JP2009542734A - Ampk活性化イミダゾール誘導体の使用、その調製方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、糖尿病および関連病状の治療において使用され得るAMPK活性化イミダゾール誘導体に関する。
* Aは−NH−または−O−を表し、
* R1は、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
− (C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yでそれ自体が場合によって置換されており、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択され、
* R2は、
− 水素、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびYから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびYから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C2〜C14)アシル
から選択され、
* R3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキルを表し、
* Yは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、
− 場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]から選択される]の使用に関する。
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグの使用
にも関する。
− 「(C1〜C8)アルキル」という用語は、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味する。非限定的な様式で、C1〜C8アルキルラジカルの中でも特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルラジカルが言及され得る。
− 「(C1〜C8)アシル」という用語は、式:
− 「アルコキシ」という用語は、「アルキル−オキシ」という用語を指す。
− 「ハロゲン」という用語は、非限定的な様式で、フッ素、塩素または臭素を指す。
− 「(C6〜C14)アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を含有する単環または多環芳香族基であって、その環のうちの少なくとも1個は共役π電子系を有するものを指し、アリールに関して以上に示したように、場合によって置換されていてよいビアリールを含む。特に、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニルおよびテトラリルラジカルについて言及する。
− 「ヘテロ(C6〜C14)アリール」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含有し、その他の原子は炭素原子である6〜14員の単環または多環芳香族複素環を指す。ヘテロ原子の中でも特に言及されるのは、酸素、硫黄および窒素である。ヘテロアリールラジカルの中でもより具体的に言及されるのは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリルラジカルである。
− 「(C3〜C10)シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素ベースの環を指し、3〜10個の炭素原子を含有する単環、二環または多環ラジカルを含む。非限定的な様式で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルについて言及する。
* Aは−NH−または−O−を表し、
* R’1は、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C5〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y'で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
− (C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y’で場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y’でそれ自体が場合によって置換されており、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択され、
* R’2は、
− 水素、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびY’から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびY’から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C2〜C14)アシル
から選択され、
* R3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキルを表し、
* Yは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、
− 場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]から選択され、
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
ならびに可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグにも関する。
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに対応する。
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
に対応する。
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
に対応する。
ただし、R’2が水素を表す場合、Y’は水素、ニトロまたはメトキシを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
も好ましい。
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
によって定義される。
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
からなる。
01)エチル5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
02)エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−シアノフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
03)エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−フルオロフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
04)5−ヒドロキシ−1−{2−[−4(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
05)エチル1−ベンジル−5−メトキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
06)1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
07)5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
08)1−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
09)メチル4−[2−(4−カルバモイル−5−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
10)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
11)3−(4−アセチルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
12)3−(4−ベンゾイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
13)3−[4−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
14)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
15)3−[4−(3,3−ジメチルブチリルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
16)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
17)5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
18)3−[4−(3−シクロペンチルプロピオニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
19)5−ヒドロキシ−3−(4−フルオロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
20)5−ヒドロキシ−3−(4−クロロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
21)5−ヒドロキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]イミダゾール−4−カルボキサミド;
22)5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド;
23)5−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシエチル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
24)3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
25)3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
26)メチル4−[2−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
27)3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
28)4−カルボキサミド−5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール;
29)5−メトキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
30)5−ベンジルオキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
31)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
32)3−{4−[2−(4−クロロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
33)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
34)3−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
35)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
36)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
37)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
38)5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
39)5−ヒドロキシ−3−{4−[2−(4−ニトロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
40)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フェニルブチリルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
41)3−[4−(2−フラン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
42)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−チオフェン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
43)5−メトキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
44)5−アセチルオキシ−3−[4−(4−アセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
45)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
46)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
47)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
48)3−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
49)3−[4−(3−シクロペンチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
50)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−1−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
51)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−2−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
52)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
53)3−[4−(3−エチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
54)3−[4−(3−ベンジルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
55)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−m−トリルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
56)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
57)3−{4−[3−(2−フルオロベンジル)ウレイド]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
58)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
59)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−エチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
60)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
61)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
62)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−インダン−5−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
63)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
64)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
65)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
66)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
67)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
68)エチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
69)3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
70)エチル4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
71)4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
72)エチル2−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;および
73)エチル{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}アセテート
から選択される。
既知の方法に従って、例えばオルトギ酸エチル[HC(OC2H5)3]を用いて実行される環化反応において使用し、
式(1)の化合物[式中、R2は水素を表す]に対応する式(1OH)のイミダゾール:
その式(1OH)のイミダゾール中において、ヒドロキシル基を、当業者に既知である標準的技術に従って、例えば式R−Xの試薬[式中、Rは水素を除いて上記で定義されたR2と同じ定義を有し、Xはハロゲン原子を表す]を使用してエーテル化して、
式(1R)の化合物:
式(1OH)および(1R)の化合物のセットは、式(1)の化合物のセットを形成することを特徴とする、これらの式(1)または(1’)の化合物の調製のための方法にも関する。
Gは、Z(ベンジルオキシカルボニル)、BOC(tert−ブトキシカルボニル)およびFmoc(フルオレンメトキシカルボニル)から選択される保護基を表す]
に従って調製することができる。
− 化合物(2A)は、化合物(5A)[式中、R’1は上記で与えられた定義を有する]を、塩基の存在下または不在下でマロン酸モノエステル(O)と反応させることによって得られ、これは好ましくは、カップリング剤の存在下、不活性溶媒中で実行される。カップリング剤の選択について特定の制約はない。好ましい剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジエチルシアノホスフェート(DEPC)、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、またはより具体的にはジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HBTO)結合、またはアゾジカルボン酸ジエチル/トリフェニルホスフィン結合またはジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール結合である。ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール結合は、より特別に好ましい。反応は、好ましくは、芳香族炭化水素等の不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン;ハロゲン化炭化水素および特に脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンまたはクロロホルム;エステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸プロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド;ならびにアセトニトリル等のニトリルの存在下で実行される。テトラヒドロフラン等のエーテル、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等のアミドおよび酢酸エチル等のエステルは、より特別に好ましい。反応は、広い温度範囲にわたって、特に−10℃乃至50℃、好ましくは−10℃乃至室温で起こり得る。反応時間は、多数の要因、特に反応温度および使用される試薬によって異なる。反応時間は、好ましくは30分乃至24時間である。
− 式(3A)の化合物は、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等の溶媒中で、0℃乃至30℃の温度、好ましくは10℃乃至室温の温度における化合物(2A)に対するアンモニアの作用によって得られる。反応時間は、多数の要因、特に反応温度および使用される試薬によって異なる。反応時間は、好ましくは30分乃至24時間である。
− 式(4A)の化合物は、保護基Gの脱保護(「開裂」)によって、例えば、Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1999、17〜292に記載されているような既知の技術による水素化分解によって得られる。
− (4A)から(1AOH)への環化は、Tarumiら(US 4 140 788)に従って、すなわち、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等の極性溶媒中、20℃乃至媒体の還流温度の温度で、パラ−トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸または硫酸等、触媒量の酸の存在下、2時間乃至24時間、好ましくは2時間乃至8時間にわたって、過剰なオルトギ酸エチルで(4A)を処理することによって実行される。
式(1AOH)および(1AR)の化合物のセットは、式(1A)の化合物のセットを形成する。
アミノマロン酸塩(2B)は、商業的供給源から得られるか、文献に従って(例えばEP 811 602に従って)調製される]に従って調製することができる。化合物(3B)は、Limら(J. Org. Chem.、50(25)、(1985)、5111〜5115)に従って(2B)から得られる。(1BOH)を得るための(5)との(3B)の環化反応は、Limら(同書)(アセトニトリルまたはメタノールは有利なことに酢酸エチルで置き換えられ得る)によっても実行され、反応時間は好ましくは2時間乃至24時間である。化合物(1BOH)は、概してアミン(5)を有するアンモニウム塩(1BO):
化合物(4C)を、無水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中に入れる。続いてそれを、既知の有機化学の技術に従って、好ましくは20℃乃至溶媒の還流温度の温度で、好ましくは2時間乃至72時間の時間にわたって、塩化アシルで処理する。このようにして(5Ca)が得られ、単離されない。続いて、既知の有機化学の技術に従って酸性媒体中で化合物(5Ca)を処理することにより、シリルエーテルの開裂を実行して化合物(5CaOH)を得て、これを以前に示したように式R’−Xの化合物で場合によって処理し、化合物(5CaR)を得る。
これらの尿素は、塩化アシルをイソシアネートで置き換えたことを除き、化合物(5Ca)の調製について説明したものと同様の方法によって得られる。
NMR:核磁気共鳴
MS:質量スペクトル
m.p.:融点
Yld:収率
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
s:一重項
d:二重項
t:三重項
q:四重項
o:八重項
m:複合ピーク
化学シフトδはppmで表現される。
A)式(5A)のアミンの調製:
アミン(5A)は、下記反応スキーム:
アミン(7A)−1:2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン
(R2=4−フルオロフェニル)
21mlのDMF中の5g(22.8mmol)の1−(2−ブロモエトキシ)−4−フルオロベンゼン(6A)と4.23gのフタルイミドカリウム(22.8mmol)との混合物を1時間加熱する(油浴温度=100℃)。
6.20gの白色固体が得られる。
Yld:95%
m.p.=120℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.12(t,2H);4.36(t,2H);7.08(d,2H);7.25(t,2H);8.03(s,4H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:286[M+H]+
同様にして以下を調製した:
アミン(7A)−2:2−(2−(4−シアノフェノキシ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン
Yld:100%
m.p.=186℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.04(t,2H);4.20(t,2H);6.82(d,2H);7.44(d,2H);7.76(s,2H);7.77(s,2H)。
純度=92%
MS(APCI)m/z:293[M+H]+
アミン(7A)−3:メチル4−[2−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)エトキシ]ベンゾエート
Yld:93%
m.p.=127℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.75(s,3H);3.94(t,2H);4.26(t,2H);6.97(d,2H);7.83(m,6H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:326[M+H]+
II)式(5A)の化合物の調製:
アミン(5A)−1:(4−フルオロフェノキシ)エチルアミン
60gのフルオロ誘導体(7A)−1(210mmol)を、500mlの無水エタノール中の1.1当量のヒドラジン(11.2ml)とともに、1リットルの三口フラスコ中で3時間攪拌しながら加熱還流した。
Yld:80%
m.p.=192〜194℃(塩酸塩)
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.01(t,2H);4.0(t,2H);6.84(t,2H);6.98(t,2H);8.21(s,3H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:194[M+H]+
同様にして以下を調製した:
アミン(5A)−2:4−(2−アミノエトキシ)ベンゾニトリル
Yld:80%
m.p.=260℃(塩酸塩)
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.26(t,2H);4.33(t,2H);7.16(d,2H);7.87(d,2H);8.40(s,3H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:199[M+H]+
アミン(5A)−3:メチル4−(2−アミノエトキシ)ベンゾエート
Yld:77%
m.p.=230℃(塩酸塩)
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.30(t,2H);3.69(s,3H);4.18(t,2H);6.97(d,2H);7.81(d,2H);8.33(s,3H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:232[M+H]+
B)マロンアミド(2A)の調製:
マロンアミド(2A)−1:3−[[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
塩酸塩形態の2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミン(5A−1)を水中に溶解し、1N水酸化ナトリウム(NaOH)で塩基化して塩基性pHとし、続いてエーテルで抽出する。このようにして遊離アミンが得られる(収率=74%)。
− HCl 1N(150ml)
− 飽和炭酸水素ナトリウム溶液(NaHCO3)(150ml)
− 飽和NaCl溶液(150ml)
− 水(150ml)
で洗浄する。
Yld:84%
m.p.=120℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.08(s,3H);3.41(t,2H);3.93(t,2H);4.07(q,2H);6.89(t,2H);7.08(t,2H);7.31(s,4H);7.83(s,1H);8.60(t,1H)。
純度=67%
MS(APCI)m/z:419[M+H]+
同様の方法に従って、以下の化合物を調製した:
マロンアミド(2A)−2:3−[[2−(フェノキシ)エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
Yld=71%
m.p.=85℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.15(t,3H);3.42(t,2H);4.11(m,4H);4.99(d,1H);5.10(s,2H);6.97(s,3H);7.39(s,7H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:401[M+H]+
マロンアミド(2A)−3:3−[[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
Yld=68%
m.p.=142〜144℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.97(複雑なピーク,3H);3.26(t,2H);3.91(t,4H);4.25(t,2H);6.93(d,2H);7.16(s,5H);7.58(s,1H);7.67(s,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:426[M+H]+
マロンアミド(2A)−4:3−[[2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)−エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
Yld=79%
m.p.=102℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.43(t,3H);3.59(s,1H);3.76(t,2H);4.04(s,3H);4.30(m,4H);5.11(s,1H);5.29(s,2H);7.26(d,2H);7.59(s,5H);8.13(d,2H);8.90(t,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:459[M+H]+
C)マロンアミド(3A)の調製:
マロンアミド(3A)−1:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(フェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
アミド(2A)−2(6g、15mmol)を250mlの丸底フラスコ中のメタノール(60ml)に溶解する。
Yld=100%
m.p.=133℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.30(m,2H);3.83(t,2H);4.47(d,1H);4.90(s,2H);6.78(d,3H);7.20(s,8H);8.22(m,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:372[M+H]+
同様にして、以下の化合物を調製した:
マロンアミド(3A)−2:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
Yld=83%
m.p.=138℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.34(s,2H);3.85(s,2H);4.55(s,1H);4.93(s,2H);6.84(s,3H);6.99(t,4H);7.24(s,5H);8.22(s,1H)。
純度=71%
MS(APCI)m/z:390[M+H]+
マロンアミド(3A)−3:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
Yld=62%
m.p.=162℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.56(d,2H);4.15(d,1H);4.71(d,2H);5.10(s,2H);7.13(d,3H);7.41(s,4H);7.79(d,2H);8.42(t,1H)。
純度=92%
MS(APCI)m/z:397[M+H]+
マロンアミド(3A)−4:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
Yld=53%
m.p.=148℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.37(d,2H);3.70(s,3H);3.98(t,2H);4.55(d,1H);4.93(s,2H);6.91(d,2H);7.25(s,8H);7.82(d,2H);8.25(t,1H)。
純度=96%
MS(APCI)m/z:430[M+H]+
D)マロンアミド(4A)の調製
マロンアミド(4A)−1:2−アミノ−N−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]マロンアミド
アミン(3A)−2(3g、7.7mmol)を500mlの三角フラスコ中のメタノール(170ml)に溶解する。
Yld=53%
m.p.=148℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.51(d,2H);4.01(t,2H);7.14(s,5H);7.34(s,2H);8.37(s,1H)。
純度=65%
MS(APCI)m/z:256[M+H]+
同様にして、以下の化合物を調製した:
マロンアミド(4A)−2:2−アミノ−N−[2−フェノキシエチル]マロンアミド
Yld=64%
m.p.=140〜142℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.35(s,2H);3.31(d,2H);3.84(t,2H);4.53(d,1H);6.79(d,2H);7.18(s,2H);7.21(s,1H);8.24(t,1H)。
純度=94%
MS(APCI)m/z:238[M+H]+
マロンアミド(4A)−3:2−アミノ−N−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]マロンアミド
Yld=94
m.p.=138℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.29(d,2H);3.29(t,2H);3.69(t,1H);3.89(q,2H);6.87(d,2H);7.51(d,2H);8.28(s,2H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:263[M+H]+
マロンアミド(4A)−4:メチル4−[2−(2−アミノ−2−カルバモイルエタノイルアミノ(carbamoylethanoylamino))エトキシ]ベンゾエート
Yld=44%
m.p.=157℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.08(t,2H);3.18(m,5H);3.34(t,2H);3.93(t,1H);6.85(d,2H);7.25(s,2H);7.72(d.2H);8.13(t,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:296[M+H]+
E)イミダゾール(1AOH)の調製
実施例1:1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
試薬(5当量のオルトギ酸エチルにつき1当量の2−アミノ−N−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]マロンアミド3)を、冷却器および塩化カルシウム(CaCl2)ガードチューブが装備されている100mlの三口フラスコに入れ、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸(PTSA)を有する無水エタノール中で2時間30分還流する。
油浴温度=110℃
反応媒体温度=80℃
室温まで冷却した後、形成された沈殿物(緑色固体)を焼結式漏斗で単離し、乾燥する(270mg)。予期された生成物も含むろ液を濃縮乾固し、2gの緑色固体(計2.27g)が得られる。
Yld=96%
m.p.=204℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.72(t,2H);4.14(t,2H);7.20(m,4H);8.05(s,1H);12.83(s,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:266[M+H]+
同様の方法に従って、以下の化合物を調製した:
実施例2:5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=53%
m.p.=192℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.26(t,2H);3.78(t,2H);6.73(s,2H);7.12(s,5H);7.31(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:248[M+H]+
実施例3:1−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=35%
m.p.=190℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.96(t,2H);4.27(t,2H);7.05(m,4H);7.69(d,2H);8.08(s,1H)。
純度=91%
MS(APCI)m/z:273[M+H]+
実施例4:メチル4−[2−(4−カルバモイル−5−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート
Yld=35%
m.p.=190℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.82(s,3H);4.17(t,2H);4.34(t,2H);7.08(m,4H);7.94(d,2H);8.22(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:306[M+H]+
式(1B)の化合物:
A)イミノエーテル(3B−1:R4=エチル):ジエチル2−メトキシ−メチレンアミノマロン酸塩の調製
1N NaOH(0.13mol=130ml)の化学量論的な添加、続いてCH2Cl2による抽出によって、アミノマロン酸エチル塩酸塩のアミンを遊離する。17gの控えめに着色した油が得られる(収率=82%)。
油浴温度=155℃
反応媒体温度=130℃
還流時、100mlのアセトニトリル中のアミン(18.1g、103.3mmol)を5時間かけて滴下添加する。
Yld=100%(粗生成物)
1H NMR(CDCl3 δ(ppm)):1.44(m,9H);3.72(s,1H);4.40(q,6H);7.8(s,1H)。
純度=90%
B)イミダゾール(1BOH)の調製:
実施例5:エチル5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
70mlの酢酸エチル中に希釈した2.1当量(6.22g、45.4mmol)の2−フェノキシエチルアミンを、5g(21.6mmol)のイミノエーテルおよび80mlの酢酸エチルを含有する、アルゴン下に置かれた三口フラスコに滴下導入する。反応媒体を室温で24時間攪拌する。沈殿物が形成する。
Yld=25%
m.p.=150℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.05(t,3H);3.93(m,6H);6.80(m,5H);7.15(s,1H);7.69(s,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:277[M+H]+;138[M+H]+ フェノキシエチルアミン
上述した2gの塩(1BO)を含有するフラスコ中の4.83ml(1当量)の1N HClを20mlの水中に添加し、続いて室温で終夜攪拌し続けることにより、酸性型(式(1BOH))を遊離する。
Yld=70%
m.p.=186℃
同様の方法に従って、以下の化合物(1BOH)および(1BR)を調製する。
塩2−(4−シアノフェノキシ)エチルアンモニウム3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−エトキシカルボニル−3H−イミダゾール−4−アート(式(1B’)の特徴:
Yld=8%
m.p.=147℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.19(t,3H);4.05(m,6H);7.12(m,2H);7.76(d,3H);8.05(s,1H)。
純度=60%
MS(APCI)m/z:302[M+H]+;163[M+H]+ フェノキシエチルアミン
実施例6の化合物の特徴:
Yld=77%
m.p.=190℃
実施例7:エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4フルオロフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
塩2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアンモニウム5−エトキシカルボニル−3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−3H−イミダゾール−4−アート(式(1B’)の特徴:
Yld=31%
m.p.=126℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.23(t,3H);4.13(m,6H);7.14(m,4H);7.32(s,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:295[M+H]+;156[M+H]+ フェノキシエチルアミン
実施例7の化合物の特徴:
Yld=88%
m.p.=200℃
実施例8:エチル5−ヒドロキシ−1−{2−[−4(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
塩2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)エチルアンモニウム5−エトキシカルボニル−3−[2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)エチル]−3H−イミダゾール−4−アートの特徴:
Yld=39%
m.p.=152℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.99(t,3H);3.64(s,3H);4.01(m,6H);6.84(m,2H);7.27(s,1H);7.71(m,2H)。
純度=57%
MS(APCI)m/z:335[M+H]+;196[M+H]+ フェノキシエチルアミン
実施例8の化合物の特徴:
Yld=88%
m.p.=202℃
実施例9:エチル1−ベンジル−5−メトキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
5.39g(22mmol)のエチル1−ベンジル−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(化合物2Bの調製について記載した方法に従って調製されたもの)および12.14g(88mmol、4当量)の炭酸カリウムを丸底フラスコ中の150mlのDMFに入れる。反応媒体を60℃にし、続いて2.1mlのヨウ化メチル(34mmol、1.5当量)を滴下添加する。60℃で2時間置いた後、媒体を冷却し、ブライン(水+NaCl)中に注ぎ、エーテルで数回抽出する。有機相を組み合わせ、乾燥後、蒸発させる。粘性赤色油(4g)を単離し、イソプロピルエーテル/酢酸エチル混合物(80/20)中に取る。続いて、得られた沈殿物をろ過除去し、乾燥して1.59gの乳白色固体を得る。
Yld=28%
m.p.=127〜128℃
1H(CDCl3 δ(ppm)):0.35(t,3H);3.85(s,3H);4.30(四重線,2H);4.92(s,2H);7.32(s,5H);7.85(s,1H)。
純度=98,5%
MS(APCI)m/z:261[M+H]+
式(1COH)および(1CR)の化合物
A)2−ブロモマロンアミド(化合物(2C))の調製:
酢酸中の臭素の溶液(78g、すなわち200ml中25ml)を、60℃の300mlの酢酸中に溶解した50gのマロンアミド(0.49mol)に、温度を60℃に維持すると同時に攪拌しながら5時間かけて滴下添加する。媒体は即時に脱色する。媒体は、添加の2時間30分後、黄色に変化する。
Yld=89%
m.p.=178℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.67(s,1H);7.59および7.68(s,2H)。
純度(HPLC)=99%
MS(APCI)m/z:182[M+H]+
B)アミノマロンアミド(3C)の調製:
アミノマロンアミド(3C)−1:2−(4−フルオロベンジルアミノ)マロンアミド
2当量のトリエチルアミン(15.3ml)および1当量の4−フルオロベンジルアミン(8.92g)を、無水エタノール中に溶解した10gの2−ブロモマロンアミド(55.25mmol)に添加する。
Yld=99%
m.p.=152〜156℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.77(d,1H);3.80(m,2H);7.51(m,2H 芳香族);7.59(m,2H より遮へいの除かれた芳香族)。
純度=89%
MS(APCI)m/z:226.2[M+H]+
同様の方法に従って、以下の2−アミノマロンアミド(3C)を調製した:
アミノマロンアミド(3C)−2:2−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ]マロンアミド
Yld=80%
m.p.=116℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.05(t,2H);3.57(s,1H);3.91(s,1H);4.23(t,2H);7.18(m,2H);7.34(t,2H);7.61(d,4H)。
純度=93%
MS(APCI)m/z:256[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−3:2−[2−(4−シアノフェノキシ)エチルアミノ]マロンアミド
Yld=33%
m.p.=130℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.77(t,1H);3.27(t,2H);3.62(d,1H);4.03(t,2H);7.03(d,2H);7.69(d,6H)。
純度=99.9%
MS(APCI)m/z:263[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−4:メチル4−{2−[(1,1−ジカルバモイルメチル)アミノ]エトキシ}ベンゾエート
Yld=79%
m.p.=168℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.08(t,2H);3.95(s,1H);4.02(s,3H);4.33(t,2H);7.24(d,2H);7.66(d,4H);8.14(d,2H)。
純度=95%
MS(APCI)m/z:296[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−5:2−(4−クロロベンジルアミノ)マロンアミド
Yld=99%
m.p.=150〜153℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.77(d,1H);3.80(m,2H);7.51(m,2H 芳香族);7.59(m,2H より遮へいの除かれた芳香族)。
純度=69.2%
MS(APCI)m/z:242.1[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−6:2−[4−(エトキシカルボニル)ベンジルアミノ]マロンアミド
Yld=77.2%
m.p.=204〜206℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.2(t,3H);3.96(m,2H);4.52(q,2H);7.75(d,2H);8.12(d,2H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:280.2[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−7:2−フェニルアミノマロンアミド
Yld=50%
m.p.=134〜138℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.21(d,2H);6.25〜7.75(m,5H 芳香族)。
純度=78.5%
MS(APCI)m/z:194.2[M+H]+
C)イミダゾール(1C)の調製
実施例10:5−ヒドロキシ−3−(4−フルオロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド
16.05g(71.04mmol)の2−(4−フルオロベンジルアミノ)マロンアミドを、アルゴン下に置かれた丸底フラスコ中、71mlのオルトギ酸トリエチル、すなわち6当量、および535mlの無水エタノール中の触媒量のPTSA(250mg)で還流する。
Yld=67.8%
m.p.=230〜234℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.52(s,2H);6.76(広幅 s,OHのH);7.20から7.44(m,6H);8.16(s,1H)。
純度=97.7%
MS(APCI)m/z:236.2[M+H]+
同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物(1C)を調製した。
Yld=99%
m.p.=206〜212℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.52(s,2H);6.78(広幅 s,OHのH);7.20から7.5(m,6H);8.15(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:252.1[M+H]+
実施例12:5−ヒドロキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=84.5%
m.p.=266〜268℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.53(s,CH3の3H);3.6(s,OHの1H);4.55(q,2H);5.81(s,2H),7.59(d,2H);8.13(d,2H);8.34(s,1H)。
純度=99.1%
MS(APCI)m/z:288.2[M−1]
実施例13:5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=19%
m.p.=182℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.92(s,1H);6.99(広幅 s,2H);7.35(m,1H);7.39(m,4H);7.87(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:202.2[M−1]
実施例14:5−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシエチル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=86%
m.p.=24℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.37(1s,2H);4.21(t,2H);4.53(t,2H);6.87(t,3H);7.21(t,2H);7.94(s,1H);11.85(s,1H)。
純度≧99%
MS(APCI)m/z:248[M+H]+
実施例15:3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=98%
m.p.=230℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.32(t,2H);4.65(t,2H),7.00(d,2H);7.15(t,2H);7.46(s,1H);8.07(s,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:266[M+H]+
実施例16:3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=82%
m.p.=264℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):不溶
純度=100%
MS(APCI)m/z:273[M+H]+
実施例16 2回目:メチル4−[2−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]−ベンゾエート
Yld=77%
m.p.=263℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.01(s,3H);4.58(t,2H);4.83(t,2H);6.91(s,2H);7.22(d,2H);8.08(d,2H);8.22(s,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:306[M+H]+
実施例17:5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=19%
m.p.=182℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.92(s,1H);6.99(広幅 s,2H);7.35(m,1H);7.39(m,4H);7.87(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:202.2[M−1]
実施例18:3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
1g(3.81mmol)の3−(4−ニトロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、水素添加フラスコ中の、100mgの木炭上パラジウム(51%水)を有する30mlのメタノールに入れる。媒体をアルゴンで、続いて水素で30分間攪拌しながら洗い流す。媒体をアルゴンで再度洗い流し、吸引によって触媒をろ過除去する。溶媒を蒸発させ、0.710gの黄白色固体を得る。
Yld=80%
m.p.=230〜231℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.41(広幅 s,2H);5.10(広幅 s,2H);5.28(s,2H);6.49(d,2H);7.02(d,2H);7.98(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:233[M+H]+
D)イミダゾール(1C)の調製
実施例19:3−(4−ニトロベンジル)−5−メトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
3.93g(15mmol)の誘導体3−(4−ニトロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、アルゴン下、三口フラスコ中の80mlのDMFに添加し、その後8.29g(60mmol、4当量)の炭酸カリウムを添加する。攪拌した媒体を30分間50℃に維持した後、室温に冷却する。続いてヨウ化メチル(5.75g、40.5mmol、2.7当量)を添加する。
Yld=16.2%
m.p.=201〜203℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.85(s,3H);5.3(s,2H);7.33(d+s,3H);8.16(d,2H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:277[M+H]+
実施例20:3−(4−ニトロベンジル)−5−ベンジルオキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
この化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用し、実施例19において説明した手順に従って調製した。
Yld=37.6%
m.p.=193〜195℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.33(s,2H);5.57(s,2H);6.46(広幅 s,2H);7.28(m,8H);8.09(d,2H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:353[M+H]+
式(1Ca)および(1Cb)の化合物
A)(4C):3−(4−ニトロベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドの調製
52.44g(0.2mol)のニトロ化合物(1C−NO2)を、アルゴン下、三口フラスコ中の400mlのDMFに入れる。懸濁液は黄色である。続いて、38.58g(0.256mol)のtert−ブチルジメチルシリルクロリドを一度に添加する。温度は21℃である。
Yld=97%
m.p.=190〜192℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.37(s,6H);1.00(s,9H);5.67(s,2H);6(広幅 s,2H);7.41(d,2H);7.80(s,1H);8.21(d,2H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:377[M+H]+
B)(5C):3−(4−アミノベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドの調製
25gの(5C)(66.4mmol)を、アルゴン下、1.8lのメタノールを含有する水素添加フラスコに入れ、続いて2.5gの10%木炭上パラジウム(50%水)を添加する。水素雰囲気下、常圧および室温で30分間攪後、反応媒体をアルゴンで洗い流す。
Yld=87%
m.p.=194〜196℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.33(s,6H);0.98(s,9H);5.09(s 広幅,1H);5.31(s,2H);6.53(d,2H);6.99(d,2H);7.60(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:347[M+H]+
C)イミダゾール(1Ca)の調製
実施例21:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
1gのシリルアミン3C(2.88mmol)を、窒素雰囲気下、15mlの乾燥THFを含有する丸底フラスコに入れる。0.349g(0.481ml)のトリエチルアミン(3.46mmol、1.2当量)を添加し、続いて5mlの乾燥THF中に溶解した0.492gの3−メトキシベンゾイルクロリド(0.1当量)を添加する。
Yld=96.3%
m.p.=257〜259℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.07(s,3H);5.72(s,2H);5.67(s,2H);7.39〜7.97(m,8H);8.33(s,1H)。
純度=98.4%
MS(APCI)m/z:367[M+H]+
同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物(1CaOH)を調製する(HPLC−質量分析によって測定された90%を超える純度)。
実施例23:3−(4−ベンゾイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例24:3−[4−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例25:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26:3−[4−(3,3−ジメチルブチリルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例27:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例28:5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例29:3−[4−(3−シクロペンチルプロピオニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例30:3−{4−[2−(4−クロロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例31:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例32:3−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例33:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例34:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例35:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例36:5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例37:5−ヒドロキシ−3−{4−[2−(4−ニトロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例38:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フェニルブチリルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例39:3−[4−(2−フラン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例40:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−チオフェン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
D)イミダゾール(1Cb)の調製
実施例41:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
0.5gのシリルアミン3C(1.44mmol)を、窒素雰囲気下、10mlの乾燥THFを含有する丸底フラスコに入れ、続いて0.172g(1.44mmol、1当量)のフェニルイソシアネートを一度に添加する。
Yld=53.2%
m.p.=232〜235℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.47(s,2H);7.05(m,1H);7.25〜7.45(2×t,H);8.25(s,1H);8.60(2s,2H)。
純度=96.1%
MS(APCI)m/z:352[M+H]+
実施例42:5−ヒドロキシ−3−[4−ウレイドベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
5mlの水に溶解した0.187gのシアン化ナトリウム(24.7mmol、2当量)を、10mlの水および0.5g(14.4mmol)の3−(4−アミノベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを含有する丸底フラスコに添加し、続いて10mlの酢酸を5分かけて滴下添加する。媒体は黄色に変化する。室温で24時間攪拌後、溶媒を蒸発させる。30mlの水および1mlの1N HClを残留物に添加し、結果として生じた混合物を室温でさらに24時間攪拌する。
Yld=83%
m.p.=243〜244℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.45(s,2H);7.25〜7.60(m,5H);8.10(s,1H);8.60(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:276[H]+
実施例41について示されたものと同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物(1CbOH)を調製する(HPLC−質量分析によって測定された90%を超える純度)。
実施例44:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例45:3−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例46:3−[4−(3−シクロペンチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例47:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−1−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例48:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−2−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例49:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50:3−[4−(3−エチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51:3−[4−(3−ベンジルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例52:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メタ−トリルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例53:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例54:3−{4−[3−(2−フルオロベンジル)ウレイド]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例55:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例56:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−エチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例57:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例58:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例59:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−インダン−5−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例60:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例61:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例62:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例63:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例64:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例65:エチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}ベンゾエート
実施例66:エチル4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}ベンゾエート
実施例67:4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}安息香酸
実施例68:エチル2−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}ベンゾエート
実施例69:エチル{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}アセテート
実施例70:3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}安息香酸
100mgのエチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]−ウレイド}ベンゾエート(0.236mmol)、5mlのエタノールおよび1mlの水を丸底フラスコに入れる。0.472mlの1N NaOH(2当量)を白色懸濁液に添加する。溶解は即時である。媒体を4時間50℃に維持する。
Yld=89%
m.p.=218〜220℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.49(s,2H);7.29〜7.75(m,8H);8.13(d,2H);9.25(s,1H);12.38(広幅 s,COOH)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:396[H]+
(1CaR)のO−アルキルおよびO−アシル化合物
実施例71:5−メトキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
200mg(0.517mmol)の5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、アルゴン下、丸底フラスコ中の5mlの乾燥DMFに溶解する。続いて、285mg(2.07mmol、4当量)の炭酸カリウムを添加する。室温で1時間置いた後、440mg(3.1mmol、6当量)のヨウ化メチルを添加する。室温で24時間攪拌後、反応媒体をブライン中に注ぐと、沈殿物が出現する。20分間攪拌後、沈殿物をろ過除去し、続いて水で洗浄する。乾燥後、72mgの白色固体が得られる。
Yld=34.7%
m.p.=101〜103℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.90(s,3H);5.37(s,2H);7.30〜7.90(m,11H);8.40〜8.5(m,3H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:400.43[M+H]+
実施例72:5−アセチルオキシ−3−[4−(4−アセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
262mg(1.12mmol)の3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、アルゴン下、丸底フラスコ中の10mlの乾燥THFに添加する。250mgのトリエチルアミン(2.48mmol、2.2当量)、続いて177mg(2.25mmol、2当量)の塩化アセチルを攪拌しながら添加する。混合物を室温で12時間攪拌する。媒体を蒸発させ、残留物を水中に取る。形成された固体を吸引によってろ過除去し、続いて水で洗浄し、乾燥して25mgの白色固体を得る。
Yld=7%
m.p.=240〜243℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.15(s,3H);2.32(s,3H);5.50(s,2H);7.39(dd,4H);8.02(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:317[M+H]+
生物学
A)実験プロトコール:
異なる濃度のAMPの存在下、または30μlの最終体積中に50mMのHepes、19mMのMgCl2、125μMのATP、5mMのNaPPi、1mMのEDTA、1mMのDTT、2mMのNa3VO4および25μMのペプチドAMARAAビオチニル(Biot−NH−AMARAASAAALARRRCOOH)を含む生成物の存在下、25mUのAMPKを30℃で30分間インキュベートする。
Claims (23)
- AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性剤としての、式(1)の化合物:
Aは−NH−または−O−を表し、
R1は、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yでそれ自体が場合によって置換されており、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択され、
R2は、
水素、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびYから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびYから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C2〜C14)アシル
から選択され、
R3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキルを表し、
Yは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、
場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]から選択される]、
ならびに可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびに可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、
の使用。 - Aは−NH−を表す、請求項1に記載の使用。
- Aは−NH−を表し、R3は水素を表す、請求項1に記載の使用。
- Aは−O−を表す、請求項1に記載の使用。
- 式(1’)の化合物:
Aは−NH−または−O−を表し、
R’1は、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C5〜C8)アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y’で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y’で場合によって置換されている)、
ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y’でそれ自体が場合によって置換されており、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択され、
R’2は、
水素、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびY’から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびY’から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C2〜C14)アシル
から選択され、
R3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキルを表し、
Yは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、
場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]から選択され、
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
ならびに可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、ならびに可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。 - エチル5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−シアノフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−フルオロフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル5−ヒドロキシ−1−{2−[−4(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル1−ベンジル−5−メトキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
メチル4−[2−(4−カルバモイル−5−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−(4−アセチルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−(4−ベンゾイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3,3−ジメチルブチリルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−シクロペンチルプロピオニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−(4−フルオロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−(4−クロロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシエチル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
メチル4−[2−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4カルボキサミド;
4−カルボキサミド−5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール;
5−メトキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ベンジルオキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−{4−[2−(4−クロロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[2−(4−ニトロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フェニルブチリルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(2−フラン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−チオフェン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−メトキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−アセチルオキシ−3−[4−(4−アセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−シクロペンチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−1−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−2−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−エチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−ベンジルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−m−トリルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−{4−[3−(2−フルオロベンジル)ウレイド]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−エチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−インダン−5−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
エチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
エチル4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
エチル2−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;および
エチル{3−[44(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}アセテート
から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 式(4a)または(4b)の化合物:
既知の方法に従って、例えばオルトギ酸エチル[HC(OC2H5)3]を用いて実行される環化反応において使用して、
式(1)の化合物[式中、R2は水素を表す]に対応する式(1OH)のイミダゾール:
その式(1OH)のイミダゾール中において、ヒドロキシル基を、当業者に既知である標準的技術に従って、例えば式R−Xの試薬[式中、Rは水素を除いて上記で定義されたR2と同じ定義を有し、Xはハロゲン原子を表す]を使用してエーテル化して、
式(1R)の化合物:
式(1OH)および(1R)の化合物のセットは、式(1)または(1’)の化合物のセットを形成する
ことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(1)または(1’)の化合物の調製のための方法。 - 化合物R’1NH2(5A)をマロン酸モノエステル(O):
と反応させて、式(2A)の化合物:
次いで、該化合物をアルコール中でアンモニアと反応させて、式(3A)の化合物:
該化合物を脱保護して式(4A)の化合物とし、この化合物を、極性溶媒中の過剰なオルトギ酸エチルとの環化反応に付して、式(1AOH)の化合物:
R’−Xによる(1AOH)の処理により、化合物(1AR):
を得ることができ、
式(1AOH)および(1AR)の化合物のセットは、式(1A)の化合物
[式中、R’1は請求項6で定義された通りである]
のセットを形成する
ことを特徴とする、請求項6に記載の化合物の調製のための方法。 - 薬学的に有効な量の請求項1から12のいずれか一項に記載の式(1)または式(1’)の少なくとも1つの化合物を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 糖尿病、インスリン耐性、関連病状もしくは肥満の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項1から12に記載の式(1)もしくは(1’)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- インスリン非依存型糖尿病、脂質異常症および肥満の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項19に記載の使用。
- 動脈性高血圧症、糖尿病の微小血管および大血管の心臓合併症、網膜症ならびに神経障害の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項19に記載の使用。
- 糖尿病の合併症ならびに腎臓、心臓、眼、血管および神経に対するその影響の治療および予防用の薬剤の調製のための、請求項19に記載の使用。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(1)または(1’)の少なくとも1つの化合物に、1つまたは複数の固体、液体または半液体賦形剤を添加することによる、医薬組成物の調製のための方法。
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