JP2011503042A - ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式(Ｉ)の化合物は、p38 MAPキナーゼの阻害剤であり、よって、特にリウマチ性関節炎およびCOPDを含む炎症性状態の治療において有用である：
Figure 2011503042

［式中：Gは、-N＝または-CH＝であり；Dは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式の5〜13員環のアリールまたはヘテロアリール基であり；R6は、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり；Pは水素を表し、かつUは式(ＩＡ)の基を表すか；またはUは水素を表し、かつPは、式-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 (ここで、Aは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式の5〜13員環の炭素環式または複素環式の基であり；z、Y、L1およびX1は、明細書で定義されるとおりであり；R1はカルボン酸基(-COOH)、または1もしくは複数の細胞内エステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり；R2は天然または非天然のアルファアミノ酸の側鎖である)の基を表す］。
【選択図】なし

Description

本発明は、一連のアミノ酸およびアミノ酸エステル化合物、それらを含有する組成物、それらの製造方法、並びにリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、全身性エリテマトーデスなどを含む自己免疫および炎症性疾患の治療のための、p38 MAPキナーゼ阻害剤としての医薬品におけるそれらの使用に関する。
TNF-α、IL1-βおよびIL-8のようなサイトカインの産生レベルの上昇を導く、単球、マクロファージおよび好中球を含む白血球の不適切な活性化は、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息および乾癬を含むいくつかの炎症性疾患の病因の特徴である。炎症性細胞によるサイトカインの産生は、種々の外部刺激に対する応答の結果であり、いくつかの細胞内シグナル伝達機構の活性化を導く。これらのうち顕著なものは、細胞成長、分化およびストレス応答を調節する高度に保存されたシグナル伝達キナーゼからなるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK)スーパーファミリーである。哺乳動物細胞は、MAPKの少なくとも3つのファミリーを含む：p42/44細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK) MAPK、c-Jun NH2-末端キナーゼ (JNKs)、およびp38 MAPK (p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP1/2ともよばれる)。p38 MAPKは、リポ多糖(LPS)による単球の刺激の後にチロシンリン酸化されるキナーゼとして同定された後に、最初にクローニングされた[Hanら、Science 1994,265,808]。哺乳動物p38のさらなるホモログは、記載されており、p38β[Jiangら、J. Biol. Chem, 1996, 271, 17920]、p38γ[Liら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 228, 334]、およびp38δ[Jiangら、J. Biol. Chem. 1997, 272, 30122]を含む。p38αおよびp38βは遍在して発現されるが、p38γは骨格筋に主に限定され、p38δは肺および腎臓において主に発現される。
宿主の防御細胞によるサイトカインの放出、並びにサイトカインおよび他の炎症誘発性ストレスに対する白血球の応答は、種々の程度でp38 MAPKにより調節される程度を変動させる[Cuendaら、FEBS Lett, 1995, 364, 229〜233]。他の細胞タイプにおいて、p38 MAPKは、TNF-αにより刺激された気管支上皮細胞によるIL-8の産生、およびLPS-刺激内皮細胞における細胞接着分子ICAM-1のアップレギュレーションのようなストレス応答を制御する。二重特異性キナーゼMKK3およびMKK6によるTGYモチーフの二重リン酸化による活性化により、p38 MAPKは、転写因子およびその他のキナーゼのリン酸化によりその効果を発揮する。MAPキナーゼ-活性化タンパク質キナーゼ-2 (MAPKAP-K2)は、p38リン酸化についての標的であると同定されている。MAPKAP-K2欠損マウス[Kotlyarovら、Nat. Cell Biol. 1999, 1, 94〜97]では、LPS/ガラクトサミン媒介内毒素性ショックに応答してTNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10およびIFN-γの放出レベルが低下した。これらのサイトカイン、およびCOX-2のレベルの調節は、mRNAレベルで行われる。TNF-αレベルは、TNF-α mRNAの3'-UTRのAUリッチエレメントを介して、転写制御により調節され、MAPKAP-K2シグナル伝達がTNF-α mRNA翻訳を増加させる。MAPKAP-K2シグナル伝達は、COX-2、IL-6およびマクロファージ炎症性タンパク質についてのmRNAの安定性の増加を導く。MAPKAP-K2は、p38 MAPKの細胞内位置を決定するとともに、p38 MAPKシグナル伝達を変換し、そのカルボキシ末端に核局在化シグナルと、その自己抑制ドメインの一部分として核外輸送シグナルとを保持する[Engelら、EMBO J. 1998, 17, 3363〜3371]。ストレスが負荷された細胞では、MAPKAP-K2およびp38 MAPKが核から細胞質に移動し、この移動は、p38 MAPKが触媒活性である場合にのみ起こる。この事象は、p38 MAPKによるリン酸化の結果としてのMAPKAP-K2核外輸送シグナルの曝露により駆動されると考えられている[Mengら、J. Biol. Chem. 2002, 277, 37401〜37405]。さらに、p38 MAPKは、ATF1/2 (活性化転写因子(activating transcription factors) 1/2)、CHOP-10/GADD-153 (成長停止およびDNA損傷誘導性遺伝子(growth arrest and DNA damage inducible gene) 153)、SAP-1 (血清応答因子アクセサリータンパク質(serum response factor accessory protein)-1)、およびMEF2C (筋細胞エンハンサー因子(myocyte enhancer factor)-2)を含む炎症を媒介すると考えられるいくつかの転写因子のリン酸化を直接または間接的に導く[Fosterら、Drug News Perspect. 2000, 13, 488〜497]。
小分子によるp38 MAPK活性の阻害が、リウマチ性関節炎、COPD、喘息および脳虚血を含む、不適切なサイトカイン産生により媒介されるいくつかの疾患の状態の治療に有用であることが、いくつかの場合において示されている。この様相は、いくつかの総説の主題である[Salituroら、Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 807〜823およびKumarら、Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717〜726]。
p38 MAPKの阻害剤は、ラットにおけるコラーゲン誘発性関節炎[Reveszら、Biorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 1261〜1364]、およびラットにおけるアジュバント誘発性関節炎[Wadsworthら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 291, 1685〜1691]のようなリウマチ性関節炎の動物モデルにおいて、効果があることが示されている。膵炎誘導肺損傷のマウスモデルにおいて、p38 MAPK阻害剤による前処理が、気道および肺浮腫におけるTNF-α放出を減少させた[Denhamら、Crit. Care Med., 2000, 29, 628およびYangら、Surgery, 1999, 126, 216]。オボアルブミン(OVA)感作マウスにおけるOVA攻撃の前のp38 MAPKの阻害は、炎症のアレルギー性気道モデルにおける気道でのサイトカインおよび炎症性細胞の蓄積を低下させた[Underwoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000,293, 281]。p38 MAPキナーゼの活性の増加は、炎症性腸疾患に罹患している患者において観察されている[Waetzigら、J. Immunol, 2002,168, 5432〜5351]。p38 MAPK阻害剤は、心臓肥大のラットモデル[Behrら、Circulation, 2001, 104, 1292〜1298]、および局所脳虚血[Baroneら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 296, 312〜321]において効果があることが示されている。
我々の同時係属の国際特許出願第PCT /GB2007/001596において、我々は、式（Ｉ）：
Figure 2011503042
 ［式中：
Gは、-N＝または-CH＝であり；
Dは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環のアリールまたはヘテロアリール基であり；
R6は、水素、または任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり；
Pは水素を表し、かつUは式(IA)の基を表すか；またはUは水素を表し、かつPは式(IA)の基を表す；
-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 (IA)
(式中、
Aは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環の炭素環式または複素環式の基であり；
zは0または1であり；
Yは、結合手、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NR3-、-C(＝S)-NR3、-C(＝NH)NR3、または-S(＝O)2NR3- (ここで、R3は、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである)であり；
L1は、式 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p- の二価の基
(式中、m、nおよびpは、独立して0または1であり、
Qは、(i) 任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環の炭素環式または複素環式の基であるか、または(ii) mおよびpがともに0である場合は、式 -X2-Q1-または-Q1-X2- (式中、X2は、-O-、S-またはNRA- (ここで、RAは、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである)であり、Q1は、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環の炭素環式または複素環式の基である)の二価の基であり；
Alk1およびAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい二価のC3〜C7シクロアルキル基、または任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンもしくはC2〜C6アルキニレン基を表し、これらの基は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ (-NRA-)(ここで、RAは、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである)結合を任意に含むかまたは該結合が末端をなしていてもよい)
であり；
X1は、結合手；-C(＝O)；または-S(＝O)2-；-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)NR5-、-NR4S(＝O)2-、または-S(＝O)2NR4- (式中、R4およびR5は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである)であり；
R1は、カルボン酸基 (-COOH)、または1もしくは複数の細胞内エステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり；
R2は、天然または非天然のアルファアミノ酸の側鎖である)］
の化合物を、記載し、クレームしている。
これらの化合物は、p38 MAPK (p38α、β、γおよびδ)、並びにそのアイソフォームおよびスプライス変異、特にp38α、p38βおよびp38β2の強力で選択的な阻害剤であることが記載される。これらの化合物は、医薬品、例えば本明細書に記載される免疫および炎症性障害の治療および予防において有用である。上記の化合物は、アミノ酸モチーフまたは細胞内カルボキシルエステラーゼにより加水分解され得るアミノ酸エステルモチーフ - NH-CHR1R2が分子内に存在することを特徴とする。親油性アミノ酸エステルモチーフを有する本発明の化合物は、細胞膜を通過し、細胞内カルボキシルエステラーゼにより酸に加水分解される。極性加水分解産物は、細胞膜を容易に通過しないので、細胞内に蓄積する。よって、この化合物のp38 MAPキナーゼ活性は、細胞内で持続し、増強される。本発明の化合物は、国際特許出願WO03076405の開示に含まれるp38 MAPキナーゼ阻害剤に関連するが、本発明の化合物は、上記のアミノ酸エステルモチーフを有する点で、これらとは異なる。
国際出願第PCT/GB2007/001596号は、マクロファージ内に選択的に蓄積するものを含むことに関連する化合物も開示している。マクロファージは、サイトカイン、特にTNFαおよびIL-1の放出により炎症性障害において重要な役割を演じていることが知られている(van Roonら、Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229〜1238)。リウマチ性関節炎において、これらは、関節の炎症および関節の破壊の維持に主に寄与する。マクロファージは、腫瘍の成長および発達にも関与する(NaldiniおよびCarraro, Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3〜8)。よって、マクロファージ細胞増殖を選択的に標的にする薬剤は、癌および自己免疫疾患の治療において価値がある。特定の細胞のタイプを標的にすることは、副作用の低減を導くことが期待される。エステラーゼモチーフがp38キナーゼ阻害剤に連結する様式は、それが加水分解されるかを決定し、よって、それが異なる細胞のタイプにおいて蓄積する。具体的に、マクロファージが、ヒトカルボキシルエステラーゼhCE-1を含有するが、他のタイプの細胞は含有しない。PCT/GB2007-001596の一般式(I)において、エステラーゼモチーフR1CH(R2)NH-の窒素がカルボニル(-C(＝O)-)に直接連結していない場合、すなわちYが-C(＝O)、-C(＝O)O-または-C(＝O)NR3-基でない場合、エステルは、hCE-1のみによって加水分解され、よって、阻害剤は、マクロファージにおいてのみ蓄積する。本明細書で用いる場合、「単球」または「単球類」と特定されない限り、用語「マクロファージ」または「マクロファージ類」は、マクロファージ類(腫瘍関連マクロファージ類を含む)および／または単球類のことをいうために用いられる。
本発明の簡単な説明
本発明は、PCT/GB2007/001596の一般的な開示の中にある特定の化合物類の群に関するが、そこには特に識別もまた例示もされていない。本発明の化合物類は、PCT/GB2007/001596の一般的なクラスの有用性、特に上記で論じたマクロファージ選択性特性を示す有用性を有している。
本発明の詳細な説明
本発明によれば、以下の：
− *シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
− tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](フェニル)エタノエート；
− シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート；
− tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリネート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリネート；
− (1R,2S,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート；
− (1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-スレオニネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-スレオニネート；
− *シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-スレオニネート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニネート；
− *シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート；
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート；
− *シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
− *tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
− tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート；
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート；
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート；
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
− *シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
− *tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート；
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート；
− シクロペンチル (2R)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5 ジフルオロフェニル)エチル]-L-バリネート；
− *シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-ヒドロキシフェニル)エタノエート；
− *シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-L-スレオニネート；
− *シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-メトキシフェニル)エタノエート；
− *シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタノエート；
− *tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタノエート；
− シクロペンチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート；
− tert-ブチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート；
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)イル]-フェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸；
− (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタン酸；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-セリン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-スレオニン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニン；
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニン；
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸；
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン；
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシン；
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリン；
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸；
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン；
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシン；
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリン；
− (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタン酸；および
− N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシン
からなる群から選択される化合物が提供される。
上記化合物の中で、星印「*」で記されたものが現在のところ、特に好ましい。
上記の本発明の化合物類は、それらの塩類、特に医薬的に許容な塩類、N-オキシド類、水和物および溶媒和物の形態で製造され得る。本明細書における化合物についてのいずれの請求項、または本明細書で用いる場合「本発明の化合物類」、「本発明に係る化合物類」、「式(I)の化合物類」などの記載は、そのような化合物の塩類、N-オキシド類、水和物類および溶媒和物類を含む。
別の広い態様において、本発明は、上記で定義される式(I)の化合物、またはそれらのN-オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物の、p38 MAPキナーゼ酵素の活性を阻害するための組成物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明に係る化合物類は、インビトロまたはインビボでのp38 MAPキナーゼ酵素活性の阻害のために用いられ得る。
本発明のある態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患または炎症性疾患、特にp38 MAPキナーゼ活性が役割を演じる上記のものの治療用の組成物の製造において用いられ得る。
別の態様において、本発明は、上記のタイプの疾患に罹患している患者に、上記で定義される式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、上記のタイプの疾患の治療方法を提供する。
本明細書中で用いられているように、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および第4級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、医薬的に許容される塩を含む塩を、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよびカリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウムのような塩基と；例えばN-メチル-D-グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンのような有機塩基と形成できる。塩基性であるこれらの化合物(I)は、医薬的に許容される塩を含む塩を、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸と、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などの有機酸とともに形成できる。適切な塩の総説のために、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
用語「溶媒和物」は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物と、1または複数の医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールの化学量論量とを含む分子複合体のことである。用語「水和物」は、該溶媒が水のときに用いられる。
上記のように、本発明に係る化合物は、p38 MAKキナーゼ活性の阻害剤であり、よって、p38 MAPキナーゼ活性が役割を有する乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患または全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような疾患の治療において有用である。
いずれの特定の患者についての具体的な用量レベルが、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与の時間、投与経路、***率、薬物の組み合わせおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解される。最適な用量レベルおよび投与の頻度は、臨床試験により決定される。
本発明に係る化合物は、それらの薬物動態学的特性に矛盾しないいずれの経路による投与のために製造できる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤またはゲル製剤の形であり得、例えば経口、局所もしくは滅菌非経口の溶液または懸濁液の形であり得る。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態(unit dose presentation form)であり得、通常の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン、あるいは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。錠剤は、通常の製薬のプラクティスにおいて公知の方法に従って被覆できる。
経口の液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形であり得るか、あるいは使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いる再構成のための乾燥物質であり得る。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン硬化食用油；乳化剤、例えばレクチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、並びに所望により通常の矯味矯臭剤または着色剤を含み得る。
皮膚への局所的な塗布のために、薬剤は、クリーム、ローションまたは軟膏剤として製造できる。薬剤に使用し得るクリームまたは軟膏の製剤は、例えば英国薬局方のような製薬の標準的な参考書に記載されるような当該技術における通常の製剤である。
吸入による局所的な使用のために、薬剤は、例えば圧力駆動噴射噴霧器または超音波噴霧器によるか、あるいは好ましくは噴射剤駆動計量供給噴霧器または微粉末の噴射剤フリーの投与、例えば吸入カプセルもしくはその他の「乾燥粉末」送達系によるエアロソル送達用に処方できる。賦形剤、例えば噴射剤(例えば計量供給エアロソルの場合、Frigen)、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤、矯味矯臭剤および充填剤(例えば粉末吸入器の場合、ラクトース)が、このような吸入製剤に存在し得る。吸入の目的のために、患者に適する吸入法を用いて、最適粒子サイズのエアロソルを発生させ投与できる多数の装置が利用可能である。アダプタ(スペーサー、エキスパンダー)および洋ナシ形の容器(例えばNebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標）)、および特に粉末吸入器の場合の計量供給エアロソル用の吹きかけるスプレーを発射する自動装置(Autohaler(登録商標))に加えて、多くの技術的解決法が利用可能である(例えば、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、または欧州特許出願EP 0 505 321に記載されるような吸入器)。
眼への局所的な使用のために、薬剤は、安定で滅菌の水性または非水性のビヒクル中の液剤または懸濁剤として製造できる。添加剤、例えば緩衝剤、例えばメタ重硫酸ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウム；殺菌剤および殺真菌剤を含む防腐剤、例えば酢酸-もしくは硝酸-フェニル第2水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジン、および増粘剤、例えばヒプロメロースも含まれることができる。
活性成分は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、薬剤は、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解できる。
本発明の化合物類は、以下の実施例に従って製造され得る。全ての温度は℃である。
以下の略語：
MeOH＝メタノール
EtOH＝エタノール
EtOAc＝エチル アセテート
Boc＝tert-ブトキシカルボニル
CDI＝1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM＝ジクロロメタン
DCE＝ジクロロエタン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
Na2CO3＝炭酸ナトリウム
HCl＝塩酸
DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン
NaH＝水素化ナトリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム
Pd/C＝パラジウム炭素
TME＝tert-ブチルメチルエーテル
N2＝窒素
Na2SO4＝硫酸ナトリウム
Et3N＝トリエチルアミン
NH3＝アンモニア
TMSCl＝トリメチルクロロシラン
TBME＝tert-ブチルメチルエーテル
NH4Cl＝塩化アンモニウム
NMP＝1-メチル-2-ピロリジノン
LiAlH4＝水素化リチウムアルミニウム
MgSO4＝硫酸マグネシウム
nBuLi＝n-ブチルリチウム
STAB＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
CO2＝二酸化炭素
EDCI＝N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O＝ジエチルエーテル
LiOH＝水酸化リチウム
HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ELS＝蒸発光散乱
TLC＝薄層クロマトグラフィー
ml＝ミリリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
LCMS＝高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー
NMR＝核磁気共鳴
RT＝室温
が用いられる。
マイクロ波照射は、CEM Discoverマイクロ波集束反応器(CEM Discover focused microwave reactor)を用いて行った。
溶媒は、加熱せずにGeneVac Series Iを用いるか、または30℃におけるVacRampを備えるGenevac Series IIを用いるか、またはBuchiロータリーエバポレータを用いて除去した。
フラッシュクロマトグラフィーカラムによる化合物の精製は、Silicycleから入手した粒子サイズ40〜63μm (230〜400メッシュ)のシリカゲルを用いて行った。
分取HPLCによる化合物の精製は、逆相ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18カラム(12μm、100×21.2 mm)、9.5分に亘るグラジエント20〜100％ B (A＝ 水/ 0.1％ TFA、B＝ アセトニトリル/ 0.1％ TFA)、流速＝ 30 ml/分、注入溶媒2：1 DMSO：アセトニトリル (1.6 ml)、215 nmにおけるUV検出を用いるGilsonシステムで行った。
1H NMRスペクトルは、重水素化溶媒中、Bruker 400 MHz AVまたはBruker 300 MHz AV分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。
薄層クロマトグラフィー(TLC)分析は、Kieselgel 60 F254 (Merck)プレートを用いて行い、UVライトを用いて視覚化した。
分析LCMSは、Agilent HP1100, Waters 600またはWaters 1525 LCシステムで、逆相Hypersil BDS C18カラム(5μm, 2.1×50 mm)、2.10分に亘るグラジエント0〜95％ B (A＝ 水/0.1％ TFA、B＝ アセトニトリル/0.1％ TFA)、流速＝ 1.0 ml/分を用いて行った。
UVスペクトルは、Gilson G1315Aダイオードアレイ検出器、G1214A単一波長UV検出器、Waters 2487二波長UV検出器、Waters 2488二波長UV検出器、またはWaters 2996ダイオードアレイUV検出器を用い、215 nmにおいて記録した。
質量スペクトルは、1秒当たり2スキャンまたは1.2秒当たり1スキャンのサンプリング速度にてm/z 150〜850の範囲で、Z-スプレーインターフェースを有するMicromass LCT、またはZ-スプレーもしくはMUXインターフェースを有するMicromass LCTを用いて得た。データは、OpenLynxおよびOpenLynx Browserソフトウェアを用いて積分して記録した。
中間体類
中間体 １：4-クロロフェニル 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパンイミドチオエート
Figure 2011503042
 中間体 １ は、WO 2003076405に記載の実施例の手順を用いて製造できる。
中間体 ２：[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)イル]-フェニル]アセトアルデヒド
Figure 2011503042
[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)イル]-フェニル]アセトアルデヒドは、以下のスキーム２に示した経路を用いて合成される。
Figure 2011503042
工程1： 2-(4-[[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパンイミドイル]アミノ]フェニル)エチル アセテート
4-クロロフェニル 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパンイミドチオエート(69.7 g, 192 mmol)を氷酢酸(700 ml)に懸濁し、2-(4-アミノフェニル)エタノール(27.71 g, 202 mmol, 1.05当量)を加えた。その混合物を室温に冷却させる前に、80 ℃で2.5時間加熱し、減圧下に濃縮した。残渣を、Et2O (500 ml)を用いて磨砕し、Et2O (2×250 ml)で洗浄して白色固体を生じさせ、それを飽和していないNaHCO3 (700 ml)に懸濁し、30分間激しく撹拌した。ろ過および水洗によりベージュ色の固体を得、それを減圧下に乾燥し、標記化合物(64.12 g, 92 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 361 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：7.79-7.71 (1H, m), 7.45-7.07 (6H, m), 5.26 (1H, s), 4.21 (2H, t, J＝6.8 Hz), 2.89 (2H, t, J＝6.5 Hz), 2.00 (3H, s).
工程 ２： 2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル アセテート
窒素雰囲気下でCDI (43.26 g, 267 mmol, 1.5当量)を無水THF (1 l)に溶解させ、0 ℃に冷却した。プロピオン酸(16.43 ml, 267 mmol, 1.5当量)を滴下し、その混合物を室温に暖め1時間撹拌した。無水THF (500 ml)中の 2-(4-[[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパンイミドイル]-アミノ]フェニル)エチル アセテート (64.12 g, 178 mmol)の懸濁液を加え、室温で一夜撹拌放置する前にこの混合物を80 ℃で6時間加熱した。生じた析出物をろ過により集め、Et2Oで洗浄し、減圧下に乾燥して、淡黄色固体として標記化合物(39.56 g)を得た。ろ液を減圧下に濃縮し、褐色油を得、EtOAc (500 ml)を用いてこすり、ろ過により第２群の生成物(7.21 g)を得た。この２つの群を併せ、黄色固体として標記化合物(46.77 g, 64 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 413 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：7.55- 7.37 (4H, m), 7.3-7.20 (4H, m), 5.72 (1H, d, J＝9.6 Hz), 4.30 (2H, t, J＝6.9 Hz), 3.01 (2H, t, J＝6.9 Hz), 2.04 (3H, s).
工程 ３： 6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン
2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル アセテート (46.77 g, 113 mmol)を6N HCl水溶液(500 ml)に懸濁して2時間加熱還流した。室温に冷却して形成した析出物を濾取し、飽和NaHCO3水溶液(1000 ml)に懸濁して30分間激しく撹拌した。ろ過、水洗(2×500 ml)および減圧下での乾燥で、灰白色固体として標記化合物(40.11 g, 96 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 371 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：7.55-7.37 (4H, m), 7.31-7.20 (4H, m), 5.71 (1H, d, J＝9.9 Hz), 4.69 (1H, t, J＝5.3 Hz), 3.71 (2H, m), 2.84 (2H, d, J＝6.9 Hz).
工程 4： [4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]-アセトアルデヒド
0 ℃で6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-ピリジン-2(1H)-オン (15.00 g, 40.5 mmol)の無水DCM (750 ml)懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane) (20.62 g, 48.6 mmol, 1.2当量)を少しずつ加えた。飽和NaHCO3水溶液(400 ml)および飽和Na2S2O3水溶液(400 ml) に注ぎ込み、30分間激しく撹拌する前に、その混合物を室温に暖め、3時間撹拌した。水層を分離し、DCM (2×500 ml)で抽出して有機抽出物を併せ、MgSO4で乾燥した。ろ過と減圧下での濃縮で、さらに精製せずに用いる粗製の淡黄色固体として標記化合物(15.13 g)を得た。
LC/MS：m/z 369 [M+H]+.
中間体 ３： 2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタノール
Figure 2011503042
以下のスキーム ３に示した経路を使い2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタノールを合成した。
Figure 2011503042
工程 １： tert-ブチル (3, 5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート
N2下、NMP (100 ml)中のカリウムtert-ブトキシド(12.3 g, 111.0 mmol)の混合物を-20 ℃に冷却した。NMP (100 ml)中の2,6-ジフルオロニトロベンゼン(5.0 g, 31.43 mmol)およびtert-ブチルクロロアセテート(7.6 ml, 53.11 mmol)の混合物を-10℃〜-20 ℃で1.5時間に亘りゆっくり加えた。1.5時間後、2M HCl (120 ml)および氷に注ぎ込むことにより反応を失活させ、次いでヘプタン(300 ml)を加えた。この混合物を10分間撹拌し、分液し、水抽出物をヘプタン (2×400 ml)で抽出した。有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過してヘプタンで洗浄した。この溶液を真空中で濃縮し、この残渣をカラムクロマトグラフィー(3〜4％ EtOAc/ヘプタン)により精製してオレンジ色の油として標記化合物(4.34 g, 53 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.06 (2H, d, J＝8.7Hz), 3.59 (2H, s), 1.48 (9H, s).
工程 ２： (3, 5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル) 酢酸
0 ℃でtert-ブチル (3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(4.34 g, 15.88 mmol)のDCM (10 ml)溶液に、TFA (10 ml)を加えた。この反応物を室温まで暖め、1.5時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮しヘプタン (10 ml)中でスラリーにし、ろ過して乾燥し、オレンジ色の固体として標記化合物(2.95 g, 86 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ：7.45 (2H, d, J＝9.6Hz), 3.79 (2H, s).
工程 ３： 2-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル) エタノール
N2下、(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)酢酸(2.95 g, 13.59 mmol)のTHF (30 ml)溶液を0 ℃に冷却し、BH3Me2SのTHF (10.2 ml, 20.38 mmol)溶液を5分間に亘り滴下した。その混合物を室温まで暖め、4.5時間撹拌した。この反応物を0 ℃に冷却し、MeOH (10 ml)を用いて失活させた。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(30〜60％EtOAc/Hep)により精製し、油として標記化合物(2.45 g, 89 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.03 (2H, d, J＝9.3 Hz), 3.97-3.91 (2H, q, J＝5.4, 5.7 Hz), 2.93 (2H, t, J＝6.2 Hz), 1.52 (1H, t, J＝5.0 Hz).
工程 ４： 2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)エタノール
2-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)エタノール(2.45 g, 12.06 mmol)のEtOAc (50 ml)溶液に、Pd/C (0.8 g)を加えた。その混合物をH2 雰囲気下で19時間撹拌し、ろ過して真空中で濃縮し淡褐色固体として標記化合物(2.15 g, 100 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：6.70-6.67 (2H, m), 3.82 (2H, t, J＝6.5 Hz), 2.76 (2H, t, J＝6.5 Hz).
中間体 ４：6-アミノ-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-1H-ピリジン-2-オン
Figure 2011503042
以下のスキーム４に示した経路を使い6-アミノ-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-1H-ピリジン-2-オンを合成した。
Figure 2011503042
工程 １： 2-(4-[[1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロペ-1-エン-1-イル]アミノ]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル アセテート
酢酸 (20 ml)中の3-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-1-(4-フルオロフェニル)プロペ-2-エン-1-オン 塩酸塩(2.88 g, 8.36 mmol)の混合物に2-(4-アミノ-3, 5-ジフルオロフェニル) エタノール (1.52 g, 8.76 mmol)を加え、この混合物を80 ℃で20時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中でこすり、固体を得た。この固体をEtOAcと飽和のNaHCO3との間で分配し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し真空中で濃縮して固体として標記化合物(2.49 g, 69 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 379.1 [M+H]+.
工程 ２： 2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル アセテート
N2下0 ℃で、CDI (1.61 g, 9.91 mmol)のTHF (30 ml)溶液に、プロピオン酸(611 μl, 9.91 mmol) を滴下した。その混合物を室温まで暖め1.5時間撹拌した。2-(4-[[1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロペ-1-エン-1-イル]アミノ]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル アセテート (2.50 g, 6.62 mmol)のTHF (15 ml)溶液を滴下し、この混合物を80 ℃で5時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー(0.7〜1 ％ MeOH/DCM)により精製し、固体として標記化合物(1.30 g, 48 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.68-7.57 (3H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J＝8.1 Hz), 5.92 (1H, d, J＝9.9 Hz), 4.37 (2H, t, J＝6.4 Hz), 3.06 (2H, t, J＝6.4 Hz), 2.10 (3H, s).
工程 ３： 6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン
6N HCl水溶液(50 ml)中の2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル アセテート (1.1 g, 2.45 mmol)の混合物を24時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ろ過して水洗した。析出物をEtOAcと飽和のNaHCO3との間で分配し、塩水で洗浄した有機層を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し固体として標記化合物(790 mg, 80 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 389.1 [M+H]+.
工程 ４： 2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル メタンスルホネート(中間体 4a)
N2下0 ℃で、6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン(425 mg, 1.09 mmol)のDCM (10 ml)溶液に、塩化メタンスルホニリル(93 μl, 1.2 mmol)およびNEt3 (303 μl, 2.18mmol)を加えた。この反応物を室温まで暖め1時間撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、10％ クエン酸水溶液、飽和のNaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮し、固体として標記化合物(480 mg, 94 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.67-7.57 (3H, m), 7.22-7.08 (4H, m), 5.91 (1H, d, J＝9.9 Hz), 4.53 (2H, t, J＝6.2 Hz), 3.04 (3H, s).
工程 ５： [4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル] アセトアルデヒド (中間体 4b)
DCM (30 ml)中の6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン(440 mg, 1.08 mmol)の混合物に、デス-マーチンペルヨージナン(690 mg, 1.63 mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、飽和のNa2S2O3水溶液(30 ml)および飽和のNaHCO3水溶液(30 ml)を加え、その混合物を激しく30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、固体として標記化合物(430 mg, 78 ％収率)をえた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.88 (1H, s), 7.68-7.57 (3H, m), 7.23-7.07 (4H, m), 5.92 (1H, d, J＝9.6 Hz), 3.88 (2H, s).
中間体 ５：[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]-アセトアルデヒド
Figure 2011503042
以下のスキーム５に示した経路を使い[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]-アセトアルデヒドを合成した。
Figure 2011503042
工程 １： 2-(4-[[1-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロペ-1-エン-1-イル]アミノ]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル アセテート
酢酸 (20 ml)中の3-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロペ-2-エン-1-オン 塩酸塩(3.99 g, 11.1 mmol)の混合物に、2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル) エタノール (中間体 3) (2.00 g, 11.6 mmol)を加え、この混合物を80 ℃で20時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮して残渣をジエチルエーテル中でこすり固体を生じさせた。この固体をEtOAcと飽和のNaHCO3との間で分配し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮し、固体として標記化合物(2.91 g, 67 ％収率)をえた。
LC/MS：m/z 397 [M+H]+.
工程 ２： 2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル アセテート
N2下0 ℃で、CDI (1.78 g, 10.98 mmol)のTHF (36 ml)溶液に、プロピオン酸(675 μl, 10.98 mmol)を滴下した。その混合物を室温まで暖め1.5時間撹拌した。2-(4-[[1-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロペ-1-エン-1-イル]アミノ]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル アセテート(2.9 g, 7.32 mmol)のTHF (18 ml)溶液を滴下し、この混合物を80 ℃で5時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー(0.7〜1％ MeOH/DCM)により２回精製し、固体として標記化合物(1.20 g, 37 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.49-7.39 (2H, m), 7.09-6.90 (4H, m), 5.93 (1H, d, J＝9.9 Hz), 4.37 (2H, t, J＝6.4 Hz), 3.06 (2H, t, J＝6.6 Hz), 2.10 (3H, s).
工程 ３： 6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン
6N HCl水溶液(50 ml)中の2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル アセテート(1.1 g, 2.45 mmol)の混合物を24時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ろ過して水洗した。石修津物を、EtOAcと飽和のNaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を更に塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮し、固体として標記化合物(993 mg, 100 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.49-7.39 (2H, m), 7.15-6.90 (4H, m), 5.92 (1H, d, J＝9.6 Hz), 4.00-3.85 (2H, m), 2.95 (2H, t, J＝6.0 Hz).
工程 ４： [4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]アセトアルデヒド
DCM (20 ml)中の6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル] ピリジン-2(1H)-オン(500 mg, 1.23 mmol)の混合物に、デス-マーチンペルヨージナン(783 mg, 1.85 mmol)を加えた。この混合物を3.5時間撹拌し、飽和のNa2S2O3水溶液(20 ml)および飽和のNaHCO3(20 ml)を加え、その混合物30分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮し、固体として標記化合物(497 mg, 100 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.88 (1H, s), 7.49-7.40 (2H, m), 7.12-6.91 (4H, m), 5.93 (1H, d, J＝9.9 Hz), 3.89 (2H, s).
中間体 ６： 2-(5-アミノ-2-チエニル)エチル アセテート
Figure 2011503042
以下のスキーム６に示した経路を使い2-(5-アミノ-2-チエニル)エチル アセテートを合成した。
Figure 2011503042
工程 １： 2-(2-チエニル)エチル アセテート
N2下0 ℃で、2-チオフェンエタノール (5 g, 39 mmol)のDCM (50 ml)溶液に無水酢酸(3.98 ml, 42.12 mmol)、DIPEA (6.51 ml, 46.8 mmol)およびDMAP (476 mg, 3.9 mmol)を加えた。この反応物を室温まで暖め3時間撹拌した。この溶液を5％ HCl水溶液、1M NaOH水溶液、塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮して油として標記化合物(7.50 g, 100 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.20-7.17 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 4.31 (2H, d, J＝6.9 Hz), 3.18 (2H, d, J＝6.8 Hz), 2.09 (3H, s).
工程 ２： 2-(5-ニトロ-2-チエニル)エチル アセテート
-10 ℃の冷却した無水酢酸(2 ml)に、濃HNO3 (118 μl)を滴下した。この混合物を20分間撹拌し、次いで-10 ℃で、2-(2-チエニル)エチル アセテート(300 mg, 1.76 mmol)および無水酢酸(3 ml)の冷却した溶液を1時間に亘り加えた。その混合物を0 ℃まで暖め1時間撹拌し、氷水に注ぎ込みDCMで抽出した。有機層を飽和のNaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(7〜20％ EtOAc/ヘプタン)により精製し、固体として標記化合物(6.00 g, 68 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.81 (2H, d, J＝4.2 Hz), 6.77 (2H, d, J＝3.9 Hz), 4.34 (2H, d, J＝6.3 Hz), 3.18 (2H, d, J＝6.2 Hz), 2.11 (3H, s).
工程 ３： 2-(5-アミノ-2-チエニル)エチル アセテート
EtOAc (20 ml)中の2-(5-ニトロ-2-チエニル)エチル アセテート(1 g, 4.65 mmol)の溶液にラネーNi (100 mg)を加えた。その混合物を排気し、水素雰囲気下で18時間撹拌し、ろ過し(セライト)してEtOAcで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜30％ EtOAc/ヘプタン)により精製し、固体として標記化合物(568 mg, 65 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：6.44 (2H, d, J＝3.3 Hz), 6.06 (2H, d, J＝3.6 Hz), 4.24 (2H, d, J＝6.7 Hz), 2.99 (2H, d, J＝6.6 Hz), 2.09 (3H, s).
中間体 ７：[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]アセトアルデヒド
Figure 2011503042
以下のスキーム７に示したとおりに[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]アセトアルデヒドを合成した。
Figure 2011503042
工程 １： 2-(5-[[(1E/Z)-1-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロペ-1-エン-1-イル]アミノ]-2-チエニル)エチル アセテート
3-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロペ-2-エン-1-オン 塩酸塩(中間体 2) (1.82 g, 5.02 mmol)の酢酸 (15 ml)溶液に、80 ℃で1時間に亘り2-(5-アミノ-2-チエニル)エチル アセテート (930 mg, 5.02 mmol)の酢酸 (10 ml)溶液を滴下した。1時間後、更に1当量の酢酸 (10 ml)中の2-(5-アミノ-2-チエニル)エチル アセテートを加えた。この混合物を3時間撹拌し、冷却して真空中で濃縮した。残渣をDCM/MeOH (4：1, 100 ml)と飽和のNaHCO3との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮して残渣を、カラムクロマトグラフィー(30〜60％ EtOAc/ヘプタン)により精製し、固体として標記化合物(547 mg, 34 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 367 [M+H]+.
工程 ２： 2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル アセテート
スキーム 4における工程 2で記載したとおり。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：10.61 (1H, br s), 7.46-7.33 (2H, m), 7.05-6.90 (4H, m), 5.90 (1H, d, J＝9.6 Hz), 4.38 (2H, d, J＝6.4 Hz), 2.21 (2H, d, J＝6.3 Hz), 2.15 (3H, s).
工程 ３： 6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-[5-(2-ヒドロキシエチル)-2-チエニル]ピリジン-2(1H)-オン
スキーム 4における工程 3で記載したとおり。
LC/MS：m/z 377 [M+H]+.
工程 ４： [5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]アセトアルデヒド
スキーム 4における工程 5で記載したとおり。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：10.65 (1H, br s), 9.86 (1H, s), 7.47-7.30 (2H, m), 7.07-6.80 (4H, m), 5.91 (1H, d, J＝9.6 Hz), 4.01 (2H, m).
中間体類 ８〜２１： アミノ酸エステル類の製造
Figure 2011503042
製造した中間体類：
Figure 2011503042
第１図に概説した化合物類の合成
経路Ｉ（中間体９に対する例示）
工程 1 − エステル形成
Figure 2011503042
 0 ℃で、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオン酸(5.00 g, 19.4 mmol)のDMF (50 ml)溶液に、シクロペンタノール(8.8 ml, 97.15 mmol)、EDCI (4.09 g, 21.37 mmol)および最後にDMAP (237 mg, 1.94 mmol)を加えた。この反応混合物を RTまで暖め18時間撹拌した。真空中DMFを除去して透明な油を得た。これを水とEtOAcとの間で分離した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。粗エキスをカラムクロマトグラフィー(25％ ヘプタン中EtOAc)により精製し、透明な油として所望の生成物(14.87 g, 55 ％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 7.09 (1H, d), 5.08 (1H, t), 3.76 (1H, t), 1.50-1.85 (10H, br m), 1.39 (9H, s), 1.00-1.25 (9H, br m).
工程 ２ − シクロペンチル (2S)-アミノ(シクロヘキシル)アセテート 塩酸塩(中間体 9)
Figure 2011503042
 工程 1の生成物(14.87 g, 45.69 mmol)をDCM (100 ml)に溶かし、4M HCl/ジオキサン(22.8 ml, 91.38 mmol)で処理し、この反応混合物をRTで24時間撹拌した。粗混合物を減圧下に濃縮しオレンジ色の油を得た。これをEt2Oを用いてこすり、白色の析出物を得た。これをさらにEt2Oで洗浄し、白色粉末として所望の生成物(7.78 g, 65 ％収率)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ： 8.45 (3H, br s), 5.22 (1H, t), 3.28 (1H, d), 1.95-1.50 (10H, br m), 1.30-0.90 (9H, br m).
経路ＩＩ（中間体１１に対する例示）
工程 １ − (1S)-2-(シクロペンチルオキシ)-2-オキソ-1-フェニルエタナミニウム 4-メチルベンゼンスルホネート(中間体 11)
Figure 2011503042
 シクロヘキサン(150 ml)中の(S)-フェニルグリシン(5 g, 33.1 mmol)のスラリーに、シクロペンタノール(29.84 ml, 331 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(6.92 g, 36.4 mmol)を加えた。この反応物にディーン-スターク受器を装着し、135 ℃に加熱して完全に溶解させた。12時間後、反応物を RTに冷却して白色固体を析出させた。この固体を減圧乾燥前に、ろ過してEtOAcで洗浄して白色粉末として所望の生成物(11.01 g, 85 ％収率)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ： 8.82 (2H, br s), 8.73 (1H, br s), 7.47 (7H, m), 7.11 (2H, d), 5.25 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.87-1.36 (8H, m).
上記中間体類の対応する(R)-アミノ酸エステル類は、上記に示した類似の手法により、適切な市販の(R)-アミノ酸類から出発して製造できる。その上、対応するtert-ブチルエステル類は市販品であり、適切な場合には、直接用いられた。
実施例 1：シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート
Figure 2011503042
実施例１は、以下に記載のとおり中間体 2 および中間体 11を用いて合成した。
中間体 2 (130 mg, 0.35 mmol)の無水THF (10 ml)溶液に、シクロペンチル (2S)-アミノ(フェニル)アセテート 4-メチルベンゼンスルホネート(中間体 11) (207 mg, 0.53 mmol, 1.5当量)およびNaBH(OAc)3 (224 mg, 1.06 mmol, 3当量)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20 ml)を用いて失活させた。水層をEtOAc (3×20 ml)で抽出し、併せた有機抽出物を塩水で洗浄し(40 ml)、 MgSO4で乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮した。残渣をEt2Oを用いて磨砕し、濾取し、減圧下に乾燥して白色固体として標記化合物(30 mg, 15 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 572 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：10.03 (2H, br s), 7.55-7.21 (13H, m), 5.71 (1H, d, J＝9.6 Hz), 5.20 (2H, m), 3.08-2.94 (4H, m), 1.86 - 1.37 (8H, m).
以下の実施例は中間体２と適切なアミノ酸エステルを用いて実施例１と類似の手法で製造した。
Figure 2011503042
Figure 2011503042
Figure 2011503042
Figure 2011503042
実施例 24：シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート
Figure 2011503042
実施例 24を以下に示すように中間体 4aから製造した。
DMF (1.5 ml)およびTHF (1.5 ml)中のシクロペンチル L-ロイシネート(中間体 8) (129 mg, 0.64 mmol)、K2CO3 (89 mg, 0.643 mmol)およびNaI (128 mg, 0.86 mmol)の混合物に、2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル メタンスルホネート(中間体 4a) (200 mg, 0.43 mmol)を加えた。この反応混合物を70 ℃で24時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和のNaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して標記化合物(45 mg, 11 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ：7.57-7.48 (2H, m), 7.29 (2H, d, J＝8.7 Hz), 7.20-7.05 (2H, m), 5.84 (1H, d, J＝9.9 Hz), 4.02-3.96 (1H, m), 3.46-3.35 (2H, m), 3.21-3.14 (2H, m), 1.90-1.65 (3H, m), 1.57 (9H, s), 1.06 (6H, t, J＝5.8 Hz).
実施例 25：tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート
Figure 2011503042
以下に示すように中間体 4bから実施例 25を合成した。
[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]アセトアルデヒド(中間体 4b) (60 mg, 0.155 mmol)のDCE (2 ml)溶液に、t-ブチル L-ロイシネート (36 mg, 0.171 mmol)を加え、30分間撹拌し、次いでSTAB (80 mg, 0.377 mmol)を加えた。反応物を72時間撹拌し、DCMで希釈し、有機層を飽和のNaHCO3、塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0.75〜1.25％ MeOH/DCM)により精製し、次いで分取HPLCにより精製して標記化合物(38 mg, 31 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 558 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ：7.75 (1H, d, J＝9.6 Hz), 7.67-7.60 (2H, m), 7.33-7.20 (4H, m), 5.84 (1H, d, J＝9.9 Hz), 4.04-3.97 (1H, m), 3.48-3.30 (2H, m), 3.21-3.14 (2H, m), 1.90-1.70 (3H, m), 1.57 (9H, s), 1.06 (6H, t, J＝6.0 Hz).
中間体 4bおよび適切なアミノ酸エステルを用い、実施例２５に対する上記のとおりにして、以下の実施例を合成した。
Figure 2011503042
Figure 2011503042
実施例 33：シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート
Figure 2011503042
以下に示すとおりに中間体 5を用いて実施例 33 を合成した。
[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]アセトアルデヒド(中間体 5) (46 mg, 0.114 mmol)のTHF (2 ml)溶液に、シクロペンチル L-ロイシネート (中間体 8) (40 mg, 0.201 mmol)を加え30分間撹拌し、次いでSTAB (80 mg, 0.377 mmol)を加えた。反応物を24時間撹拌し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和のNaHCO3、塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0.75〜1.25％ MeOH/DCM)により精製し、次いで分取HPLCにより精製して標記化合物(29 mg, 31 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 588 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ：7.57-7.48 (2H, m), 7.32-7.10 (4H, m), 5.84 (1H, d, J＝9.6 Hz), 5.41-5.30 (1H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.45-3.30 (2H, m), 3.20-3.14 (2H, m), 2.05-1.60 (11H, m), 1.10-0.95 (6H, m).
中間体 5および適切なアミノ酸エステルを用い実施例 33に対する上記のとおりにして以下の実施例を製造した。
Figure 2011503042
Figure 2011503042
Figure 2011503042
Figure 2011503042
実施例 49：シクロペンチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート
Figure 2011503042
中間体 7 および 中間体 8を用いて実施例 49 を合成した。
LC/MS：m/z 558 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：10.57 (1H, br s), 7.45-7.30 (2H, m), 7.03-6.85 (4H, m), 5.86 (1H, d, J＝9.6Hz), 5.15-5.05 (1H, m), 3.24 (1H, t, J＝7.2 Hz), 3.08-2.79 (4H, m), 2.00-1.60 (9H, m), 1.43 (2H, t, J＝7.2 Hz), 0.95-0.88 (6H, m).
実施例 50：t-ブチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート
Figure 2011503042
中間体 7 および t-ブチル-L-ロイシネートを用いて実施例 50を合成した。
LC/MS：m/z 546 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：10.60 (1H, br s), 7.47-7.30 (2H, m), 7.08-6.85 (4H, m), 5.89 (1H, d, J＝9.6 Hz), 3.18 (1H, t, J＝7.4 Hz), 3.05-2.80 (4H ,m), 1.80-1.69 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.48-1.35 (2H, m), 0.97-0.91 (6H, m).
上記の全エステル誘導体類のNMR データ
Figure 2011503042
Figure 2011503042
Figure 2011503042
実施例 51：(2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)イル]-フェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸
Figure 2011503042
tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](フェニル)エタノエート (実施例 2) (30 mg, 0.05 mmol)のDCM (2 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸 (2 ml)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌して減圧下に濃縮した。残渣を、Et2Oを用いて磨砕し、ろ取して減圧下に乾燥してジTFA塩としての褐色固体として標記化合物(21 mg, 51 ％収率)を得た。
LC/MS：m/z 504 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：7.52-7.23 (13H, m), 5.71 (1H, d, J＝9.9 Hz), 4.42 (1H, m), 3.02 (4H, m).
以下の実施例を実施例 51と類似の手法で全て製造した。必要な場合、化合物は良好な純度に達するまで分取HPLCにより精製した。
Figure 2011503042
Figure 2011503042
以下の実施例を実施例 51と類似の手法で全て製造した。必要な場合、化合物は良好な純度に達するまで分取HPLCにより精製した。
Figure 2011503042
Figure 2011503042
以下の実施例を実施例 51と類似の手法で全て製造した。必要な場合、化合物は良好な純度に達するまで分取HPLCにより精製した。
Figure 2011503042
Figure 2011503042
実施例 71：N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシン
Figure 2011503042
実施例 50から。
LC/MS：m/z 490 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：10.22 (1H, br s), 7.56-7.35 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 5.69 (1H, d, J＝9.9 Hz), 3.35-3.20 (1H, m), 3.15-2.95 (4H, m), 1.85-1.70 (1H, m), 1.60-1.35 (2H, m), 0.90 (6H, t, J＝5.9 Hz).
上記の全酸誘導体類のNMR データ
Figure 2011503042
生物学的活性の測定
p38 MAPキナーゼ活性
化合物がp38 MAP aキナーゼ活性を阻害する能力を、Upstate (Dundee UK)により行われるアッセイにおいて測定した。最終反応容量25μL中に、p38 MAPキナーゼ a (5〜10 mU)を、25mM Tris pH 7.5、0.002 mMEGTA、0.33 mg/mLミエリン塩基性タンパク質、10mM酢酸Mgおよび[g-33p-ATP] (特異的活性約500cpm/pmol、所望の濃度)とインキュベートする。反応は、MgATPミックスの添加により開始する。室温にて40分間のインキュベートの後に、反応を、5μLの3％リン酸溶液の添加により停止する。10μLの反応物を、次いで、P30フィルタマットにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄した後に、乾燥してシンチレーションカウントを行う。
二重のデータ点を、DMSO中のストック溶液の1/3 log希釈系列から作製する。最高濃度10μMから9つの希釈段階を作製し、「化合物なし」ブランクを含める。標準的な放射分析フィルタ結合アッセイを、Kmまたはそれに近いATP濃度で行う。シンチレーションカウントからのデータを回収し、Prismソフトウェアによるフリー-フィット分析に供する。作製された曲線から、50％阻害を与える濃度を決定し、報告する。
THP-1細胞のLPS刺激
THP-1細胞を、100μlに4×104細胞/ウェルの密度で、V底96ウェル組織培養処理プレートに植え、37℃にて5％ CO2中で16時間インキュベートした。阻害剤を100μlで組織培養培地に添加した2時間後に、細胞を1μg/mlの最終濃度のLPS (E coli 005：B5株、Sigma)で刺激し、37℃にて5％ CO2中で6時間インキュベートした。TNF-αのレベルを、サンドイッチELISA (R&D Systems #QTA00B)により、無細胞上清から測定した。
p38によるMAPKAP-2のリン酸化に対する細胞アッセイ
U937またはHUT78細胞をRPMI 1640内に固定し、37℃にて5％ CO2中で18時間インキュベートした。化合物類の10mMストックを媒体/0.1％ DMSOで希釈し、ログ(log)またはセミログ(semi-log)希釈シリーズを得た。「未処理」および「アニソマイシン」用のウェルは、0.1％ DMSOだけで処理した。細胞を、さらに37℃にて5％ CO2中で4時間インキュベートした。最終濃度10 μMでアニソマイシンを、「未処理」を除く全てのウェルに加えた。採集する前にウェルを、37℃にて5％ CO2中で30分間インキュベートした。採集する間プレートを氷の上に置き、以下の全ての工程を4 ℃で行った。細胞を4 ℃にて1000rpmで10分間にて沈殿させ、媒体を吸引し、沈殿を冷却したPBSで洗浄した。沈殿をSDS溶解緩衝液(メーカーの取扱説明書に従って加えたタンパク質分解酵素阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を有する62.5mM Tris, pH 6.8, 2％ SDS, 10％ グリセリン, 50mM DTT) 120μl中に溶解した。氷の上で30分後、細胞破壊片を除去するために4 ℃にて13,000rpmで遠心分離する前に、試料を5秒間超音波で分解した。NOVEX 4-12％ Bis-Tris MOPSゲル上のレーン当たり、生じたゲル状の試料10μlを載せた。メーカーの取扱説明書に従って、ゲルのウェスターン転写(western transfer)による膜にanti-phospho MAPKAP-2、anti-phospho HSP27およびanti-GAPDHでブロットした。HRP-結合抗-ウサギまたは抗-マウス抗体、ECL試薬およびECLフィルムを用いて、シグナルを視覚化した。種々の化合物類に対するIC50値バンドシフトおよびシグナル強度の両方を用いて得られた画像から視覚化した。
IC50値は、以下のような3つの範囲の1つに割り当てた：
範囲A： IC50＜100nM
範囲B： 100nM＜IC50＜1000nM
範囲C： IC50＞1000nM
結果の表
Figure 2011503042
Figure 2011503042
「NT」は、問題のアッセイにおいてまだ試験されていない化合物類を示す。
「NR」は、関係性がないこと(Not Relevant)を示す。
実施例51〜71は、細胞内で開裂するアミノ酸エステル類の、結果として生じるカルボン酸類似化合物である。これらのカルボン酸類が細胞に接触した場合には、それらは細胞内に入り込まず、したがって、このアッセイにおいてTNF-αを阻害しない。
Figure 2011503042
細胞において、ｐ38活性は、タンパクMSPKSP-2のリン酸化に通じ、したがって、細胞内のｐ38の阻害を評価する１つの方法は、見た目においてリン酸化されたMAPKAP-2のレベルの減少である。表１は、マクロファージ細胞株(U937)および非-マクロファージ細胞株(HUT78)におけるMAPKAP-2リン酸化のレベルにより測定されたとおりのIC50を列挙する。エステラーゼモチーフを欠く化合物１(WO03076405)について、マクロファージおよび非-マクロファージ細胞株におけるIC50の間には差異いはない(それぞれ9 nM対10 nM)。対照的に、エステラーゼモチーフを有する実施例３３は、マクロファージ選択性を授与することが期待され、マクロファージ細胞株(U937)において活性を有しており、それは非-マクロファージ細胞株(HUT78)におけるものより１００倍高い。したがって、実施例３３は、エステラーゼ機能性を欠く化合物と比較して高度のマクロファージ選択性を示すことが明白である。

Claims (9)

  1. 以下の：
    − シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
    − tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](フェニル)エタノエート；
    − シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート；
    − tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリネート；
    − (1R,2S,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − (1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-スレオニネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-スレオニネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-スレオニネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニネート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート；
    − tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート；
    − シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
    − tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
    − シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート；
    − シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
    − tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
    − シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート；
    − tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート；
    − シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
    − tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
    − シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート；
    − tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
    − tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート；
    − シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート
    − tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート；
    − シクロペンチル (2R)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5 ジフルオロフェニル)エチル]-L-バリネート；
    − シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-ヒドロキシフェニル)エタノエート；
    − シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-L-スレオニネート；
    − シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-メトキシフェニル)エタノエート；
    − シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタノエート；
    − tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタノエート；
    − シクロペンチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − tert-ブチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート；
    − (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)イル]-フェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸；
    − (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタン酸；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-セリン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-スレオニン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニン；
    − N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニン；
    − (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸；
    − N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン；
    − N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシン；
    − N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリン；
    − (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸；
    − N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン；
    − N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシン；
    − N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリン；
    − (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタン酸；および
    − N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシン
    からなる群から選択される化合物。
  2. 医薬的に許容な塩の形態にある請求項１に記載の化合物。
  3. 医薬的に許容な担持体と一緒の請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
  4. インビトロまたはインビボにおけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ酵素の活性を阻害するための組成物の製造における請求項１または２に記載の化合物の使用。
  5. 自己免疫または炎症性疾患の治療用組成物の製造における請求項１または２に記載の化合物の使用。
  6. ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ酵素と、請求項１または２に記載の化合物の該酵素の阻害に有効な量とを接触させることを含むｐ３８ ＭＡＰキナーゼ酵素の活性を阻害する方法。
  7. 請求項１または２に記載の化合物の有効量を、自己免疫または炎症性疾患に罹患した患者に投与することを含む自己免疫または炎症性疾患の治療方法。
  8. 前記疾患が、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、または全身性エリテマトーデスである請求項５に記載の使用または請求項７に記載の方法。
  9. 前記疾患が、リウマチ性関節炎である請求項５に記載の使用または請求項７に記載の方法。
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