KR100589990B1 - Ｉｐ 길항제인 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산유도체 - Google Patents

Ｉｐ 길항제인 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산유도체 Download PDF

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KR100589990B1
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Abstract

본 발명은 IP 수용체 길항제인 하기 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112003032557650-pct00055
상기 식에서,
G1은 명세서중에서 정의된 바와 같고;
G2는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하고 카복실산 기로 치환된 헤테로아릴 기이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이의 치료제로서의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＩＰ 길항제인 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산 유도체{ALKOXYCARBONYLAMINO HETEROARYL CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS IP ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산 유도체, 이의 개별적인 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112003032557650-pct00001
상기 식에서,
G1은 하기 화학식 a 및 b의 기 중에서 선택되고;
G2는 하기 화학식 c, d 및 g의 기로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112003032557650-pct00002
Figure 112003032557650-pct00003
Figure 112003032557650-pct00004
Figure 112003032557650-pct00005
삭제
삭제
Figure 112003032557650-pct00008
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[상기 식들에서,
A는 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 페닐 중에서 선택된다].
삭제
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 IP("PGI2-선호(preferring)) 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 막 인지질로부터 유도된 생활성 화합물의 군이며 3, 4 또는 5개의 이중결합 및 사이클로펜탄 고리를 함유하는 탄소수 20의 필수 지방산으로부터 형성된다. 이들은 D, E, F, G, H 또는 I로 표시되는 몇 개의 주요 부류로 분류되며 사이클로펜탄 고리의 치환에 따라 구별된다. 주요 부류들은 지방산 전구체를 반영하는 아래첨자 1, 2 또는 3에 의해 추가로 세분화된다. 따라서, PGI2는 이중고리 구조를 가지며 아래첨자 2는 아라키돈산에 관련된 것임을 나타낸다.
프로스타글란딘은 배뇨 평활근의 신장, 방광점막의 손상 및 신경 자극 같은 생리적 자극에 대한 반응으로 방광에서 국소적으로 생성되는 것으로 알려져 있다(문헌[K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308] 참조). PGI2는 또한 "프로스타사이클린"으로도 알려져 있고, 사람의 방광에서 방출되는 주요한 프로스타글란딘이다. 프로스타글란딘이 방광 충만에 의해 야기된 배뇨근 신장과 방광 팽창에 의한 C-섬유 구심신경의 활성화 사이의 연결자(link)일 수 있다는 몇몇 제안이 있다. 프로스타글란딘은 방광 장애의 병리생리학과 관련될 수 있는 것으로 제안되었다. 따라서, 프로스타글란딘 IP 수용체의 길항제는 방광 배출로 폐색, 요실금, 방광 용량의 감소, 빈배뇨(frequency of micturition), 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 반응항진증, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨(urinary frequency), 야뇨증, 요절박, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등의 방광 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
또한, PGI2는 혈소판 및 혈관에 작용하여 응집을 억제하고 혈관확장을 일으키는 작용을 하며, 혈관의 항상성(homeostasis)에 중요한 것으로 고려된다. PGI2는 손상되지 않은 혈관벽의 항혈전형성(antithrombogenic) 특성에 기여할 수 있는 것 으로 제안되었다. 또한, PGI2는 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압증에서 PGI2의 관여에 의해 강조되는, 혈관수축 작용에 대항하는 기능을 하는 혈관 긴장도의 생리학적 조절제인 것으로 고려된다. 프로스타글란딘은 혈관의 투과성에 직접적인 효과를 갖는 것으로 나타나지는 않으나, PGI2는 자극받은 영역에서 혈류를 촉진시킴으로써 부종 형성 및 백혈구 침투를 현저히 증강시킨다. 따라서, IP 수용체 길항제는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 혈우병 및 출혈 같은 과도한 출혈과 관련된 증상을 방지할 수 있고, 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압증을 경감시킬 수 있으며 부종 형성을 감소시킬 수 있다.
설치동물에서의 몇몇 생체내 진통(analgesia)에 관한 연구는 PGI2가 통각과민(hyperalgesia)의 유도에서 주요한 역할을 함을 시사하고 있다. 마찬가지로, 시험관내 연구는 "PGI2-선호"(IP) 수용체가 감각 신경세포(neuron) 기능의 중요한 조절제로서 작용함을 시사하는 실질적인 증거를 제공한다(문헌[K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147] 참조). 감각 신경세포에서 IP 수용체는 아데닐릴 사이클라제 및 포스포리파아제 C, 둘다의 활성화 및, 이에 따르는 cAMP 의존성 단백질 키나제 및 단백질 키나제 C의 활성화와 연결되므로, 이 수용체는 이온 채널 활성 및, 이에 따른 신경전달물질의 방출에 강력한 효과를 발휘할 수 있다. 염증성 통증에서 IP 수용체가 두드러진 역할을 한다는 증거는 IP 수용체가 결핍된 형질전환 마우스에 관한 최근의 연구로부터 얻을 수 있다(문헌[T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682] 참조).
또한, IP 수용체의 길항제는 알러지원(allergen)에 대한 반응으로 PGI2의 생성이 있는 호흡기 알러지, 또는 천식과 같은 호흡기 증상에 대한 유용성을 가질 것으로 기대된다.
프로스타글란딘 및 이의 수용체에 대한 추가의 정보는 문헌[Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616]에 기술되어 있다.
따라서, IP 수용체에 작용하여 전술한 증상들을 선택적으로 치료할 수 있는 길항제가 요망된다.
하기 특허문헌에는 본 발명에 따른 화학식 I과 관련되는 화합물이 예시되어 있다. 에프. 호프만-라 로슈 아게(F. Hoffmann-La Roche AG)에게 양도된 국제 특허 출원 공개 제 WO 01/68591 호에는 IP 길항제로서의 소정의 카복실산 유도체가 개시되어 있다. 신텍스 엘엘씨(Syntex LLC)에게 양도된 미국 특허 제 6,184,242 호에는 IP 길항제로서의 소정의 이미다졸린 유도체가 개시되어 있다. 산화 질소 신타제의 억제제로서 유용한 소정의 치환된 아실아미노-피리딘 화합물이 머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)에게 양도된 미국 특허 제 5,908,842 호에 개시되어 있다.
염증성 통증에서 IP 프로스타노이드 수용체의 역할은 문헌[Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147]에 기술되어 있다. 문헌[Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523]에서는 래트의 감각 신경세포에서 프로스타노이드 수용체 유도 반응의 특성화를 언급하고 있다. 문헌[Murata. et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682]에서는 프로스타사이클린 수용체가 결핍된 마우스에서 변화된 통증 지각 및 염증성 반응을 언급하고 있다. 저요도(lower urinary tract) 평활근 및 음경 발기조직의 약리학은 문헌[Anderson et al., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308]에 기술되어 있다. 문헌[Coleman et al., Pharmacological Reviews 1994, 46(2), 205-229]에서는 프로스타노이드 수용체 및 이의 아형의 특성, 분포 및 구조를 언급하고 있다.
본원에서 언급되는 모든 문헌, 특허 및 출원은 전적으로 참조로 본원에 인용된다.
본 발명은 전술한 화학식 I의 알콕시카보닐아미노-헤테로아릴 카복실산 유도체, 또는 이의 개별적인 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물; 이의 프로스타글란딘 IP(I2 또는 PGI2) 길항제로서의 용도; 및 제조 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IP 수용체 길항제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 상태를 갖는 대상에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도 및 그러한 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 대상은 요도 관련 장애, 통증, 염증, 호흡기 상태, 부종 형성 또는 저혈압성 혈관 질환을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2, 3 또는 6의 에스테르를 포스겐으로 아실화한 후, 하기 화학식 1의 화합물과 반응시키고 가수분해하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112003032557650-pct00012
Figure 112003032557650-pct00013
Figure 112003032557650-pct00014
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Figure 112003032557650-pct00017
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화학식 I
Figure 112003032557650-pct00021
상기 식들에서,
R은 C1-6 알킬 또는 트리메틸실릴에틸 기이고;
R1, R2, G1 및 G2는 앞에서 정의된 바와 같다.
다른 언급이 없는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯한 본 특허출원에서 사용된 다음 용어들은 하기와 같은 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 경우, 문맥이 분명히 달리 언급하지 않는 한, 단수 형태는 복수 지시물을 포함함에 유의해야 한다.
"저급 알킬"은, 달리 표시되지 않으면, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-에틸프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, R은 앞에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"아릴"은 개별적인 하나의 고리, 또는 하나 이상의 고리가 성질상 방향족인 하나 이상의 축합 고리로 구성된 일가 탄소 환상 라디칼을 의미하며, 이들은 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 4-플루오로페닐 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"할로겐", "할로" 또는 "할라이드"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"할로겐알킬"은 임의의 위치에서 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐으로 임의의 위치에서 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 할로알킬 라디칼의 예로는 1,2-디플루오로프로필, 1,2-디클로로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 고리중에 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자가 도입된, 고리당 4 내지 8개의 원자를 갖는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 갖는 일가 방향족 환형 라디칼을 의미하며, 이들은 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"임의로 치환된" 또는 "임의 치환된"은 기가 특정 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 예컨대, 저급 알킬, 알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐은 페닐 기가 임의의 위치에서 저급 알킬, 알콕시, 할로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 관련된 통상의 의미를 갖는 기, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"이성질(isomerism)"은 분자식은 동일하지만 성질, 원자의 결합 순서 또는 공간내에서의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간내의 원자의 배열이 상이한 이성체는 "입체이성체"로 불린다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분 입체이성체"로 불리고, 포개지지 않은 거울상인 입체이성체는 "거울상이성체(enantiomer)" 또는 종종 광학 이성체로 불린다. 4개의 동일하지 않은 치환체가 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 불린다.
"키랄 화합물"은 하나의 키랄 중심이 있는 화합물을 의미한다. 이는 상반되는 키랄성의 2개의 거울상이성질 형태를 가지며, 개별적인 거울상이성체, 또는 거울상이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상반되는 키랄성의 개별적인 거울상이성질 형태를 동량 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1(여기서, n은 키랄 중심의 갯수이다)의 거울상이성질 쌍을 갖는다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성체, 또는 "부분입체이성질 혼합물"로서 지칭되는 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성체는 키랄 중심의 절대 배위(R 또는 S)에 의해 특징화될 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간상의 배열을 가리킨다. 고려되는 키랄 중심에 결합된 치환체는 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 순위 결정 규칙(Sequence Rules)(문헌[Cahn et al. Angew. Chem. Inter, Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116] 참조)에 따라 배열된다.
"실질적으로 순수한"이란 목적하는 거울상이성체 또는 입체이성체가 약 80 몰% 이상, 보다 바람직하게는 약 90 몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 95 몰% 이상 존재함을 의미한다.
"약학적으로 허용되는"이란, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 달리 해롭지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고, 인간에 대한 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적으로도 허용됨을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 앞서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용되는 염으로서, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염으로는
(1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 같은 무기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 등 같은 유기 산에 의해 형성된 산 부가염; 및
(2) 모 화합물내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우 형성된 염; 또는 유기 또는 무기 염기에 의해 배위되는 경우 형성된 염이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메트아민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 앞에서 정의된 바의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"용매화물"이란 화학양론적 양의 용매 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰 비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올화물이다.
"전구약물"은 화합물의 약리학적으로 불활성인 형태로서, 이것은 목적하는 약리학적 효과를 일으키도록 투여후 대상에 의해 생체내에서, 예컨대 생물학적 유체 또는 효소에 의해 물질대사되어, 화합물의 약리학적으로 활성인 형태로 전환된다. 전구약물은 흡수 전, 흡수 도중, 흡수 후, 또는 특정 부위에서 물질대사될 수 있다. 대부분의 화합물의 물질대사는 주로 간에서 일어나지만, 대부분의 기타 조직 및 기관, 특히 폐에서 다양한 수준의 물질대사가 수행될 수 있다. 화합물의 전구약물 형태는, 예컨대 생체이용률을 개선하거나, 쓴 맛 또는 위장관 자극과 같은 불괘한 특성을 차단하거나 감소시켜 대상의 수용성(subject acceptability)을 개선시키거나, 정맥내 사용과 같은 용도를 위해 용해도를 개질하거나, 지속성 또는 지효성 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형화의 용이성을 개선하거나, 또는 화합물의 부위-특이적 전달을 제공하기 위해서 사용될 수 있다. 본원에서 화합물에 대한 언급은 화합물의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은 문헌[Richard B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8:"Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; 및 Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기재되어 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지와 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간 이외의 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장용 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험용 동물 등을 포함하는 포유동물 부류를 의미하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비-포유동물의 예로는 조류, 파충류 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"치료학적 유효량"이란 질병 상태를 치료하기 위해서 대상에 투여하는 경우 질병 상태에 대해 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료할 질병의 경중도, 대상의 연령 및 상대적 건강상태, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 주치 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 변할 것이다.
본원에서 사용되는 "약리학적 효과"는 의도된 치료 목적을 달성하는 대상에서 형성된 효과를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과란 치료할 대상의 1차적 징후가 예방되거나, 완화되거나 감소됨을 의미한다. 예컨대, 약리학적 효과는 치료받는 대상에서 1차적 징후를 예방, 완화 또는 감소시키는 것일 수 있다. 바람직한 다른 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료받는 대상의 1차적 징후의 장애 또는 증상이 예방, 완화 또는 감소됨을 의미한다. 예컨대, 약리학적 효과는 치료받는 대상에서 1차적 징후를 예방 또는 감소시키는 것일 수 있다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
질환 상태를 "치료하기" 또는 "치료"란,
(1) 질환 상태를 예방하는 것, 질환 상태에 노출되거나 질환상태가 되기 쉬운 상태에 있지만 아직 질환 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 발달하지 못하도록 하는 것;
(2) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 이의 임상학적 증상의 발달을 저지하는 것; 및
(3) 질환 상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태 또는 이의 임상학적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시키는 것을 포함한다.
"길항제"는 다른 분자 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는, 화합물, 약물, 효소 억제제 또는 호르몬과 같은 분자를 의미한다.
"방광 장애"는 방광 배출로 폐색, 요실금, 방광 용량 감소, 빈배뇨, 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 반응항진증, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 요절박, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"방광 배출로 폐색"은 양성 전립선 비대증(BHP), 요도 협착 질환, 종양 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이는 보통 폐색증(낮은 유속, 배뇨 개시의 곤란 등) 또는 자극증(절박, 치골상부 통증 등)으로서 증상적으로 명시된다.
"배출로 부전"에는 요도 운동 과잉, 내재된 괄약근 부전 및 복합 요실금이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이는 보통 스트레스성 요실금으로서 증상적으로 명시된다.
"골반 과민증"에는 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선증, 외음통, 요도염, 고환통 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이는 골반 영역과 관련된 통증, 염증 또는 불쾌함으로서 증상적으로 명시되며, 일반적으로 과활동성 방광의 증상을 포함한다.
"통증"은 분화된 신경 말단의 자극으로부터 유발되는 불쾌감, 통증 또는 고통의 다소 국소화된 감각을 의미한다. 전격성 통증, 환상(phantom) 통증, 전격통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경성 통증, 복합 국소성 통증, 신경통, 신경병증 등을 비롯한 다수의 통증을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다(문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa] 참조). 통증의 치료 목적은 치료 대상이 지각하는 통증의 경중도의 정도를 감소시키는 것이다.
본원의 전반에 걸쳐서 하기 의미를 갖는 약어들이 사용되었다:
AIBAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
THF: 테트라하이드로푸란
명명법: 일반적으로, 본원에서 사용되는 명칭은 IUPAC의 체계적인 명명법을 위한 베일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 컴퓨터화 시스템인 오토놈(AUTONOM; 상표명, 버전 4.0)에 기초한다. 예컨대, G1이 화학식 a의 기이고, A가 페닐이고, G2가 화학식 c의 기이고, R1이 페닐인 화학식 1의 화합물은 2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시캅닐아미노)-피리미딘-4-카복실산으로 명명된다.
본 발명의 화합물중에서, 특정의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 바람직하다.
예컨대, 화학식 I의 바람직한 화합물로는 G1이 기 a 및 b중에서 선택된, 더욱 바람직하게는 기 a인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 A가 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 페닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되고, 이들 모두가 앞에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 화합물이 포함된다. A가 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물로는 G2가 화학식 c, d, e, f, g, h, i 및 j의 기로 구성된 군에서, 더욱 바람직하게는 화학식 c, d 및 g의 기로 구성된 군에서 선택된 화합물이 포함된다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는 R1 및 R2가 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, -NR'R", -OR', -SO2R', -NSO2R', -COR', 시아노, 니트로; 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 인접하는 경우 이들이 결합된 탄소와 함께 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 방향족 고리를 형성할 수 있는 화합물, 더욱 바람직하게는 R1이 수소, 저급 알킬, 할로겐, -OR', -SO2R', -COR', 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 선택되거나, 더욱 더 바람직하게는 R1이 임의로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
대표적으로 특히 바람직한 화합물, 이의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로는 A가 임의로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
추가의 특히 바람직한 화합물, 이의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로는 G1이 화학식 a의 기인 화합물이 포함된다. G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 c의 기인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다. G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐이고, R1이 페닐인 화합물의 소군이 바람직하다. 또한, G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐이고, R1이 수소, 저급 알킬, 할로겐, -OR', -SO2R', -COR', 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 화합물의 소군도 바람직하다. 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군으로는 G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 티에닐인 화합물이 있다.
G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 대표적인 바람직한 화합물로는
2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 및
5-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카복실산이 포함된다.
G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 티에 닐인 화합물의 예로는 2-페닐-5-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산이 있다.
또한, G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 d의 기인 화학식 I의 화합물도 바람직하다. G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 d의 기이고, R1이 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다. 이러한 화합물의 예로 l-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산이 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또 다른 군으로는 G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 g, h, i 또는 j의 기인 화합물이 있다. G1이 화학식 a의 기이고, G2 가 화학식 g의 기인 화합물이 더욱 바람직하다. G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 g의 기이고, R1이 임의로 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다. G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 g의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐이고, R1이 페닐인 화합물의 소군도 바람직하다.
또한, G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 g의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐이고, R1이 수소, 저급 알킬, 할로겐, -OR', -SO2R', -COR', 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 화합물의 소군도 바람직하다. 이러한 화합물의 예로는 3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산이 있다.
G1이 화학식 a의 기이고, G2가 화학식 g의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐인 화합물의 또 다른 바람직한 소군으로는 R1 및 R2가 인접하는 경우, 이들이 결합된 탄소와 함께 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 방향족 고리를 형성할 수 있는 화합물들이 있다.
또한, 특히 바람직한 화합물, 이의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로는 G1이 화학식 b의 기인 화합물이 포함된다. G1이 화학식 b의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. G1이 화학식 b의 기이고, G2가 화학식 c의 기이고, A가 임의로 치환된 페닐이고, R1이 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 더 바람직하다. 이러한 화합물의 예로는 5-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카복실산이 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기에서 도시하고 설명하는 예시적인 합성 반응식의 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 입수하거 나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고자료에 기재된 절차를 따라 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단순히 예시한 것으로, 본원에 포함된 개시내용을 참고하여 당해 기술분야의 숙련자라면 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형을 만들어 제안할 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 분리되고, 필요한 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기법을 사용하여 정제될 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 분광 자료를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 특정되지 않으면, 본원에서 기술하는 반응은 바람직하게는 대기압하에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온, 예컨대 약 20℃의 온도에서 수행된다.
반응식 1: 화학식 I의 화합물의 제조
하기 반응식 1은 G1 및 G2가 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기술한다:
Figure 112003032557650-pct00022
일반적으로, Het가 기 G2에 대하여 앞에서 정의된 바의 헤테로아릴 고리이고, R이 저급 알킬 또는 트리메틸실릴에틸 기 같은 보호기인, 2-아미노헤테로아릴 카복실레이트는 불활성 용매중에서 포스겐으로 아실화하여 이소시아네이트를 생성하고, 이는 이어서 화학식 1의 2-하이드록시메틸 유도체와 반응하여 카바메이트-카복실 에스테르 유도체를 생성하고, 이는 카복실 에스테르 기의 가수분해에 따라 화학식 I의 벤조산을 생성할 수 있다. 포스겐을 이용한 아실화는 당해 기술분야에, 예컨대 문헌[Ozaki, Chem. Rev. 1972, 72, 457-496]에 자세히 기술되어 있다. 이소시아네이트의 화학식 1의 2-하이드록시메틸 유도체와의 축합은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에서 수행될 수 있다. 에스테르 기의 가수분해는 기술자에게 널리 알려진 방법, 예컨대 저급 알칸올 용액중에서 수산화 나트륨, 리튬 또는 칼륨과 같은 알칼리 수산화물을 이용하여 수행하여 화학식 Ia의 산을 제조할 수 있다.
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112003032557650-pct00023
일반적으로, G1이 화학식 a의 기인 화학식 1의 화합물은 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트로부터 촉매, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐, 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 인산 칼륨 같은 염기의 존재하에서 적절한 보론산을 이용하고, 이어서 산을 THF, 디에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 같은 적합한 용매중에서, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보로하이드라이드로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트의 합성은 탄산 칼륨 같은 염기의 존재하에서 5-브로모살리실알데하이드 및 디에틸브로모-말로네이트로부터 수행될 수 있다.
Figure 112003032557650-pct00024
또 다르게는, G1이 화학식 b의 기인 화학식 1의 화합물은 시판되거나, 4-할로-벤즈알데하이드를 적절한 보란 유도체와 반응시킨 후, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드로 알데하이드 기를 수소화 또는 환원시킴으로써 적절한 페닐 메탄올 유도체를 생성할 수 있다(반응식 2a 참조). 이러한 절차는 당해 기술분야에, 예컨대 문헌[Zhang et al. (1999), Tetrahedron Lett., 40, 32, 5813-5816]에 자세히 기술되어 있다.
반응식 3: 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9의 아민의 제조
R1 및 R2가 앞에서 정의된 바와 같고, R이 보호기인 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9의 소정의 아민은 시판되거나, 당해 기술분야에 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112003032557650-pct00025
예컨대, 헤테로아릴 기가 피리미디닐 기이고, R1 및 R2가 전술한 바와 같은 화학식 2의 아민은 X가 할로겐인 화학식 n의 5-할로-피리미딘 카복실산으로부터 제조될 수 있다. 예컨대, 적절한 출발 물질은 문헌[Kunekell et al., Chem. Ber. 1902, 35, 3164]에 기술된 바에 따라 제조될 수 있는 5-브로모-2-페닐 피리미딘 카복실산일 수 있다. 화학식 n의 할라이드-카복실산에서 화학식 o의 아민-카복실산으로의 전환은 당해 기술분야에 널리 알려진 방법으로, 예컨대 문헌[Grant et al., Can. J. Chem. 1956, 34, 1444]에 기술된 바와 같이, 예컨대 수성 암모니아를 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 o의 산은 에스테르화되어 R이 저급 알킬 또는 트리메틸실릴에틸 같은 보호기인 화학식 2의 5-아미노-2-페닐피리미딘 카복실산 에스테르를 생성할 수 있다.
Figure 112003032557650-pct00026
헤테로아릴 기가 피라졸릴 기이고, R1이 페닐이고, R2가 수소인 화학식 3의 화합물의 제조는 문헌[Massa S. et al, J. Heterocycl. Chem. 1990, 27(6), 1805-1809]에 기술된 바와 같이 화학식 q의 벤즈알데하이드 페닐하이드라존을 이용하여 화학식 p의 시아노아세테이트로부터 수행될 수 있다(반응식 3a 참조).
헤테로아릴 기가 피라지닐 기이고, R1 및 R2가 수소인 화학식 4의 화합물은 문헌[Ellingson et al, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1711]에 기술된 바와 같이 시판되는 산 유도체의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. R1 및 R2가 전술된 바와 같은 화학식 4의 화합물은 문헌상에 자세히 기술되어 있다.
예컨대, 문헌[Lang et al. Helv. Chim. Acta 1986, 793-802; 및 Thompson et al., J. Org. Chem 1988, 2052-2055]에서는 3-아미노-6-페닐-피라진-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조를 기술하고 있다. 추가적으로, 톰슨(Thompson)은 푸라닐 또는 메톡시-페닐로 치환된 화합물의 제조를 기술하고 있다. 또 다른 예로서 문헌[Ellingson et al., J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798; 및 Russ et al., Arch. Pharm. 1992, 761-768]에서는 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조를 기술하고 있다.
헤테로아릴 기가 피리디닐 기이고, R1 및 R2가 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 6, 7, 8 및 9의 소정의 화합물은 시판된다. 다른 것들은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예컨대, 3-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르 및 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에스테르는 문헌[Min, R. S. et al., Chem. Heterocycl. Compd. 1998, 24(8), 885-886]에 기술되어 있고, 4-아미노-니코틴산 메틸 에스테르는 문헌[Leroy, F. et al., Synth. Commun. 1996, 26, 12, 2257-2272]에 기술되어 있고, 2-아미노-니코틴산 메틸 에스테르는 문헌[Koller, Chem. Ber. 1927, 60, 408]에 기술되어 있고, 4-아미노-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르 및 3-아미노-퀴놀린-4-카복실산 메틸 에스테르는 문헌[Godard, A. et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 465-473]에 기술되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 IP 수용체 길항제이다. 본 발명에 기술된 화합물과 같은 IP 수용체 길항제는 바람직하게는 방광 배출로 폐색, 요실금, 방광 용량 감소, 빈배뇨, 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 반응항진증, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 요절박, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증 같은 방광 배출로 폐색 및 요실금 상태와 관련된 방광 장애에서 유용성을 갖는다.
또한, 바람직한 화합물은 생체내에서 항염증 및/또는 진통 특성을 보유한다. 따라서, 바람직한 화합물은 포유동물, 특히 인간에 대한 항염증 및/또는 진통 작용제로서 유용하다. 이러한 화합물은 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 생리통, 중추신경 통증, 화상에 의한 통증, 편두통, 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암성 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 박테리아 감염, 외상후 손상(골절 및 운동 손상을 포함함), 및 과민성 대장 증후군 같은 기능성 장 장애와 관련된 통증을 비롯한 다양한 원인으로 인한 통증 상태에서 유용성을 찾을 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 바람직한 화합물은 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 수술, 방광 감염, 특발성 방광 염증, 남용, 노령, 영양 결핍증, 전립선염, 및 결막염을 비롯한 다양한 원인의 염증성 상태에서 유용성을 찾을 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 바람직한 화합물은 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압과 같은 저혈압성 혈관 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 알러지 및 천식과 같은 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
이러한 치료 용도 및 기타 치료 용도는, 예컨대 문헌[Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616; 및 Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229]에 기술되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 의도한 표적에 대한 결합 친화도는 실시예 11에서 상세히 기술하는 바와 같이 시험관내 인간 혈소판 IP 수용체 결합 검정법으로 측정되었다. 본 발명의 특정 화합물의 시험관내 인간 혈소판 IP 수용체 결합 결과 얻어진 자료의 예를 하기 표 1에 제시한다:
화합물 인간 혈소판 IP 수용체에 대한 친화도(pKi)
3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산 6.7
1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산 6.8
2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 7.3
5-[5-(4-플루오로페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카복실산 7.5
2-페닐-5-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 7.3
본 발명의 화합물에 의한 방광 수축 억제는 각각 실시예 14 및 15에서 상세히 기술하는 바와 같이 래트에서의 등용성 방광 팽창에 의해 유도된 방광 수축 억제 및 래트에서의 체적 유도 수축의 억제와 같은 생체내 검정법에 의해 검정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 소염 항염증/진통 활성은, 각각 실시예 12, 13 및 17에서 상세히 설명하는 바와 같이 래트 카라기난 발 검정법(Rat Carrageenan Paw Assay), 래트 완전 프로인트 보조제 유도 검정법(Rat Complete Freund's Adjuvant-Induced Assay), 및 카바프로스타사이클린 유도 몸부림 시험법(Carbaprostacyclin Induced Writhing Test) 같은 생체내 검정법에 의해 검정되었다. 패혈성 쇼크의 억제 활성은 실시예 16에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 내독성 유도 저혈압 검정법의 래트 역전 반응과 같은 생체내 검정법에 의해 검정될 수 있다.
본 발명은, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 기타 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께, 하나 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 전형적으로, 적당한 투여량 범위는 치료할 질환의 경중도, 대상의 연령과 상대적 건강 상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 목적으로 하는 징후, 및 관련된 진료 의사의 선호도와 경험에 따라, 일일 1 내지 500mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30mg이다. 이러한 질환의 치료에 대한 당해 기술분야의 통상의 숙련자라면, 과도한 실험 없이 개인적인 지식 및 본원의 개시 내용에 의존하여 일정한 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 투여를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 투여를 포함함) 투여를 위한 적당한 약학 제형(formulation), 또는 흡입 투여 또는 주입 투여를 위한 적당한 형태로서 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 이들이 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는 사용할 의도된 1일 투여량에 해당하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 지효성 제형, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서(elixir) 같은 액체, 또는 경구용 용도를 위한 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태; 또는 비경구 용도를 위한 살균 주사액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1mg의 활성 성분 또는 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 대표적인 단위 투여 형태로서 적당하다.
본 발명의 화합물은 다양한 범위의 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 제제(preparation)로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 캐세이(cachet), 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고형 담체로는 희석제, 향미료, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적당한 비율로 필요한 결합능을 보유하는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 바람직하게는, 분말 및 정제는 활성 화합물 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적당한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복실메틸셀룰로스, 저융점의 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화제를 포함하는 활성성분의 제형을 포함하고자 하며, 담체의 존재하에 또는 부재하에서 활성 성분이 이와 관련된 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공한다. 유사하게는, 캐세이 및 로렌지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 캐세이 및 로젠즈는 경구 투여에 적당한 고형물 형태일 수 있다.
경구 투여에 적당한 그 밖의 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액과 같은 액체 투여 제제, 또는 사용하기 전에 액체형 제제로 전환될 수 있도록 만든 고형 제제를 포함한다. 유화액은 용액중에서, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예컨대 렉시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 고무를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적당한 착색제, 향미료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 기타 공지된 현탁화제와 함께 물에 미분된 활성 성분을 분산함으로서 제조될 수 있다. 고형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되고, 활성 성분 이외에, 착색제, 항미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여형(예컨대, 일시 주사 또는 연속 주사와 같 은 주사)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비 충전된 주사기, 소량 주입액 또는 방부제가 첨가된 다중 투여 용기의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클중의 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올리에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또 다르게는, 활성 성분은 적당한 담체, 예컨대 발열원이 없는 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성되기 위한, 살균 고형물의 무균 분리 또는 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 경피 패치와 같이 표피에 국소투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적당한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수도 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 점착제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입으로의 경구 투여에 적당한 제형으로는 향미처리된 기재, 일반적으로 수크로스와 아라비아 고무 또는 트라가칸쓰중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아라비아 고무 같은 불활성 기재중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille); 및 적당한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌제와 같은 투여 형태로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점의 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분을 균일하게, 예컨대 교반하면서 분산한다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각하여 고형화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제가 당업계에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예컨대 점적기(dropper), 피펫 또는 분무기로 비강으로 직접 투한다. 제형은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫을 이용하는 경우, 적당량의 예정된 용량의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기인 경우, 예컨대 계량 분무 펌프를 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 구체적으로 비강내 투여를 비롯한 호흡기관으로의 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예컨대 5μ 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는, 예컨대 미분화와 같은 당 업계에 공지된 수단에 의해 달성될 수도 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체와 같은 적당한 추진제와 함께 가압된 팩의 형태로 제공된다. 또한, 에어로졸은 편의상 레시틴과 같은 계면활성 제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 또 다르게는, 활성 성분은 견조 분말의 형태, 예컨대 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 적당한 분말 기재중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예컨대 젤라킨의 캡슐 또는 카트리지중의, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 발포 팩(blister pack)중의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
필요시, 활성 성분의 지효성 또는 조절 방출형 투여에 적합한 장용성 피복을 갖는 제형을 제조할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은, 화합물의 지효성 방출이 요구되는 경우 및 치료 요법에 대한 환자 순응이 어려운 경우, 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부-접착성 고형 지지체에 부착된다. 이러한 화합물은 침투 개선제, 예컨대 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 지효성 전달 시스템은 외과수술 또는 주사에 의해 피하층으로 삽입된다. 피하 이식편은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무 또는 생물분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단일 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장물은 바이알 또는 앰플내의 단위포장된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 개별적인 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정 제, 캐세이 또는 로렌지 그 자체일 수 있거나, 이의 적당한 개수가 포장된 형태일 수 있다.
기타 적당한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: Them Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기 실시예 4 내지 10에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 기술분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공되는 것이다. 이는 본 발명의 범위를 이들로 한정하고자 함이 아니라, 단지 본 발명의 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
제조예 1
(5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올(1)
Figure 112003032557650-pct00027
단계 1: 에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트
5-브로모살리실알데하이드(10g, 50mmol), 디에틸 브로모말로네이트(13.1g, 55mmol), 탄산 칼륨(6.9g, 50mmol) 및 2-부탄온(80ml)의 혼합물을 90℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 45℃에서 감압제거하고, 잔사를 1M HCl로 산성화하고 추출하고 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여 약 3.6g의 에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트(융점: 59 내지 60℃)를 수득하였다.
단계 2: 5-페닐-벤조푸란-2-카복실산
물(25ml) 및 디옥산(25ml)중의 에틸 5-브모로-벤조푸란-2-카복실레이트(2.5g, 9.3mmol), 벤젠보론산(1.25g, 10.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(118mg) 및 탄산 나트륨(3.25g, 30.6mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 교반하고 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 백색 이종의 덩어리를 1M HCl로 산성화하고 추출하고 세척하고 건조하고 증발시켜 약 2.2g의 5-페닐-벤조푸란-2-카복실산(융점: 218 내지 220℃)을 수득하였다.
단계 3: (5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올(1)
THF(50ml)중에 용해시킨 5-페닐-벤조푸란-2-카복실산(2.1g, 8.8mmol)의 용액을 얼음욕에서 5℃로 냉각하고 LiA1H4(0.67g, 17.6mmol)를 분할첨가하고 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 과량의 시약을 1M HCl을 첨가하여 분해하고 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올(1)(융점: 134 내지 135℃) 약 1.22g을 수득하였다.
이와 유사한 절차로 하되, 벤젠 보론산을 적절한 헤테로아릴 보란 유도체로 대체하여 화학식 1의 하기 화합물을 제조하였다:
(5-피리딘-3-일벤조푸란-2-일)-메탄올;
(5-티오펜-3-일벤조푸란-2-일)-메탄올; 및
(5-피리미딘-2-일벤조푸란-2-일)-메탄올.
실시예 1
2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산
Figure 112003032557650-pct00028
단계 1: 5-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카복실산
진한 수산화 암모늄 69ml중의 5-브로모-2-페닐-피리미딘-4-카복실산 8.75g (0.0314mol)의 현탁액에 물 1.6ml중의 황산 구리(II) 0.39g을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 6일동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고 여과한 후, 고체를 끓는 물 100ml에 녹이고, 여과하고 냉각하고 아세트산으로 산성화하였다. 여과하고 건조하여 황갈색 고체로서 5-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카복실산(융점: 199 내지 202℃) 4.4g을 수득하였다.
단계 2: 5-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르
얼음욕중의 5-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카복실산 4.0g(0.0186mol)에 트리플루오로아세트산 무수물 48ml를 서서히 첨가하고 혼합물을 50℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 소량의 트리플루오로아세트산으로 세척하고 건조하였다. 메탄올 50ml중의 생성된 혼합물의 현탁액에 메탄올중의 0.5M 나트륨 메톡사이드 0.1ml를 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 환류하고 실온으로 냉각하고 1시 간동안 HCl 기체를 폭기시켰다. 냉각하고 여과한 후, 고체를 1N NaOH 200ml 및 에테르 200ml로 처리하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 황색 고체로서 5-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르 2.43g을 수득하였다.
단계 3: 2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르
질소하에서 톨루엔(15ml) 및 피리딘(2.1ml, 26.2mmol)중의 5-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르(1.5g, 6.54mmol)의 용액에 톨루엔중 20% 포스겐(5.9ml, 11.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열하고 25℃로 냉각하고 여과하였다. 여액을 건조하였다. 질소 대기하에서 잔사에 THF(30ml), (5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올(0.55g, 2.45mmol) 및 트리에틸아민(0.99g, 9.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10시간동안 가열한 후, 농축건조하였다. 크로마토그래피로 정제한 후, 결정화하여 2-페닐-5-(5-페닐벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르 1.05g을 수득하였다.
단계 4: 2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산
THF(20ml)중의 2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르(0.956g, 1.99mmol)의 용액에 물 4ml중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.167g, 3.99mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간동안 교반하고 1N HCl을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 용매를 감압제거하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 조질의 백색 고체를 재결정화하여 2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(융점: 184 내지 185℃) 0.82g을 수득하였다.
실시예 1의 절차에 따라 유사하게 수행하되, 단계 4에서 (5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올을 적절한 벤조푸란-2-일-메탄올 유도체로 대체하여 하기 화합물을 제조하였다:
5-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카복실산(융점: 181.5 내지 181.8℃) 및
2-페닐-5-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(융점: 191.9 내지 192.2℃).
실시예 1의 절차에 따라 유사하게 수행하되, 단계 4에서 (5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올을 비페닐-4-메탄올로 대체하여 5-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카복실산(융점: 172.7 내지 173.1℃)을 제조하였다.
실시예 2
1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure 112003032557650-pct00029
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 시아노아세테이트
시아노아세트산(17.0g, 200mmol), 2-(트리메틸실릴)-에탄올(26.0g, 220mmol) 및 DMAP(2.44g, 20mmol)의 혼합물에 디사이클로헥실카보디이미드(45.4g, 220mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 즉시, N,N-디클로로우레탄의 백색 침전을 분리하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다.
혼합물을 여과하여 N,N-디클로로우레탄을 제거하고 여액을 증발건조하였다. 잔사를 에테르에 녹이고 물, 5% 수성 아세트산, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 염수로 세척하고 MgS04로 건조하였다. 에테르를 증발시켜 조질을 생성물을 얻고 이를 고진공하에서 분류하였다. 102 내지 104℃에서 비등하는 분획을 수거하여 무색 액체로서 2-(트리메틸실릴)에틸 시아노아세테이트 30.41g을 수득하였다.
단계 2: 2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-1-페닐피라졸-4-카복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 시아노아세테이트(30.0g, 167mmol), 트리에틸 오르토포르메이트(23.8g, 160mmol) 및 아세트산 무수물(34.1g, 334mmol)을 N2하에서 합하고 24시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 고진공하에서 분류하였다. 약 143℃에서 비등하는 분획을 수거하여 28.3g(73%)을 수득하였다. NMR 결과, 이 물질은 약 70%의 2-(트리메틸실릴)에틸 2-에톡시메틸렌-시아노아세테이트 및 약 30%의 2-(트리메틸실릴)에틸 시아노아세테이트(출발 물질)인 것으로 나타났다. 추가로 정제를 수행하지 않았다.
단계 3: 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(N'-벤질리덴-N-페닐하이드라지노)-2-시아노아크릴레이트
N2하에서 2-(트리메틸실릴)에틸 2-에톡시메틸렌시아노아세테이트(10.0g, 41.4mmol) 및 벤즈알데하이드-페닐하이드라존(8.13g, 41.4mmol)을 자일렌 50ml중에 합하고 5시간동안 환류가열하고 실온으로 냉각한 후, 헥산(50ml)으로 처리하고 하룻밤 교반하였다. 침전물을 여과해내고 헥산으로 처리하고 건조하여 조질의 생성물 5.46g을 수득하였다.
크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(N'-벤질리덴-N-페닐하이드라지노)-2-시아노아크릴레이트 2.69g(16%)을 수득하였다.
단계 4: 2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-1-페닐피라졸-4-카복실레이트
에탄올 10ml중의 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(N'-벤질리덴-N-페닐하이드라지노)-2-시아노아크릴레이트(2.69g, 6.87mmol)의 용액에 진한 HCl 용액 2.1ml를 첨가하고 혼합물을 질소하에서 2시간동안 환류가열하였다. 에탄올을 감압증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 차가운 1N NaOH 용액 30ml로 서서히 처리하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 포화 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 조질의 생성물 1.68g을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 미황색 고체로서 2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-1-페닐피라졸-4-카복실레이트 976mg (47%)을 수득하였다.
단계 5: 1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산 트리메틸실릴에틸 에스테르
무수 톨루엔 11ml 및 피리딘(504mg, 0.52ml, 6.3mmol)중의 2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-1-페닐피라졸-4-카복실레이트(967mg, 3.1mmol)의 용액에 질소하에서 포스겐 용액(1.93M 톨루엔 용액 2.4ml, 4.62mmol)을 첨가하였다. 바로 백색 침전물이 형성되었고, 이 혼합물을 90℃에서 30분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 건조하였다. 톨루엔 15ml중의 (5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올(1)(556mg, 2.48mmol) 및 DMAP(40mg, 0.33mmol)를 질소하에서 잔사에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4시간동안 가열한 후, 농축건조하였다. 크로마토그래피로 정제하여 미황색 고체로서 1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산 트리메틸실릴에틸 에스테르 1.28g을 수득하였다.
단계 6: 1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산
N2하에서 DMF 10ml중의 1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산 트리메틸실릴에틸 에스테르(1.27g, 2.29mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1M THF 용액 2.75ml, 2.75mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 고진공(최고온도 60℃)하에서 증발시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 1N HCl 4ml를 첨가한 후, 백색 침전을 여과해내서 분리하였다. 이 물질을 비등 EtOH 10ml중에서 연화하여 백색 고체로서 1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산(융점: 220.6 내지 220.8℃) 684mg을 수득하였다.
실시예 3
3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산
Figure 112003032557650-pct00030
단계 1: 3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산 에틸 에스테르
아르곤하의 실온에서 톨루엔(10ml)중의 에틸-3-아미노피리딘-4-카복실레이트 염산염(1.0g, 4.93mmol) 및 피리딘(1.2ml, 14.8mmol)의 용액에 톨루엔중의 20% 포스겐(3.7ml, 7.15mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축건조하였다. 조질의 물질을 톨루엔(lOml)에 용해시키고 (5-페닐-벤조푸란-2-일)-메탄올(0.922g, 4.11mmol) 및 DMAP(0.05g, 0.411mmol)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 증발건조하였다. 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산 에틸 에스테르 0.538g을 수득하였다.
단계 2: 3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산
THF(3ml)중의 3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산 에틸 에스테르(0.150g, 0.36mmol)의 용액에 실온에서 1.0M LiOH(0.72ml, 0.72mmol)를 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 물을 첨가하고 2N HCl을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물 을 물, 이어서 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 농축건조하였다. 결정화로 정제하여 백색 고체로서 3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산(융점: 235.7 내지 238.9℃) 0.072g을 수득하였다.
실시예 4
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
락토스 79.5%
스테아르산 마그네슘 0.5%

상기 성분들을 혼합하여 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하였으며, 이 때 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
실시예 5
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
스테아르산 마그네슘 0.5%
크로스카멜로스 나트륨 2.0%
락토스 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%

상기 성분들을 혼합하고, 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조하고 적합한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물을 약 20mg 함유함)로 성형하였다.
실시예 6
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화 나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반더빌트 캄파니 (Vanderbilt co.)) 1.0g
향미료 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml로 만드는 적량

상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
실시예 7
비경구 제형(정맥내 투여용)
성분 %중량/중량
활성 성분 0.25g
염화 나트륨 등장액으로 만드는 적량
주사용 물 100ml

상기 활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장 용액을 형성시켰다. 상기 용액에 잔여량의 주사용 물을 중량을 고려하여 충전하고 0.2㎛의 막 여과기를 통해 여과하고 살균 조건하에서 포장하였다.
실시예 8
좌제 제형
성분 %중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%

상기 성분들을 함께 용융시키고 증기욕에서 혼합하고 총 2.5g 중량 용량의 주형에 부었다.
실시예 9
국소 제형
성분 g
활성 성분 0.2 내지 2
스팬(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
와셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100으로 만드는 적량

물을 제외한 상기 성분들을 모두 혼합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 다음, 물을 첨가하여 약 100g이 되도록 하였다.
실시예 10
비강 분무 제형
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 분무용 제형으로서 제조하였다. 이 제형은 선택적으로, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 불활성 성분을 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무용 제형을, 전형적으로 1회 작동시 제형 약 50 내지 100㎕를 전달하는 비강 분무용 계량 펌프를 통해 전달할 수 있다. 전형적인 투여 일정은 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분사이다.
실시예 11
시험관내 인간 혈소판 IP 수용체 방사리간드 결합 검정법
시험관내 인간 혈소판 IP 수용체 결합 검정법으로 의도한 표적에 대한 잠재 약물의 결합 친화력을 측정하였다.
시험되는 각각의 약물에 대해, 50% 결합 억제를 생성하는 농도(IC50) 및 힐 슬로프(hill slope)를 반복적인 곡선 피팅 기법을 사용하여 결정하였다. 방사리간드 Kd가 공지되는 경우, 각각의 약물의 억제 분리 상수(inhibition dissociation constant)(Ki)를 쳉과 프루소프(Cheng & Prusoff)(1973)의 방법에 따라 결정하였다. 이러한 수용체에 대해, 상기 실험 조건을 사용한 전형적인 Kd는 1E-8M이었다. 통상적으로 Ki(pKi)의 음의 로그값이 표시된다.
실험 설계
다음과 같은 완충액을 입수가능한 순수한 물을 사용하여 제조하였다:
세포용해 완충액: 10mM 트리스-HCl, 1.0mM EDTA(디-Na), 4℃에서 pH 7.5;
검정용 완충액: 20mM 트리스-HCl, 5.0mM MgCl2, 25℃에서 pH 7.4; 및
세척 완충액: 20mM 트리스-HCl, 5.0mM MgCl2, 4℃에서 pH 7.4.
1. 막 준비
혈소판이 풍부한 혈장 250ml를 250ml 원심분리 관으로 옮기고 20℃에서 10분동안 6,000g로 회전시켰다. 이어서, 펠릿을 IP 세포용해 완충액에 재현탁하고, 폴리트론(세팅 7, 1x20초 파열(burst))을 사용하여 균질화시키고, 최종 용적이 180ml이 되도록 하고, 4℃에서 15분동안 40,000g로 원심분리하였다. 이어서, 펠릿을 IP 검정용 완충액에 재현탁하고, BCA법(피어스(Pierce))에 의해 단백질 밀도를 결정하고, 후속적인 검정 용도를 위해 -80℃에서 2.0ml 바이알에 저장하였다.
80% 이상의 특이적 결합을 수득하기 위해, 50㎍ 단백질/검정용 관을 경쟁 실험에 사용하였다. 최종 방사리간드 농도는 1 내지 3E-8M이었다.
2. 경쟁 검정법
막을 실온에서 해동시킨 다음, 적합한 농도로 검정용 완충액에 희석시켰다. 제 1 완충액, 약물, 방사리간드 및 마지막으로 막을 상기 검정용 관에 첨가하였다. 검정용 관을 25℃에서 60분동안 배양하였다. 패커드 탑 카운트(Packard Top Count) 96 웰(well) 세포 수집기를 사용하여, 상기 검정용 관을 0.3% PEI 예비처리 유리 섬유 필터매트(filtermat)(GF/B)로 여과시켰다. 상기 관을 빙냉 20mM 트리스-HCl, 5mM MgCl2, pH=7.4(3x0.5ml/시료)로 3회 헹궜다. 액체 섬광 계수기를 사용하여 경계 방사능을 측정하였다.
실시예 12
카라기난 유도 기계적 통각과민 검정법
본 발명의 화합물의 소염 활성/진통 활성을, 란달(L. O. Randall) 및 셀리토(J. J. Selitto)의 문헌[Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419] 및 비네가(Vinegar) 등의 문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103]에 기술된 방법을 개질시켜, 래트에서 카라기난 유도된 발 통각과민의 억제를 측정함으로써 카라기난 유도된 기계적 통각과민 분석법에 의해 결정하였다.
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(130 내지 150g)를 칭량하고, 무작위로 처리군(n=10)으로 지정하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 약간 마취시키고, 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 1% 카라기난 또는 비히클 1(100㎕)을 투여하였다. 래트에게 비히클(10ml/kg, 경구 또는 1ml/kg, 정맥내) 또는 본 발명의 화합물(1, 3, 10, 30 및 100mg/kg, 경구 또는 0.3, 1.0, 3.0 및 10mg/kg, 정맥내)을 시험하기 1시간 전에 투여하였다. 진통-측정기(유고 바실(UGO BASILE), 이탈리아 코메리오 소재 바이올로지컬 리서치 아파라투스(Biological Research Apparatus))를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 비히클 또는 카라기난 처리된 뒷발을 장치의 돔 위에 위치시키고, 발바닥 표면이 아래로 향하도록 하였다. 상기 발의 발등 표면에 힘을 일정하게 증가시키면서 가하였다. 래트가 발을 빼려고 하고, 몸부림치거나 소리치는 힘을 종말점으로 간주하였다.
발을 빼려는 힘(RESP)에 대한 변화를 하나의 방식으로 분석하여 처리군들을 비교하였다. 비히클군에 대한 약물 처리군의 짝을 이룬 비교는 피셔(Fisher)의 LSD 방법 및 둔(Dunn)의 절차를 사용하여 수행하였다. 기계적 통각과민의 억제율(%)을 각각의 동물에 대해 계산하고, 평균 ID50 수치를 하기 수학식 1의 S자형 모델을 사용하여 평가하였다:
Figure 112003032557650-pct00031
상기 식에서,
ID50은 최대 반응(즉, 본 모델에서 100%)의 1/2을 억제하는데 필요한 화합물의 투여량이고;
N은 곡률 변수이다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 13
완전 프로인트 보조제 유도 기계적 통각과민 검정법
또한, 본 발명의 화합물의 소염 활성/진통 활성을 래트에서 보조제 유도 관절염 통증 모델을 사용하여 측정하였으며, 여기서 통증은 힐든(J. Hylden) 등의 문헌[Pain 1989, 37, 229-243]에 기술된 방법을 변형하여, 염증이 생긴 발을 압착하는데 대한 동물의 반응에 의해 평가된다. 변형은 척수 신경세포에서의 활성 변화 대신에 통각과민의 평가를 포함한다.
간략히, 래트를 칭량하고, 무작위로 치료군으로 지정하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 약간 마취시키고, 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 완전 프로인트 보조제 또는 염수 100㎕를 투여하였다. 24시간 후에, 물(비히 클) 또는 본 발명의 화합물을 시험하기 1시간 전에 래트에게 경구 투여하였다. 진통-측정기(유고 바실, 이탈리아 코메리오 소재의 바이올로지컬 리서치 아파라투스)를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 염수 또는 카라기난 처리된 뒷발을 장치의 돔 위에 위치시키고, 발바닥 표면이 아래로 향하도록 하였다. 상기 발의 발등 표면에 힘을 일정하게 증가시키면서 가하고, 래트가 발을 빼려고 하고, 몸부림치거나 소리치는 힘을 종말점으로 간주하였다. 발을 빼려는 힘에 대한 변화를 하나의 방식으로 분석하여 처리군들을 비교하였다. 억제율(%)은 하기 수학식 2로 각각의 동물에 대해 계산하였다:
Figure 112003032557650-pct00032
상기 식에서,
c/d는 약물이 투여된 동물에서 카라기난 처리된 발에 대해 발을 빼려는 힘이고;
c/v는 비히클이 투여된 동물에서 카라기난 처리된 발에 대해 발을 빼려는 힘이고;
s/v는 비히클이 투여된 동물에서 염수 처리된 발에 대해 발을 빼려는 힘이다.
유의값은 학생 t-시험법(Student's t-test)을 사용하여 결정하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 14
래트에서 등용적 방광 팽창에 의해 유도된 방광 수축 억제
방광 수축 억제는 마기(C. A. Maggi) 등의 문헌[J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513]에 기술된 방법을 개질시켜 사용하는 분석법에 의해 결정하였다.
간략히, 수컷 스프라그-돌리 래트(200 내지 250g)를 칭량하고, 무작위로 처리군으로 지정하였다. 요도를 통해 방광까지 도뇨관을 삽입하여 방광 수축을 유발시키고, 따뜻한 염수 용액(5ml)을 주입하였다. 율동성 수축이 동물의 약 30%에서 발생하였다. 본 발명의 화합물(0.1, 0.3 또는 1mg/kg)을 규칙적인 율동성 수축 개시시 정맥내로 투여하였다. 이어서, 율동성 수축에 대한 효과를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 15
래트에서 용적 유도된 수축의 억제
방광 수축 억제는 헤지(S. S. Hegde) 등의 문헌[Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (August 27th-30th) 1996, Abstract 126]에 기술된 방법을 변형시켜 사용한 분석법에 의해 측정하였다.
암컷 스프라그-돌리 래트를 우레탄으로 마취시키고, 상기 래트에게 약물의 정맥내 투여를 위한 기계, 일부 경우에는 동맥압의 측정, 심박수 및 방광내압 측정용 기계를 설치하였다. 용적 유도된 방광 수축에 대한 시험 화합물의 효과를 개별적인 동물군에서 측정하였다. 용적 유도된 반사 방광 수축을 생리식염수로 방광을 채움으로서 유발시켰다. 시험 화합물을 10분 간격으로 누적 방식으로 정맥내 투여하였다. 아트로핀(0.3mg/kg, 정맥내)을 양성 대조군으로서 본 연구의 마지막에서 투여하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 16
래트에서 내독소 유도된 저혈압의 역전
패혈성 쇼크(종종 내독소성 쇼크로 언급됨)는 혈류에 감염성 제제, 특히 박테리아 내독소가 존재함으로써 유발되고, 저혈압 및 기관 기능장애를 특징으로 한다. 패혈성 쇼크, 특히 저혈압의 다수의 증후는 박테리아 내독소의 투여에 의해 래트에게서 유발된다. 따라서, 내독소 유도된 저혈압을 억제하기 위한 화합물의 성능은 패혈성 또는 내독소성 쇼크의 치료에 있어서의 화합물 유용성을 예측하는 전조가 된다.
패혈성 또는 내독소성 쇼크의 치료에서 본 발명의 화합물의 활성은 기랄(M. Giral) 등의 문헌[British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231]에 기술된 방법을 변형시켜, 래트에서 내독소 유도된 저혈압의 역전을 측정함으로써 측정하였다.
간략히, 성숙 래트(>200g)를 흡입 마취제에 의해 마취시키고, 혈압 변환기 및 약물 투여 라인을 각각 삽입하기 위해 대퇴부 동맥 및 정맥을 삽관하였다. 상기 래트를 마취제의 영향하에 있도록 하면서 마요(Mayo) 억제기에 위치시켰다. 마취로부터 회복시키고 심박수 및 혈압을 안정화한 후(전형적으로 약 30분이 요구됨), 내독소(50mg/kg 대장균(E. coli) 및 25mg/kg 살모넬라(Salmonella))를 정맥내 투여하였다. 혈압 및 심박수에서의 변화를 감시하였다. 1시간 후, 본 발명의 화합물 또는 비히클을 또한 정맥내 투여하고, 이후 3시간 동안 심혈관 매개변수 를 연속적으로 감시하였다. 반응을 초기 확장기 혈압으로의 복귀율(%)로서 나타낸다. 중요도는 학생 t-시험법을 사용하여 결정하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 17
카바프로스타사이클린 유도 몸부림 시험
본 발명의 화합물의 진통 특성을 카바프로스타사이클린 유도된 몸부림 시험을 사용하여 조사하였다. 래트(100 내지 130g)를 칭량하고, 무작위로 처리군(n=8)으로 지정한다. 각각의 동물에게 비히클, 참조 물질 또는 시험 물질을, 연구 책인자가 결정한 투여량 및 투여 체적으로 투여하였다. 약물 투여 후 적합한 시간에서(시험 화합물에 대한 활성의 절정 시간), 카바프로스타사이클린(30㎍/kg, 2ml/kg, 복강내)을 투여한다. 카바프로스타사이클린 투여 후, 래트를 개별적인 플라스틱 유리 우리에 위치시킨다. 카바프로스타사이클린 투여 후 5분에서부터 15분까지 몸부림을 세어본다. 몸부림은 동시에 일어나는 스트레칭과 함께 복부 근조직의 강한 수축 또는 배측굴곡(dorsiflexion)으로 이루어진다.
군 비교: 처리군 및 음성 대조군(비히클+유도제)에 대해서는 변화를 하나의 방식으로 분석하여 두 군을 비교한다. 전체적인 차이가 중요하지 않은 경우, 음성 대조군과 각각의 처리군 사이의 짝을 이룬 비교는 본페로니(Bonferroni)의 조절을 이용한 피셔의 LSD 시험을 사용하여 수행한다. 등급화된 데이터를 분석한다. 분석 검증용 윌콕슨(Wilcoxon) 랭크-총합 시험을 사용하여 양성 대조군을 음성 대조군과 비교한다.
ID50의 평가: 억제율(%)을 100x(1-(몸부림 횟수/비히클군에 대한 평균 몸부림)의 형태로 각각의 동물에 대해 계산한다. ID50은 하기 수학식 3의 S자형 모델을 사용하여 평가한다:
Figure 112003032557650-pct00033
상기 식에서,
ID50은 투여량 반응 곡선에서 최대 반응의 1/2(50%)을 성취하는데 필요한 화합물의 투여량이고;
N은 곡률 매개변수이다.
최대 반응은 모델에서 100%로 가정한다.
본 발명은 특정 실시태양을 참조하여 기술하였지만, 본 발명의 기술사상 및 범위에서 벗어남이 없이 다양한 변화를 가하고 동등물로 대체될 수 있음을 당해 기술분야의 숙련가라면 이해할 것이다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정 또는 공정 단계를 본 발명의 목적하는 기술사상 및 범위에 맞추기 위해 다양한 변경이 수행될 수 있다. 이러한 모든 변경은 하기에 첨부되는 청구범위의 범위내에 포함된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    Figure 712006000654078-pct00056
    상기 식에서,
    G1은 하기 화학식 a 및 b의 기 중에서 선택되고;
    G2는 하기 화학식 c, d 및 g의 기로 구성된 군에서 선택된다:
    화학식 a
    Figure 712006000654078-pct00057
    화학식 b
    Figure 712006000654078-pct00058
    화학식 c
    Figure 712006000654078-pct00059
    화학식 d
    Figure 712006000654078-pct00060
    화학식 g
    Figure 712006000654078-pct00062
    [상기 식들에서,
    A는 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 페닐 중에서 선택된다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    G1이 화학식 a의 기인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    G2가 화학식 c의 기인 화합물.
  5. 청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 4 항에 있어서,
    A가 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  6. 청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 5 항에 있어서,
    2-페닐-5-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 및 5-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카복실산중에서 선택된 화합물.
  7. 청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 4 항에 있어서,
    A가 티에닐인 화합물.
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    2-페닐-5-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-피리미딘-4-카복실산인 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    G2가 화학식 d의 기인 화합물.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 9 항에 있어서,
    1-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-4-카복실산인 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    G2가 화학식 g의 기인 화합물.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 11 항에 있어서,
    3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-이소니코틴산인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    G1이 화학식 b의 기인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    G2가 화학식 c의 기인 화합물.
  15. 청구항 15은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 14 항에 있어서,
    5-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카복실산인 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 요도 장애, 통증, 염증, 알러지, 천식, 부종 형성 및 저혈압성 혈관 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 하기 화학식 2, 3 또는 6의 에스테르를 포스겐으로 아실화한 후, 하기 화학식 1의 화합물과 반응시키고 가수분해하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 712006000654078-pct00063
    화학식 2
    Figure 712006000654078-pct00064
    화학식 3
    Figure 712006000654078-pct00065
    화학식 6
    Figure 712006000654078-pct00067
    화학식 I
    Figure 712006000654078-pct00068
    상기 식들에서,
    R은 C1-6 알킬 또는 트리메틸실릴에틸 기이고;
    R1, R2, G1 및 G2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 삭제
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