JP2008526911A - A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 - Google Patents
A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008526911A JP2008526911A JP2007550752A JP2007550752A JP2008526911A JP 2008526911 A JP2008526911 A JP 2008526911A JP 2007550752 A JP2007550752 A JP 2007550752A JP 2007550752 A JP2007550752 A JP 2007550752A JP 2008526911 A JP2008526911 A JP 2008526911A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- substituted
- optionally
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *[C@](C[C@]([C@@]1O)[n]2c(nc(*)nc3N*)c3nc2)[C@@]1O Chemical compound *[C@](C[C@]([C@@]1O)[n]2c(nc(*)nc3N*)c3nc2)[C@@]1O 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、有機化合物、その製造および医薬としての使用に関する。
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式I
〔式中、
R1は、1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基、該基はオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R4または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2は水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3は水素、ハロ、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3は、所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3は、所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3は、ヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基または所望によりでC6−C10−アリールオキシ置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3は1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換された、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3はC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−C7−C14−アラルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで置換されており;
R4およびR5は、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている。〕
の化合物を提供する。
R1は、1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基、該基はオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R4または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2は水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3は水素、ハロ、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3は、所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3は、所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3は、ヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基または所望によりでC6−C10−アリールオキシ置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3は1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換された、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3はC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−C7−C14−アラルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで置換されており;
R4およびR5は、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている。〕
の化合物を提供する。
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する:
“所望により置換されている”は、言及されている気が、1箇所以上を、その前に挙げたラジカルの任意の1個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
“所望により置換されている”は、言及されている気が、1箇所以上を、その前に挙げたラジカルの任意の1個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
ここで使用する“1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基”は、式Iの化合物のシクロペンチル部分に環窒素原子を介して結合している。このN−結合した3から10員ヘテロ環式基は、1個、2個、3個または4個の環窒素原子を含む結合に結合している、例えば飽和または飽和、単環式または二環式ヘテロ環式基であり得る。好ましくはN−結合した3から10員ヘテロ環式基は、1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、とりわけN−結合したピラゾリル、N−結合したテトラゾリル、N−結合したトリアゾリルまたはN−結合したピリジニルである。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
ここで使用する“C1−C8−アルキル”は、1個から8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。好ましくはC1−C8−アルキルは、C1−C5−アルキルである。
ここで使用する“C1−C8−アルキル”は、1個から8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。好ましくはC1−C8−アルキルは、C1−C5−アルキルである。
ここで使用する“C2−C8−アルケニル”は、2個から8個の炭素原子および1個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である。好ましくはC2−C8−アルケニルはC2−C4−アルケニルである。
ここで使用する“C2−C8−アルキニル”は、2個から8個の炭素原子ならびに1個以上の炭素−炭素3重結合および所望により1個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である。好ましくはC2−C8−アルキニルはC2−C6−アルキニルである。
ここで使用する“C1−C8−アルコキシ”は、1個から8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシである。好ましくはC1−C8−アルコキシはC1−C4−アルコキシである。
ここで使用する“C3−C8−シクロアルキル”は、3個から8個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらのいずれの1個以上、通常1個または2個の、C1−C4−アルキル基で置換され得る)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基である。好ましくはC3−C8−シクロアルキルはC3−C6−シクロアルキルである。
ここで使用する“C1−C8−アルキルアミノ”および“ジ(C1−C8−アルキル)アミノ”は、各々1個または2個の上記で定義のC1−C8−アルキル基(これは同一または異なり得る)で置換されたアミノを意味する。好ましくはC1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノは、各々C1−C4−アルキルアミノおよびジ(C1−C4−アルキル)アミノである。
ここで使用する“C1−C8−アルキルカルボニル”および“C1−C8−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、各々上記で定義のC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシである。好ましくはC1−C8−アルキルカルボニルおよびC1−C8−アルコキシカルボニルは、各々C1−C4−アルキルカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルである。
ここで使用する“C3−C8−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合したC3−C8−シクロアルキルである。好ましくはC3−C8−シクロアルキルカルボニルはC3−C5−シクロアルキルカルボニルである。
ここで使用する“C3−C8−シクロアルキルアミノ”は、炭素原子でアミノ基の窒素原子に結合した上記で定義のC3−C8−シクロアルキルである。好ましくはC3−C8−シクロアルキルアミノはC3−C5−シクロアルキルアミノである。
ここで使用する“C6−C10−アリール”は、6個から10個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基であり、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくはC6−C10−アリールはC6−C8−アリール、とりわけフェニルである。
ここで使用する“C7−C14−アラルキル”は、上記で定義のC6−C10−アリールで置換されたアルキル、例えば上記で定義のC1−C4−アルキルである。好ましくはC7−C14−アラルキルはC7−C10−アラルキル、とりわけフェニル−C1−C4−アルキルである。
ここで使用する“C1−C8−アルキルアミノカルボニル”および“C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル”は、各々炭素原子でカルボニル基に結合している、上記で定義のC1−C8−アルキルアミノおよびC3−C8−シクロアルキルアミノである。好ましくはC1−C8−アルキルアミノカルボニルおよびC3−C8−シクロアルキル−アミノカルボニルは、各々C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルである。
ここで使用する“C5−C15−炭素環式基”は、5個から15個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基、またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基であり、また、これらのいずれも1個以上、通常1個または2個の、C1−C4−アルキル基で置換されていてよい。好ましくはC5−C15−炭素環式基は、C5−C10−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。C5−C15−炭素環式基は、置換されていてもいなくてもよい。ヘテロ環式環上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシおよびC3−C10−シクロアルキル、とりわけヒドロキシまたはアミノを含む。
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基”は、例えば、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのような飽和または不飽和単環式ヘテロ環式基、またはインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラザニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルのような飽和または不飽和二環式ヘテロ環式基であり得る。好ましい単環式ヘテロ環式基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。好ましい二環式ヘテロ環式基は、インドリル、キノリニルおよびベンゾイミダゾリルを含む。5から12員ヘテロ環式基は、置換されていてもいなくてもよい。好ましい置換基はハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、C1−C8−アルキル(所望によりヒドロキシで置換されている)、C1−C8−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたC1−C8−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルコキシおよび所望によりヒドロキシで置換されたC1−C4−アルキルを含む。
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基”は、例えば、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのような飽和または不飽和ヘテロ環式基であり得る。好ましい5または6員ヘテロ環式基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。5または6員ヘテロ環式基は、置換されていてもいなくてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、C1−C8−アルキル(所望によりヒドロキシで置換されている)、C1−C8−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたC1−C8−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルコキシおよび所望によりヒドロキシで置換されたC1−C4−アルキルを含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のようなその変形は記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の全ての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解されよう。
式Iの化合物において、下記が適するか、または独立してまたは任意の組み合わせで本発明の好ましい局面である:
R1は、適当には、オキソ、メチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで所望により一箇所を置換されている、1個、2個、3個または4個の環窒素原子を含むN−結合した5または6員ヘテロ環式基である。しかしながら、R1は好ましくはメチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで1箇所を置換されている2個、3個または4個の環窒素原子を含むN−結合した5員ヘテロ環式基である。
R1は、適当には、オキソ、メチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで所望により一箇所を置換されている、1個、2個、3個または4個の環窒素原子を含むN−結合した5または6員ヘテロ環式基である。しかしながら、R1は好ましくはメチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで1箇所を置換されている2個、3個または4個の環窒素原子を含むN−結合した5員ヘテロ環式基である。
R2は適当には、水素または、所望により1箇所または2箇所をヒドロキシで、または所望によりヒドロキシで置換されたC6−C8−アリールで置換されたC1−C5−アルキルである。C6−C8−アリールは好ましくはフェニルである。しかしながら、R2は好ましくは水素、または所望により1箇所または2箇所をヒドロキシで、または所望によりヒドロキシで置換されたフェニルで置換されたC2−C5−アルキルである。一つのとりわけ好ましい局面において、R2は2,2−ジフェニル−エチル、2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル、6−フェネチルまたは1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルである。他のとりわけ好ましい局面において、R2は水素またはプロピルである。
好ましい、遊離形または塩形の、式Iの化合物は、
R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2が、水素、または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで、または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで置換されたC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個または2個の環窒素原子を含むN−結合した5員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3がC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−C7−C14−アラルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2が、水素、または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで、または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで置換されたC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個または2個の環窒素原子を含むN−結合した5員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3がC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−C7−C14−アラルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
とりわけ好ましい、遊離形または塩形の、式Iの化合物は、
R1が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、フェニル、メチル、エチルまたはヒドロキシで置換されたメチルで所望により置換されており;
R2が、水素または所望により1箇所または2箇所をヒドロキシで、または所望により1箇所または2箇所をヒドロキシで置換されたフェニルで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C6−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C10−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C6−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−ベンジルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりフェノキシで置換されたフェニルで所望により置換されたC1−C4−アルキルアミノであるか、
またはR3がN−結合した1個の環窒素原子を含む5員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−ベンジルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C4−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C6−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−フェニル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−フェニル−R4、−NH−C(=O)−NH−フェニル−SO2NH2、または−NH−C(=O)−NH−C7−C10−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3がC1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C6−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−ベンジル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、または−NH−C(=O)−NH−ベンジルで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
R1が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、フェニル、メチル、エチルまたはヒドロキシで置換されたメチルで所望により置換されており;
R2が、水素または所望により1箇所または2箇所をヒドロキシで、または所望により1箇所または2箇所をヒドロキシで置換されたフェニルで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C6−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C10−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C6−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−ベンジルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりフェノキシで置換されたフェニルで所望により置換されたC1−C4−アルキルアミノであるか、
またはR3がN−結合した1個の環窒素原子を含む5員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−ベンジルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C4−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C6−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−フェニル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−フェニル−R4、−NH−C(=O)−NH−フェニル−SO2NH2、または−NH−C(=O)−NH−C7−C10−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3がC1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C6−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−ベンジル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、または−NH−C(=O)−NH−ベンジルで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
第二の局面において、本発明は、
R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R4または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2が水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3が水素、ハロ、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はアミノ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで所望により置換されているか;
またはR3がC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、
遊離形または塩形の、式Iの化合物を提供する。
R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R4または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2が水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3が水素、ハロ、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はアミノ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで所望により置換されているか;
またはR3がC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、
遊離形または塩形の、式Iの化合物を提供する。
好ましい遊離形または塩形の、式Iの化合物は、
R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はおりオキソ、C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されて;
R2が水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C10−炭素環式で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C10−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基、該基はアミノまたは−NH−C(=O)−NH−R6で所望により置換されているか、
またはR3が所望によりアミノ、−NH−C(=O)−NH−R6または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで置換されたC1−C8−アルキルアミノカルボニルであり;
R5が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はおりオキソ、C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されて;
R2が水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C10−炭素環式で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C10−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基、該基はアミノまたは−NH−C(=O)−NH−R6で所望により置換されているか、
またはR3が所望によりアミノ、−NH−C(=O)−NH−R6または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで置換されたC1−C8−アルキルアミノカルボニルであり;
R5が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
とりわけ好ましい遊離形または塩形の、式Iの化合物は、
R1が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はで所望により置換されておりオキソ、C6−C8−アリールで、または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2が水素、または所望によりヒドロキシもしくはC6−C8−アリールで置換されたC1−C4−アルキルであり;そして
R3がハロ、C2−C6−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C10−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C6−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C8−アリールオキシで置換されたC6−C8−アリールで所望により置換されたC1−C4−アルキルアミノであるか、
またはR3が所望によりアミノで置換されたピロリジニルであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はアミノまたは−NH−C(=O)−NH−R6で所望により置換されているか、
またはR3が所望によりアミノ、−NH−C(=O)−NH−R6または−NH−C(=O)−NH−C7−C10−アラルキルで置換されたC1−C4−アルキルアミノカルボニルであり;
R5が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは、所望によりで置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基である、化合物を含む。
R1が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はで所望により置換されておりオキソ、C6−C8−アリールで、または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2が水素、または所望によりヒドロキシもしくはC6−C8−アリールで置換されたC1−C4−アルキルであり;そして
R3がハロ、C2−C6−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C10−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C6−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C8−アリールオキシで置換されたC6−C8−アリールで所望により置換されたC1−C4−アルキルアミノであるか、
またはR3が所望によりアミノで置換されたピロリジニルであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はアミノまたは−NH−C(=O)−NH−R6で所望により置換されているか、
またはR3が所望によりアミノ、−NH−C(=O)−NH−R6または−NH−C(=O)−NH−C7−C10−アラルキルで置換されたC1−C4−アルキルアミノカルボニルであり;
R5が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは、所望によりで置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基である、化合物を含む。
とりわけ好ましい具体的な式Iの化合物は、実施例に後記のものを含む。
式Iの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸;および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、3−(2−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイ皮酸またはパラ−メチルケイ皮酸のようなケイ皮酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸を含む。これらの塩は、式Iの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Iの化合物はまた、塩基、特に当分野で既知の薬学的に許容される塩基と塩を形成できる;適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Iの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
本発明は、他の局面において、遊離形または塩形の、式Iの化合物の製造法であって、
(i)(A)R3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されている式Iの化合物の製造のために、
式II
〔式中、R1およびR2は、上記で定義の通りであり、そしてXはハロである。〕
の化合物、またはその保護形と、式III
の化合物または式IV
〔式中、R7は所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルであるか、
またはR7は所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基であるか、
またはR7はヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルであり、
そしてTは1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、
−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されている〕
の化合物のいずれかと反応させるか;
(i)(A)R3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されている式Iの化合物の製造のために、
式II
の化合物、またはその保護形と、式III
またはR7は所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基であるか、
またはR7はヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルであり、
そしてTは1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、
−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されている〕
の化合物のいずれかと反応させるか;
(B)R3が−NH−C(=O)−C1−C8−アルキルで置換されたC1−C8−アルキルアミノまたはC3−C8−シクロアルキルである式Iの化合物の製造のために、式V
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通りであり、そしてVはC1−C8−アルキレンまたはC3−C8−シクロアルキルである。〕
の化合物と、式VI
の化合物、または式VII
〔式中、Xはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてR8はC1−C8−アルキルである。〕
のアミド形成誘導体を、塩基の存在下反応させるか;
の化合物と、式VI
のアミド形成誘導体を、塩基の存在下反応させるか;
(C)R3が−NH−SO2−C1−C8−アルキルで置換されたC1−C8−アルキルアミノである式Iの化合物の製造のために、R1およびR2が上記で定義の通りであり、そしてVがC1−C8−アルキレンである式IVの化合物と、式VIII
〔式中、Xはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてR9はC1−C8−アルキルである。〕
の化合物を、塩基の存在下反応させるか;
の化合物を、塩基の存在下反応させるか;
(D)R3がC2−C8−アルキニルである式Iの化合物の製造のために、R1およびR2が上記で定義の通りである式IIの化合物またはその保護形を、式IX
〔式中、R10はC1−C8−アルキルである。〕
の化合物と、塩基および触媒の存在下で反応させるか;
の化合物と、塩基および触媒の存在下で反応させるか;
(E)R3が−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで置換されたアミノであるか、またはR3が−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC1−C8−アルキルアミノであり、ここで、R6が上記で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、R1、R2およびVが上記で定義の通りである式Vの化合物を、式X
の化合物または式XI
〔式中、R11は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式環であり、そしてR6は上記で定義の通りである。〕
の化合物のいずれかと反応させるか;
の化合物のいずれかと反応させるか;
(F)R3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基が−NH−C(=O)−NH−R6で置換されており、ここで、R6が上記で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、式XII
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通りであり、そしてQは1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基である。〕
の化合物を、式Xの化合物または式XIの化合物(式中、R6およびR11は上記で定義の通りである)のいずれかと反応させるか;
の化合物を、式Xの化合物または式XIの化合物(式中、R6およびR11は上記で定義の通りである)のいずれかと反応させるか;
(G)R3がC1−C8−アルコキシカルボニルである式Iの化合物の製造のために、式XIII
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通りであり、そしてR12はC1−C8−アルキルである。〕
の化合物をジヒドロキシル化するか;
の化合物をジヒドロキシル化するか;
(H)R3がC1−C8−アルキルアミノ−カルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されているか、またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルである式Iの化合物の製造のために、式XIIIの化合物(式中、R1およびR2は上記で定義の通りであり、そしてR12はC1−C8−アルキルである)と、式XIV
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通りであり、そしてYはC1−C8−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されているか、またはYはR5である。〕
の化合物を反応させるか;または
の化合物を反応させるか;または
(I)R3がC1−C8−アルキルアミノ−カルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も−NH−C(=O)−NH−R6で置換されており、ここで、R6が上記で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、式XV
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通りであり、そしてYはC1−C8−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、いずれの場合もアミノで置換されているか、またはYはR5、C1−C8−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルである。〕
の化合物を、塩基の存在下、式Xの化合物または式XIの化合物(式中、R11は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式環であり、そしてR6は上記で定義の通りである)の化合物と反応させ;そして
(ii)何らかの保護基を除去し、得られる式Iの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
の化合物を、塩基の存在下、式Xの化合物または式XIの化合物(式中、R11は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式環であり、そしてR6は上記で定義の通りである)の化合物と反応させ;そして
(ii)何らかの保護基を除去し、得られる式Iの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
変法(A)は、ハライドとアミンの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N−メチル−ピロリドン(NMP)、または1,4−ジオキサンまたはそれらの混合物を使用して、所望により触媒、例えばヨウ化ナトリウム、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。適当な反応温度は、例えばマイクロ波照射で加熱して、100℃から250℃、好ましくは100℃から240℃である。
変法(B)は、アミドを形成するためのアミンとカルボン酸または酸ハライドの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)である。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン(THF)を使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
変法(C)は、アルキルスルホニルアミンを形成するためのアミンとアルキルスルホニル−ハライドの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)。本反応は、簡便には、を使用して行う有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン(THF)。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温。
変法(D)は、ハライドとアルキンの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本触媒は、好ましくはパラジウム触媒(CuI塩と共に)であり、本塩基は、好ましくはブチルアミン。本反応は、簡便には、を使用して行う有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)である。適当な反応温度は40℃から200℃、好ましくは80℃から160℃、とりわけ約120℃である。
変法(E)は、アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。式X中のR11は好ましくはイミダゾリルである。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばトルエンおよび/またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
変法(F)は、アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。式XII中のR11は好ましくはイミダゾリルである。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばトルエンおよび/またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
変法(G)は、不飽和炭素環式化合物のジヒドロキシル化の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(OsO4)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばN−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)と共に使用して、あるいはAD−mix−αまたはAD−mix−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
変法(H)は、アミドを形成するためのエステルとアミンの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えば乾燥THFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
変法(I)は、1級または2級アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばトルエンおよび/またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
保護された官能基または保護基を言及するとき、本保護基は、官能基の性質に依存して、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通り選択でき、これらの文献はまた保護基の水素での置換に適当な方法も記載する。
遊離形の式Iの化合物は慣用法で塩に変換でき、逆もそうである。遊離形または塩形の本化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Iの化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えば立体異性体は、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の、出発物質からの不斉合成により、得ることができる。
式IIの化合物は、式XVI
〔式中、R1およびR2は、上記で定義の通りであり、そしてXはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物のジヒドロキシル化により、または下記実施例に準じて製造できる。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(OsO4)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばN−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)と共に使用し、あるいはAD−mix−αまたはAD−mix−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
の化合物のジヒドロキシル化により、または下記実施例に準じて製造できる。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(OsO4)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばN−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)と共に使用し、あるいはAD−mix−αまたはAD−mix−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
式IIIまたはIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式Vの化合物は、R1、R2およびXが上記の通りである式IIの化合物と、式XVII
〔式中、VはC1−C8−アルキレンまたはC3−C8−シクロアルキルである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばNMPまたはCH3CNを使用して行う。適当な反応温度は150℃から220℃である。
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばNMPまたはCH3CNを使用して行う。適当な反応温度は150℃から220℃である。
式VI、VII、VIII、IX、XまたはXIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XIIの化合物は、R1、R2およびXが上記の通りである式IIの化合物と、式XVIII
〔式中、Qは1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基である。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばDMSOを使用して行う。適当な反応温度は80℃から150℃である。
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばDMSOを使用して行う。適当な反応温度は80℃から150℃である。
式XIIIの化合物は、式XIX
〔式中、R2およびLは、上記で定義の通りであり、そしてLaはC1−C8−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、式XX
〔式中、R1は上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は20℃から80℃である。
の化合物と、式XX
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は20℃から80℃である。
式XIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XVの化合物は、式XXI
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通りであり、そしてLbはC1−C8−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Vが上記で定義の通りである式XVIIの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。適当な反応温度は80℃から120℃である。
の化合物と、Vが上記で定義の通りである式XVIIの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。適当な反応温度は80℃から120℃である。
式XVIの化合物は、式XXII
〔式中、R1、R2およびXは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、R1が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から50℃である。
の化合物と、R1が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から50℃である。
式XVIIまたはXVIIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XIXの化合物は、式XXIII
〔式中、R2およびLは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXIV
〔式中、LaはC1−C8−アルキルであり、そしてXはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
の化合物と、式XXIV
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
式XXの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXIの化合物は、式XXV
〔式中、R1、R2およびLbは上記で定義の通りである。〕
の化合物のジヒドロキシル化により、または下記実施例に準じて行い得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(OsO4)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばN−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)と共に使用し、あるいはAD−mix−αまたはAD−mix−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
の化合物のジヒドロキシル化により、または下記実施例に準じて行い得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(OsO4)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばN−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)と共に使用し、あるいはAD−mix−αまたはAD−mix−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
XXIIの化合物は、式XXVI
〔式中、R2およびXは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXVII
〔式中、LcはC1−C8−アルキルであり、そしてXはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
の化合物と、式XXVII
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
式XXIIIの化合物は、式XXVIII
〔式中、R2およびLは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールを、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下で反応させることにより、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は60℃から100℃、好ましくは約80℃である。
の化合物と、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールを、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下で反応させることにより、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は60℃から100℃、好ましくは約80℃である。
式XXIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXVの化合物は、式XXIX
〔式中、R2およびLbは、上記で定義の通りであり、そしてLdはC1−C8−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、R1が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から50℃である。
の化合物と、R1が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から50℃である。
式XXVIの化合物は、式XXX
〔式中、R2およびXは、上記で定義の通りであり、そしてLeはC1−C8−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、R1が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から50℃である。
の化合物と、R1が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばTHFを使用して行う。適当な反応温度は0℃から50℃である。
式XXVIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
XXVIIIの化合物は、R2およびLが前記で定義の通りである式XXVIIIの塩化合物と、シリル化剤、例えば(N,O−ビス(トリ−メチルシリル)アセトアミド)の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば乾燥ジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は60℃から100℃、好ましくは約80℃である。好ましい塩は6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩であり、それは国際特許出願WO01/94368に記載の方法を使用して製造する。
式XXIXの化合物は、式XXXI
〔式中、R2およびLbは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXXII
〔式中、LdはC1−C8−アルキルであり、そしてXはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から50℃、好ましくは室温である。
の化合物と、式XXXII
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から50℃、好ましくは室温である。
式XXXの化合物は、式XXXIII
〔式中、R2およびXは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXXIV
〔式中、LeはC1−C8−アルキルであり、そしてXはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
の化合物と、式XXXIV
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は0℃から40℃、好ましくは室温である。
式XXXIの化合物は、式XXXV
〔式中、R2およびLbは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールの塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は60℃から100℃、好ましくは約80℃である。
の化合物と、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールの塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は60℃から100℃、好ましくは約80℃である。
式XXXIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXXIIIの化合物は、式XXXVI
〔式中、R2およびXは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールの、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルフオキシド(DMSO)を使用して行う。適当な反応温度は40℃から60℃、好ましくは約50℃である。
の化合物と、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールの、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルフオキシド(DMSO)を使用して行う。適当な反応温度は40℃から60℃、好ましくは約50℃である。
式XXXIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXXVの化合物は、R2およびLbが上記で定義の通りである式XXVVの塩化合物と、シリル化剤、例えば(N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド)の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば乾燥ジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は60℃から100℃、好ましくは約80℃である。好ましい塩は、−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、それは国際特許出願WO01/94368に記載の方法を使用して製造する。
式XXXVIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それはアデノシンA2A受容体を活性化し、すなわちそれはA2A受容体アゴニストとして作用する。A2Aアゴニストとしてのそれらの活性は、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462(2002)に記載の方法を使用して、証明できる。
下記実施例の化合物は、上記アッセイで3.0μM未満の、そしてほとんどの場合1.0μM未満のKi値を示す。例えば、実施例1、4、7、12、22、37、40、45、47、54、64、67、77、86、96、109、127、150および157の化合物は、それぞれ0.197、0.172、0.043、0.272、0.138、0.121、0.067、0.017、0.010、0.072、0.049、0.071、0.020、0.040、0.002、0.005、0.003、0.006および0.003μMのKi値を有する。
アデノシンA2A受容体の活性化の観点から、以後代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物は、アデノシンA2A受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処理に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ALI)、成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(COPD、COADまたはCOLD)(それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかるタイプまたは原因であれ、塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の繰り返しの吸入が原因の、炎症性の、一般に職業性の、肺疾患)である。
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば4歳または5歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね4から6amの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および/または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤が関与する)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
“本発明の薬剤”はまた皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む、自己免疫性応答が関与するまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置に有用である。
“本発明の薬剤”で処置できる他の疾患または状態は、糖尿病、例えばI型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病、下痢性疾患、虚血/再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる疾患、例えば緑内障、再灌流からの虚血性組織/臓器損傷および床ずれを含む。
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における“本発明の薬剤”の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;Cernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8;およびFozard et al(2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188に記載の通りの、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の医薬物質と、例えばこのような薬剤の治療の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要な投与量もしくは起こり得る副作用を減少する手段として、組み合わせて使用するのに有用である。
本発明の薬剤を固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質の前に、同時にまたは後に別々に投与してよい。
従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(とりわけ実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101のもの)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920に記載のステロイド;非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935およびWO04/26248に記載のもの;LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト;PDE4阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(TM) CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(田辺)、KW−4490(協和発酵工業)、およびWO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749およびWO05/090345に記載のもの;およびアデノシンA2B受容体アンタゴニスト、例えばWO02/42298に記載のものを含む。
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422およびWO04/05285に記載のもの;およびベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩、およびWO0075114の式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和物形)(本文献は、引用により本明細書に包含させる)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、WO04/16601の式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、およびまたEP1440966、特開平05−025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/089892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140およびWO05/07908の化合物を含む。
適当な2機能性抗炎症性および気管支拡張性薬剤は、2機能性ベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト/ムスカリンアンタゴニスト、例えばUS2004/0167167、WO04/74246、WO04/74812およびUS2004/0242622に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンジフェンヒドラおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびに特開2004−107299、WO03/099807およびWO04/026841に記載のものを含む。
“本発明の薬剤”と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばCCR−1、CCR−2、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5のアンタゴニスト、特にCCR−5アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC−351125、SCH−55700およびSCH−D、武田アンタゴニスト、例えばN−[[4−[[[6,7−ジヒドロ−2−(4−メチルフェニル)−5H−ベンゾ−シクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−アミニウムクロライド(TAK−770)、およびUS6166037(特に請求項18および19)、WO00/66558(特に請求項8)、WO00/66559(特に請求項9)、WO04/018425およびWO04/026873に記載のCCR−5アンタゴニストを含む。
前記によって、本発明は、また、アデノシンA2A受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、処置を必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Iの化合物を投与することを含む、方法も提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンA2A受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Iの化合物を提供する。
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で;非経腸的に、例えば静脈内に;例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入で;例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に;例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に;または、例えば炎症性腸疾患において直腸に投与できる。
さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤を併用治療剤として含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤(galenic)分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(HFA)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の1種以上の共溶媒、例えばエタノール(20重量%まで)、および/または1種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および/または1種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、10ミクロンまでの粒子径を有する式(I)の化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿度による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。本組成物が霧化(nebulised)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁された式(I)の化合物を含む。
本発明は、(A)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物もしくは吸入可能粒子、例えば微粉化形態の式Iの化合物、(B)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬、(C)吸入可能形態の式Iの化合物を、吸入装置と共に含む医薬製品、および(D)吸入可能形態の式Iの化合物を含む、吸入装置を含む。
本発明の実施に際して用いる式Iの化合物量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存して変わる。一般に、適当な吸入による適当な1日量は0.005から10mgの程度であり、一方経口投与に適当な1日量は0.05から100mgの程度である。
本発明を下記実施例により説明する。
使用する略語は下記の通りである:CDIは1,1'−カルボニルジイミダゾールであり、DCMはジクロロメタンであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DMFはジメチルホルムアミドであり、THFはテトラヒドロフランであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、HClは塩酸であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、そしてDMAPは4−ジメチルアミノピリジンである。
中間体AA
炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル
AA1)(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン:
2,6−ジクロロプリン(20.00g、106mmol)をTHF(250ml)にアルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(16.38g、127mmol)、続いて2,2−ジフェニルエチル−アミン(25.00g、127mmol)を添加し、反応混合物を50℃で撹拌する。反応は、6時間後にLCMSで完了したことが示される。50%の溶媒を真空で除去し、MeOHで置き換える。得られる沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);8.05(br s, 1H), 7.35-7.10(m, 10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS(ES+) m/e 350(MH+)。
炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル
AA1)(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン:
2,6−ジクロロプリン(20.00g、106mmol)をTHF(250ml)にアルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(16.38g、127mmol)、続いて2,2−ジフェニルエチル−アミン(25.00g、127mmol)を添加し、反応混合物を50℃で撹拌する。反応は、6時間後にLCMSで完了したことが示される。50%の溶媒を真空で除去し、MeOHで置き換える。得られる沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);8.05(br s, 1H), 7.35-7.10(m, 10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS(ES+) m/e 350(MH+)。
AA2)(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エノール:
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン(12.92g、36.97mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(100mL)および乾燥DMSO(2mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム95%(0.89g、36.97mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で30分撹拌する。(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(5.00g、35.20mmol)およびトリフェニル−ホスフィン(1.38g、5.28mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(50mL)を添加する。この溶液をシリンジを介してアニオン溶液に添加する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.03g、1.76mmol)を次いで添加し、反応混合物を50℃で3時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(50ml)に取り込み、激しく撹拌しているジエチルエーテル(300mL)に注ぐ。沈殿を濾取し、濾液を取り、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.65(m, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.25(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1H), MS(ES+) m/e 432(MH+)。
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン(12.92g、36.97mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(100mL)および乾燥DMSO(2mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム95%(0.89g、36.97mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で30分撹拌する。(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(5.00g、35.20mmol)およびトリフェニル−ホスフィン(1.38g、5.28mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(50mL)を添加する。この溶液をシリンジを介してアニオン溶液に添加する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.03g、1.76mmol)を次いで添加し、反応混合物を50℃で3時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(50ml)に取り込み、激しく撹拌しているジエチルエーテル(300mL)に注ぐ。沈殿を濾取し、濾液を取り、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.65(m, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.25(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1H), MS(ES+) m/e 432(MH+)。
AA3)炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル:
(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エノール(3.00g、6.95mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥THF(100mL)、続いて乾燥ピリジン(1.10g、13.90mmol)を添加する。クロロギ酸エチル(3.02g、27.80mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)および10%クエン酸(200mL)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル2:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.10(m, 1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+) m/e 504(MH+)。
(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エノール(3.00g、6.95mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥THF(100mL)、続いて乾燥ピリジン(1.10g、13.90mmol)を添加する。クロロギ酸エチル(3.02g、27.80mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)および10%クエン酸(200mL)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル2:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.10(m, 1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+) m/e 504(MH+)。
中間体AB
炭酸(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル
AB1)ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム
4,4'−ジメトキシベンゾフェノン(25g、103mmol)をエタノール(150mL)およびピリジン(30mL)に懸濁する。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(21.50g、310mmol)を添加し、反応混合物を3時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(500mL)および水(500mL)に分配する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を酢酸エチル/シクロヘキサンからの結晶化の後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(s, 1H), 7.40(d of d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H)。
炭酸(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル
AB1)ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム
4,4'−ジメトキシベンゾフェノン(25g、103mmol)をエタノール(150mL)およびピリジン(30mL)に懸濁する。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(21.50g、310mmol)を添加し、反応混合物を3時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(500mL)および水(500mL)に分配する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を酢酸エチル/シクロヘキサンからの結晶化の後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(s, 1H), 7.40(d of d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H)。
AB2)C,C−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチルアミン
ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム(20g、77.82mmol)をアンモニア(450mL)およびエタノール(90mL)に懸濁する。酢酸アンモニウム(3.00g、38.91mmol)を添加し、続いて亜鉛末(25.29g、389.1mmol)をゆっくり添加する。添加が完了したら、反応混合物をゆっくり50℃に加熱する。発泡が止んだら、反応混合物を4時間還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(250mL)を添加する。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、相を分離する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.25(d, 4H), 6.80(d, 4H), 5.10(s, 1H), 3.75(s, 6H)。
ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム(20g、77.82mmol)をアンモニア(450mL)およびエタノール(90mL)に懸濁する。酢酸アンモニウム(3.00g、38.91mmol)を添加し、続いて亜鉛末(25.29g、389.1mmol)をゆっくり添加する。添加が完了したら、反応混合物をゆっくり50℃に加熱する。発泡が止んだら、反応混合物を4時間還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(250mL)を添加する。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、相を分離する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.25(d, 4H), 6.80(d, 4H), 5.10(s, 1H), 3.75(s, 6H)。
AB3)ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン:
表題化合物を2,6−ジクロロプリンおよびC,C−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチルアミン(AB2)から、中間体AA1に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS(ES+)m/e 396(MH+)。
表題化合物を2,6−ジクロロプリンおよびC,C−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチルアミン(AB2)から、中間体AA1に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS(ES+)m/e 396(MH+)。
AB4)(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール:
表題化合物をビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン(AB3)から、中間体AA2に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS(ES+)m/e 478(MH+)。
表題化合物をビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン(AB3)から、中間体AA2に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS(ES+)m/e 478(MH+)。
AB5)3−オキシ−ベンゾトリアゾール−1−カルボン酸エチルエステル:
表題化合物を1−ヒドロキシベンゾトリアゾールから、Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters(2003), 5(9), 1483-1485の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.55(t, 1H), 4.60(q, 2H), 1.55(t, 3H)。
表題化合物を1−ヒドロキシベンゾトリアゾールから、Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters(2003), 5(9), 1483-1485の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.55(t, 1H), 4.60(q, 2H), 1.55(t, 3H)。
AB6)炭酸(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル:
(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール(8.00g、16.75mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ピリジン(80mL)、続いてジイソプロピルアミン(16mL)を添加する。触媒量のDMAP、続いて3−オキシ−ベンゾトリアゾール−1−カルボン酸エチルエステル(6.94g、33.50mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、18時間後にTLCで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)および2M HCl(200mL)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロ−メタン/メタノール50:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.80(s, 1H), 7.25(d of d, 4H), 6.85(d of d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H)。
(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール(8.00g、16.75mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ピリジン(80mL)、続いてジイソプロピルアミン(16mL)を添加する。触媒量のDMAP、続いて3−オキシ−ベンゾトリアゾール−1−カルボン酸エチルエステル(6.94g、33.50mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、18時間後にTLCで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)および2M HCl(200mL)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロ−メタン/メタノール50:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.80(s, 1H), 7.25(d of d, 4H), 6.85(d of d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H)。
中間体AC
炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル
AC1)(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール:
2,6−ジクロロプリン(10g、52.90mmol)、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(10g。70.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.20g、3.50mmol)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(〜3mmol/g、11.60g、35.00mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(80mL)を添加し、反応混合物を穏やかに5分撹拌する。トリエチルアミン(20mL)を添加し、反応混合物を50℃で撹拌する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。反応混合物を冷却し、ポリマー支持トリフェニルホスフィンを濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS(ES+)m/e 271(MH+)。
炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル
AC1)(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール:
2,6−ジクロロプリン(10g、52.90mmol)、(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(10g。70.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.20g、3.50mmol)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(〜3mmol/g、11.60g、35.00mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(80mL)を添加し、反応混合物を穏やかに5分撹拌する。トリエチルアミン(20mL)を添加し、反応混合物を50℃で撹拌する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。反応混合物を冷却し、ポリマー支持トリフェニルホスフィンを濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS(ES+)m/e 271(MH+)。
AC2)炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル:
表題化合物を(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール(AC1)から、中間体AA3に準じた方法を使用して製造する。MeOHからの結晶化による精製。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS(ES+)m/e 343(MH+)。
表題化合物を(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エノール(AC1)から、中間体AA3に準じた方法を使用して製造する。MeOHからの結晶化による精製。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS(ES+)m/e 343(MH+)。
中間体BA1
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a){2−クロロ−9−[(1R,4S)−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン:
炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA)(2.00g、3.97mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(20mL)、続いて4−メチル−ピラゾール(0.36g、4.37mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.16g、0.60mmol)を添加する。テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.20mmol)を次いで添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル1:2)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.10(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 12H), 6.25(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS(ES+)m/e 496(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a){2−クロロ−9−[(1R,4S)−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン:
炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA)(2.00g、3.97mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(20mL)、続いて4−メチル−ピラゾール(0.36g、4.37mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.16g、0.60mmol)を添加する。テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.20mmol)を次いで添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル1:2)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.10(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 12H), 6.25(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS(ES+)m/e 496(MH+)。
b)(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
{2−クロロ−9−[(1R,4S)−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン(工程1)(1.50g、3.03mmol)をTHF(30mL)に溶解する。N−メチル−モルホリンN−オキシド(0.71g、6.06mmol)、続いて四酸化オスミウム(3mL、4%水溶液)を添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.90(br s, 1H), 7.40-7.15(m, 12H), 5.95(m, 1H), 5.65(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.30(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(s, 3H), MS(ES+)m/e 531(MH+)。
{2−クロロ−9−[(1R,4S)−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン(工程1)(1.50g、3.03mmol)をTHF(30mL)に溶解する。N−メチル−モルホリンN−オキシド(0.71g、6.06mmol)、続いて四酸化オスミウム(3mL、4%水溶液)を添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.90(br s, 1H), 7.40-7.15(m, 12H), 5.95(m, 1H), 5.65(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.30(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(s, 3H), MS(ES+)m/e 531(MH+)。
中間体BA2−BA5
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5
−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA2);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA3);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(3−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA4);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−ピラゾル−1−イル−シクロ−ペンタン−1,2−ジオール(中間体BA5);
は、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)の方法に準じて、工程1の4−メチルピラゾールを適当な5員窒素ヘテロ環に代えて、製造する。
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5
−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA2);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA3);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(3−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA4);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−ピラゾル−1−イル−シクロ−ペンタン−1,2−ジオール(中間体BA5);
は、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)の方法に準じて、工程1の4−メチルピラゾールを適当な5員窒素ヘテロ環に代えて、製造する。
中間体BA6
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)2,6−ジクロロ−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン:
炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)(3g、8.75mmol)、5−エチル−2H−テトラゾール(0.94g、9.62mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.40g、0.44mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.35g、1.32mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(40mL)を添加し、反応混合物を穏やかに5分撹拌する。トリエチルアミン(20mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール(50mL)に取り込み、固体を濾取した−生成物。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.55(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.25(m, 1H), 6.05(m, 1H), 5.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.30(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+)m/e 351(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)2,6−ジクロロ−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン:
炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)(3g、8.75mmol)、5−エチル−2H−テトラゾール(0.94g、9.62mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.40g、0.44mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.35g、1.32mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気THF(40mL)を添加し、反応混合物を穏やかに5分撹拌する。トリエチルアミン(20mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール(50mL)に取り込み、固体を濾取した−生成物。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.55(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.25(m, 1H), 6.05(m, 1H), 5.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.30(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+)m/e 351(MH+)。
b){2−クロロ−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン:
2,6−ジクロロ−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン(工程1)(0.2g、0.57mmol)をTHF(5ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(0.088g、0.68mmol)、続いて2,2−ジフェニルエチルアミン(0.123g、0.63mmol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)および2M HCl(20mL)に分配する。有機層を飽和NaHCO3(20mL)、水(20ml)および塩水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(br s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.30(m, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.80(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.20(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+)m/e 512(MH+)。
2,6−ジクロロ−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン(工程1)(0.2g、0.57mmol)をTHF(5ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(0.088g、0.68mmol)、続いて2,2−ジフェニルエチルアミン(0.123g、0.63mmol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)および2M HCl(20mL)に分配する。有機層を飽和NaHCO3(20mL)、水(20ml)および塩水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(br s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.30(m, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.80(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.20(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+)m/e 512(MH+)。
c)(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
表題化合物を{2−クロロ−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン(工程1)から、中間体BA1、工程2に準じた方法を使用して製造する。精製は逆相カラムクロマトグラフィーによる(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.20(s, 1H), 7.45-7.15(m, 10H), 5.30(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.10(q, 2H), 3.05(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.25(t, 3H), MS(ES+)m/e 546(MH+)。
表題化合物を{2−クロロ−9−[(1R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン(工程1)から、中間体BA1、工程2に準じた方法を使用して製造する。精製は逆相カラムクロマトグラフィーによる(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.20(s, 1H), 7.45-7.15(m, 10H), 5.30(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.10(q, 2H), 3.05(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.25(t, 3H), MS(ES+)m/e 546(MH+)。
中間体BA7
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール(工程1)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 546(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール(工程1)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 546(MH+)。
中間体BA8
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)に準じた方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチル−1H−ピラゾール(中間体CA)(最初の工程a)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 544.23(MH+)
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)に準じた方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチル−1H−ピラゾール(中間体CA)(最初の工程a)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 544.23(MH+)
中間体BA9
3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)に準じた方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾール(最初の工程a)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 545.24(MH+)
3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)に準じた方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチル−2H−[1,2,3]トリアゾール(最初の工程a)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 545.24(MH+)
中間体BB1−BB6
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB2);
1−((1S,2R,3S,4R)−4−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ
−プリン−9−イル}−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−1H−ピリジン−2−オン(中間体BB3);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−インダゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB4);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB5);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(3−フェニル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB6);
は、1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)の方法に準じて、工程(a)の炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA)を炭酸(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AB)およびに置き換えて、4−メチルピラゾールを適当な5員窒素ヘテロ環に置き換えて、製造する。
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB2);
1−((1S,2R,3S,4R)−4−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ
−プリン−9−イル}−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−1H−ピリジン−2−オン(中間体BB3);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−インダゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB4);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB5);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(3−フェニル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB6);
は、1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)の方法に準じて、工程(a)の炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA)を炭酸(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AB)およびに置き換えて、4−メチルピラゾールを適当な5員窒素ヘテロ環に置き換えて、製造する。
中間体BB7
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾル−1−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール:
表題化合物を、1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)の方法に準じて、工程1の炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA)を炭酸(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AB)に置き換えて、および4−メチルピラゾールを4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−1H−ピラゾールに置き換えて、製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(m, 4H), 7.50-7.20(m, 13H), 6.85(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.60(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 4H), 4.30(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.10(s, 9H)。
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾル−1−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール:
表題化合物を、1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)の方法に準じて、工程1の炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA)を炭酸(1S,4R)−4−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AB)に置き換えて、および4−メチルピラゾールを4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−1H−ピラゾールに置き換えて、製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(m, 4H), 7.50-7.20(m, 13H), 6.85(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.60(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 4H), 4.30(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.10(s, 9H)。
b)(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾル−1−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(工程1)(0.2g、0.24mmol)をTHF(0.5mL)と共にフラスコに入れる。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、0.26mL、0.26mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 592(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾル−1−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(工程1)(0.2g、0.24mmol)をTHF(0.5mL)と共にフラスコに入れる。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、0.26mL、0.26mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 592(MH+)。
中間体BC1
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を、炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチルピラゾール(工程1)に置き換えて、および2,2−ジフェニルエチルアミンを(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オールに置き換えて、製造する。LCMS(電子スプレー):m/z [MH+] 498.25 1H NMR(MeOD):1.25(t, 3H), 2.55(q, 2H), 2.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.05(m, 1H), 3.70(m, 3H), 4.25(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.70(m, 1H), 7.20(m, 5H), 7.40(s, 1H), 7.80(s, 1H), 8.30(s, 1H)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を、炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチルピラゾール(工程1)に置き換えて、および2,2−ジフェニルエチルアミンを(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オールに置き換えて、製造する。LCMS(電子スプレー):m/z [MH+] 498.25 1H NMR(MeOD):1.25(t, 3H), 2.55(q, 2H), 2.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.05(m, 1H), 3.70(m, 3H), 4.25(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.70(m, 1H), 7.20(m, 5H), 7.40(s, 1H), 7.80(s, 1H), 8.30(s, 1H)。
中間体BD1
(1S,2R,3S,5R)−3−(2−クロロ−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
これは、炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチルピラゾール(工程1)に置き換えて、および2,2−ジフェニル−エチルアミンをフェニルエチルアミンに置き換えて、製造する。LCMS(電子スプレー):m/z [MH+] 468.20 1H NMR(MeOD):1.25(t, 3H), 2.55(q, 2H), 2.65(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.00(t, 2H), 3.70(m, 1H), 3.85(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.70(m, 2H), 7.30(m, 5H), 7.40(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.30(s, 1H)。
(1S,2R,3S,5R)−3−(2−クロロ−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
これは、炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチルピラゾール(工程1)に置き換えて、および2,2−ジフェニル−エチルアミンをフェニルエチルアミンに置き換えて、製造する。LCMS(電子スプレー):m/z [MH+] 468.20 1H NMR(MeOD):1.25(t, 3H), 2.55(q, 2H), 2.65(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.00(t, 2H), 3.70(m, 1H), 3.85(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.70(m, 2H), 7.30(m, 5H), 7.40(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.30(s, 1H)。
中間体BE1
(1R,2S,3R,5S)−3−(2−クロロ−6−(1−エチル−プロピルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
これは、炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチルピラゾール(工程1)に置き換えて、および2,2−ジフェニル−エチルアミンを1−エチル−プロピルアミンに置き換えて、製造する。LCMS(電子スプレー):m/z [MH+] 434.23 1H NMR(MeOD):0.85(t,9H), 1.15(q, 2H), 1.50(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.80(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.60(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.20(s, 1H)。
(1R,2S,3R,5S)−3−(2−クロロ−6−(1−エチル−プロピルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
これは、炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、中間体BA6と同じ方法を使用して、5−エチル−2H−テトラゾールを4−エチルピラゾール(工程1)に置き換えて、および2,2−ジフェニル−エチルアミンを1−エチル−プロピルアミンに置き換えて、製造する。LCMS(電子スプレー):m/z [MH+] 434.23 1H NMR(MeOD):0.85(t,9H), 1.15(q, 2H), 1.50(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.80(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.60(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.20(s, 1H)。
中間体BF1
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)に準じた方法を使用して、2,2−ジフェニルエチルアミンを4,4'−(2−アミノエチリデン)ビス−フェノール(第二の工程b)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 578.34(MH+)
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を炭酸(1S,4R)−4−(2,6−ジクロロ−プリン−9−イル)−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AC)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)に準じた方法を使用して、2,2−ジフェニルエチルアミンを4,4'−(2−アミノエチリデン)ビス−フェノール(第二の工程b)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 578.34(MH+)
中間体CA
4−エチル−1H−ピラゾール
a)4−トリメチルシラニルエチニル−1H−ピラゾール:
4−ヨード−1H−ピラゾール(20.0g、103mmol)を無水THF(150ml)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(72.8ml、515mmol)を不活性雰囲気下添加する。ジエチル−アミン(150ml)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(10.8g、15mmol)およびヨウ化銅(2.9g、15mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を減圧下除去する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶性不純物を濾取する。溶媒を減圧下除去する。残渣をメタノールに溶解し、不溶性不純物を除去する。溶媒を減圧下除去する。残渣を乾燥シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル:イソヘキサン(20:80から100:0)の勾配系で溶出して、表題化合物を得る。[MH+] 165.07 1H NMR(DMSO):0.00(s, 9H), 7.45(s, 1H), 7.90(s, 1H), 12.90(br s, 1H)
4−エチル−1H−ピラゾール
a)4−トリメチルシラニルエチニル−1H−ピラゾール:
4−ヨード−1H−ピラゾール(20.0g、103mmol)を無水THF(150ml)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(72.8ml、515mmol)を不活性雰囲気下添加する。ジエチル−アミン(150ml)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(10.8g、15mmol)およびヨウ化銅(2.9g、15mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を減圧下除去する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶性不純物を濾取する。溶媒を減圧下除去する。残渣をメタノールに溶解し、不溶性不純物を除去する。溶媒を減圧下除去する。残渣を乾燥シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル:イソヘキサン(20:80から100:0)の勾配系で溶出して、表題化合物を得る。[MH+] 165.07 1H NMR(DMSO):0.00(s, 9H), 7.45(s, 1H), 7.90(s, 1H), 12.90(br s, 1H)
b)4−エチニル−1H−ピラゾール:
4−トリメチルシラニルエチニル−1H−ピラゾール(6.5g、0.040mol)のTHF(50ml)溶液を水酸化リチウム(0.95g、0.040mol)の水(10ml)溶液で処理し、室温で2日間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を減圧下除去する。水およびジクロロメタンを残渣に添加する。沈殿を濾取し、水性層を分離する。水性層をn−ブタノールで洗浄し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る。[MH+] 93.04 1H NMR(MeOD):3.30(s, 1H), 7.70(br s, 2H)。
4−トリメチルシラニルエチニル−1H−ピラゾール(6.5g、0.040mol)のTHF(50ml)溶液を水酸化リチウム(0.95g、0.040mol)の水(10ml)溶液で処理し、室温で2日間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を減圧下除去する。水およびジクロロメタンを残渣に添加する。沈殿を濾取し、水性層を分離する。水性層をn−ブタノールで洗浄し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る。[MH+] 93.04 1H NMR(MeOD):3.30(s, 1H), 7.70(br s, 2H)。
c)4−エチル−1H−ピラゾール:
4−エチニル−1H−ピラゾール(0.74g、0.008mol)のエタノール(40ml)溶液を、パラジウム/炭素(0.074g、10wt%)で処理する。反応混合物を18時間水素化し、次いで触媒を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る。[MH+] 97.07 1H NMR(MeOD):1.20(t, 3H), 2.55(q, 2H), 7.40(s, 2H)。
4−エチニル−1H−ピラゾール(0.74g、0.008mol)のエタノール(40ml)溶液を、パラジウム/炭素(0.074g、10wt%)で処理する。反応混合物を18時間水素化し、次いで触媒を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る。[MH+] 97.07 1H NMR(MeOD):1.20(t, 3H), 2.55(q, 2H), 7.40(s, 2H)。
中間体CB
4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−1H−ピラゾール
a)(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール:
4−エチルピラゾールカルボキシレート(10g、71.40mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥THF(100mL)を添加し、続いてリチウムアルミニウムハイドライド(THF中1M、100mL、100mmol)を滴下する。添加が完了したら、反応混合物を50℃で撹拌する。反応は、4時間後にNMRで完了したことが示される。反応混合物を氷浴上で冷却し、反応混合物を水(3.8mL)、次いで15%水酸化ナトリウム(3.8mL)および最後に再び水(11.4mL)でクエンチする。溶媒を真空で除去し、固体をSoxhlet装置に入れる。THFを、系を通して24時間還流する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 2H), 4.55(s, 2H)。
4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−1H−ピラゾール
a)(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール:
4−エチルピラゾールカルボキシレート(10g、71.40mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥THF(100mL)を添加し、続いてリチウムアルミニウムハイドライド(THF中1M、100mL、100mmol)を滴下する。添加が完了したら、反応混合物を50℃で撹拌する。反応は、4時間後にNMRで完了したことが示される。反応混合物を氷浴上で冷却し、反応混合物を水(3.8mL)、次いで15%水酸化ナトリウム(3.8mL)および最後に再び水(11.4mL)でクエンチする。溶媒を真空で除去し、固体をSoxhlet装置に入れる。THFを、系を通して24時間還流する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 2H), 4.55(s, 2H)。
b)4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−1H−ピラゾール:
(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール(0.55g、5.61mmol)およびイミダゾール(0.953g、14.00mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥DMF(2.2mL)、続いてtert−ブチルジフェニルシリルクロライド(1.85g、6.73mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、18時間後にTLCで完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(50mL)および水(50mL)に分配する。有機層を水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/イソヘキサン1:8)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.40(m, 6H), 4.75(s, 2H), 1.10(s, 9H)。
(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール(0.55g、5.61mmol)およびイミダゾール(0.953g、14.00mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥DMF(2.2mL)、続いてtert−ブチルジフェニルシリルクロライド(1.85g、6.73mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、18時間後にTLCで完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(50mL)および水(50mL)に分配する。有機層を水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/イソヘキサン1:8)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.40(m, 6H), 4.75(s, 2H), 1.10(s, 9H)。
中間体CC
5−エチル−2H−テトラゾール
a)5−ビニル−2H−テトラゾール:
この化合物をアクリロニトリル、ナトリウムアジドおよびアルミニウムクロライドから、C. Arnold, JrおよびD. N. Thatcher J. Org. Chem. 1969, 34, 1141の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);6.95(d of d, 1H), 6.45(d of d, 1H), 5.95(d of d, 1H)。
5−エチル−2H−テトラゾール
a)5−ビニル−2H−テトラゾール:
この化合物をアクリロニトリル、ナトリウムアジドおよびアルミニウムクロライドから、C. Arnold, JrおよびD. N. Thatcher J. Org. Chem. 1969, 34, 1141の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);6.95(d of d, 1H), 6.45(d of d, 1H), 5.95(d of d, 1H)。
b)5−エチル−2H−テトラゾール:
5−ビニル−2H−テトラゾール(1.20g、12.50mmol)をメタノール(75ml)に溶解し、触媒量の10%パラジウム炭を添加し、溶液をH2雰囲気下に置くことにより化合物を水素化する。反応は、1時間後にTLCで完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(アセトン-d6, 400 MHz);3.00(q, 2H), 1.35(t, 3H)。
5−ビニル−2H−テトラゾール(1.20g、12.50mmol)をメタノール(75ml)に溶解し、触媒量の10%パラジウム炭を添加し、溶液をH2雰囲気下に置くことにより化合物を水素化する。反応は、1時間後にTLCで完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(アセトン-d6, 400 MHz);3.00(q, 2H), 1.35(t, 3H)。
中間体CD
2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミン
a)7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−オン:
これは、ヒスタミンから、Rahul JainおよびLouis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.15(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.50(t, 2H), 3.00(t, 2H)。
2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミン
a)7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−オン:
これは、ヒスタミンから、Rahul JainおよびLouis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.15(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.50(t, 2H), 3.00(t, 2H)。
b)2−エチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムアイオダイド:
7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(1.00g、7.30mmol)およびヨウ化エチル(3.42g、21.90mmol)を10−20mLマイクロ波用バイアルに入れる。アセトニトリル(10mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を用いて120℃で加熱する。反応は、1時間後にNMRで完了したことが示される。結晶性物質を濾取し、氷冷アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 1H), 4.35(q, 2H), 3.65(t, 2H), 3.15(t, 2H), 1.60(t, 3H)。
7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(1.00g、7.30mmol)およびヨウ化エチル(3.42g、21.90mmol)を10−20mLマイクロ波用バイアルに入れる。アセトニトリル(10mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を用いて120℃で加熱する。反応は、1時間後にNMRで完了したことが示される。結晶性物質を濾取し、氷冷アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 1H), 4.35(q, 2H), 3.65(t, 2H), 3.15(t, 2H), 1.60(t, 3H)。
c)2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミン:
表題化合物を2−エチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムアイオダイドから、Rahul JainおよびLouis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.00(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(t, 3H)。
表題化合物を2−エチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムアイオダイドから、Rahul JainおよびLouis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.00(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(t, 3H)。
中間体DA
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(国際特許出願WO01/94368に記載の方法を使用して製造)(18.2g、40.9mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥CHCl3(250mL)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(50mL)を反応混合物に添加する。反応混合物を1時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる固体をMeOH(200mL)に取り込み、濾過した白色固体をMeOH(2×200mL)で洗浄する。固体を水に懸濁し、30分超音波処理し、濾過し、水(100mL)、MeOH(2×100mL)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得る。1H NMR(DMSO, 400 MHz);8.30(m, 1H), 8.50(m, 1H)7.45-7.20(m, 10H), 4.80-4.55(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.4(s, 2H)。
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(国際特許出願WO01/94368に記載の方法を使用して製造)(18.2g、40.9mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥CHCl3(250mL)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(50mL)を反応混合物に添加する。反応混合物を1時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる固体をMeOH(200mL)に取り込み、濾過した白色固体をMeOH(2×200mL)で洗浄する。固体を水に懸濁し、30分超音波処理し、濾過し、水(100mL)、MeOH(2×100mL)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得る。1H NMR(DMSO, 400 MHz);8.30(m, 1H), 8.50(m, 1H)7.45-7.20(m, 10H), 4.80-4.55(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.4(s, 2H)。
中間体DB
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−ヒドロキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体DA)(10.8g、28.9mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気テトラヒドロフラン(200mL)および乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム95%(0.69g、28.9mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で30分撹拌する。(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(3.9g、27.5mmol)、トリフェニルホスフィン(1.08g、4.13mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(1.27g、1.38mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気テトラヒドロフラン(20mL)を添加し、室温で30分撹拌する。この溶液をアニオン溶液にシリンジを介して添加し、次いで50℃で6時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%から10%MeOHのDCM溶液)による精製後に得る。1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.30(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.60(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.30(m 2H), 4.00(s, 2H), 2.65(s, 3H)。
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−ヒドロキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体DA)(10.8g、28.9mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気テトラヒドロフラン(200mL)および乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム95%(0.69g、28.9mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で30分撹拌する。(1S,4R)−cis−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(3.9g、27.5mmol)、トリフェニルホスフィン(1.08g、4.13mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(1.27g、1.38mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気テトラヒドロフラン(20mL)を添加し、室温で30分撹拌する。この溶液をアニオン溶液にシリンジを介して添加し、次いで50℃で6時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%から10%MeOHのDCM溶液)による精製後に得る。1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.30(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.60(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.30(m 2H), 4.00(s, 2H), 2.65(s, 3H)。
中間体DC
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
この化合物を、炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA3)の方法に準じて、(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エノールを6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−ヒドロキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(工程2)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 528.3(MH+)。
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
この化合物を、炭酸(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エニルエステルエチルエステル(中間体AA3)の方法に準じて、(1S,4R)−4−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペント−2−エノールを6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−ヒドロキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(工程2)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 528.3(MH+)。
中間体E
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(361mg、0.63mmol)をエチル−1,2−ジアミン(3.8g、63.4mmol)に溶解する。反応混合物を105℃で1 1/2時間加熱する。反応混合物を真空で減少させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(C18、0%MeCNから100%MeCNのH2O溶液+0.1%トリフルオロ酢酸を勾配として)で精製する。表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をNaOH(aq)およびジクロロメタンに分配する。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で減少させて、表題化合物を得る。(MH+598.39)。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(361mg、0.63mmol)をエチル−1,2−ジアミン(3.8g、63.4mmol)に溶解する。反応混合物を105℃で1 1/2時間加熱する。反応混合物を真空で減少させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(C18、0%MeCNから100%MeCNのH2O溶液+0.1%トリフルオロ酢酸を勾配として)で精製する。表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をNaOH(aq)およびジクロロメタンに分配する。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で減少させて、表題化合物を得る。(MH+598.39)。
中間体EA
ピリジン−4−イル−カルバミン酸フェニルエステル
4−アミノピリジン(500mg、5.3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(685mg、5.3mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(830mg、5.3mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。水性物をジクロロメタン(x2)で洗浄する。有機物を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下減少させて、表題化合物を得る。
ピリジン−4−イル−カルバミン酸フェニルエステル
4−アミノピリジン(500mg、5.3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(685mg、5.3mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(830mg、5.3mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。水性物をジクロロメタン(x2)で洗浄する。有機物を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下減少させて、表題化合物を得る。
中間体EB
(R)−[1,3']ビピロリジニル
a)(R)−1'−ベンジル−[1,3']ビピロリジニル:
氷冷した2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(19.11ml、0.147mol)および6M 硫酸(37.2ml)のTHF(200ml)溶液を、(R)−(1)−ベンジル−3−アミノ−ピロリジン(10g、0.057mol)の滴下により処理する。6M 硫酸(37.2ml)のTHF(150ml)溶液および水素化ホウ素ナトリウムペレット(8.62g、0.227mol)を、温度が10℃より低いままであることを確実にしながら、同時に添加する。反応混合物を室温に暖め、水(10ml)を添加して、水素化ホウ素ナトリウムペレットの溶解を助ける。室温で12日間撹拌後、混合物を氷浴の使用により冷却し、水(500ml)を添加する。溶液を水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性化し(pH<10)、次いで真空下濾過する。濾液をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出し、有機部分を合わせ、真空で濃縮する。粗残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空下濾過する。濾液を再び真空下で減少させ、得られる粗物質をアセトニトリル(8ml)に溶解する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィーによる(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)での精製後に得る。
(R)−[1,3']ビピロリジニル
a)(R)−1'−ベンジル−[1,3']ビピロリジニル:
氷冷した2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(19.11ml、0.147mol)および6M 硫酸(37.2ml)のTHF(200ml)溶液を、(R)−(1)−ベンジル−3−アミノ−ピロリジン(10g、0.057mol)の滴下により処理する。6M 硫酸(37.2ml)のTHF(150ml)溶液および水素化ホウ素ナトリウムペレット(8.62g、0.227mol)を、温度が10℃より低いままであることを確実にしながら、同時に添加する。反応混合物を室温に暖め、水(10ml)を添加して、水素化ホウ素ナトリウムペレットの溶解を助ける。室温で12日間撹拌後、混合物を氷浴の使用により冷却し、水(500ml)を添加する。溶液を水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性化し(pH<10)、次いで真空下濾過する。濾液をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出し、有機部分を合わせ、真空で濃縮する。粗残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空下濾過する。濾液を再び真空下で減少させ、得られる粗物質をアセトニトリル(8ml)に溶解する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィーによる(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)での精製後に得る。
b)(R)−[1,3']ビピロリジニル:
(R)−1'−ベンジル−[1,3']ビピロリジニル(0.517g、2.24mmol)のメタノール(25ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム/炭素(0.1g)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌する、次いでセライトTMフィルター材を通して濾過する。濾液を真空で濃縮し、表題化合物を暗オレンジ色油状物として得る。
(R)−1'−ベンジル−[1,3']ビピロリジニル(0.517g、2.24mmol)のメタノール(25ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム/炭素(0.1g)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌する、次いでセライトTMフィルター材を通して濾過する。濾液を真空で濃縮し、表題化合物を暗オレンジ色油状物として得る。
中間体EC
1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア
a)1,3−ビス−((R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−ウレア:
(R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルアミン(5.0g、28.4mmol)を含むDCM(10ml)溶液をCDI(2.3g、14.2mmol)で処理し、反応混合物を室温で48時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)および真空で濃縮し、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。
1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア
a)1,3−ビス−((R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−ウレア:
(R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルアミン(5.0g、28.4mmol)を含むDCM(10ml)溶液をCDI(2.3g、14.2mmol)で処理し、反応混合物を室温で48時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)および真空で濃縮し、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。
b)1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア:
1,3−ビス−((R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−ウレア(5.34g、14.1mmol)のエタノール(80ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下水酸化パラジウム/炭素(1.07g)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に2日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。
1,3−ビス−((R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−ウレア(5.34g、14.1mmol)のエタノール(80ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下水酸化パラジウム/炭素(1.07g)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に2日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。
中間体ED
3−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
激しく撹拌している3−アミノベンゼンスルホンアミド(1g、5.8mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(25ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(1.72g、8.7mmol)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
3−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
激しく撹拌している3−アミノベンゼンスルホンアミド(1g、5.8mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(25ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(1.72g、8.7mmol)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
中間体EE
4−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を4−アミノベンゼンスルホンアミドから、3−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体ED)に準じた方法を使用して、3−アミノベンゼン−スルホンアミドを4−アミノベンゼンスルホンアミド置き換えて、製造する。
4−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を4−アミノベンゼンスルホンアミドから、3−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体ED)に準じた方法を使用して、3−アミノベンゼン−スルホンアミドを4−アミノベンゼンスルホンアミド置き換えて、製造する。
中間体FB
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a){(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a){(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
b)(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(最初の工程a)をメタノール(2ml)に溶解する。(4M)HClの1,4−ジオキサン(15ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 596.38(MH+)。
{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(最初の工程a)をメタノール(2ml)に溶解する。(4M)HClの1,4−ジオキサン(15ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 596.38(MH+)。
中間体FC
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
b)(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
この化合物を((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程a)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールに準じた方法を使用して、製造する。(中間体FB、第二の工程b)。MS(ES+)m/e 595.40(MH+)。
この化合物を((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程a)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールに準じた方法を使用して、製造する。(中間体FB、第二の工程b)。MS(ES+)m/e 595.40(MH+)。
最終化合物の製造
式I
の化合物を下記表に示す。そのような化合物の製造法は後記である。表はまたマススペクトル、MH+{ESMS)データを示す。実施例化合物は、遊離形である実施例39および55の化合物以外、トリフルオロ酢酸塩として製造する。
式I
実施例1
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)(0.25g、0.47mmol)およびtrans−1,4−ジアミノシクロヘキサン(0.27g、2.36mmol)を乾燥DMSO(2mL)と共にフラスコに入れる。反応混合物を120℃で撹拌する。反応は、48時間後にLCMSで完了したことが示される。反応混合物を冷却し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 608(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA1)(0.25g、0.47mmol)およびtrans−1,4−ジアミノシクロヘキサン(0.27g、2.36mmol)を乾燥DMSO(2mL)と共にフラスコに入れる。反応混合物を120℃で撹拌する。反応は、48時間後にLCMSで完了したことが示される。反応混合物を冷却し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 608(MH+)。
実施例2−12
これらの化合物、すなわち
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例2);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例3);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(3H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例4);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例5);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例6);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例8);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例9);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例10);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(3−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例11);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例12);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例13);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例14);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例15);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例16);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−シクロヘキシ−1−エニル−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例17);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例18);
を、表2に示す中間体から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
これらの化合物、すなわち
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例2);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例3);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(3H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例4);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例5);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例6);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例8);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例9);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例10);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(3−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例11);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例12);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例13);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例14);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例15);
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例16);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−シクロヘキシ−1−エニル−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例17);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例18);
を、表2に示す中間体から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例19
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1)(0.04g、69.5μmol)およびフェネチルアミン(0.042g、350μmol)を0.5−2.5mLマイクロ波用バイアルに入れる。ジクロロベンゼン(0.5mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して240℃で加熱する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.20(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30-7.15(m, 6H), 4.85(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.75(m, 2H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS(ES+)m/e 435(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1)(0.04g、69.5μmol)およびフェネチルアミン(0.042g、350μmol)を0.5−2.5mLマイクロ波用バイアルに入れる。ジクロロベンゼン(0.5mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して240℃で加熱する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.20(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30-7.15(m, 6H), 4.85(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.75(m, 2H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS(ES+)m/e 435(MH+)。
実施例20−28
これらの化合物、すなわち
3−{6−アミノ−9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル(実施例20);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例21);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例22);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例23);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例24);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例25);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例26);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールDB(実施例27);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例28);
を、表2に示す中間体から、(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロ−ペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例13)に準じた方法を使用して、フェネチルアミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
これらの化合物、すなわち
3−{6−アミノ−9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル(実施例20);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例21);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例22);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例23);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例24);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例25);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例26);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールDB(実施例27);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例28);
を、表2に示す中間体から、(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロ−ペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例13)に準じた方法を使用して、フェネチルアミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例29
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1、2−ジオール(実施例22)(0.060g、0.10mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、化合物を触媒量の20%水酸化パラジウム/炭を添加し、溶液をH2雰囲気下に置くことにより脱保護する。反応は、18時間後にLCMSで完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 415(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1、2−ジオール(実施例22)(0.060g、0.10mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、化合物を触媒量の20%水酸化パラジウム/炭を添加し、溶液をH2雰囲気下に置くことにより脱保護する。反応は、18時間後にLCMSで完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 415(MH+)。
実施例30
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
表題化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例23)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例29)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 415(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
表題化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例23)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−アミノ−2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例29)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 415(MH+)。
実施例31
N−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(0.020g、36μmol)を乾燥THF(1mL)に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(0.023g、180μmol)、続いてアセチルクロライド(0.002g、36μmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 596(MH+)。
N−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(0.020g、36μmol)を乾燥THF(1mL)に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(0.023g、180μmol)、続いてアセチルクロライド(0.002g、36μmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 596(MH+)。
実施例32
N−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールおよびメシルクロライドから、実施例31に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 632(MH+)。
N−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールおよびメシルクロライドから、実施例31に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 632(MH+)。
実施例33
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1)(0.020g、35μmol)をTFA(200μL)に溶解する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、2時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.50(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.15(s, 3H), MS(ES+)m/e 350(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1)(0.020g、35μmol)をTFA(200μL)に溶解する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、2時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.50(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.15(s, 3H), MS(ES+)m/e 350(MH+)。
実施例34および35
これらの化合物、すなわち、
1−[(1S,2R,3S,4R)−4−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−1H−ピリジン−2−オン(実施例34);および
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(3−フェニル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例35)、
は、中間体BB1、BB3−BB5(表2)から、(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例33)に準じた方法を使用して、製造する。
これらの化合物、すなわち、
1−[(1S,2R,3S,4R)−4−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−1H−ピリジン−2−オン(実施例34);および
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(3−フェニル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例35)、
は、中間体BB1、BB3−BB5(表2)から、(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例33)に準じた方法を使用して、製造する。
実施例36
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
a)(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1)(0.1g、0.17mmol)、1−ヘキシン(hexyne)(0.42g、1.70mmol)、ヨウ化銅(I)(0.008g、43μmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.031g、43μmol)、トリフェニルホスフィン(0.023g、86μmol)、ジエチルアミン(1mL)およびDMF(0.5mL)を0.5−2.5mLマイクロ波用バイアルに入れる。反応混合物をマイクロ波照射を用いて120℃で加熱する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(20mL)および2M HCl(20mL)に分配する。有機層を飽和NaHCO3(20mL)、水(20ml)および塩水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 622(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
a)(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−クロロ−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BB1)(0.1g、0.17mmol)、1−ヘキシン(hexyne)(0.42g、1.70mmol)、ヨウ化銅(I)(0.008g、43μmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.031g、43μmol)、トリフェニルホスフィン(0.023g、86μmol)、ジエチルアミン(1mL)およびDMF(0.5mL)を0.5−2.5mLマイクロ波用バイアルに入れる。反応混合物をマイクロ波照射を用いて120℃で加熱する。反応は、1時間後にLCMSで完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(20mL)および2M HCl(20mL)に分配する。有機層を飽和NaHCO3(20mL)、水(20ml)および塩水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール25:1)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 622(MH+)。
b)(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩:
表題化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(工程1)から、実施例44に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.60(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.00(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.25(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.45(t, 2H), 2.15(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.00(t, 3H), MS(ES+)m/e 396(MH+)。
表題化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(工程1)から、実施例44に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.60(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.00(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.25(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.45(t, 2H), 2.15(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.00(t, 3H), MS(ES+)m/e 396(MH+)。
実施例37−40
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例37);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例38);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(3−フェニル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例39);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例40);
を中間体BB1、BB2、BB4−BB7(表2)から、((1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例36)に準じた方法を使用して、製造する。
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例37);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−ピラゾル−1−イル−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例38);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(3−フェニル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例39);
(1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例40);
を中間体BB1、BB2、BB4−BB7(表2)から、((1R,2S,3R,5S)−3−(6−アミノ−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例36)に準じた方法を使用して、製造する。
実施例41
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例36、工程1)に準じた方法を使用して、製造する。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−(6−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−2−ヘキシ−1−イニル−プリン−9−イル)−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例36、工程1)に準じた方法を使用して、製造する。
実施例42
1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)(0.020g、0.028mmol)をDCM(2ml)に溶解する。トルエン(2ml)およびiPrOH(1ml)、続いてN−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド(国際特許出願WO01/94368に記載の方法により製造)(DCM中0.1M溶液0.03mmol)を添加する。ジクロロメタンを真空で除去し、反応混合物を室温。反応は、48時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)により得る。MS(ES+)m/e 811.5(MH+)。
1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)(0.020g、0.028mmol)をDCM(2ml)に溶解する。トルエン(2ml)およびiPrOH(1ml)、続いてN−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド(国際特許出願WO01/94368に記載の方法により製造)(DCM中0.1M溶液0.03mmol)を添加する。ジクロロメタンを真空で除去し、反応混合物を室温。反応は、48時間後にLCMSで完了したことが示される。溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)により得る。MS(ES+)m/e 811.5(MH+)。
実施例43
1−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩から、実施例43に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 757.4(MH+)。
1−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩から、実施例43に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 757.4(MH+)。
実施例44
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7)から、実施例42に準じた方法を使用して、製造する。
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7)から、実施例42に準じた方法を使用して、製造する。
実施例45
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(後記実施例49)から、実施例42に準じた方法を使用して、製造する。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(後記実施例49)から、実施例42に準じた方法を使用して、製造する。
実施例46
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)(0.020g、37μmol)、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジン(0.047g、370μmol)およびヨウ化ナトリウム(0.0055g、37μmol)を0.5−2.5mLマイクロ波用バイアルに入れる。アセトニトリル(0.25mL)およびNMP(0.25mL)を添加し、反応混合物を200℃で1時間、マイクロ波照射を使用して加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 638(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)(0.020g、37μmol)、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジン(0.047g、370μmol)およびヨウ化ナトリウム(0.0055g、37μmol)を0.5−2.5mLマイクロ波用バイアルに入れる。アセトニトリル(0.25mL)およびNMP(0.25mL)を添加し、反応混合物を200℃で1時間、マイクロ波照射を使用して加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%アセトニトリルの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 638(MH+)。
実施例47から61
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例47);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例49);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例50);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例51);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例52);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2,6−ビス−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例53);
(1R,2S,3R,5S)−3−{2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル}−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例54);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−フェネチルアミノ−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例55);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例56);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例57);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例58);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例59);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例60);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例61);
を、表2に示す中間体から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノエチル)ピペリジンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
これらの化合物、すなわち、
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例47);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−2−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例49);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例50);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例51);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例52);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2,6−ビス−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例53);
(1R,2S,3R,5S)−3−{2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル}−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例54);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−フェネチルアミノ−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例55);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例56);
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−6−フェネチルアミノ−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例57);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例58);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例59);
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例60);
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例61);
を、表2に示す中間体から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノエチル)ピペリジンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例62
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
a)6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,4S)−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル:
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(4.91g、9.3mmol)、(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール(1.0g、10.2mmol)およびPh3P(0.73g、2.8mmol)を乾燥、脱気テトラヒドロフランにアルゴン下添加する。Pd2(dba)3(0.85g、0.93mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を45℃で1時間加熱する。溶媒を真空で除去する。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤0%MeOHから3%MeOHのDCM溶液)により得る。(MH+536.42)。
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル
a)6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,4S)−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル:
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−((1R,4S)−4−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−2−エニル)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(4.91g、9.3mmol)、(1H−ピラゾル−4−イル)−メタノール(1.0g、10.2mmol)およびPh3P(0.73g、2.8mmol)を乾燥、脱気テトラヒドロフランにアルゴン下添加する。Pd2(dba)3(0.85g、0.93mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を45℃で1時間加熱する。溶媒を真空で除去する。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤0%MeOHから3%MeOHのDCM溶液)により得る。(MH+536.42)。
b)9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル:
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,4S)−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(500mg、0.93mmol)および4−メチル−モルホリン−4−オキシド(218mg、1.86mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解する。OsO4(4%H2O溶液)(1.5ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をH2OおよびEtOAcに分配する。水性層を次いでEtOAcで抽出する。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒真空で減少させる。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤3%から7%MeOH in ジクロロメタン)により得る。(MH+570.36)。
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,4S)−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペント−2−エニル]−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(500mg、0.93mmol)および4−メチル−モルホリン−4−オキシド(218mg、1.86mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解する。OsO4(4%H2O溶液)(1.5ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をH2OおよびEtOAcに分配する。水性層を次いでEtOAcで抽出する。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒真空で減少させる。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤3%から7%MeOH in ジクロロメタン)により得る。(MH+570.36)。
実施例63および64
これらの化合物、すなわち、
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミド(実施例63);および
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(R)−ピロリジン−3−イルアミド(実施例64);
を、9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドに準じた方法を使用して得る。
これらの化合物、すなわち、
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミド(実施例63);および
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(R)−ピロリジン−3−イルアミド(実施例64);
を、9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドに準じた方法を使用して得る。
実施例65
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドから、実施例42に準じた方法を使用して、製造する。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドから、実施例42に準じた方法を使用して、製造する。
実施例66
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[2−(3−フェネチル−ウレイド)−エチル]−アミド
表題化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドから、実施例42に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸フェネチル−アミドに置き換えて、製造する。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[2−(3−フェネチル−ウレイド)−エチル]−アミド
表題化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドから、実施例42に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸フェネチル−アミドに置き換えて、製造する。
さらなる式I
の化合物を、下記表5に示す。このような化合物の製造法は後記である。表はまたマススペクトル、MH+{ESMS)データを示す。実施例化合物は、トリフルオロ酢酸塩としてまたは遊離形として、示す通りに製造する。
実施例67
N−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7)(30mg、0.04mmol)をジクロロメタン(1ml)。トリエチルアミン(0.012ml、0.088mmol)に溶解し、メタンスルホニルクロライド(0.003ml、0.04mmol)を添加し、反応混合物を室温に一晩放置する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 660(MH+)。
N−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7)(30mg、0.04mmol)をジクロロメタン(1ml)。トリエチルアミン(0.012ml、0.088mmol)に溶解し、メタンスルホニルクロライド(0.003ml、0.04mmol)を添加し、反応混合物を室温に一晩放置する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 660(MH+)。
実施例68
N−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド
表題化合物をN−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド(実施例67)に準じた方法を使用して、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7)を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 674(MH+)。
N−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド
表題化合物をN−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド(実施例67)に準じた方法を使用して、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例7)を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 674(MH+)。
実施例69−71
これらの化合物、すなわち、
1−((R)−1−{6−(1−エチル−プロピルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア(実施例69)MS(ES+)m/e 344(MH+/2);
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア(実施例70)MS(ES+)m/e 376(MH+/2);および
1−((R)−1−{9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−フェネチルアミノ−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア(実施例71)MS(ES+)m/e 361(MH+/2)、
を1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)を、製造法がここに記載されている適当な化合物に置き換えて、製造する。(実施例59、51および55)。
これらの化合物、すなわち、
1−((R)−1−{6−(1−エチル−プロピルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア(実施例69)MS(ES+)m/e 344(MH+/2);
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア(実施例70)MS(ES+)m/e 376(MH+/2);および
1−((R)−1−{9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−フェネチルアミノ−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレア(実施例71)MS(ES+)m/e 361(MH+/2)、
を1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)を、製造法がここに記載されている適当な化合物に置き換えて、製造する。(実施例59、51および55)。
実施例72−74
これらの化合物、すなわち、
1−(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレア(実施例72)MS(ES+)m/e 393(MH+/2);
1−(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−3−((R)−1−{9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−フェネチルアミノ−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレア(実施例73)MS(ES+)m/e 378(MH+/2);および
1−(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−3−((R)−1−{6−(1−エチル−プロピルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレア(実施例74)MS(ES+)m/e 361(MH+/2)、
を、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)を、その製造法がここに記載の適当な化合物に置き換えて(実施例51、55および59)、およびN−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−アミドに置き換えて、製造する。
これらの化合物、すなわち、
1−(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレア(実施例72)MS(ES+)m/e 393(MH+/2);
1−(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−3−((R)−1−{9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−フェネチルアミノ−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレア(実施例73)MS(ES+)m/e 378(MH+/2);および
1−(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−3−((R)−1−{6−(1−エチル−プロピルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレア(実施例74)MS(ES+)m/e 361(MH+/2)、
を、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例1)を、その製造法がここに記載の適当な化合物に置き換えて(実施例51、55および59)、およびN−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸(6'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−アミドに置き換えて、製造する。
実施例75
1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−3−((R)−1−{9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−フェネチルアミノ−9H−プリン−2−イル}−
ピロリジン−3−イル)−ウレア
この化合物を(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−フェネチルアミノ−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例55)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−アミドに置き換えて製造する。MS(ES+)m/e 688(MH+)。
1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−3−((R)−1−{9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−6−フェネチルアミノ−9H−プリン−2−イル}−
ピロリジン−3−イル)−ウレア
この化合物を(1S,2R,3S,5R)−3−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−5−[6−フェネチルアミノ−2−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例55)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−アミドに置き換えて製造する。MS(ES+)m/e 688(MH+)。
実施例76
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノエチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−アミノピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 596(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノエチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−アミノピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 596(MH+)。
実施例77
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例76)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 400(MH+/2)。
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例76)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 400(MH+/2)。
実施例78
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノエチル)ピペリジンを1−ベンジル−4−アミノピペリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 700(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノエチル)ピペリジンを1−ベンジル−4−アミノピペリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 700(MH+)。
実施例79
4−(3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレイド)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
a)4−カルバモイル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステル:
エチル−6−クロロニコチネート(1.86g、10mmol)およびピペリジン−4−カルボキサミド(1.54g、12mmol)をDMSO(7ml)に溶解する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1ml、12mmol)を添加し、反応混合物を95℃で3時間加熱する。メタノール(8ml)を添加し、反応混合物を冷やすと沈殿が得られる。固体を回収し、水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空で45℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。MS(ES+)m/e 278(MH+)
4−(3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレイド)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
a)4−カルバモイル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステル:
エチル−6−クロロニコチネート(1.86g、10mmol)およびピペリジン−4−カルボキサミド(1.54g、12mmol)をDMSO(7ml)に溶解する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1ml、12mmol)を添加し、反応混合物を95℃で3時間加熱する。メタノール(8ml)を添加し、反応混合物を冷やすと沈殿が得られる。固体を回収し、水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空で45℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。MS(ES+)m/e 278(MH+)
b)4−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステル:
4−カルバモイル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステル(工程a)(2.04g、7.36mmol)およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(3.80g、8.83mmol)を含むアセトニトリル(13ml)溶液を、水(5ml)で処理し、65℃で30時間加熱する。溶媒を真空で部分的に除去し、得られる溶液を12M HClを使用してpH1に酸性化する。溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機部分を廃棄する。水性部分を2M 炭酸カリウム溶液を使用してpH8−9に塩基性化し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機部分を塩水で線上し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮する。得られる残渣を、ジエチルエーテル、続いてジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1、5×0.7ml)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。MS(ES+)m/e 250(MH+)
4−カルバモイル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステル(工程a)(2.04g、7.36mmol)およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(3.80g、8.83mmol)を含むアセトニトリル(13ml)溶液を、水(5ml)で処理し、65℃で30時間加熱する。溶媒を真空で部分的に除去し、得られる溶液を12M HClを使用してpH1に酸性化する。溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機部分を廃棄する。水性部分を2M 炭酸カリウム溶液を使用してpH8−9に塩基性化し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機部分を塩水で線上し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮する。得られる残渣を、ジエチルエーテル、続いてジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1、5×0.7ml)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。MS(ES+)m/e 250(MH+)
c)4−(3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレイド)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩:
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例76)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドを4−[(イミダゾール−1−カルボニル)−アミノ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステルに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 436(MH+/2)。
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例76)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドを4−[(イミダゾール−1−カルボニル)−アミノ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステルに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 436(MH+/2)。
実施例80
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−[3−((R)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
a)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩:
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)(361mg、0.63mmol)をエチル−1,2−ジアミン(3.8g、63.4mmol)に溶解し、反応混合物を105℃で1.5時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−[3−((R)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
a)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩:
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)(361mg、0.63mmol)をエチル−1,2−ジアミン(3.8g、63.4mmol)に溶解し、反応混合物を105℃で1.5時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。
b)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−[3−((R)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩:
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸((R)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−アミドに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 786(MH+)
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸((R)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−アミドに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 786(MH+)
実施例81
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−[3−((S)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80、最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸((S)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−アミドに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 394(MH+/2)。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−[3−((S)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80、最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸((S)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イル)−アミドに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 394(MH+/2)。
実施例82
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{3−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例63)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 815(MH+)
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{3−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例63)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 815(MH+)
実施例83
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{4−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
a)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩:
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)(85mg、0.15mmol)を0.25mlのトルエンに溶解する。Trans−1,4−ジアミノシクロヘキサン(340mg、2.98mmol)を添加し、反応混合物を95℃で2時間撹拌する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{4−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
a)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩:
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)(85mg、0.15mmol)を0.25mlのトルエンに溶解する。Trans−1,4−ジアミノシクロヘキサン(340mg、2.98mmol)を添加し、反応混合物を95℃で2時間撹拌する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。
b)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{4−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−アミドトリフルオロ酢酸塩:
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチル−アミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 428(MH+/2)
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチル−アミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 428(MH+/2)
実施例84
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−メチル−2−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
a)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アミド:
この化合物を9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(実施例83、最初の工程a)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを1,2−ジアミノ−2−メチルプロパンに置き換えて、製造する。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−メチル−2−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
a)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アミド:
この化合物を9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例62)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(実施例83、最初の工程a)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを1,2−ジアミノ−2−メチルプロパンに置き換えて、製造する。
b)9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸{2−メチル−2−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩:
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アミド(最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 829(MH+)
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アミド(最初の工程a)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 829(MH+)
実施例85
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例78)(50mg、0.063mmol)をエタノール(2ml)に溶解する。水酸化パラジウム(炭素上20%)(45mg、0.57mmol)およびギ酸アンモニウム(20mg、0.057mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間還流する。反応混合物を冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 610(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例78)(50mg、0.063mmol)をエタノール(2ml)に溶解する。水酸化パラジウム(炭素上20%)(45mg、0.57mmol)およびギ酸アンモニウム(20mg、0.057mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間還流する。反応混合物を冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 610(MH+)。
実施例86
4−(3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレイド)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
4−(3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレイド)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例79)(23mg、0.023mmol)をメタノール(2ml)に溶解する。水性水酸化リチウム(6mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 422(MH+/2)。
4−(3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレイド)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
4−(3−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ウレイド)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例79)(23mg、0.023mmol)をメタノール(2ml)に溶解する。水性水酸化リチウム(6mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 422(MH+/2)。
実施例87
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例63)(10mg、0.027mmol)を乾燥DMF(0.25ml)に溶解する。エチルイソシアネート(0.92mg、0.013mmol)を乾燥DMF(0.25ml)に溶解する。二つの溶液を合わせて、トリエチルアミン(>1eq)を添加する。反応混合物を室温に一晩放置する。溶媒を真空で除去する。精製を、質量特異的(mass directed)分取LC−MSで、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出して精製を行い、表題化合物を得る。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例63)(10mg、0.027mmol)を乾燥DMF(0.25ml)に溶解する。エチルイソシアネート(0.92mg、0.013mmol)を乾燥DMF(0.25ml)に溶解する。二つの溶液を合わせて、トリエチルアミン(>1eq)を添加する。反応混合物を室温に一晩放置する。溶媒を真空で除去する。精製を、質量特異的(mass directed)分取LC−MSで、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出して精製を行い、表題化合物を得る。
実施例88
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例63)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチル−アミノ−アセチルクロライドヒドロクロライドに代えて製造する。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例63)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチル−アミノ−アセチルクロライドヒドロクロライドに代えて製造する。
実施例89
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[4−(3−エチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例83、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して製造する。
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[4−(3−エチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例83、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して製造する。
実施例90
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[4−(3,3−ジメチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例83、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチルカルバミンクロライドに置き換えて製造する。
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[4−(3,3−ジメチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例83、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチルカルバミンクロライドに置き換えて製造する。
実施例91
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例83、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチル−アミノ−アセチルクロライドハイドロクロライドに置き換えて製造する。
9−[(1R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(4−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例83、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチル−アミノ−アセチルクロライドハイドロクロライドに置き換えて製造する。
実施例92
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[2−(3−エチル−ウレイド)−2−メチル−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アミド(実施例84、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して製造する。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[2−(3−エチル−ウレイド)−2−メチル−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アミド(実施例84、最初の工程a)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して製造する。
実施例93
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[2−(3−エチル−ウレイド)−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して製造する。
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[2−(3−エチル−ウレイド)−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80)から、9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸[3−(3−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例87)に準じた方法を使用して製造する。
実施例94
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−{3−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ウレイド}−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−アミドに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 422(MH+/2)
9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−{3−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ウレイド}−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して、N−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−カルボキサミドをイミダゾール−1−カルボン酸[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−アミドに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 422(MH+/2)
実施例95
1−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 773(MH+)。
1−{2−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−エチル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例80)から、1−{4−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−4−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例42)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 773(MH+)。
実施例96
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)−ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をDCMと飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA7)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)−ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をDCMと飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
実施例97
4−{1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
a)4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル:
1−N−BOC−3−ピロリジノン(500mg、2.70mmol)、ベンジル−1−ピペラジンカルボキシレート(595mg、2.70mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(960mg、3.37mmol)を、アルゴン下、1時間撹拌する。エタノール(3ml)およびナトリウムシアノボロハイドライド(113mg、1.80mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)で精製し、続いてトリフルオロ酢酸(5ml)を使用して脱保護する。溶媒を真空で除去し、化合物をクロロホルムおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。
4−{1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
a)4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル:
1−N−BOC−3−ピロリジノン(500mg、2.70mmol)、ベンジル−1−ピペラジンカルボキシレート(595mg、2.70mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(960mg、3.37mmol)を、アルゴン下、1時間撹拌する。エタノール(3ml)およびナトリウムシアノボロハイドライド(113mg、1.80mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)で精製し、続いてトリフルオロ酢酸(5ml)を使用して脱保護する。溶媒を真空で除去し、化合物をクロロホルムおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。
b)4−{1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩:
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA7)(2mg、0.037mmol)および4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(最初の工程a)(106mg、0.37mmol)をDMSO(1ml)に溶解し、反応混合物を100℃で一晩加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)で精製する。MS(ES+)m/e 799(MH+)
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA7)(2mg、0.037mmol)および4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(最初の工程a)(106mg、0.37mmol)をDMSO(1ml)に溶解し、反応混合物を100℃で一晩加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)で精製する。MS(ES+)m/e 799(MH+)
実施例98
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA7)から、4−{1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例97、第二の工程b)に準じた方法を使用して、4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)に置き換えて、次いで化合物をその遊離塩基に変換して、製造する。MS(ES+)m/e 708(MH+)。
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA7)から、4−{1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例97、第二の工程b)に準じた方法を使用して、4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)に置き換えて、次いで化合物をその遊離塩基に変換して、製造する。MS(ES+)m/e 708(MH+)。
実施例99
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA6)から、4−{1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例97)に準じた方法を使用して、4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)に置き換えて、次いで化合物をその遊離塩基に変換して、製造する。MS(ES+)m/e 708(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA6)から、4−{1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例97)に準じた方法を使用して、4−ピロリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)に置き換えて、次いで化合物をその遊離塩基に変換して、製造する。MS(ES+)m/e 708(MH+)。
実施例100
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
実施例101
((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(BOC−アミノ)ピロリジンで置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 696(MH+)。
((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(BOC−アミノ)ピロリジンで置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 696(MH+)。
実施例102
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(20mg、0.034mmol)およびピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(8.4mg、0.037mmol)をNMP(0.5ml)に溶解し、反応混合物を115℃で48時間加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。MS(ES+)m/e 730(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(20mg、0.034mmol)およびピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(8.4mg、0.037mmol)をNMP(0.5ml)に溶解し、反応混合物を115℃で48時間加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。MS(ES+)m/e 730(MH+)。
実施例103
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BF1)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 656(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(BF1)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 656(MH+)。
実施例104
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(30mg、0.05mmol)を乾燥THF(1ml)に溶解する。ピリジン−3−イソシアネート(7mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。MS(ES+)m/e 716(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(30mg、0.05mmol)を乾燥THF(1ml)に溶解する。ピリジン−3−イソシアネート(7mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。MS(ES+)m/e 716(MH+)。
実施例105
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例104)に準じた方法を使用して、製造する。精製後、化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 716.51(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例104)に準じた方法を使用して、製造する。精製後、化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 716.51(MH+)。
実施例106
(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BF1)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BF1)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
b)(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
この化合物を((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(最初の工程a)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FB、第二の工程b)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 628.30(MH+)。
この化合物を((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(最初の工程a)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FB、第二の工程b)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 628.30(MH+)。
実施例107
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 748.41(MH+)。
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 748.41(MH+)。
実施例108
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(30mg、0.05mmol)およびピリジン−4−イル−カルバミン酸フェニルエステル(中間体EA)をN−メチル2−ピロリドン(0.5ml)に溶解する。反応混合物を撹拌する100℃で1時間。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 752.28(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(30mg、0.05mmol)およびピリジン−4−イル−カルバミン酸フェニルエステル(中間体EA)をN−メチル2−ピロリドン(0.5ml)に溶解する。反応混合物を撹拌する100℃で1時間。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 752.28(MH+)。
実施例109
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、(1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例108)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 748.42(MH+)。
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、(1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例108)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 748.42(MH+)。
実施例110
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール。(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
a)((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール。(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、trans−1,4−ジアミノシクロヘキサンを(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
b)(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール:
((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(最初の工程a)(9.75g、14mmol)をメタノール(2ml)に溶解する。1,4−ジオキサン(15ml)中の(4M)HClを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 594.31(MH+)。
((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(最初の工程a)(9.75g、14mmol)をメタノール(2ml)に溶解する。1,4−ジオキサン(15ml)中の(4M)HClを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)で精製する。化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 594.31(MH+)。
実施例111
(1R,2S,3R,5S)−3−[(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 650.42(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA6)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 650.42(MH+)。
実施例112
(1R,2S,3R,5S)−3−{(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BF1)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 650.42(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−{(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BF1)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 650.42(MH+)。
実施例113
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(80mg、0.13mmol)および炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)をTHF(1ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(19μl、0.15mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。THFを真空で除去し、反応混合物をN−メチル2−ピロリドンに溶解する。2−アミノメチルピリジン(75mg、0.7mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 730.50(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(80mg、0.13mmol)および炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)をTHF(1ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(19μl、0.15mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。THFを真空で除去し、反応混合物をN−メチル2−ピロリドンに溶解する。2−アミノメチルピリジン(75mg、0.7mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 730.50(MH+)。
実施例114
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 730.50(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 730.50(MH+)。
実施例115
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 733.49(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 733.49(MH+)。
実施例116
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 745.47(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 745.47(MH+)。
実施例117
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 762.53(MH+)。
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 762.53(MH+)。
実施例118
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、に1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 762.53(MH+)。
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、に1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 762.53(MH+)。
実施例119
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 762.54(MH+)。
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 762.54(MH+)。
実施例120
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 7652.53(MH+)。
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−{2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例106)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 7652.53(MH+)。
実施例121
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FB)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 730.55(MH+)。
1−{(R)−1−[9−[(1R,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンチル]−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−ピロリジン−3−イル}−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FB)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 730.55(MH+)。
実施例122
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 715.54(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 715.54(MH+)。
実施例123
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 729.54(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 729.54(MH+)。
実施例124
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 729.55(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 729.55(MH+)。
実施例125
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 729.55(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 729.55(MH+)。
実施例126
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 732.54(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 732.54(MH+)。
実施例127
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例108)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 715.54(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例108)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 715.54(MH+)。
実施例128
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 728.22(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレア
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。化合物をDCMおよび飽和NaHCO3(aq)に分配する。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 728.22(MH+)。
実施例129
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 728.51(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 728.51(MH+)。
実施例130
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 728.52(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 728.52(MH+)。
実施例131
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 731.64(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 731.64(MH+)。
実施例132
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 743.63(MH+).
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 743.63(MH+).
実施例133
シクロプロパンカルボン酸((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)(30mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(5mg、0.05mmol)を乾燥THF(0.5ml)に溶解する。シクロプロパンカルボン酸クロライド(5.2mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 662.42(MH+)。
シクロプロパンカルボン酸((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)(30mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(5mg、0.05mmol)を乾燥THF(0.5ml)に溶解する。シクロプロパンカルボン酸クロライド(5.2mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%TFA)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 662.42(MH+)。
実施例134
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例108)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 714.47(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例108)に準じた方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 714.47(MH+)。
実施例135
(1R,2S,3R,5S)−3−[(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 648.44(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 648.44(MH+)。
実施例136
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 622.40(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 622.40(MH+)。
実施例137
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 636.42(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 636.42(MH+)。
実施例138
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−1,4−ジアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 622.42(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−1,4−ジアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 622.42(MH+)。
実施例139
(1R,2S,3R,5S)−3−[(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンwith(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 649.46(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[(R)−2−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンwith(R)−[1,3']ビピロリジニル(中間体EB)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 649.46(MH+)。
実施例140
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 623.41(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを(3R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 623.41(MH+)。
実施例141
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 637.42(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、製造する。MS(ES+)m/e 637.42(MH+)。
実施例142
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−1,4−ジアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 623.43(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−1,4−ジアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 623.43(MH+)。
実施例143
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミン(中間体CD)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 648.42(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA9)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミン(中間体CD)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 648.42(MH+)。
実施例144
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミン(中間体CD)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 647.42(MH+)。
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)から、(1R,2S,3R,5S)−3−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例46)に準じた方法を使用して、1−(2−アミノ−エチル)ピペリジンを2−(1−エチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エチルアミン(中間体CD)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 647.42(MH+)。
実施例145
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチル−アミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 744.48(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−[1,2,3]トリアゾル−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体FC)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチル−アミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを3−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 744.48(MH+)。
実施例146
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BF1)(2.5g、4.80mmol)および1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)(2.7g、13.6mmol)をDMSO(8ml)中に含む反応混合物を100℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 740.43(MH+)。
1−((R)−1−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[2,2−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−2−クロロ−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BF1)(2.5g、4.80mmol)および1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)(2.7g、13.6mmol)をDMSO(8ml)中に含む反応混合物を100℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 740.43(MH+)。
実施例147
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)(2.5g、4.80mmol)および1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)(2.7g、13.6mmol)をDMSO(8ml)中に含む反応混合物を100℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 706.47(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(R)−ピロリジン−3−イル−ウレアヒドロクロライド
(1R,2S,3R,5S)−3−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(中間体BA8)(2.5g、4.80mmol)および1,3−ジ(R)−ピロリジン−3−イル−ウレア(中間体EC)(2.7g、13.6mmol)をDMSO(8ml)中に含む反応混合物を100℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 706.47(MH+)。
実施例148
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−チアゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(2−フェニル−チアゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 812.46(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−チアゾル−4−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−(2−フェニル−チアゾル−4−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 812.46(MH+)。
実施例149
1−[2−(1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−エチル]−3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを2−(1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−エチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 783.55(MH+)。
1−[2−(1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−エチル]−3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを2−(1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)−エチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 783.55(MH+)。
実施例150
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−キノリン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−キノリン−4−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 780.55(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−キノリン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−キノリン−4−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 780.55(MH+)。
実施例151
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリミジン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−ピリミジン−4−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 731.46(MH+)
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリミジン−4−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンをC−ピリミジン−4−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 731.46(MH+)
実施例152
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 787.45(MH+)
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 787.45(MH+)
実施例153
4−{2−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−エチル}−安息香酸ヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−(2−アミノ−エチル)−安息香酸に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 787.51(MH+)
4−{2−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−エチル}−安息香酸ヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−(2−アミノ−エチル)−安息香酸に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 787.51(MH+)
実施例154
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−ベンズアミジンヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチル−ベンズアミジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 771.56(MH+)
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−ベンズアミジンヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例113)に準じた方法を使用して、2−アミノメチルピリジンを4−アミノメチル−ベンズアミジンに置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 771.56(MH+)
実施例155
1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
a)(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−ニトロ−フェニルエステル:
5−アミノ−2−シアノ−ピリジン(50mg、0.42mmol)および炭酸カリウム(116mg、0.84mmol)をN−メチル2−ピロリドン(1ml)に溶解する。4−ニトロフェニルクロロホルメートを添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。
1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
a)(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−ニトロ−フェニルエステル:
5−アミノ−2−シアノ−ピリジン(50mg、0.42mmol)および炭酸カリウム(116mg、0.84mmol)をN−メチル2−ピロリドン(1ml)に溶解する。4−ニトロフェニルクロロホルメートを添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。
b)1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド:
((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(20mg、0.03mmol)を(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−ニトロ−フェニルエステル(0.15mlの工程a)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を110℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 741.49(MH+)。
((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(20mg、0.03mmol)を(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−ニトロ−フェニルエステル(0.15mlの工程a)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を110℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 741.49(MH+)。
実施例156
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
a)(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル:
5−アミノ−2−メトキシ−ピリジン(30mg、0.24mmol)および炭酸カリウム(167mg、1.20mmol)をN−メチル2−ピロリドン(1ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(36μl、0.29mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
a)(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル:
5−アミノ−2−メトキシ−ピリジン(30mg、0.24mmol)および炭酸カリウム(167mg、1.20mmol)をN−メチル2−ピロリドン(1ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(36μl、0.29mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。
b)1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド:
((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(20mg、0.03mmol)を(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.28mlの工程a)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を110℃で週末の間加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。
MS(ES+)m/e 746.53(MH+)。
((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)(20mg、0.03mmol)を(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.28mlの工程a)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を110℃で週末の間加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。
MS(ES+)m/e 746.53(MH+)。
実施例157
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド(実施例156)に準じた方法を使用して、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを3−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミン(最初の工程a)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 783.47(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ウレアヒドロクロライド(実施例156)に準じた方法を使用して、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを3−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミン(最初の工程a)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 783.47(MH+)。
実施例158
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して、ピリジン−3−イソシアネートを4−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体EE)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 794.97(MH+)。
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して、ピリジン−3−イソシアネートを4−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体EE)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 794.97(MH+)。
実施例159
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸ヒドロクロライド
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド。(実施例152)(40mg、0.05mmol)をメタノール(1ml)に溶解する。KOH(6mg、0.12mmol)を水(0.05ml)に溶解し、反応混合物に添加する。反応混合物を室温で48時間撹拌する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 773.969(MH+)。
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸ヒドロクロライド
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド。(実施例152)(40mg、0.05mmol)をメタノール(1ml)に溶解する。KOH(6mg、0.12mmol)を水(0.05ml)に溶解し、反応混合物に添加する。反応混合物を室温で48時間撹拌する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、0−100%MeCNの水溶液−0.1%HCl)による精製後に得る。MS(ES+)m/e 773.969(MH+)。
実施例160
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(5−メチル−イソキサゾル−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して、ピリジン−3−イソシアネートを3−イソシアナト−5−メチル−イソキサゾール(中間体EF)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 720.91(MH+)。
1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−(5−メチル−イソキサゾル−3−イル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例48)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して、ピリジン−3−イソシアネートを3−イソシアナト−5−メチル−イソキサゾール(中間体EF)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 720.91(MH+)。
実施例161
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して、ピリジン−3−イソシアネートを4−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体EE)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 792.94(MH+)。
4−[3−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
この化合物を(1R,2S,3R,5S)−3−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(4−エチル−ピラゾル−1−イル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例110)から、1−((R)−1−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[(1R,2S,3R,4S)−4−(5−エチル−テトラゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−9H−プリン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−ウレア(実施例105)に準じた方法を使用して、ピリジン−3−イソシアネートを4−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体EE)に置き換えて、製造する。MS(ES+)m/e 792.94(MH+)。
Claims (13)
- 遊離形または塩形の、式I
R1は、1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R4または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2は水素または、所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3は水素、ハロ、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3は、所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3は、所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3は、ヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3は1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換された、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3はC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−C7−C14−アラルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで置換されており;
R4およびR5は、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている。〕
の化合物。 - R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2が、水素、または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで、または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで置換されたC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3が所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基またはC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個または2個の環窒素原子を含むN−結合した5員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、
−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3がC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−C7−C14−アラルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、
請求項1記載の化合物。 - R1が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、フェニル、メチル、エチルで、またはヒドロキシで置換されたメチルで所望により置換されており;
R2が、水素または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで、または所望により1箇所もしくは2箇所をヒドロキシで置換されたフェニルで置換されたC1−C8−アルキルであるか;
R3がハロ、C2−C6−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C10−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C6−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−ベンジルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりフェノキシで置換されたフェニルで所望により置換されたC1−C4−アルキルアミノであるか、
またはR3がN−結合した1個の環窒素原子を含む5員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−ベンジルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C4−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C6−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−フェニル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−フェニル−R4、−NH−C(=O)−NH−フェニル−SO2NH2、または−NH−C(=O)−NH−C7−C10−アラルキルで所望により置換されているか、
またはR3がC1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C6−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−NH−C(=O)−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル−R4−ベンジル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキルアミノ、−NH−C(=O)−NH−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、または−NH−C(=O)−NH−ベンジルで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、
請求項2記載の化合物。 - R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C1−C8−アルコキシ、C6−C10−アリール、R4または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2が水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3が水素、ハロ、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はアミノ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで所望により置換されているか;
またはR3がC1−C8−アルキルアミノカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−R6、
−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルまたは−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシで置換されており;
R4およびR5が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、
請求項1記載の化合物。 - R1が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたC1−C8−アルキルで所望により置換されており;
R2が水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C10−アリールで置換されたC1−C8−アルキルであり;
R3がハロ、C2−C8−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C10−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C10−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基はアミノまたは−NH−C(=O)−NH−R6で所望により置換されているか、
またはR3が所望によりアミノ、−NH−C(=O)−NH−R6または−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで置換されたC1−C8−アルキルアミノカルボニルであり;
R5が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、
請求項4記載の化合物。 - R1が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、C6−C8−アリールで、または所望によりヒドロキシで置換されたC1−C4−アルキルで所望により置換されており;
R2が水素または所望によりヒドロキシもしくはC6−C8−アリールで置換されたC1−C4−アルキルであり;そして
R3がハロ、C2−C6−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであるか、
またはR3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C10−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C6−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、−NH−C(=O)−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、C5−C15−炭素環式基で、または、所望によりC6−C8−アリールオキシで置換されたC6−C8−アリールで所望により置換されたC1−C4−アルキルアミノであるか、
またはR3が所望によりアミノで置換されたピロリジニルであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含むN−結合した5から6員ヘテロ環式基であり、該基はアミノまたは−NH−C(=O)−NH−R6で所望により置換されているか、
またはR3が所望によりアミノ、−NH−C(=O)−NH−R6または−NH−C(=O)−NH−C7−C10−アラルキルで置換されたC1−C4−アルキルアミノカルボニルであり;
R5が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員ヘテロ環式基であり;そして
R6が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式基で置換されている、
請求項5記載の化合物。 - 実質的に実施例の一つに記載の、式Iの化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせた、請求項1から7のいずれかに記載の化合物(該化合物および該医薬物質は、同一または異なる医薬組成物中に存在する)。
- 活性成分として請求項1から7のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- アデノシンA2A受容体の活性化が仲介する状態の処置用薬剤の製造のための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 遊離形または塩形の請求項1記載の式Iの化合物の製造法であって、
(i)(A)R3が所望によりアミノ、ヒドロキシ、C7−C14−アラルキルオキシ、−SO2−C6−C10−アリールまたは−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはR3が所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはR3がヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルアミノであるか、
またはR3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されている式Iの化合物の製造のために、
式II
の化合物、またはその保護形と、式III
またはR7は所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されたR4、−R4−C7−C14−アラルキルまたはC5−C15−炭素環式基であるか、
またはR7はヒドロキシ、R5、アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−C1−C8−アルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−NH−C1−C8−アルキル−R5、C5−C15−炭素環式基で、または所望によりC6−C10−アリールオキシで置換されたC6−C10−アリールで所望により置換されたC1−C8−アルキルであり、
そしてTは1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−C(=NH)NH2またはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、R4、
−R4−C(=O)−C7−C14−アラルキルオキシ、−NH−C(=O)−NH−R6、−NH−C(=O)−C1−C8−アルコキシ、−NH−C(=O)−C3−C8−シクロアルキル、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−R4−C6−C10−アリール、−NH−C(=O)−NH−C1−C4−アルキル−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−R4、−NH−C(=O)−NH−C6−C10−アリール−SO2NH2、−NH−C(=O)−NH−R6−C7−C14−アラルキルオキシまたは−NH−C(=O)−NH−C7−C14−アラルキルで所望により置換されている〕
の化合物のいずれかと反応させるか;
(B)R3が−NH−C(=O)−C1−C8−アルキルで置換されたC1−C8−アルキルアミノまたはC3−C8−シクロアルキルである式Iの化合物の製造のために、式V
の化合物と、式VI
のアミド形成誘導体を、塩基の存在下反応させるか;
(C)R3が−NH−SO2−C1−C8−アルキルで置換されたC1−C8−アルキルアミノである式Iの化合物の製造のために、R1およびR2が上記で定義の通りであり、そしてVがC1−C8−アルキレンである式IVの化合物と、式VIII
の化合物を、塩基の存在下反応させるか;
(D)R3がC2−C8−アルキニルである式Iの化合物の製造のために、R1およびR2が請求項1で定義の通りである式IIの化合物またはその保護形を、式IX
の化合物と、塩基および触媒の存在下で反応させるか;
(E)R3が−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC3−C8−シクロアルキルで置換されたアミノであるか、またはR3が−NH−C(=O)−NH−R6で置換されたC1−C8−アルキルアミノであり、ここで、R6が請求項1で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、R1、R2およびVが請求項1で定義の通りである式Vの化合物を、式X
の化合物のいずれかと反応させるか;
(F)R3が1個から4個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される1個から4個のさらなるヘテロ原子を含む、N−結合した3から10員ヘテロ環式基であり、該基が−NH−C(=O)−NH−R6で置換されており、ここで、R6が請求項1で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、式XII
の化合物を、式Xの化合物または式XIの化合物(式中、R6およびR11は請求項1で定義の通りである)のいずれかと反応させるか;
(G)R3がC1−C8−アルコキシカルボニルである式Iの化合物の製造のために、式XIII
の化合物をジヒドロキシル化するか;
(H)R3がC1−C8−アルキルアミノ−カルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されているか、またはR3が所望によりR5で置換されたアミノカルボニルである式Iの化合物の製造のために、式XIIIの化合物(式中、R1およびR2は請求項1で定義の通りであり、そしてR12はC1−C8−アルキルである)と、式XIV
の化合物を反応させるか;または
(I)R3がC1−C8−アルキルアミノ−カルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も−NH−C(=O)−NH−R6で置換されており、ここで、R6が請求項1で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、式XV
の化合物を、塩基の存在下、式Xの化合物または式XIの化合物(式中、R11は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環式環であり、そしてR6は請求項1で定義の通りである)の化合物と反応させ;そして
(ii)何らかの保護基を除去し、得られる式Iの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0500785.1A GB0500785D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-01-14 | Organic compounds |
PCT/EP2006/000217 WO2006074925A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-01-12 | Purine derivatives acting as a2a receptor agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008526911A true JP2008526911A (ja) | 2008-07-24 |
JP2008526911A5 JP2008526911A5 (ja) | 2009-02-19 |
Family
ID=34224620
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007550752A Pending JP2008526911A (ja) | 2005-01-14 | 2006-01-12 | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8114877B2 (ja) |
EP (1) | EP1841768B1 (ja) |
JP (1) | JP2008526911A (ja) |
KR (1) | KR20070093424A (ja) |
CN (1) | CN101107249B (ja) |
AR (1) | AR052659A1 (ja) |
AT (1) | ATE414085T1 (ja) |
AU (1) | AU2006205878B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0606324A2 (ja) |
CA (1) | CA2593398A1 (ja) |
CY (1) | CY1108752T1 (ja) |
DE (1) | DE602006003628D1 (ja) |
DK (1) | DK1841768T3 (ja) |
ES (1) | ES2317483T3 (ja) |
GB (1) | GB0500785D0 (ja) |
GT (1) | GT200600013A (ja) |
HK (1) | HK1112458A1 (ja) |
HR (1) | HRP20090061T3 (ja) |
IL (1) | IL184149A0 (ja) |
MA (1) | MA29170B1 (ja) |
MX (1) | MX2007008557A (ja) |
MY (1) | MY141727A (ja) |
NO (1) | NO20074050L (ja) |
PE (1) | PE20060833A1 (ja) |
PL (1) | PL1841768T3 (ja) |
PT (1) | PT1841768E (ja) |
RU (1) | RU2400483C2 (ja) |
SI (1) | SI1841768T1 (ja) |
TN (1) | TNSN07268A1 (ja) |
TW (1) | TW200637863A (ja) |
WO (1) | WO2006074925A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200704743B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008534447A (ja) * | 2005-03-14 | 2008-08-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体活性を有するアデノシン誘導体 |
JP2009534358A (ja) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アデノシンa3受容体アゴニスト |
JP2009542753A (ja) * | 2006-07-13 | 2009-12-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2aアゴニストとしてのプリン誘導体 |
JP2012520854A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-10 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アデノシンa2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリルプリンの酸化誘導体とその薬剤としての使用 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0500785D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607950D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607954D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607948D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607945D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607951D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
PL2322525T3 (pl) | 2006-04-21 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub> |
GB0607953D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1903044A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
CN101553459A (zh) * | 2006-11-10 | 2009-10-07 | 诺瓦提斯公司 | 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物 |
US20100152210A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-06-17 | Neuro Search A/S/ | Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators |
BRPI0813709A2 (pt) | 2007-07-09 | 2015-01-06 | Eastern Virginia Med School | Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana |
KR20100068286A (ko) * | 2007-10-17 | 2010-06-22 | 노파르티스 아게 | 아데노신 a1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체 |
JP2012532140A (ja) | 2009-06-30 | 2012-12-13 | フォレスト・ラボラトリーズ・ホールディングス・リミテッド | A2ar作動薬としてのアルコキシ−カルボニル−アミノ−アルキニル−アデノシン化合物及びその誘導体 |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
US9475797B2 (en) | 2012-06-26 | 2016-10-25 | Saniona A/S | Phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex |
KR20190015492A (ko) * | 2016-06-08 | 2019-02-13 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 화학적 화합물 |
WO2018160824A1 (en) * | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506668A (ja) * | 1996-12-24 | 2001-05-22 | グラクソ、グループ、リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518510A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518512A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518511A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2004509130A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | ファイザー・インク | プリン誘導体 |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1528382A (en) * | 1974-12-26 | 1978-10-11 | Teijin Ltd | Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation |
US4738954A (en) * | 1985-11-06 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs |
US4873360A (en) * | 1986-07-10 | 1989-10-10 | Board Of Governors Of Wayne State University | Process for the preparation of cyclopentanoids and novel intermediates produced thereby |
EP0267878A1 (en) | 1986-11-14 | 1988-05-18 | Ciba-Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
JP2586897B2 (ja) | 1987-03-09 | 1997-03-05 | 富士薬品工業株式会社 | 光学活性なシス−シクロペンテン−3,5−ジオ−ルモノエステルの製造法 |
WO1992005177A1 (en) * | 1990-09-25 | 1992-04-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
IT1254915B (it) | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
US5688774A (en) | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
US5691188A (en) * | 1994-02-14 | 1997-11-25 | American Cyanamid Company | Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor |
US5688744A (en) * | 1995-11-03 | 1997-11-18 | Rohm And Haas Company | Antimicrobial compounds with quick speed of kill |
WO1997024327A1 (en) * | 1996-01-02 | 1997-07-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing 2,4-dihydroxypyridine and 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine |
US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
WO1998050047A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
GB9813554D0 (en) * | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2264826T3 (es) | 1998-10-16 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Derivados de adenina. |
ES2228163T3 (es) * | 1998-12-31 | 2005-04-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Procedimiento para preparar derivados de desaza-adenosina n6-sustituidos. |
US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
GB9913932D0 (en) * | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
US6403567B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
US6214807B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
US6586413B2 (en) * | 1999-11-05 | 2003-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
JP4012070B2 (ja) | 2001-01-16 | 2007-11-21 | カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド | ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンa3受容体アゴニストの使用 |
GB2372741A (en) | 2001-03-03 | 2002-09-04 | Univ Leiden | C2,8-Disubstituted adenosine derivatives and their different uses |
US20040162422A1 (en) | 2001-03-20 | 2004-08-19 | Adrian Hall | Chemical compounds |
EP1258247A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes |
AU2002362443B2 (en) | 2001-10-01 | 2008-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
US7414036B2 (en) * | 2002-01-25 | 2008-08-19 | Muscagen Limited | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
JP2006515829A (ja) | 2002-04-10 | 2006-06-08 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症性疾病の処置のための、a2aアデノシン受容体アゴニストの使用 |
DE602004006895T2 (de) | 2003-12-29 | 2008-01-31 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Verfahren zur behandlung von multipler sklerose |
CA2557285A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Cambridge Biotechnology Limited | Adenosine receptor agonists |
EP1746885A4 (en) | 2004-05-03 | 2010-09-08 | Univ Virginia | ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY |
PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
US7825102B2 (en) * | 2004-07-28 | 2010-11-02 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment of dry eye conditions |
JP4642847B2 (ja) | 2004-07-28 | 2011-03-02 | キャン−ファイト・バイオファーマ・リミテッド | シェーグレン症候群を含むドライアイ疾患治療用アデノシンa3レセプターアゴニスト |
EP1794162A1 (en) * | 2004-09-09 | 2007-06-13 | The Government of the United States of America, as repres. by the Secretary of Health and Human Services, Nat. Inst. of Health | Purine derivatives as a3 and a1 adenosine receptor agonists |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
US20080051364A1 (en) * | 2004-11-08 | 2008-02-28 | Pninna Fishman | Therapeutic Treatment of Accelerated Bone Resorption |
GB0500785D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK1848718T3 (da) * | 2005-02-04 | 2012-08-27 | Millennium Pharm Inc | E1 aktiveringsenzymhæmmere |
GB0505219D0 (en) * | 2005-03-14 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0514809D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP5339916B2 (ja) * | 2005-11-30 | 2013-11-13 | キャン−ファイト・バイオファーマ・リミテッド | 骨関節炎の治療におけるa3アデノシン受容体アゴニストの使用 |
DK1983990T3 (da) * | 2006-01-26 | 2011-07-11 | Us Gov Health & Human Serv | Allosteriske A3-adenosin-receptormodulatorer |
EA031335B1 (ru) * | 2006-02-02 | 2018-12-28 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | Производные пирролопиримидинов |
WO2007092936A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat gastric lesions |
GB0607950D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607945D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
PL2322525T3 (pl) | 2006-04-21 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub> |
GB0607953D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607944D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607951D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607948D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607954D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1889846A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
US8008307B2 (en) * | 2006-08-08 | 2011-08-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes |
EP1903044A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
CN101553459A (zh) * | 2006-11-10 | 2009-10-07 | 诺瓦提斯公司 | 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物 |
US20080312160A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-12-18 | Guerrant Richard L | Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist |
US20080262001A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Adenosine Therapeutics, Llc | Agonists of a2a adenosine receptors for treating recurrent tumor growth in the liver following resection |
AU2008270735C1 (en) * | 2007-06-29 | 2014-03-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dendrimer conjugates of agonists and antagonists of the GPCR superfamily |
KR20100068286A (ko) * | 2007-10-17 | 2010-06-22 | 노파르티스 아게 | 아데노신 a1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체 |
US20090181934A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-07-16 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2009061516A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | New York University School Of Medicine | Medical implants containing adenosine receptor agonists and methods for inhibiting medical implant loosening |
EP2240020A4 (en) * | 2008-01-09 | 2011-05-11 | Trovis Pharmaceuticals Llc | INTRATHEAL TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH A2AR AGONISTS |
-
2005
- 2005-01-14 GB GBGB0500785.1A patent/GB0500785D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-01-06 MY MYPI20060048A patent/MY141727A/en unknown
- 2006-01-11 GT GT200600013A patent/GT200600013A/es unknown
- 2006-01-12 RU RU2007130802/04A patent/RU2400483C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-01-12 AT AT06700452T patent/ATE414085T1/de active
- 2006-01-12 JP JP2007550752A patent/JP2008526911A/ja active Pending
- 2006-01-12 KR KR1020077016098A patent/KR20070093424A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 AU AU2006205878A patent/AU2006205878B2/en not_active Ceased
- 2006-01-12 BR BRPI0606324-1A patent/BRPI0606324A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-12 AR ARP060100129A patent/AR052659A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 CN CN2006800024512A patent/CN101107249B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-12 US US11/722,835 patent/US8114877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-12 PT PT06700452T patent/PT1841768E/pt unknown
- 2006-01-12 CA CA002593398A patent/CA2593398A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 DE DE602006003628T patent/DE602006003628D1/de active Active
- 2006-01-12 MX MX2007008557A patent/MX2007008557A/es active IP Right Grant
- 2006-01-12 EP EP06700452A patent/EP1841768B1/en active Active
- 2006-01-12 PL PL06700452T patent/PL1841768T3/pl unknown
- 2006-01-12 ES ES06700452T patent/ES2317483T3/es active Active
- 2006-01-12 DK DK06700452T patent/DK1841768T3/da active
- 2006-01-12 WO PCT/EP2006/000217 patent/WO2006074925A1/en active Application Filing
- 2006-01-12 SI SI200630194T patent/SI1841768T1/sl unknown
- 2006-01-13 TW TW095101304A patent/TW200637863A/zh unknown
- 2006-01-13 PE PE2006000062A patent/PE20060833A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-20 ZA ZA200704743A patent/ZA200704743B/xx unknown
- 2007-06-21 IL IL184149A patent/IL184149A0/en unknown
- 2007-07-13 TN TNP2007000268A patent/TNSN07268A1/en unknown
- 2007-07-26 MA MA30103A patent/MA29170B1/fr unknown
- 2007-08-06 NO NO20074050A patent/NO20074050L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-04 HK HK08101328.3A patent/HK1112458A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-03 HR HR20090061T patent/HRP20090061T3/xx unknown
- 2009-02-05 CY CY20091100134T patent/CY1108752T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506668A (ja) * | 1996-12-24 | 2001-05-22 | グラクソ、グループ、リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518510A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518512A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2002518511A (ja) * | 1998-06-23 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 |
JP2004509130A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | ファイザー・インク | プリン誘導体 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008534447A (ja) * | 2005-03-14 | 2008-08-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体活性を有するアデノシン誘導体 |
JP2009534358A (ja) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アデノシンa3受容体アゴニスト |
JP2009542753A (ja) * | 2006-07-13 | 2009-12-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2aアゴニストとしてのプリン誘導体 |
JP2012520854A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-10 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アデノシンa2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリルプリンの酸化誘導体とその薬剤としての使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008526911A (ja) | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 | |
EP2012759B1 (en) | Purine derivatives as a2a receptor agonists | |
JP4904279B2 (ja) | アデノシンa−2a受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体 | |
US20090240045A1 (en) | Organic Compounds | |
US20080242683A1 (en) | Organic Compounds | |
US20090105476A1 (en) | Organic Compounds | |
MX2008013518A (es) | Derivados de purina con actividad para el receptor de adenosina a2a. | |
EP2044070B1 (en) | Purine derivatives as a2a agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081226 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120327 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120821 |