JP2010207248A - 光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法 - Google Patents

光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法 Download PDF

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康仁 山本
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博之 宮田
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Kazuma Sakata
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Abstract

【課題】 本発明の課題は、簡便な方法によって、３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、高いＥ値で、少ない酵素量で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルとを得る、工業的に好適な光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供することである。
【解決手段】 本発明の課題は、加水分解酵素の存在下、セミ体混合物の３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルから、一方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸を生成させるとともに、未反応の逆の立体絶対配置を有する光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルを得ることを特徴とする、光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法によって解決される。
【選択図】 なし

Description

本発明は、３−アルキル−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルを得る方法に関する。これら３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及びそのエステルは、医薬品等の生理活性物質の原料又は合成中間体として有用である。
従来、加水分解酵素を用いて、３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルを得る方法としては、リパーゼ、あるいはエステラーゼの存在下、３−フェニル酪酸エチルエステル（ラセミ体混合物）を水中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性（Ｓ）−３−フェニル酪酸及び光学活性（Ｒ）−３−フェニル酪酸エチルエステルを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照。）。
しかしながら、この方法では、酵素によるエナンチオマー間の選択性の指標であるＥ値が低く、使用する酵素量も多く、更に反応系のｐＨを常に一定値に維持しなければならないという反応操作面における問題があった。なお、Ｅ値は、速度論的光学分割の選択性の指標として幅広く利用されている（例えば、非特許文献２参照。）。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，９，１１９１（１９９８） Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２）
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、高いＥ値で、少ない酵素量で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルとを得る、工業的に好適な光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供するものである。
そこで、当研究者らは、光学分割すべき３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）のエステル部位に注目して鋭意検討したところ、エステル基がｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基である基質のみが、本加水分解反応において、特異的に高いＥ値を示すことを見出した。
即ち、本発明の課題は、加水分解酵素の存在下、一般式（Ｉ）：
Figure 2010207248
（式中、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基を示す。Ｒ１は、アルキル基を示し、Ｒ２は、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基を示す。）
で示される３−アルキル−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（ラセミ体混合物）の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、一般式（ＩＩ）：
Figure 2010207248
（式中、Ａｒ及びＲ１は、前記と同義である。）
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸を生成させるとともに、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2010207248
（式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（なお、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する。）を得ることを特徴とする、光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステルの製造方法によって解決される。
本発明により、簡便な方法によって、３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルとを得る、工業的に好適な光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供することが出来る。
本発明の加水分解反応では、例えば、下記の一般式（ＩＶ）：
Figure 2010207248
（式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示されるように、加水分解酵素の存在下、前記の一般式（Ｉ）で示される３−アルキル−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステルのラセミ体混合物（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、一般式（ＩＩ）で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある。）を生成させるとともに、一般式（ＩＩＩ）で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキ
ルエステル（以下、化合物（ＩＩＩ）と称することもある。）を得ることが出来る。なお、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）は逆の立体絶対配置を有する。
化合物（Ｉ）のＡｒは、置換基を有していても良いアリール基を示す。
前記の「置換基を有していても良いアリール基」におけるアリール基とは、置換されているフェニル基又はナフチル基である。又、置換基を有していても良いアリール基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；エトキシ基等の炭素原子数２〜４のアルコキシ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチレンジオキシ基等の炭素原子数１〜４のアルキレンジオキシ基；ニトロ基等が挙げられる。
このような「置換基を有していても良いアリール基」としては、具体的には、例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２，６−キシリル基、２，４−キシリル基、３，４−キシル基、メシチル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、２−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、３，４−キシリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、更に好ましくはフェニル基、４−トリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、特に好ましくはフェニル基、４−トリル基である。
Ｒ１は、アルキル基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基である。又、Ｒ２は、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基である。
本発明の反応において使用される化合物（Ｉ）は、硫酸の存在下、３−アルキル−３−アリールプロピオン酸とｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール又はイソブチルアルコールとを反応させることにより容易に製造することが出来る（後の参考例に記載）。
前記のＡｒ、Ｒ１及びＲ２を有する化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、
３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−クロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−クロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−クロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−トリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−シアノフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（１−ナフチル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−ピリジル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−チエニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−フリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−キノリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−エチルフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−フェニル吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−クロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−クロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−クロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−トリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−シアノフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（１−ナフチル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−ピリジル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−チエニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−フリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−キノリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−エチルフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−フェニルヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−トリル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（１−ナフチル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−ピリジル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−チエニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−フリル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（２−キノリル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−エチルフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
３−フェニル酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−クロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−クロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−クロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−トリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−シアノフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（１−ナフチル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−ピリジル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−チエニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−フリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−キノリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−エチルフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−フェニル吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−クロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−クロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−クロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−トリル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−シアノフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（１−ナフチル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−ピリジル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−チエニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−フリル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−キノリル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−エチルフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−フェニルヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−トリル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（１−ナフチル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−ピリジル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−チエニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−フリル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（２−キノリル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−エチルフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
３−フェニル酪酸イソブチルエステル、
３−（２−クロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（３−クロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−クロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−トリル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−シアノフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪イソブチルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（１−ナフチル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２−ピリジル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２−チエニル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２−フリル）酪酸イソブチルエステル、
３−（２−キノリル）酪酸イソブチルエステル、
３−（４−エチルフェニル）酪酸イソブチルエステル、
３−フェニル吉草酸イソブチルエステル、
３−（２−クロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（３−クロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−クロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−トリル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−シアノフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪イソブチルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（１−ナフチル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２−ピリジル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２−チエニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２−フリル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（２−キノリル）吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−エチルフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
３−フェニルヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２−ブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（３−ブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−ブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−トリル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪イソブチルエステル、
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（１−ナフチル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２−ピリジル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２−チエニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２−フリル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（２−キノリル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
３−（４−エチルフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−トリル）酪酸ｎ−プロピルエステル
３−フェニル吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−トリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
３−フェニル酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−トリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−フェニル吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−トリル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
３−フェニル酪酸イソブチルエステル、
３−（４−トリル）酪酸イソブチルエステル、
３−フェニル吉草酸イソブチルエステル、
３−（４−トリル）吉草酸イソブチルエステル
更に好ましくは、
３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−（４−トリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
３−フェニル酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−（４−トリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
３−フェニル酪酸イソブチルエステル、
３−（４−トリル）酪酸イソブチルエステル
である。
本発明の加水分解で使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ ＰＳ(アマノエンザイム社製）等）が使用される。なお、これらの加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、市販品に含有している酵素固定化剤を予め除去して使用することも出来る。
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
本発明の加水分解反応は、好ましくは水溶媒中、緩衝液溶媒中、無機塩基水溶液溶媒中、又は無機塩基を含んだ緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒中、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行われる。
前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用される。
前記無機塩基としては、例えば、好ましくは弱塩基の無機塩基、更に好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩、特に好ましくは炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウムが使用される。
前記無機塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１ｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１．０ｍｏｌである。
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液；酢酸アンモニウムが挙げられるが、好ましくは無機酸塩の水溶液、更に好ましくはリン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液が使用される。これらの緩衝液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
該緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｏｌ／Ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。
本発明の加水分解反応における溶媒（水溶媒、緩衝液溶媒、無機塩基水溶液溶媒、無機塩基を含んだ緩衝液溶媒、水と有機溶媒との二相系溶媒、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒）の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素及び溶媒（水溶媒、緩衝液溶媒、無機塩基水溶液溶媒、無機塩基を含んだ緩衝液溶媒、水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒）を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、反応を行うにあたって、反応の進行とともに生成する化合物（ＩＩ）を中和するために、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基（その水溶液でも良い）を、適宜添加しても良い。
本発明の加水分解によって得られた化合物（ＩＩ）は、例えば、反応終了後、反応液に適当な有機溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）を加えて化合物（ＩＩＩ）を有機層へ抽出した後に、得られた水層（化合物（ＩＩ）を含む）に酸を加えて酸性化し、次いで、水層を再び適当な有機溶媒を用いて抽出した後に、得られた抽出液を濃縮する等の方法によって取得することが出来る。なお、これらは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
本発明の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＩ）の具体例としては、例えば、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−フェニル酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−クロロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−クロロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−クロロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−ブロモフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−ブロモフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ブロモフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−フルオロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−フルオロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−フルオロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ニトロフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−シアノフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪酪、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（１−ナフチル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−ピリジル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−チエニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−フリル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−キノリル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−エチルフェニル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−フェニル吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−クロロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−クロロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−クロロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−ブロモフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−ブロモフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ブロモフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−フルオロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−フルオロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−フルオロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−メトキシフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ニトロフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−シアノフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）吉草酪、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（１−ナフチル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−ピリジル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−チエニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−フリル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−キノリル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−エチルフェニル）吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−フェニルヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−ブロモフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−ブロモフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ブロモフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン酪、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（１−ナフチル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−ピリジル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−チエニル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−フリル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（２−キノリル）ヘキサン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−エチルフェニル）ヘキサン酸
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−フェニル酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリル）酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−フェニル吉草酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリル）吉草酸、
更に好ましくは、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−フェニル酪酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリル）酪酸
である。
本発明の加水分解反応で反応しなかった未反応の化合物（ＩＩＩ）（化合物（ＩＩ）とは逆の立体絶対配置を有する。）の具体例としては、例えば、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニルヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）ヘキサン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニルヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）ヘキサン酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジジメトキシフェニル）酪イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニルヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジブロモフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）酪イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（１−ナフチル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ピリジル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−チエニル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フリル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−キノリル）ヘキサン酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−エチルフェニル）ヘキサン酸イソブチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸ｎ−プロピルエステル
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）吉草酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル吉草酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸イソブチルエステル
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル吉草酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）吉草酸イソブチルエステル、
更に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸ｎ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−フェニル酪酸イソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリル）酪酸イソブチルエステル
である。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（３−フェニル酪酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール１２ｍｌに、３−フェニル酪酸１．２０ｇ（７．３１ｍｍｏｌ）を加え、硫酸０．３７ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を滴下して、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整した後に、減圧濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ、水５ｍｌを加えて分液した。得られた有機相を、乾燥させた後に濾過して、３−フェニル酪酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１．３３ｇを得た（３−フェニル酪酸基準の単離収率：９５．０％）。
なお、３−フェニル酪酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１、７．８Ｈｚ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１５．１、６．８Ｈｚ）、３．２７（ｑｄｄ、１Ｈ、７．３，７．３，６．８Ｈｚ）、４．０６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１６−７．３０（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、２１．８、３６．５、４３．０、６０．２、１２６．４、１２６．８，１２８．５，１４５．８，１７２．３
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１９３（ＭＨ＋）
参考例２（３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
ｎ−プロピルアルコール１２ｍｌに、３−フェニル酪酸１．２０ｇ（７．３１ｍｍｏｌ）を加え、硫酸０．３７ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を滴下した後、攪拌しながら５５℃で５時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整した後に、減圧濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ、水１０ｍｌを加えて分液した。得られた有機相を、乾燥させた後に濾過して、３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）１．３６ｇを得た（３−フェニル酪酸基準の単離収率：９０．０％）。
なお、３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１、６．８Ｈｚ）、２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１、７．３Ｈｚ）、３．２７（ｑｄｄ、１Ｈ、７．３，７．３、６．８Ｈｚ）、４．００（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１５−７．２９（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１０．３、２１．９、２２．０、３６．６、４３．０、６５．９、１２６．４，１２６．８，１２８．５，１４５．８、１７２．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２０７（ＭＨ＋）
実施例１（（Ｓ）−３−フェニル酪酸及び（Ｒ）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液２ｍＬに、参考例２で合成した３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム８１．５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。３０時間後、原料の光学純度が９５．１％になった時点で反応混合物にｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で水相をｐＨ４．０に調製した。有機相を濃縮し原料及び生成物（目的物）が含まれる有機相を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、（Ｓ）−３−フェニル酪酸７１．６ｍｇ（（±）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル基準の単離収率＝４５．０％）、（Ｒ）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル９２．０ｍｇ（（±）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル基準の単離収率＝４６．０％）を得た。
（Ｓ）−３−フェニル酪酸を常法によりメチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．１％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は８１９、反応転化率は４９．０％であった。
なお、光学活性３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン酸メチルエステルの絶対配置の決定は以下のようにして行った。即ち得られた光学活性３−フェニル酪酸の比旋光度（[α]２０ Ｄ ＋４６．４°（Ｃ ０．８０，トルエン））とアルドリッチ総合カタログ（２００３−２００４）に記載されている（Ｒ）−３−フェニル酪酸の比旋光度の符号（文献値[α]２０ Ｄ −５７±２°（Ｃ １，ベンゼン））とを比較し絶対配置を決定した。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（Ｒ）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−３−フェニル酪酸メチルエステル
カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業株式会社製）
溶媒 ：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
なお、（Ｓ）−３−フェニル酪酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、８．３Ｈｚ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ）、３．２７（ｑｄｄ、１Ｈ、６．８，８．３、６．８Ｈｚ）、７．１７−７．３０（ｍ、５Ｈ），１１．４２（ｂｒ、１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２１．８、３６．１、４２．６、１２６．５，１２６．７，１２８．６，１４５．４、１７９．０
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６５（ＭＨ＋）
比較例１（（Ｓ）−３−フェニル酪酸及び（Ｒ）−３−フェニル酪酸エチルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液２ｍＬに、参考例１で合成した３−フェニル酪酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム８１．５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。３０時間後、原料の光学純度が８５．９％になった時点で反応混合物にｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で水相をｐＨ４．０に調製した。有機相を濃縮し原料及び生成物（目的物）が含まれる有機相を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、（Ｓ）−３−フェニル酪酸７５．２ｍｇ（（±）−３−フェニル酪酸エチルエステル基準の単離収率＝４４．０％）、（Ｒ）−３−フェニル酪酸エチルエステル８８．０ｍｇ（（±）−３−フェニル酪酸エチルエステル基準の単離収率＝４４．０％）を得た。
（Ｓ）−３−フェニル酪酸を常法によりメチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９７．４％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２０８、反応転化率は４６．９％であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（Ｒ）−３−フェニル酪酸ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−３−フェニル酪酸メチルエステル
カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業株式会社製）
溶媒 ：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
なお、（Ｓ）−３−フェニル酪酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、８．３Ｈｚ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ）、３．２７（ｑｄｄ、１Ｈ、６．８，８．３、６．８Ｈｚ）、７．１７−７．３０（ｍ、５Ｈ），１１．４２（ｂｒ、１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２１．８、３６．１、４２．６、１２６．５，１２６．７，１２８．６，１４５．４、１７９．０
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６５（ＭＨ＋）
本発明は、３−アルキル−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルを得る方法に関する。これら３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及びそのエステルは、医薬品等の生理活性物質の原料又は合成中間体として有用である。

Claims (1)

  1. 加水分解酵素の存在下、一般式（Ｉ）：
    Figure 2010207248
    （式中、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基を示す。Ｒ１は、アルキル基を示し、Ｒ２は、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基を示す。）
    で示される３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2010207248
    （式中、Ａｒ及びＲ１は、前記と同義である。）
    で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸を生成させるとともに、一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010207248
    （式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
    で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステル（なお、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する。）を得ることを特徴とする、光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法。
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