JP2009542706A - ヒスタミンｈ３受容体の置換ベンズアミドモジュレーター - Google Patents

Abstract

ある種の置換ベンズアミド化合物は、ヒスタミンＨ_３受容体が媒介する疾患の処置において有用なヒスタミンＨ_３受容体モジュレーターである。

Description

発明の分野
本発明は、ある種のベンズアミド化合物、それらを含有する製薬学的組成物ならびにヒスタミンＨ_３受容体により媒介される疾患状態、障害及び状態の処置のためのそれらの使用方法に関する。

発明の背景
ヒスタミンＨ_３受容体は、ヒスタミンの合成及び放出を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）におけるシナプス前自己受容体として最初に記述された（非特許文献１）。ヒスタミンＨ_３受容体は主に哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、血管平滑筋のような末梢組織において少し発現される。

かくして動物の薬理学及び既知のヒスタミンＨ_３アンタゴニスト（例えばチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ））を用いる他の実験に基づき、ヒスタミンＨ_３アンタゴニスト及び逆アゴニストに関するいくつかの適応症が提案された。（非特許文献２；非特許文献３を参照されたい。）これらには認知障害、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害のような状態が含まれる。

例えばヒスタミンＨ_３アンタゴニストは、上記のような睡眠障害（例えば睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、疲労及び嗜眠（ｌｅｔｈａｒｇｙ））ならびに認知困難（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ）（例えば記憶及び集中欠陥）を含むうつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のいくつかの重要な症状に関連する薬理学的活性を有することが示された。

置換ジアゼパニルベンズアミドは、特許文献１においてヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストとして記載された。置換ピペラジン及びジアゼパンは、特許文献２にヒスタミンＨ_３受容体モジュレーターとして記載されている。しかしながら、望ましい製薬学的性質を有する有力なヒスタミンＨ_３受容体モジュレーターに対する必要性がまだある。

国際公開第０５／０４０１４４号パンフレット（２００５年５月６日） 国際公開第０３／００４４８０号パンフレット（２００３年１月１６日）

Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ｅｔ ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，３０２，１９８３年，８３２−８３７ "Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ"，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．，（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８年 Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，４０８，２０００年，８６０−８６４

発明の概略
今回、ある種の置換ベンズアミド誘導体が、ヒスタミンＨ_３受容体調節活性を有することが見出された。かくして本発明は、本明細書に添付される独立及び従属請求項によりそれぞれ定義される一般的な及び好ましい態様を目的とし、請求項は引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。

１つの一般的な側面において、本発明は次式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル、単環式Ｃ_３−７シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ^２はＨ又はメチルであるか；
あるいはＲ^１及びＲ^２は一緒になって単環式Ｃ_３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ^３はＨ、ＯＨ又はメチルであるか；
あるいはＲ^１がＨ又はフェニルではない場合、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になってカルボニルを形成し；
ｑは１又は２であり；そして
Ｒ^４は、それぞれ非置換であるか又は−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、フルオロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換された、−Ｃ_２−６アルキル、−Ｃ_３−６アルケニル、−Ｃ_３−６アルキニル、単環式シクロアルキル又は−Ｃ_１−２アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
但し、Ｒ^１がフェニルであり、且つＲ^２及びＲ^３が両方ともＨである場合、ｑは１である］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物に関する。

さらに別の一般的な側面において、本発明はそれぞれ：（ａ）式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量；及び（ｂ）製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。

別の一般的な側面において、本発明はヒスタミンＨ_３受容体活性により媒介される疾患、障害又は医学的状態に苦しむか、あるいはそれらを有すると診断される患者の処置方法を目的とし、それはそのような処置の必要な患者に式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量を投与することを含んでなる。

本発明の方法のある好ましい態様において、疾患、障害又は医学的状態は：認知障害、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害から選ばれる。

本発明の追加の態様、特徴及び利点は、以下の詳細な記述から、及び本発明の実施を介して明らかになるであろう。

詳細な記述
以下の用語注解（ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ ｔｅｒｍｓ）及び最後の実施例を含む以下の記述を参照することにより、本発明をより十分に認識することができる。簡潔のために、本明細書中で引用する特許を含む公開文献の開示は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。

本明細書で用いられる場合、「含む」、「含有する」及び「含んでなる」という用語は、それらの開放された非−制限的な意味で本明細書において用いられる。

「アルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直−もしくは分枝−鎖アルキル基を指す。アルキル基の例にはメチル（Ｍｅ，構造的に、／によっても描かれることができる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびに当該技術分野における通常の熟練及び本明細書に与えられる記述の観点から前記の例のいずれか１つに同等であると考えられる基が含まれる。

「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たりに３〜１２個の環原子を有する飽和もしくは部分的飽和単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の代表的な例には、適切に結合する部分の形態における以下のもの（ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ
ｅｎｔｉｔｉｅｓ）が含まれる：

「ヘテロシクロアルキル」は、飽和しているか又は部分的に飽和しており、且つ炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる最高で３個のヘテロ原子から選ばれる環構造当たりに３〜１２個の環原子を有する単環式あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式環構造を指す。環構造は、場合により炭素又は硫黄環メンバー上に最高で２個のオキソ基を含有することができる。代表的なものには、適切に結合する部分の形態における：

が含まれる。

「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たりに３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香族複素環（炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる最高で４個のヘテロ原子から選ばれる環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の代表的な例には、適切に結合する部分の形態における以下のものが含まれる：

当該技術分野における熟練者は、上記で挙げられたか又は例示されたヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基の種が徹底的なものではなく、これらの定義される用語の範囲内の追加の種も選ばれ得ることを認識するであろう。

「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を示す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを示す。

「置換された」という用語は、特定の基又は部分が１個もしくはそれより多い置換基を有することを意味する。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有していないこ
とを意味する。「場合により置換されていることができる」という用語は、特定の基が非置換であるか、又は１個もしくはそれより多い置換基により置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記述するために用いられる場合、置換は、系上の原子価が許すいずれの位置においても起こるものとする。特定の部分又は基が場合により置換されていることができるか又はいずれかの特定の置換基で置換されていると明らかに言及されていない場合、そのような部分又は基は非置換であることが意図されていると理解される。

本明細書に示されるいずれの式も、構造式により描かれる構造ならびにある種の変形又は形態を有する化合物を示すことが意図されている。特に、本明細書に示されるいずれの式の化合物も不斉中心を有し得、従って種々のエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体ならびにそれらの混合物は、式の範囲内と考えられる。かくして本明細書に示されるいずれの式も、ラセミ体、１種もしくはそれより多いエナンチオマー形態、１種もしくはそれより多いジアステレオマー形態、１種もしくはそれより多いアトロプ異性体及びそれらの混合物を示すことが意図されている。さらに、ある種の構造は幾何異性体（すなわちシス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書に示されるいずれの式も、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形相ならびにそれらの混合物を包含することが意図されている。

本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１個もしくはそれより多い原子が選ばれた原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に示される式により描かれる構造を有する。本発明の化合物中に導入することができる同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが含まれる。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（好ましくは^１４Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈを用いて）、薬剤又は基質組織分布アッセイを含む検出又は画像形成法［例えばポジトロンエミッショントモグラフィー（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）又はシングル−フォトンエミッションコンピューテッドトモグラフィー（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）］において、あるいは患者の放射性処置において有用である。特に、^１８Ｆ又は^１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいかも知れない。さらに、ジューテリウム（すなわち^２Ｈ）のようなより重い同位体を用いる置換えは、より高い代謝安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投薬量の減少から生ずるある種の治療的利点を与えることができる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、非−同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって、スキーム又は実施例中に開示される方法及び下記の製造を行なうことにより、製造することができる。

本明細書に示されるいずれの式に言及する場合も、特定の可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所に現れる可変項に関してその部分を限定することを意図していない。言い換えると、可変項が１回より多く現れる場合、特定のリストからの種の選択は、式中の他の場所の同じ可変項に関する種の選択と無関係である。

式（Ｉ）の好ましい態様において、Ｒ^１はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル又はフェニルである。

好ましい態様において、Ｒ^２はＨである。

好ましい態様において、Ｒ^１及びＲ^２は一緒になってシクロヘキシルを形成する。

好ましい態様において、Ｒ^３はＯＨである。

好ましい態様において、Ｒ^４は、それぞれ非置換であるか又は前記の通りに置換された、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチルである。さらに好ましい態様において、Ｒ^４はイソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである。

さらに好ましい態様において、Ｒ^１はＨ又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨ又はメチルであり、そしてＲ^４はシクロプロピル又はシクロブチルである。

ある好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は：

ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩
より成る群から選ばれる。

本発明は式（Ｉ）の化合物の、好ましくは上記の化合物及び本明細書に例示される特定の化合物の製薬学的に許容され得る塩ならびにそのような塩を用いる処置方法も含む。

「製薬学的に許容され得る塩」は、無毒性であり、生物学的に許容され得るか、あるいはさもなければ（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）患者への投与のために生物学的に適している式（Ｉ）により示される化合物の遊離の酸又は塩基の塩を意味することが意図されている。一般的にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．著，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１９７７年，１−１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，編集，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２年を参照されたい。製薬学的に許容され得る塩の例は、薬理学的に有効であり、且つ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応なしで患者の組織と接触させるのに適しているものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の型の官能基を有し得、従って複数の無機又は有機塩基ならびに無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容され得る塩を形成することができる。製薬学的に許容され得る塩の例には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸−一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有していたら、当該技術分野において利用できるいずれかの適した方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などあるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシド酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書で例として示されるもののような酸のいずれかの適合性混合物ならびに本技術分野における熟練の通常のレベルを見て同等物又は許容され得る置換物とみなされる他のいずれかの酸及びそれらの混合物を用いる遊離の塩基の処理により、所望の製薬学的に許容され得る塩を製造することができる。

式（Ｉ）の化合物がカルボン酸又はスルホン酸のような酸であったら、いずれかの適した方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書で例として示されるもののような塩基のいずれかの適合性混合物ならびに本技術分野における熟練の通常のレベルを見て同等物又は許容され得る置換物とみなされる他のいずれかの塩基及びそれらの混合物を用いる遊離の酸の処理により、所望の製薬学的に許容され得る塩を製造することができる。適した塩の代表的な例には、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第１級、第２級及び第３級アミンならびに環状アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得るプロドラッグならびにそのような製薬学的に許容され得るプロドラッグを用いる処置方法にも関する。「プロドラッグ」という用語は、指定される化合物の前駆体を意味し、それは患者への投与に続き、生体内で化学的又は生理学的プロセス、例えばソルボリシス又は酵素的切断を介して、あるいは生理学的条件下で（例えば生理学的ｐＨにされると式（Ｉ）の化合物に転換されるプロドラッグ）化合物を与える。「製薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、無毒性であり、生物学的に許容され得る、そしてさもなければ患者への投与のために生物学的に適しているプロドラッグである。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための代表的な方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年に記載されている。

プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合したアミノ酸残基又は２個もしくはそれより多い（例えば２、３もしくは４個）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、通常三文字記号により称される２０個の天然に存在する
アミノ酸ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニン スルホンが含まれる。

例えば式（Ｉ）の構造の遊離のカルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、追加の型のプロドラッグを製造することができる。アミドの例には、アンモニア、第１級Ｃ_１−６アルキルアミン及び第２級ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミンから誘導されるものが含まれる。第２級アミンは５−又は６−員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分を含む。アミドの例には、アンモニア、Ｃ_１−３アルキル第１級アミン及びジ（Ｃ_１−２アルキル）アミンから誘導されるものが含まれる。本発明のエステルの例にはＣ_１−７アルキル、Ｃ_５−７シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ_１−６アルキル）エステルが含まれる。好ましいエステルにはメチルエステルが含まれる。Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９，１９９６年，１１５に概述されているもののような方法に従い、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離のヒドロキシ基を誘導体化することによってプロドラッグを製造することもできる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを与えることができる。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホネートエステル及びサルフェートエステルもプロドラッグを与えることができる。アシル基が場合により１個もしくはそれより多いエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていることができるアルキルエステルであることができるか、あるいはアシル基が上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も、プロドラッグを与えるのに有用である。この型のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６年，１０に記載されている通りに製造することができる。遊離のアミンをアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分のすべてを、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基に導入することができる。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物にも関し、それも本発明の方法において用いることができる。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の薬理学的に活性な体内における代謝の生成物を意味する。当該技術分野において既知の又は利用可能な日常的な方法を用い、化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物を決定することができる。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１９９７年，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６（７），１９９７年，７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ著，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３４，１９９５年，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ著，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１３，１９８４年，２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５年）；及びＬａｒｓｅｎ著，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．編集，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１年）を参照されたい。

本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグならびに製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法においてヒスタミンＨ_３受容体のモジュレーターとして有用である。従って本発明は、本明細書に記載されるもののようなヒスタミンＨ_３受容体により媒介される疾患、障害又は状態を有すると診断されるか、又はそれに苦しむ患者の処置のための本発明の化合物の使用方法に関する。

本明細書で用いられる場合、「処置する」又は「処置」という用語は、ヒスタミンＨ_３受容体活性の調節を介して治療的又は予防的利益を発揮する目的で、本発明の化合物又は組成物を患者に投与することを指すことが意図されている。処置は、ヒスタミンＨ_３受容体活性の調節を介して媒介される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状の逆転（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、改善、緩和、その進行の妨害、その重度の軽減又は予防を含む。「患者」という用語は、そのような処置の必要な哺乳類の患者、例えば人間を指す。「モジュレーター」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで「阻害剤」は、ヒスタミンＨ_３受容体発現又は活性を減少させるか、妨げるか、不活性化するか、除感作するか又は下方−調節する化合物を指し、そして「活性化剤」はヒスタミンＨ_３受容体発現又は活性を増加させるか、活性化するか、助長するか、感作するか、又は上方−調節する化合物である。

従って本発明は、ヒスタミンＨ_３受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態、例えば：認知障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害を有すると診断されるか、又はそれに苦しむ患者の処置のための本明細書に記載される化合物の使用方法に関する。症状又は疾患状態は、「医学的状態、障害又は疾患」の範囲内に含まれるべきことが意図されている。

認知障害には、例えば痴呆、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．著，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２１，１９９５年，１９７７）、認知機能不全、穏やかな認知欠陥（前−痴呆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ））、注意欠陥多動障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害ならびに学習及び記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ
ａｌ．著，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９，１９９３年，１９１３）が含まれる。学習及び記憶障害には例えば学習欠陥、記憶欠陥、年令−関連認知低下及び記憶喪失が含まれる。Ｈ_３アンタゴニストは、マウスにおける高架プラス迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ ｉｎ ｍｉｃｅ）（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５７（２３），１９９５年，２１３７−２１４４）、２回試行場所認知仕事（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ ｐｌａｃｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔａｓｋ）（Ｏｒｓｅｔｔｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１２４（２），２００１年，２３５−２４２）、マウスにおける受動忌避試験（ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔｅｓｔ ｉｎ ｍｉｃｅ）（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７（１０），１９９５年，６５３−６５８）及びラットにおける放射状迷路（ｒａｄｉａｌ ｍａｚｅ ｉｎ
ｒａｔｓ）（Ｃｈｅｎ，Ｚ．著，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２１（１０），２０００年，９０５−９１０）を含む多様な記憶試験において記憶を向上させることが示された。また、注意−欠陥障害における学習欠陥に関する動物モデルである自然に高血圧のラットにおいて、Ｈ_３アンタゴニストは記憶を向上させることが示された（Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１３１（１−２），２００２年，１５１−１６１）。

睡眠障害には、例えば不眠症、睡眠障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｓｌｅｅｐ）、（脱力発作（ｃａｔａｐｌｅｘｙ）を伴うか又は伴わない）睡眠発作、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、特発性傾眠（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ）、過剰な昼間の眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ぼけ及びＲＥＭ−行動障害が含まれる。疲労及び／又は睡眠欠陥は、例えば睡眠無呼吸、周閉経期ホルモン変動（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｓｈｉｆｔｓ）、パーキンソン病、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＭＳ）、うつ病、化学療法又はシフトワークスケジュール（ｓｈｉｔ ｗｏｒｋ ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ）のような種々の原因により引き起こされるか、又はそれらを伴い得る。

精神医学的障害には、例えば精神***病（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．ａｎｄ Ｍａｒｒ，Ｉ．著，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５３，１９９６年，２９０−２９４）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、躁障害（ｍａｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、うつ病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３（７），１９９８年，１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．ｅｔ
ａｌ．著，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４２（２），１９９９年，２１５−２２０）（Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．著，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ２１（５），１９９６年，５０７−５２０；及びＬｅｕｒｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．著，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４５，１９９５年，１０７−１６５ならびにそこに引用されている参照文献も参照されたい）、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び外傷−後ストレス障害が含まれる。

他の障害には、例えば乗物酔い、めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）（例えばめまい又は良性***性めまい）、耳鳴り、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３４，１９９３年，１２９−１３３）、片頭痛、神経性炎症、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．５９０，１９９２年，１８０−１８６）、肥満、物質乱用障害、運動障害（例えば不穏下肢症候群）ならびに眼−関連障害（例えば黄斑変性及び色素性網膜炎）が含まれる。

特に本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_３受容体のモジュレーターとして、うつ病、睡眠障害、睡眠発作、疲労、嗜眠、認知欠陥、記憶欠陥、記憶喪失、学習欠陥、注意欠陥障害及び摂食障害の処置又は予防において有用である。

本発明に従う処置方法において、本発明に従う化合物の有効量を、そのような疾患、障害又は状態に苦しむか又はそれらを有すると診断される患者に投与する。「有効量」は、そのような処置の必要な患者において、所望の治療的又は予防的利益を一般的にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。

本発明の化合物の有効な量又は用量は、モデリング（ｍｏｄｅｌｉｎｇ）、用量エスカレーション研究（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）又は臨床試験のような日常的方法により、ならびに日常的な因子、例えば投与又は薬剤送達の様式又は経路、化合物の薬物動態学、疾患、障害又は状態の重度及び経過、患者の以前の又は進行中の治療、患者の健康状態及び薬剤への反応ならびに処置する医師の判断を考慮することにより、突き止められ得る。例としての用量は、１回の又は分割された投薬量単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日につき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇの化合物、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０−ｋｇの人間の場合、適した投薬量に関する代表的な範囲は約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。

患者の疾患、障害又は状態の改善が起こったら、用量を予防もしくは維持処置用に調整することができる。例えば投薬量又は投与の頻度あるいは両方を、症状の関数として、所望の治療的又は予防的効果が維持されるレベルまで減じることができる。もちろん、症状が適したレベルまで緩和されたら、処置を止めることができる。しかしながら、症状が再発したら、患者は長期間に基づく断続的な処置を必要とし得る。

さらに上記の状態の処置において、本発明の化合物を追加の活性成分と組み合わせて用
いることができる。代表的な態様において、追加の活性成分は、ヒスタミンＨ_３受容体活性により媒介される状態、障害又は疾患の処置において有効であることが既知の、又はそうであると見出されるもの、あるいは特定の状態、障害又は疾患と関連する他の標的に対して活性であるもの、例えばＨ_１受容体アンタゴニスト、Ｈ_２受容体アンタゴニスト、Ｈ_３受容体アンタゴニスト、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐａｍａｘ^ＴＭ）及び神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、ノルアドレナリン作用性再吸収阻害剤、非−選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＮＳＳＲＩｓ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（Ａｒｉｃｅｐｔ^ＴＭ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）又はガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）（Ｒｅｍｉｎｙｌ^ＴＭ））あるいはモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）である。組み合わせは、有効性を向上させるか（例えば組み合わせ中に本発明に従う化合物の力価又は有効性に力を与える化合物を含むことにより）、１つもしくはそれより多い副作用を低下させるか、又は本発明に従う化合物の必要用量を減少させるように働くことができる。

さらに特定的に、モダフィニルと組み合わされた本発明の化合物は、睡眠発作、過剰な昼間の眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、うつ病、注意−欠陥障害、ＭＳ−関連疲労、麻酔−後のふらつき（ｐｏｓｔ−ａｎｅｓｔｈｅｉｓａ ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）、認知欠陥、精神***病、脳性麻痺を伴う痙性、年令−関連記憶低下、特発性傾眠又は時差ぼけの処置に有用である。好ましくは、組み合わせ法は、用量当たりに約２０〜３００ｍｇの範囲内のモダフィニルの用量を用いる。

本発明の化合物は、本発明の製薬学的組成物の調製のために単独で、又は１種もしくはそれより多い他の活性成分と組み合わされて用いられる。本発明の製薬学的組成物は：（ａ）式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量；ならびに（ｂ）製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる。

「製薬学的に許容され得る賦形剤」は、本発明の化合物の投与を容易にするために薬理学的組成物に加えられるか、又は他にビヒクル、担体又は希釈剤として用いられ、それと適合性である、無毒性で生物学的に許容され得る、そしてさもなければ患者への投与のために生物学的に適した物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及び種々の型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の化合物の１もしくはそれより多い投薬単位を含有する製薬学的組成物の送達形態物は、適した製薬学的賦形剤及び現在既知であるか又は後に既知となる、又は当該技術分野における熟練者に利用可能な配合法を用いて調製され得る。本発明の方法において、組成物を経口的、非経口的、直腸的、局所的又は眼的経路により、あるいは吸入により投与することができる。

調製物は錠剤、カプセル、サッシェ、糖衣丸、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構築用の粉剤、液体調製物又は座薬の形態にあることができる。好ましくは、組成物は静脈内輸液、局所的投与又は経口的投与用に調製される。

経口的投与のために、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳剤又は懸濁剤として与えることができる。経口用組成物の調製のために、例えば１日に約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日に約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を与えるように化合物を調製することができる。

経口用錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤のような製薬学的に許容され得る賦形剤と混合された本発明に従う化合物を含むことができる。適した不活性充填剤には炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。代表的な液体の経口用賦形剤にはエタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムデンプングリコレート、微結晶性セルロース及びアルギン酸は、適した崩壊剤である。結合剤はデンプン及びゼラチンを含むことができる。滑沢剤は、存在するなら、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。必要なら、胃腸管における吸収を遅らせるために、錠剤をグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような材料でコーティングすることができるか、あるいは腸溶コーティングでコーティングすることができる。

経口的投与のためのカプセルには硬質又は軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルの調製のために、本発明の化合物を固体、半−固体又は液体希釈剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、油、例えばピーナツ油、ゴマ油又はオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール ４００又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。

経口的投与のための液体は、懸濁剤、溶液、乳剤又はシロップの形態にあることができるか、あるいは使用前に水又は他の適したビヒクルを用いて再構築するための乾燥製品として与えられることができる。そのような液体組成物は、場合により：製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば懸濁化剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非−水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分別されたココナツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン；ならびに、必要なら風味剤又は着色剤を含有することができる。

本発明の化合物を非−経口的経路により投与することもできる。例えば組成物を、座薬としての直腸的投与用に調製することができる。静脈内、筋肉内、腹膜内又は皮下経路を含む非経口的使用のために、本発明の化合物を、適したｐＨ及び等張に緩衝された無菌の水性溶液又は懸濁液中で、あるいは非経口的に許容され得る油中で与えることができる。適した水性ビヒクルにはリンゲル液及び等張塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物は、アンプル又は使い捨て注入装置のような単位投薬形態で、適した用量を引き出すことができるバイアルのような多−投薬形態で、あるいは注入可能な調剤を調製するのに用いられ得る固体形態又は予備−濃厚液において与えられるであろう。代表的な輸液用量は、数分から数日の範囲の期間に及ぶ、製薬学的担体と混合された約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の化合物の範囲であることができる。

局所的投与のために、化合物を製薬学的担体と、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で混合することができる。本発明の化合物を投与する他の様式は、経皮送達を行なうためにパッチ調剤を利用することができる。

あるいはまた、本発明の化合物を本発明の方法において、鼻的もしくは経口的経路を介する吸入により、例えば適した担体も含有する噴霧調剤において投与することができる。

ここで本発明の方法において有用な代表的な化合物を、それらの一般的な製造のための
下記の代表的な合成スキーム及び下記の特定の実施例に言及して記載する。熟練者は、本明細書の種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、適宜に保護を用いるか又は用いずに反応スキームを通じて保持されて所望の生成物を与えるように、出発材料を適切に選択できることを認識するであろう。あるいはまた、最終的に所望の置換基の位置において、反応スキームを通じて保持され、且つ適宜に所望の置換基で置き換えられ得る適した基を用いるのが必要であるか又は望ましいかも知れない。他にことわらなければ、可変項は式（Ｉ）に言及して上記で定義された通りである。反応は、溶媒の融点〜還流温度、そして好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で行なわれ得る。

商業的に入手可能であるか又は当該技術分野において既知の方法を用いて入手可能である安息香酸（Ｖ）から、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。酸（Ｖ）のアミン（ＶＩ）とのカップリングは、標準的なアミドカップリング法を用いて直接、あるいは酸を対応する酸クロリドに活性化し、そしてＮａＯＨ又はＮａ_２ＣＯ_３のような適した塩基の存在下に、トルエンのような溶媒中で酸クロリドをアミン（ＶＩ）と反応させることにより、行なわれる。

スキームＡに記載したカップリング法を用いて安息香酸（ＶＩ）をアミド（ＶＩＩＩ）に転換する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）あるいはそれらの混合物のような溶媒中における適した有機金属試薬、例えばＸがＣｌ又はＢｒであるグリニヤル試薬（ＩＸ）の付加は、アルコール（Ｘ）を与える。Ｒ^２がＨである場合、反応は副生成物（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）も与えることができる。

アルコール（ＸＩ）及びケトン（ＸＩＩ）は、還元又は酸化案を介しても得られる。メタノール（ＭｅＯＨ）のような溶媒中でＮａＢＨ_４のような適した還元剤を用い、ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）を還元してベンジルアルコール（ＸＩ）を与える。Ｒ^２がＨであるスキームＢにおける通りに得られる第２級アルコール（ＸＩＶ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）又はＳｗｅｒｎ酸化のような標準的な方法を用いて酸化し、ケトン（ＸＩＩ）を与えることができる。

アミド（ＸＶ）は、スキームＡに記載した方法を用いて４−ブロモ安息香酸から得られる。ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ又はそれらの混合物のような溶媒中でＢｕＬｉのような適した有機金属試薬を用いるハロゲン−金属交換、及び続くケトン（ＸＶＩ）との反応は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を与える。

当該技術分野における熟練者は、上記の化学変換のいくつかを、上記のスキーム中に描かれている順序と異なる順序で行い得ることを認識するであろう。さらに当該技術分野における熟練者は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物であることを認識するであろう。

式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野における熟練者に既知に方法を用いてそれらの対応する塩に転換することができる。例えば式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ又はＭｅＯＨのような溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ又はクエン酸を用いて処理し、対応する塩の形態を与えることができる。

上記のスキームに従って製造される化合物を、エナンチオ−、ジアステレオ−又は位置特異的合成により、あるいは分割により、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。あるいはまた、上記のスキームに従って製造される化合物をラセミ（１：１）又は非−ラセミ（１：１でない）混合物として、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることができる。エナンチオマーのラセミ及び非−ラセミ混合物が得られる場合、当該技術分野における熟練者に既知の通常の分離
法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加物への誘導体化、バイオトランスフォーメイション（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）又は酵素的変換を用い、単一のエナンチオマーを単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の方法を用い、単一の異性体を分離することができる。

本発明及び種々の好ましい態様をさらに例示するために、以下の実施例を提供する。

実施例
化学：
下記の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る場合、他にことわらなければ、以下の実験及び分析案に従った。

他にことわらなければ、反応混合物はＮ_２（ｇ）雰囲気下に室温（ｒｔ）において磁気攪拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般にＮａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４のような乾燥剤上で乾燥される。混合物、溶液及び抽出物が「濃縮される」場合、それらは典型的には減圧下において回転蒸発器上で濃縮された。

順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、他にことわらなければ、予備充填されたカートリッジを用いてシリカゲル（ＳｉＯ_２）上で行なわれた。

分析的逆−相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ １１００上でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ
Ｃ１８（５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）カラムを用いて行なわれた。検出はλ＝２２０及び２５４ｎｍにおいて行なわれた。勾配は、１．５ｍＬ／分の流量を用いて７．０分に及ぶ２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ水溶液又は０．５％ ＴＦＡを含む１から９９％アセトニトリルであった。調製的逆−相ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ，３０ｘ１００ｍｍ）カラムを有するＤｉｏｎｅｘ ＡＰＳ２０００ ＬＣ／ＭＳ上で、２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いて、あるいはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ，５０ｘ１００ｍｍ）カラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００調製規模ＨＰＬＣ上で、２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いて行なわれた。

質量スペクトル（ＭＳ）は、他にことわらなければＡｇｉｌｅｎｔ ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＭＳＤ上で、正のモードにおいてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて取得した。計算される（ｃａｌｃｄ．）質量は正確な質量に相当する。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）又はＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計上で取得した。下記の^１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン参照のｐｐｍ下方磁場における化学シフト（多重度，Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ，積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））である。

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて作成した。

実施例１：［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

段階Ａ；４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド． トルエン（１００ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ，１００ミリモル）の懸濁液に、室温でＳＯＣｌ_２（８．０ｍＬ，１１０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２０ｍＬ，０．００２ミリモル）を加えた。フラスコに還流コンデンサンーを取り付け、発生するＨＣｌ及びＳＯ_２ガスを捕獲するために５００ｍＬの０．２Ｎ ＮａＯＨを介して反応物を排気した。反応物を１００℃に加熱した。激しい気体の発生が観察された。１００℃で３時間の後、混合物を濃縮した。液体残留物をトルエン（１０ｍＬ，３ｘ）と共沸させて残るＳＯＣｌ_２を除去した。粗４−ホルミル−ベンゾイルクロリドが黄色の液体として得られ、それは−２０℃で保存した後に固化した。トルエン（１０ｍＬ）中の４−ホルミル−ベンゾイルクロリド（１．０ｇ，５．９ミリモル）の溶液に、室温で１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（ａｑ）（１０ｍＬ）及びＮ−イソプロピルピペラジン（７６０ｍｇ，５．９ミリモル）を加えた。二相混合物を急速に２時間攪拌した。層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して表題アミドをオレンジ色の油として与え、それをさらなる精製なしで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．９５−３．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），２．７５−２．５３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）．
段階Ｂ；［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン． ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３５１ｍｇ，１．３５ミリモル）の溶液に、−７８℃でシクロヘキシルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｍ，０．８１ｍＬ，１．６２ミリモル）を加えた。混合物を室温に温め、５時間攪拌した。飽和（ｓａｔｄ．）ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題アミドを粘性の無色の液体として与えた（１２９ｍｇ，２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３４４．２５；ｍ／ｚ 測定値，３４５［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝６．２４分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．９５−３．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２５（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），２．６５−２．３０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．２８−０．８５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）．

実施例２：［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ，０．７７ミリモル）の溶液に、室温でエチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中の１．０Ｍ；２．０ｍＬ，２．０ミリモル）を加えた。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で混合物をクエンチングし、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題アミドを粘性の無色の液体として与えた（１１２ｍｇ，５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２９０．２０；ｍ／ｚ測定値，２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．９２分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），２．６８−２．３４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．

実施例３及び４の化合物は、実施例２に記載した方法に類似の方法により製造された。

実施例３：［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３３８．２０；ｍ／ｚ測定値，３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．５７分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），２．６４−２．３２（ｂｒ ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．

実施例４：［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２７６．１８；ｍ／ｚ測定値，２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．５５分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．９０−３．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），２．６８−２．３５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．

実施例５：［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２８６ｍｇ，１．１ミリモル）の溶液に、室温でイソプロピルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｍ；１．１ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を与えた（１３１ｍｇ，３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３０４．２２；ｍ／ｚ測定値，３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．３７分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），２．６７−２．３４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．９６（ｏｃｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．

実施例６：（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

実施例５に記載した反応の副生成物として表題化合物を得た（５８ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２６２．１７；ｍ／ｚ測定値，２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．３３分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），２．６７−２．３５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．

実施例７：［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

段階Ａ；１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン． Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（２０．０ｇ，１００ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（３３０ｍＬ）及びアセトン（７．４ｍＬ，１００ミリモル）の溶液を室温で攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２．２５ｇ，１０５ミリモル）で処理した。終夜攪拌した後、混合物を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで２回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−イソプロピル−ホモピペラジンを淡黄色の液体として与え、それを精製なしで用いた。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ３．５０−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１．６，１Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−イソプロピル−ホモピペラジンを１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ；１２５ｍＬ）を中程度の速度で加えながら、室温において急速に攪拌し、ゴム状の沈殿を生じた。混合物を４５℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＨＣｌ塩を粘性の液体として与えた。粗塩をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（２５０ｇ）を用いて塩基性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して表題ジアザパンの遊離の塩基を無色の液体として与えた（１１．７１ｇ，８２％，２段階）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ２．９７−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．
段階Ｂ；４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド．
トルエン（１００ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ，１００ミリモル）の懸濁液に、室温でＳＯＣｌ_２（８．０ｍＬ，１１０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ，０．００２ミリモル）を加えた。フラスコに還流コンデンサンーを取り付け、発生するＨＣｌ及びＳＯ_２ガスを捕獲するために５００ｍＬの０．２Ｎ ＮａＯＨを介して反応物を排気した。１００℃で３時間の後、均一な反応混合物を濃縮した。液体残留物をトルエン（３ｘ１０ｍＬ）と共沸させて残るＳＯＣｌ_２を除去した。粗４−ホルミル−ベンゾイルクロリドが黄色の液体として得られ、それは−２０℃で保存した後に固化した。トルエン（１５ｍＬ）中の４−ホルミル−ベンゾイルクロリド（２．０ｇ，１１．９ミリモル）の溶液に、室温で１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）及び１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（１．６９ｇ，１１．９ミリモル）を加えた。二相混合物を急
速に３時間攪拌した。層を分離し、水層をトルエンで１回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して表題アミドをオレンジ色の油として与えた（２．９９ｇ，９２％）。この材料ををさらなる精製なしで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．
段階Ｃ． ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（１．３２ｇ，４．８ミリモル）の溶液に、室温でシクロヘキシルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｍ；４．８ｍＬ，９．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を粘性の無色の液体として与えた（２３１ｍｇ，１３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５８．２６；ｍ／ｚ測定値，３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝６．６７分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８２（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．８２−１．５５（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），１．２８−１．１１（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．１１−０．８８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．

実施例８：（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

実施例７，段階Ｃに記載した反応からの副生成物として表題化合物を得た（１０６ｍｇ，８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２７６．１８；ｍ／ｚ測定値，２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．５４分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．３８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．

実施例９：（４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

実施例７，段階Ｃに記載した反応からの副生成物として表題化合物を得た（２２１ｍｇ，１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５６．２５；ｍ／ｚ測定値，３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝７．５２分． ^１Ｈ
ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｂｒ ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．６４−１．２０（ｂｒ ｍ，５Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．

実施例１０：［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２１１ｍｇ，０．７７ミリモル）の溶液に、室温でエチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中の１．０Ｍ；２．０ｍＬ，２．０ミリモル）を加えた。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題アミドを粘性の無色の液体として与えた（３２２ｍｇ，１４％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３０４．２２；ｍ／ｚ測定値，３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．１９分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４０−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６８（ｂｒ ｍ，５Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．

実施例１０に記載した方法に類似の方法により、実施例１１〜１３の化合物を製造した。

実施例１１：［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５２．２２；ｍ／ｚ測定値，３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．９０分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４３−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．

実施例１２：［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２９０．２０；ｍ／ｚ測定値，２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．７９分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７８−１．６８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．

実施例１３：［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３１８．２３；ｍ／
ｚ測定値，３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．７２分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），１．９７（ｏｃｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０，６Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．

実施例１４：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン．

段階Ａ；１−シクロブチル−ピペラジン ビス−塩酸塩． Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２５．０ｇ，１３４ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（４２５ｍＬ）及びシクロブタノン（９．４ｇ，１３４ミリモル）の溶液を室温で４５分間攪拌し、氷浴中で１０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８．４３ｇ，１３４ミリモル）で処理した。混合物を室温に温め、終夜攪拌した。得られる曇った反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロブチルピペラジンを淡黄色の液体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）． 未精製のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロブチルピペラジンを１，４−ジオキサン（６７ｍＬ）中で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ；１３３ｍＬ）を中程度の速度で加えながら、室温で急速に攪拌し、白色の沈殿を生じた。懸濁液を５０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ヘキサン（１２５ｍＬ）を加えてビス−塩酸塩の沈殿を助けた。沈殿を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して所望の塩酸塩を白色の粉末として与えた（２７．０９ｇ，９５％，２段階）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： １２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），３．２０−２．９５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ）．
段階Ｂ；４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド． トルエン（１００ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ，１００ミリモル）の懸濁液に、室温でＳＯＣｌ_２（８．０ｍＬ，１１０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ，０．００２ミリモル）を加えた。フラスコに還流コンデンサンーを取り付け、発生するＨＣｌ及びＳＯ_２ガスを捕獲するために５００ｍＬの０．２Ｎ ＮａＯＨを介して反応物を排気した。１００℃で３時間の後、均一な反応混合物を濃縮した。液体残留物をトルエン（３ｘ１０ｍＬ）と共沸させて残るＳＯＣｌ_２を除去した。粗４−ホルミル−ベンゾイルクロリドが黄色の液体として得られ、それは−２０℃で保存した後に固化した。トルエン（１５ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾイルクロリド（２．０ｇ，１１．９ミリモル）の溶液に、室温で１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）及び１−シクロブチル−ピペラジン ビス−塩酸塩（２．５４ｇ，１１．９ミリモル）を加えた。二相混合物
を急速に３時間攪拌した。層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して粗アミドをオレンジ色の油として与え、それをＦＣＣ（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製した。表題アミドが淡黄色の粘性の液体として得られた（２．９３ｇ，９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．０８−２．００（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．
段階Ｃ；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン． ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．１ミリモル）の溶液に、室温でフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；２．２ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題アミドを粘性の無色の液体として与えた（２６７ｍｇ，６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５０．２０；ｍ／ｚ測定値，３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．８１分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４５−７．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｂｒ ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．１３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．

実施例１５〜１６の化合物は、実施例１４に記載した方法に類似の方法により製造された。

実施例１５：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３０２．２０；ｍ／ｚ測定値，３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．１７分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），３．９０−３．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９８（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．９４−１．５６（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．

実施例１６：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３１６．２２；ｍ／ｚ測定値，３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．５９分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．２，１Ｈ），３．９０−３．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．

実施例１７：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−メタノン．

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．１ミリモル）の溶液に、室温でシクロヘキシルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｍ；１．１ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を与えた（４８ｍｇ，１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５６．２５；ｍ／ｚ測定値，３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝６．５４分． ^１Ｈ
ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．９４−３．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７６（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．８２−１．５０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），１．４４−１．３５（ｂｒ
ｍ，１Ｈ），１．３０−０．８５（ｍ，５Ｈ）．

実施例１８：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン．

実施例１７に記載した反応からの副生成物として表題化合物を得た（６０ｍｇ，２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２７４．１７；ｍ／ｚ測定値，２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．５７分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１２（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７８（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．

実施例１９：（４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン．

段階Ａ；１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン ビス−塩酸塩． Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（２０．００ｇ，９９．８ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）及びシクロブタノン（６．９９ｇ，９９．８ミリモル）の溶液を室温で４５分間攪拌し、氷浴中で１０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１．１７ｇ，９９．８ミリモル）で処理した。混合物を室温に温め、終夜攪拌した。得られる曇った反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロブチル−ホモピペラジンを淡黄色の液体として与えた。未精製のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロブチル−ホモピペラジンを１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ；１００ｍＬ）を中程度の速度で加えながら、室温で急速に攪拌し、白色の沈殿を生じた。懸濁液を５０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ヘキサン（１２５ｍＬ）を加えてビス−塩酸塩の沈殿を助けた。沈殿を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して所望の塩酸塩を白色の粉末として与えた（１８．５７ｇ，８２％，２段階）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： １１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０９−３．００（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．３８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ）．
段階Ｂ；４−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド． トルエン（１００ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ，１００ミリモル）の懸濁液に、室温でＳＯＣｌ_２（８．０ｍＬ，１１０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ，０．００２ミリモル）を加えた。フラスコに還流コンデンサン
ーを取り付け、発生するＨＣｌ及びＳＯ_２ガスを捕獲するために５００ｍＬの０．２Ｎ ＮａＯＨを介して反応物を排気した。１００℃で３時間の後、均一な反応混合物を濃縮した。液体残留物をトルエン（３ｘ１０ｍＬ）と共沸させて残るＳＯＣｌ_２を除去した。粗４−ホルミルベンゾイルクロリドが黄色の液体として得られ、それは−２０℃で保存した後に固化した。トルエン（１５ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾイルクロリド（２．０ｇ，１１．９ミリモル）の溶液に、室温で１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）及び１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン ビス−塩酸塩（２．７０ｇ，１１．９ミリモル）を加えた。二相混合物を急速に３時間攪拌した。層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して粗アミドをオレンジ色の油として与え、それをＦＣＣ（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３／ＥｔＯＡｃ）により精製した。表題アミドが淡黄色の粘性の液体として得られた（２．３７ｇ，７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８２（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．８２−１．５２（ｂｒ ｍ，５Ｈ）．
段階Ｃ；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン． ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３１５ｍｇ，１．１ミリモル）の溶液に、室温でエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；２．２ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題アミドを粘性の無色の液体として与えた（１６８ｍｇ，４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３１６．２２；ｍ／ｚ測定値，３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．３０分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．３７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．６３（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５５（ｂｒ ｍ，７Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．

実施例１９に記載した方法に類似の方法により、実施例２０〜２２の化合物を製造した。

実施例２０：（４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３７０．２６；ｍ／ｚ測定値，３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝６．７２分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．３９−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．４５
−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７０（ｂｒ ｍ，５Ｈ），１．７２−１．５２（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．３３−０．８５（ｍ，５Ｈ）．

実施例２１：（４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３６４．２２；ｍ／ｚ測定値，３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．９５分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４５−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９１（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．９１−１．５５（ｂｒ ｍ，６Ｈ）．

実施例２２：（４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３３０．２３；ｍ／ｚ測定値，３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．７４分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．

実施例２３：（４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン．

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ，０．７０ミリモル）の溶液に、室温でＮａＢＨ_４（２６ｍｇ，０．７０ミリモル）を加えた。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ、濃縮した。残留物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題アミドを粘性の無色の液体として与えた（１６２ｍｇ，８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２８８．１８；ｍ／ｚ測定値，２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．６８分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．９３−１．５１（ｂｒ ｍ，６Ｈ）．

実施例２４：［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

段階Ａ；１−シクロプロピル−ピペラジン ビス−塩酸塩． Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２９．８２ｇ，１６０ミリモル）、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチルシラン（６４ｍＬ，３２０ミリモル）、酢酸（１５ｍＬ，２６２ミリモル）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１５．１０ｇ，２４０ミリモル）の溶液を、５０℃で５時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５分後、１Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物を濃縮してＴＨＦ及びＭｅＯＨの大部分を除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回逆−抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロプロピル−ピペラジンを白色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ３．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０，４Ｈ），２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６，４Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．５０−０．３８（ｍ，４Ｈ）． 未精製のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロプロピル−ピペラジンを１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ；１９５ｍＬ）を中程度の速度で加えながら、室温で急速に攪拌した。すぐに非常に非常に濃い懸濁液が生成したが、もっと多くの１，４−ジオキサン中のＨＣｌを加えると薄くなった。懸濁液を４５℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を室温に冷まし、沈殿する生成物を吸引濾過により集め、１，４−ジオキサンで洗浄し、真空下で乾燥して所望の塩酸塩を白色の粉末として与えた（２８．７１ｇ，９０％
，２段階）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）： ９．９０−９．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０−３．２０（ｂｒ ｍ，９Ｈ），１．２０−０．９０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），０．８５−０．５８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．
段階Ｂ；４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド． トルエン（５０ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，３３．３ミリモル）の懸濁液に、室温でＳＯＣｌ_２（２．９ｍＬ，４０ミリモル）及びＤＭＦ（０．２０ｍＬ，０．００２ミリモル）を加えた。フラスコに還流コンデンサンーを取り付け、発生するＨＣｌ及びＳＯ_２ガスを捕獲するために５００ｍＬの０．２Ｎ ＮａＯＨを介して反応物を排気した。１００℃で３時間の後、均一な反応混合物を濃縮した。液体残留物をトルエン（３ｘ１０ｍＬ）と共沸させて残るＳＯＣｌ_２を除去した。粗４−ホルミル−ベンゾイルクロリドが黄色の液体として得られ、それは−２０℃で保存した後に固化した。トルエン（１５ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾイルクロリド（３３．３ミリモル）の溶液に、室温で水（４０ｍＬ）、ＮａＯＨ（４．７２ｇ，１１８ミリモル）及び１−シクロプロピル−ピペラジン ビス−塩酸塩（６．３７ｇ，３２ミリモル）を加えた。二相混合物を急速に３時間攪拌した。層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してアミドをオレンジ色の油として与え、それをさらなる精製なしで用いた（７．６９ｇ，９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７７−２．４８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４７（ｂｒ ｍ，４Ｈ）．
段階Ｃ；［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン． ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２８４ｍｇ，１．１ミリモル）の溶液に、室温でシクロヘキシルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｍ；１．１ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題アミドを粘性の無色の液体として与えた（３５ｍｇ，９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３４２．２３；ｍ／ｚ測定値，３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝６．３８分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．８６−３．６０（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．２９−０．８８（ｂｒ ｍ，５Ｈ），０．５２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，２Ｈ）．

実施例２５〜２６の化合物は、実施例２４に記載した方法に類似の方法により製造された。

実施例２５：（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３３６．１８；ｍ／ｚ測定値，３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．６７分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．３８（ｍ，４Ｈ）．

実施例２６：（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３０２．２０；ｍ／ｚ測定値，３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．４５分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．２，１Ｈ），３．８７−３．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５７−３．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．９６（ｏｃｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），０．５１−０．３８（ｍ，４Ｈ）．

実施例２７：［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

段階Ａ；１−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン ビス−塩酸塩． Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（２５．０９ｇ，１２５ミリモル）、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）、（１−エトキシシクロ−プロポキシ）トリメチルシラン（５０ｍＬ，２５０ミリモル）、酢酸（１１．５ｍＬ，２００ミリモル）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１１．８ｇ，１８８ミリモル）の溶液を、５０℃で５時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏ（１５
ｍＬ）の添加によりクエンチングした。５分後、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物を濃縮してＴＨＦ及びＭｅＯＨの大部分を除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回逆−抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロプロピル−ホモピペラジンを白色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ３．５２−３．４２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７２（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７２（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．４９−０．４２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）． 未精製のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−シクロプロピル−ホモピペラジンを１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ；１５０ｍＬ）を中程度の速度で加えながら、室温で急速に攪拌した。添加の間にいくらかの沈殿が生成した。薄い懸濁液を４５℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を濃縮し、固体を１：１ １，４−ジオキサン／ヘキサン中に再懸濁させ、０℃に冷却した。固体生成物を吸引濾過により集め、１：１ １，４−ジオキサン／ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して所望の塩酸塩を白色の粉末として与えた（２５．３４ｇ，９５％，２段階）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）： ９．７６−９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６−９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５−３．４８（ｂｒ ｍ，５Ｈ），３．４８−３．３２（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３．０６−２．９０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．２４−１．０８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．
段階Ｂ；４−ホルミル−ベンゾイルクロリド． トルエン（１００ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（１０．５ｇ，７０．０ミリモル）の懸濁液に、室温でＳＯＣｌ_２（９．２ｇ，７７．３ミリモル）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ，０．０１３ミリモル）を加えた。約７５℃で６時間加熱した後、混合物を室温に冷ました。得られる酸クロリド溶液をさらなる操作なしで次の段階で用いた。
段階Ｃ；４−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド． トルエン（１００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン ジヒドロクロリド塩（１４．０ｇ，６５．７ミリモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）の溶液を０℃で０．５時間攪拌し、次いで段階Ｂで製造した４−ホルミル−ベンゾイルクロリドの溶液で４０分かけて処理した。反応混合物を０℃で１時間及び続いて室温で１６時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨを用いて反応混合物を塩基性とし（ｐＨ１２）、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗生成物を粘性の赤がかった褐色の油として与えた（１９．８ｇ，９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２７２．１５；ｍ／ｚ測定値，２７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： １０．０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｐｓｅｕｄｏ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７），７．５４（ｐｓｅｕｄｏ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１），３．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，４Ｈ），０．５４−０．３６（ｍ，４Ｈ）．
段階Ｄ． ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．１ミリモル）の溶液に、室温でシクロヘキシル−マグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中の２．０Ｍ；１．１ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を与えた（５９ｍｇ，１５％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５６．２５；ｍ／ｚ測定値，３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ：
ｔ_Ｒ＝６．５２分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．３９−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ
，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７２（ｂｒ ｍ，６Ｈ），１．７２−１．５３（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０１（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．０１−０．８９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），０．５２−０．３３（ｂｒ ｍ，４Ｈ）．

実施例２８：（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン．

実施例２７，段階Ｄに記載した反応からの副生成物として表題化合物を得た（７２ｍｇ，２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２７４．１７；ｍ／ｚ測定値，２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝４．４７分． ^１Ｈ
ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４０（ｍ，３Ｈ），０．４０−０．３４（ｍ，１Ｈ）．

実施例２９：（４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．

実施例２７，段階Ｄに記載した反応からの副生成物として表題化合物を得た（５４ｍｇ，１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５４．２３；ｍ／ｚ測定値，３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝７．２７分． ^１Ｈ
ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２０（ｍ，５Ｈ），０．５４−０．４０（ｍ，３Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，１Ｈ）．

実施例３０〜３２の化合物は、実施例２７に記載した方法に類似の方法により製造された。

実施例３０：（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（ヒド
ロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３５０．２０；ｍ／ｚ測定値，３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．７７分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９９−１．７２（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．４１（ｍ，３Ｈ），０．４１−０．３３（ｍ，１Ｈ）．

実施例３１：（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３０２．２０；ｍ／ｚ測定値，３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．１１分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．００−１．７０（ｂｒ
ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），０．５２−０．３５（ｍ，４Ｈ）．

実施例３２：（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３１６．２２；ｍ／ｚ測定値，３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋． ＨＰＬＣ： ｔ_Ｒ＝５．５６分． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）： ７．３９−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．４１
（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．００−１．７０（ｂｒ ｍ，５Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），０．５４−０．３３（ｍ，４Ｈ）．

実施例３３：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１６８ｍｇ，０．９４ミリモル）及び４−シクロブチルピペラジン ビス−塩酸塩（２００ｍｇ，０．９４ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２６０ｍｇ，１．９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ，１．４ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２７２ｍｇ，１．４ミリモル）を加えた。２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。得られる残留物をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、２５６ｍｇ（９１％）の表題化合物を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，３００．４５；ｍ／ｚ測定値，３０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７４（ｐ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．

実施例３４〜４０の化合物は、実施例３３に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。

実施例３４：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−エチル−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，２７２．３９；ｍ／ｚ測定値，２７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３５：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，２８６．４２；ｍ／ｚ測定値，３８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３６：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−シクロヘキシル−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，３２６．４９；ｍ／ｚ測定値，３２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３７：（４−ベンジル−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，３３４．４７；ｍ／ｚ測定値，３３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３８：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−プロピル−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，２８６．４２；ｍ／ｚ測定値，２８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３９：（４−ブチル−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，３００．４５；ｍ／ｚ測定値，３０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４０：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ペンチル−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏに関して計算される質量，３１４．４７；ｍ／ｚ測定値，３１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４１：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタノン．

段階Ａ；（４−ブロモ−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン． ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（２．０ｇ，９．９ミリモル）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７．７ｇ，１４．９ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０ｇ，１４．９ミリモル）の溶液を、１−シクロブチル−ピペラジン ビス−塩酸塩（２．５ｇ，１１．９ミリモル）で処理し、続いてＥｔ_３Ｎ（４．０ｇ，３９．８ミリモル）で処理した。２４時間後、混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗油を逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を与えた（１．９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１５Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏに関して計算される質量，３２２．１；ｍ／ｚ測定値，３２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．
９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
段階Ｂ；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタノン． ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５５ｍｇ，０．１７ミリモル）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ；０．２２ｍＬ，０．３５ミリモル）を滴下した。１０分後、アセトン（１１ｍｇ，０．１９ミリモル）を加え、反応物を室温に温めた。室温で２時間の後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる粗残留物の精製は、表題化合物を与えた（２．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３０２．２；ｍ／ｚ測定値，３０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．

実施例４２：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−メタノン．

実施例４１に記載した方法に類似の方法を用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，３４２．２；ｍ／ｚ測定値，３４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６４（ｍ，１３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ）．

実施例４３〜４７における化合物は、前記の実施例中に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。

実施例４３：（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−メタノン．

実施例４４：（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−メタノン．

実施例４５：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−メタノン．

実施例４６：（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−フェニル］−メタノン．

実施例４７：［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．

実施例４８〜５１の化合物は、前記の実施例に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。

実施例４８：（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２８８．１８；ｍ／ｚ測定値，２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）：７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６０（ｂｍ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，２Ｈ）．

実施例４９：（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２６０．１５；ｍ／ｚ測定値，２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体的ブロード化，ＣＤＣｌ_３）：７．３９（ｂｓ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．３０−１．８０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３８（ｍ，２Ｈ）．

実施例５０：（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２７６．１８；ｍ／ｚ測定値，２７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．

実施例５１：（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル
−フェニル）−メタノン．

ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に関して計算される質量，２７６．１８；ｍ／ｚ測定値，２７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ７．３８−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．１８（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．

生物学的方法：
Ｈ _３ 受容体結合
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中で安定して発現されるクローニングされたヒト及びラットＨ_３受容体への化合物の結合を、Ｂａｒｂｉｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４３（５），２００４年，６４９−６６１）により記載されている通りに行なった。これらのアッセイで調べられた化合物に関するデータを、得られた結果の平均として表１（ヒト）及び表２（ラット）に示す。

サイクリックＡＭＰ堆積
リポーター構築物及びヒト又はラットのいずれかのＨ_３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のサブライン（ｓｕｂｌｉｎｅ）を作った。Ｂａｒｂｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００４年）により記載されている通りにｐＡ_２値を得た。これらのアッセイにおいて調べられた化合物に関するデータを、得られた結果の平均として表３に示す（ＮＴ＝調べられなかった）。

Claims (28)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル、単環式Ｃ_３−７シクロアルキル又はフェニルであり；
   Ｒ^２はＨ又はメチルであるか；
   あるいはＲ^１及びＲ^２は一緒になって単環式Ｃ_３−７シクロアルキルを形成し；
   Ｒ^３はＨ、ＯＨ又はメチルであるか；
   あるいはＲ^１がＨ又はフェニルではない場合、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になってカルボニルを形成し；
   ｑは１又は２であり；そして
   Ｒ^４は、それぞれ非置換であるか又は−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、フルオロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換された、−Ｃ_２−６アルキル、−Ｃ_３−６アルケニル、−Ｃ_３−６アルキニル、単環式シクロアルキル又は−Ｃ_１−２アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
   但し、Ｒ^１がフェニルであり、且つＲ^２及びＲ^３が両方ともＨである場合、ｑは１である］
   の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物。
2. Ｒ^１がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル又はフェニルである請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２がＨである請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１及びＲ^２が一緒になってシクロヘキシルを形成する請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３がＯＨである請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^３がＯＨである請求項２に記載の化合物。
7. Ｒ^３がＯＨである請求項４に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、それぞれ非置換であるか又は前記の通りに置換された、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチルである請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^４がイソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^４がイソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである請求項５に記載の化合物。
11. Ｒ^４がイソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである請求項７に記載の化合物。
12. Ｒ^１がＨ又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^３がＨ又はメチルであり、そしてＲ^４がシクロプロピル又はシクロブチルである請求項１に記載の化合物。
13. ［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］シアゼパン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン；
    ［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    ［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン；
    （４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−エチル−フェニル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−シクロヘキシル−フェニル）−メタノン；
    （４−ベンジル−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−プロピル−フェニル）−メタノン；
    （４−ブチル−フェニル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ペンチル−フェニル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−フェニル］−メタノン；及び
    ［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩
    より成る群から選ばれる化合物。
14. 請求項１に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
15. ヒスタミンＨ_３受容体活性により媒介される疾患、障害又は医学的状態の処置のための製薬学的組成物であって：
    （ａ）式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル、単環式Ｃ_３−７シクロアルキル又はフェニルであり；
    Ｒ^２はＨ又はメチルであるか；
    あるいはＲ^１及びＲ^２は一緒になって単環式Ｃ_３−７シクロアルキルを形成し；
    Ｒ^３はＨ、ＯＨ又はメチルであるか；
    あるいはＲ^１がＨ又はフェニルではない場合、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になってカルボニルを形成し；
    ｑは１又は２であり；そして
    Ｒ^４は、それぞれ非置換であるか又は−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、フルオロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換された、−Ｃ_２−６アルキル、−Ｃ_３−６アルケニル、−Ｃ_３−６アルキニル、単環式シクロアルキル又は−Ｃ_１−２アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
    但し、Ｒ^１がフェニルであり、且つＲ^２及びＲ^３が両方ともＨである場合、ｑは１である］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量；ならびに
    （ｂ）製薬学的に許容され得る賦形剤
    を含んでなる製薬学的組成物。
16. Ｈ_１受容体アンタゴニスト、Ｈ_２受容体アンタゴニスト、Ｈ_３受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルアドレナリン作用性再吸収阻害剤、非−選択的セロトニン再吸収阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）より成る群から選ばれる活性成分をさらに含んでなる請求項１５に従う製薬学的組成物。
17. ヒスタミンＨ_３受容体活性により媒介される疾患、障害又は医学的状態に苦しむか、あるいはそれらを有すると診断される患者の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル、単環式Ｃ_３−７シクロアルキル又はフェニルであり；
    Ｒ^２はＨ又はメチルであるか；
    あるいはＲ^１及びＲ^２は一緒になって単環式Ｃ_３−７シクロアルキルを形成し；
    Ｒ^３はＨ、ＯＨ又はメチルであるか；
    あるいはＲ^１がＨ又はフェニルではない場合、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になってカルボニルを形成し；
    ｑは１又は２であり；そして
    Ｒ^４は、それぞれ非置換であるか又は−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、フルオロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換された、−Ｃ_２−６アルキル、−Ｃ_３−６アルケニル、−Ｃ_３−６アルキニル、単環式シクロアルキル又は−Ｃ_１−２アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
    但し、Ｒ^１がフェニルであり、且つＲ^２及びＲ^３が両方ともＨである場合、ｑは１である］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量を投与することを含んでなる方法。
18. 疾患、障害又は医学的状態が：認知障害、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
19. 疾患、障害又は医学的状態が：痴呆、アルツハイマー病、認知機能不全、穏やかな認知欠陥、前−痴呆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）、注意欠陥多動障害、注意欠陥障害ならびに学習及び記憶障害より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
20. 疾患、障害又は医学的状態が：学習欠陥、記憶欠陥及び記憶喪失より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
21. 疾患、障害又は医学的状態が：不眠症、睡眠障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｓｌｅｅｐ）、脱力発作を伴うか又は伴わない睡眠発作、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、特発性傾眠、過剰な昼間の眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠及び時差ぼけより成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
22. 疾患、障害又は医学的状態が：睡眠無呼吸、周閉経期ホルモン変動、パーキンソン病、多発性硬化症、うつ病、化学療法及びシフトワークスケジュール（ｓｈｉｔ ｗｏｒｋ ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ）より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
23. 疾患、障害又は医学的状態が：精神***病、双極性障害、躁障害、うつ病、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び外傷−後ストレス障害より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
24. 疾患、障害又は医学的状態が：乗物酔い、めまい、てんかん、片頭痛、神経性炎症、摂食障害、肥満及び物質乱用障害より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
25. 疾患、障害又は医学的状態が：うつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知欠陥、記憶欠陥、記憶喪失、学習欠陥、注意欠陥障害及び摂食障害より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
26. さらにトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）を含んでなる請求項１５に従う製薬学的組成物。
27. 疾患、障害又は医学的障害が：年令−関連認知低下、ＲＥＭ−行動障害、良性***性めまい、耳鳴り、運動障害、不穏下肢症候群、眼−関連障害、黄斑変性及び色素性網膜炎より成る群から選ばれる請求項１７に従う方法。
28. （４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン；
    （４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン；及び
    （４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン；
    ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩
    より成る群から選ばれる化合物。