JP2009537574A - 増殖性および炎症性疾患の治療のための新規なインドール−ピロール誘導体 - Google Patents

増殖性および炎症性疾患の治療のための新規なインドール−ピロール誘導体 Download PDF

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Abstract


本発明は、増殖性又は炎症性疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の製造に適した、式Ｉの新規なインドール−ピロール誘導体に関する。

Description

本発明は、新規なインドール−ピロール誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の使用、このような化合物の製造方法に関する。
当該技術分野においては、文献、Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：１１１６−１１１９（２００３），Ｍａｎｌｅｙ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８：６４４７−６４５０（２００３）及びＭｅｎｄｅｌ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９（ｌ）：３２７−３３７（２００３）から、種々のインドール−ピロール誘導体が公知である。これらは、種々のタイプの癌、肥満細胞症、アレルギー関連慢性鼻炎、糖尿病、関節炎、血管形成、並びに種々の免疫及び心臓血管疾患の治療に適している。
原則として、癌細胞の増殖を阻害し、それ故に新生物腫瘍の増殖を阻害することができ、例えば、敗血性ショック、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、並びに急性及び慢性炎症反応のような身体の過剰防衛を阻害することができ、同時に無傷細胞についての細胞毒性が低いか、又はない、新規かつ改善された活性物質の要求がある。更に、それは単細胞生物の増殖を阻害することを意図する。
この目的のため、本発明は、式Ｉ
Figure 2009537574
 （式中、Ｒ１〜Ｒ４は同一であるか又は異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は（Ｃ１−Ｃ８）オキシアルキルであり、Ｒ５及びＲ６は同一であるか又は異なり、−Ｈ、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ、Ｙ及びＺは同一であるか又は異なり、結合、又は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、置換基Ｘ、Ｙの少なくとも１個は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎは０〜８であり、Ｒ７は任意の置換基である）で表わされる化合物、又はこのような化合物の代謝産物、及びこのような化合物又は代謝産物の生理学的に許容される塩を教示する。
２５種の腫瘍モデルの試験結果に関するＩＣ７０値に基づく物質についての平均値の図による解析を示す。 ２５種の腫瘍モデルの試験結果に関するＩＣ７０値に基づく物質についての平均値の図による解析を示す。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は（Ｃ１−Ｃ８）オキシアルキルである。Ｒ５及びＲ６は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特にメチルである。
Ｘは、好ましくは結合であり、Ｙ及び／又はＺは−Ｏ−である。ｎ＝１又は２であることが好ましい。
Ｒ７は、好ましくは−ＮＲ８Ｒ９基であり、Ｒ８及びＲ９は同一であるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）オキシアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり、適切な場合には、部分的又は完全にハロゲン化されており、特に、フッ素化された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基、アリール基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルアリール基、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルアリール基、又は適切な場合には、１〜２個のケト基、１〜２個の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、１〜２個の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチル基で置換され、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜２個の酸素原子及び／又は１〜２個のイオウ原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリール基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロアリール基、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルヘテロアリール基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルヘテロアリール基であり、これらの置換基は、任意の部位でＲ２と連結しており、適切な場合には１又は数個の部位で水和されている。更に具体的には、Ｒ７は好ましくは−ＮＲ８Ｒ９基であり、Ｒ８及びＲ９は同一であるか又は異なり、−Ｈ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであるか、Ｒ７が、１個又は複数個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は（Ｃ１−Ｃ６）オキシアルキルで置換されていてもよいピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−４−ピペリジル、又はトリアゾール−１−イルである。
開示された置換基、特にＲ３についてのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル又は３−メチルブチル基、及びヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル基、及びそれらの任意に分岐した誘導体であり得る。メチル又はエチル基が好ましい。適切な場合には、言及されたメチル基は１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。部分的又は完全にハロゲン化、特にフッ素化されたＣ１−Ｃ３アルキル基は、例えば、以下の部分的に又は完全にハロゲン化された置換基：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチルであり得る。これらの中で、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル基が好ましく、完全にフッ素化された置換基はパーフルオロアルキル基とも呼ばれる。
アルコキシ基（＝オキシアルキル）は直鎖又は分岐鎖であり得、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ又はｎ−ペントキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２−メチルブトキシ又は３−メチルブトキシ基であり得る。Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基が好ましい。メトキシ又はエトキシ基が特に好ましい。
シクロアルキル基は、適切な場合には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘプチルのような、１個以上のハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１基、ＣＯＯＲ１２基、ＣＨＯ、シアノで置換された３〜７個の環炭素原子を有する飽和環状置換基である。
（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基は、環システム上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル単位と連結したシクロアルキル基である。
（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基は、環システム上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル単位と連結したシクロアルキル基である。
ヘテロシクリル基は芳香族でなく、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、及びピペリジンであり得る。パーヒドロチノリン及びパーヒドロイソチノリンも、ヘテロシクリル基に含まれる。
本発明の意味におけるアリール基は、例えばフェニル又はフェニレン、又はナフチル又はアントラニルのような数個の縮合環を含む、６〜１４個の炭素原子を有する、飽和又は部分的飽和炭素環式基である。具体例は、フェニル、ナフチル、テトラアリニル、アントラニル、インダニル、及びインデニルである。
アリール基は、ヒドロキシ又はハロゲン基からの１個以上のラジカルによって、安定な立体異性体をもたらす任意の適切な部位で置換されていてもよい。
（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル単位が環システムと連結した、前述したようなアリール基である。
（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルアリール基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル単位が環システムと連結した、前述したようなアリール基である。
（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルアリール基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル単位が環システムと連結した、前述したようなアリール基である。
単環式ヘテロアリール基は、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アザインドリジン、２Ｈ及び４Ｈ−ピラン、２Ｈ及び４Ｈ−チオピラン、フラン、チオフェン、１Ｈ及び４Ｈ−ピラゾール、１Ｈ及び２Ｈ−ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラザン、１Ｈ及び４Ｈ−イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾールであり得る。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドロニル、ジヒドロインドロニル、イソインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロイソチノリニル、ジヒドロチノリニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、ジヒドロフタラジノニル、チノリニル、イソチノリニル、チノロニル、イソチノロニル、チナゾリニル、チノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、１，７又は１，８−ナフチリジニルクマリニル、クマリニル、イソクマリニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、アザインドリル、アザイソインドリル、フラノピリジル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジル、ジヒドロフラノピリミジニル、ジヒドロフラノピラジニル、ジヒドロフラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロメニル、イソクロメニル、クロメノニル又はイソクロメノニル基であり得る。
（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロアリール基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル単位が環システムと連結した、前述したようなヘテロアリール基である。
（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルヘテロアリール基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル単位が環システムと連結した、前述したようなヘテロアリール基である。
（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルヘテロアリール基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル単位が環システムと連結した、前述したようなヘテロアリール基である。
（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル単位が環システムと連結した、前述したようなヘテロシクリル基である。
（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル単位が環システムと連結した、前述したようなヘテロシクリル基である。
本発明の化合物の具体例は：
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
５−［６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
又は、前記２−ジエチルアミノ−エトキシ基が、２−（トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（トリアゾール−１−イル）メトキシ、（ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（ピリジニル−４−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（モルホリン−４−イル）メトキシ、（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ、２−（１−メチル−４−ピペリジル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、（ピロリジン−１−イル）メトキシ、２−（ジメチル−アミノ）エトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシ及び（ジ−メチルアミノ）メトキシからなる群から選択される置換基で置換されている、前記化合物の誘導体である。
前記全ての特定の化合物において、Ｘ及びＺは結合であり、Ｙは−Ｏ−である。前記全ての特定の化合物において、Ｙは−Ｓ−であってもよい。更に、前記全ての特定の化合物において、Ｙに加え、Ｘ及び／又はＺは結合に代え、−Ｏ−であってもよい。更に、前記全ての特定の化合物において、Ｘ及び／又はＺが−Ｏ−又は−Ｓ−である場合、−Ｙ−は結合であってもよい。
医薬組成物を得るために、本発明の化合物を、それ自体公知の活性物質、例えば：アルデスロイキン、アミフォスチン、アトラセンタン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタミド、ダカルバジン、ドセタキセル、ドロロキシフェン、エドレコロマブ、エポシロン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フラボピリドール、フルダラビン、フルオロウラシル、フォルメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、イクサベピロン、ロナファルニブ、ミルテフォシン、マイトマイシン、ネオバスタット、オキサリプラチン、ペメトレキセド、ポルフィマー、リツキシマブ、テガフール、テモゾロミド、チピファルニブ、トポテカン、トリメトトレキセート、ボロゾール、ビンブラスチン、及びこのような活性物質の２種以上の混合物からなる群から選択される物質と混合することができる。単一のガレヌス製剤の目的のためには、本発明の化合物を活性物質と混合することができる。しかし、医薬組成物が、第一の製剤において本発明の化合物が、第二の製造において活性物質が含まれる、２種（又はそれ以上）の異なるガレヌス製剤からからなることも可能である。第一の製剤においては、第二の製剤の活性物質と異なる活性物質が提供される。
本発明は、更に、式ＩＩ
Figure 2009537574
 の化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2009537574
 の化合物と反応させ、式ＩＶ
Figure 2009537574
 の化合物を得、次いで、式ＩＶの化合物を式Ｖ
Figure 2009537574
 の化合物と反応させ、式ＶＩ
Figure 2009537574
 （式中、置換基Ｒ１〜Ｒ７、及び置換基Ｙ及びＺは前記意味を有し、好ましくは、少なくともＹは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物を得る、本発明の化合物の製造方法に関する。
式ＩＩの物質は、例えば、式ＶＩＩ
Figure 2009537574
 及びＶＩＩＩ
Figure 2009537574
 の化合物、又は式ＩＸ
Figure 2009537574
 及びＸ
Figure 2009537574
 をお互いに反応させ、その後の、少なくともそれぞれの反応基Ｙ又はＺが−Ｏ−又は−Ｓ−である、式ＩＩの物質への反応によって合成することができる。
具体的には、前記反応のための適切な反応条件は具体例から理解することができる。
本発明の化合物は、例えば、以下の合成スキームに従って製造することができる。
Figure 2009537574
本発明の他の化合物は、置換基Ｒ１〜Ｒ７が定義に従い修飾されている遊離体を用いることにより、類似の方法により製造することができる。
本発明は、更に、本発明の化合物を含む医薬組成物を教示する。任意に、１種以上の生理学的に許容される補助剤及び／又は担体物質を化合物と混合することができ、混合物を、局所又は全身投与のために、特に経口投与、非経口投与、輸液又は特定の器官における製剤、注射（すなわち、静脈注射、筋肉内注射、関節内注射又は腔内注射）、歯のポケット（歯根と歯茎との間の空間）における用途、及び／又は吸入のためにに製剤化する。追加の、及び／又は補助的な物質の選択は、選択された投与の種類によるであろう。本発明の医薬組成物の製剤化は、通常の方法で実施することができる。イオン性化合物についての対イオンとして、例えば、Ｃａ＋＋、ＣａＣｌ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋又はシクロヘキシルアンモニウム又はＣｌ−、Ｂｒ−、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩等を用いることができる。製剤の適切な固体又は液体のガレヌス形態は、顆粒、粉末、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、座剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルション、ドロップ又は注射用溶液（静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射等）又は微細分散液（エアゾール）、乾燥粉末吸入用製剤の形態、経皮システム、及び活性物質の徐放性製剤であり、担体物質、爆発性物質、結合剤、コーティング、膨張剤、滑り剤又は潤滑剤、試験薬剤、甘味料及び溶液媒介物のような通常の手段による製造のために用いられる物質が用いられる。好ましくは、例えば、吸入のための製剤を製造するための生分解可能なナノカプセル中に封入することも可能である。本明細書では、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニット及びその他の糖類、滑石、乳蛋白質、ゼラチン、デンプン、セルロース及び誘導体、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油又はゴマ油のような動物及び植物性油脂、ポリエチレングリコール及び水のような溶媒、及び多価アルコール、例えばグリセリンを補助物質と呼ぶ。本発明の医薬組成物は、本発明で用いられる少なくとも１種の物質の組み合わせを、薬学的に適切であり、かつ生理学的に許容される担体と規定量で混合し、場合によっては、更なる適切な活性、追加又は補助物質と規定量で混合することによって製造することができ、投与に望ましい形態で製造される。
希釈剤として、ポリグリコール、エタノール、水及びバッファー溶液を用いることができる。適切なバッファー溶液は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルフェニレンエチルアミン、ジエチルアミン、リン酸塩、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸ナトリウムである。しかし、あらゆる希釈剤を用いないことも可能である。
生理学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような無機又は有機の酸、特にリンゴ酸との塩、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、ジエタノールアミン、エチレンジアミンのような無機又は有機の塩基との塩、又はアルギニン、リジン、グルタミン酸のようなアミノ酸との塩、ＣａＣｌ２、ＮａＣｌ、又はＣａ２＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、ＳＯ４ ２−のようなそれらのフリーイオン等の無機の塩との塩又はそれらの組み合わせである。
本発明は、置換基Ｘ、Ｙ、又はＺの１個に、少なくとも１個の−Ｏ−を導入することにより、一方で−Ｎ−Ｏ−基を有する化合物が競合的に天然リガンドと結合し、他方で代謝されないので、向上した効果が得られるという発見に基づく。従って、阻害効果は実質的に上昇する。
従って、本発明は、更に、肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌のような癌、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、じんま疹、関節炎、変形性関節症、慢性多発性関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、変形性関節症、軟骨の変形を伴う環状構造物を形成するリウマチ疾患、敗血症、自己免疫疾患、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、自己免疫性血球減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、胃型皮膚炎、膠原病、グッドバスチャー症候群、障害性白血球付着を伴う疾患、悪液質、ＴＮＦ−α濃度の上昇による疾患、糖尿病、肥満症、細菌感染（特に耐性菌による細菌感染）、心不全、及び慢性心不全（ＣＣＦ）からなる群から選択されるいくつかの疾患の１種を治療するための医薬組成物を製造のための本発明の化合物の使用を教示する。治療なる用語は、予防をも含む。
本発明の目的のため、種々の更なる実施態様が可能である。例えば、本発明の医薬組成物は、前記式Ｉの範囲のいくつかの異なる化合物を含んでもよい。更に、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と異なる活性物質を更に含んでもよい。次いで、併用製剤である。用いられる異なる活性物質は、単一の投与単位中で調製することができ、すなわち、活性物質は投与単位中で混合される。しかし、同一又は異なる種類の製剤の別の単位中で異なる活性物質を調製することも可能である。
本発明は、本発明の化合物を、薬学的に適切であり、かつ生理学的に許容される担体物質と、適切な場合は、更に適切な活性物質、追加の、又は補助物質と混合し、適切な投与形態にする、医薬組成物の製造方法にも関する。
好ましくは、医薬組成物は、各単位が、活性成分として、規定量の式Ｉで表される本発明の化合物を含む投与単位で製造され、投与される。錠剤、カプセル、糖衣錠又は剤剤のような固形投与単位については、この量は０．１〜１，０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇであり得、バイアル瓶の形態の注射溶液については、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。
５０〜１００ｋｇ、例えば７０ｋｇの成人の治療については、患者は、例えば、１日に０．１〜１，０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの活性物質を投与される。特定の環境下では、より高い、又はより低い１日投与量も適切である。１日量の投与は、単一の投与単位の形態で１回、又は数回のより小さい投与単位で、また、特定の間隔で一部の投与量の複数回投与により実施される。
しかし、本発明の１種以上の活性物質の組み合わせと、アミノオキシアセテート（ＡＯＡ、ＮＨ２Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、又はその塩又はエステル、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はヒドロキシアルキルエステル）との組み合わせも可能である。ＡＯＡは、小さい腫瘍（＜０．１〜１ｃｍ３）に対して特に効果的であるか、その発生、特に転移の伝播を阻害するが、本発明の化合物は、大きい腫瘍に対して特に効果的である。この理由は、大きい腫瘍と小さい腫瘍における異なる代謝である。併用についての前記説明は類似の方法において適用される。
以下に、本発明の化合物についての合成例を示す。
１．１：アセトンβ−ジエチルアミノエチルオキシム（ＣＣ−１３７６．３）の合成
反応：
Figure 2009537574
バッチＣＣ−１３７６．３−１：
ナトリウム（ＥＨ−１２２．５−５，１８．４ｇ，０．８モル）を、アルゴン雰囲気下、６００ｍＬの無水エタノールに溶解する。アセトキシム（２９．２ｇ，０．４モル）及びジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩（ＥＨ−８７３．３−２，６８．８ｇ，０．４モル）を加えた後、環流して加熱する。２時間撹拌した後、加熱浴を取り除き、室温で一晩撹拌する。ろ過した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ５）を用いて酸性化し、減圧下において濃縮を実施する。残渣を１０％ＮａＯＨ中に受け、２５０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を減圧下に濃縮する。減圧蒸留（５６〜６８℃、約６ミリバール）後、ＣＣ１３７６．３−１を得る（４３．９４ｇ、６４％）。
１．２：β−ジエチルアミノエトキシアミン（ＣＣ−１３７６．４）の合成
反応：
Figure 2009537574
バッチＣＣ−１３７６．４−１
アセトンβ−ジエチルアミノエチルオキシム（ＣＣ−１３７６．３−１，４３．９４ｇ，２５５ミリモル）を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（４５０ｍＬ）中で反応させ、環流する。この温度で３時間撹拌した後、冷却し、減圧下に濃縮する。残渣を、１０％及び５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にする。水層を２５０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。減圧蒸留（６２〜６６℃、約６ミリバール）後、ＣＣ−１３７６．４−１を得（２７．２ｇ、８１％）、これは、更なる精製なしで次の工程に用いる。
１．３：５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエトキシ）アミド（ＣＣ−１３７６．７）の合成
反応：
Figure 2009537574
バッチＣＣ−１３７６．７−１
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＨ−Ｉ１００．２−２，３００ｍｇ，２．２２ミリモル）、ＥＤＣＩ（４３０ｍｇ，２．２４ミリモル）及び３，５−ジメチル−２−ホルミルピロール４カルボン酸（ＥＨ−１１９５．１０−１，２５０ｍｇ，１．５ミリモル）を、室温でアルゴン雰囲気下に１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に供給し、トリエチルアミン（ＥＨ−１８．３−１３，０．４２ｍＬ，３ミリモル）と反応させる。ＣＣ−１３７６．４−１（４００ｍｇ，３ミリモル）をすばやく滴下して加え、室温で一晩撹拌する。反応溶液を、５ｍＬの水、３ｍＬのＮａＣｌ及び５ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、１０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅｏＨ（９：１）で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をトルエンと共蒸留し、１０ｍＬのヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）と反応させ、上清溶液を移す。残渣を、再度トルエンで共蒸留し、フラッシュシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅｏＨ １：１）で精製した後、高真空下で乾燥し、ＣＣ−１３７６．７−１を茶色の固体物質として得る（１１４ｍｇ、２８％）。
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエトキシ）−アミド（ＣＣ−１３７６．０）の合成
反応：
Figure 2009537574
バッチＣＣ−１３７６．０−３：
５−フルオロキシインドール（０．３３ｇ，２．１８ミリモル）を１２ｍＬのＥｔＯＨに溶解する。次いで、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（２−ジエチルアミノエトキシ）アミド（ＣＣ−１３７６．７−２，６２０ｍｇ，２．２０ミリモル）及びピロリジン（１８μＬ，０．２２ミリモル）を加える。加えた後、７８℃での３時間の加熱を実施し、オレンジ色の固体物質が析出する。反応混合物を冷却し、沈殿をフリットを通して吸引し、エタノールで再度洗浄し、７８℃でエタノールを用いて再度撹拌する。残りの沈殿をろ過し、高真空下に乾燥し、ＣＣ−１３７６．０−３を黄色の固体物質として得る（０．２１ｇ、２３％）。
２：構造及び分析データ
２．１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエトキシ）−アミド
Figure 2009537574
分子量：４１４．４７ｇ／モル
融点：２１６．０℃（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ９２００，加熱速度１℃／分）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００を用いて測定（４００ＭＨｚ，内部標準物質としてｄｍｓｏ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝０．９６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．ｌＨｚ，Ｍｅ），２，４３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．５０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ ２ＣＨ３），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．ｌＨｚ，ＮＣＨ ２ＣＨ２），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．ｌＨｚ，ＮＣＨ２ＣＨ ２），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），６．９１−６．９６（ｍ，ＩＨ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），７．７５−７．７９（ｍ，ｌＨ，Ｈｉｎｄｏｅ），１０．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．７１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００を用いて測定（１００．６ＭＨｚ，内部標準物質としてｄｍｓｏ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝１０．４３（ｓ，２Ｃ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１３．２１（ｓ，１Ｃ，Ｍｅ），４６．７５（ｓ，２Ｃ，ＮＣＨ２ＣＨ３），５０．４３（ｓ，１Ｃ，ＮＣＨ２ＣＨ３），７３．６９（ｓ，１Ｃ，ＮＣＨ２ ＣＨ３），１０５．９７（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，ＣＨ−ｉｎｄｏｌｅ），１０９．９６（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ−ｉｎｄｏｌｅ），１１２．４５（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝２４．ｌＨｚ，ＣＨ−ｉｎｄｏｌｅ），１１４．９４（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１７．５１（ｓ，１Ｃ），１２４，７２（ｓ，１Ｃ），１２５．８５（ｓ，１Ｃ，Ｃ＝ＣＨ），１２６．９６（ｄ，１Ｃ），１３０．４２（ｓ，１Ｃ），１３４．５０（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１３６．５２（ｓ，１Ｃ），１５６．９７（ｓ，１Ｃ），１５９．３０（ｓ，１Ｃ），１６９．４７（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝０．８６Ｈｚ）．
２．２：Ｎ−［ ２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール３−イルイデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド，（２Ｓ）−ヒドロキシブタンジオネート（１：０．５）
Figure 2009537574
分子量：４８１．５２ｇ／モル
融点：２０３℃，分解（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ９２００，加熱速度１℃／分）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００を用いて測定（４００ＭＨｚ，内部標準物質としてｄｍｓｏ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝１．０８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｍｅ），２．３３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，ＣＨ２ｍａｌｉｃ），２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．４４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．５０（ｍ，０．５Ｈ，ＣＨ２ｍａｌｉｃ），２．８４（ｂｓ，４Ｈ，ＮＣＨ ２ＣＨ３），２．９７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＣＨ ２ＣＨ２），３．９０（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ ＣＨｍａｌｉｃ），４．０５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．ｌＨｚ，ＮＣＨ２ＣＨ ２），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），６．８９−６．９８（ｍ，ＩＨ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），１０．９４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ） ．
２．３：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イルイデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド，（２Ｓ）−ヒドロキシブタンジオネート（１：１）
Figure 2009537574
分子量：５４８．５６ｇ／モル
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００を用いて測定（４００ＭＨｚ，内部標準物質としてｄｍｓｏ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．ｌＨｚ，Ｍｅ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，ＣＨ２ｍａｌｉｃ），２．４２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ｍａｌｉｃ），２．９５（ｂｓ，４Ｈ，ＮＣＨ ２ＣＨ３），３．０８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＣＨ ２ＣＨ２），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝９．ｌＨｚ ＣＨｍａｌｉｃ），４．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ ２），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），６．８９−６．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｈｉｎｄｏｌｅ），１０．９４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００を用いて測定（１００．６ＭＨｚ，内部標準物質としてｄｍｓｏ−ｄ６、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝９．９２（ｓ，２Ｃ，ＮＣＨ２ ＣＨ３），１０．４７（ｓ，１Ｃ，Ｍｅ），１３．２９（ｓ，１Ｃ，Ｍｅ），３５．４０（ｓ，１Ｃ，ＮＣＨ２ ＣＨ２），４１．０５（ｓ，１Ｃ），４６．６２（ｓ，２Ｃ，ＮＣＨ２ＣＨ３），４９．８７（ｓ，１Ｃ，ＮＣＨ２ＣＨ２），６５．９４（ｓ，１Ｃ，ＣＨｍａｌｉｃ），７１．５８（ｄ，１Ｃ，ＮＣＨ２ ＣＨ２），１０６．０６（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，ＣＨ−Ｉｎｄｏｌｅ），１１０．０３（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＣＨ−ｉｎｄｏｌｅ），１１２．６０（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，ＣＨ−Ｉｎｄｏｌｅ），１１５．３０（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝３．ｌＨｚ），１１２．６０（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，ＣＨ−Ｉｎｄｏｌｅ），１１５．３０（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝３．ｌＨｚ），１１６．７１（ｓ，１Ｃ），１２４．６７（ｓ，１Ｃ，Ｃ＝ＣＨ），１２５．９４（ｓ，１Ｃ），１２６．９０（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１３０．３４（ｓ，１Ｃ），１３４．５７（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１３６．７６（ｓ，１Ｃ），１５８．１５（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝２３４．３Ｈｚ），１６３．７５（ｓ，１Ｃ），１６９．４７（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１７１．８２（ｓ，１Ｃ，ＣＯ），１７５．９７（ｓ，１Ｃ，ＣＯ）．
３：生物学的データ
３．１：細胞培養の結果
実施例２．１〜２．３の物質を、培養液中のピルビン酸塩の存在下又は非存在下における種々の細胞系について、それらの増殖阻害効果について試験した。前記物質を、それぞれＤＭＳＯに溶解した。次いで、活性物質を、８種の濃度間隔で試験した。ＩＣ５０値の計算は、８種の個々の値に基づいていた。ＩＣ５０値は、溶媒ＤＭＳＯのみで処理したコントロール群と比較した場合に、細胞増殖を５０％阻害する物質の濃度である。
ＳＯ２７２についてのＩＣ５０値は１〜１１μＭであった。得られた値を表１に示す。
Figure 2009537574
ＭＣＦ−７：ヒト乳癌細胞系；ＭＤＡ−ＭＢ−４５３：ヒト乳癌細胞系；ＨＴ２９：ヒト結腸癌細胞系；ＢｘＰＣ−３：ヒト膵臓腫瘍細胞系；ＫＢＶ６００：６００ｎｇ／ｍＬのビンブラスチンを用いて培養した、多剤耐性Ｈｅｌａ細胞（ＫＢ−Ｖ１）；Ｗｉ−３８：肺の線維芽細胞と同様のヒト胎児細胞系；ＮＫ：ｎｏｖｉｋｏｆｆラット肝臓癌細胞系
前記物質は、腫瘍の増殖及び血管形成に重要であるいくつかのチロシンキナーゼの受容体を阻害する。多チロシンキナーゼは、好ましくは、例えば、転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）又は転移性消化管間室腫瘍（ＧＩＳＴ）の第二の療法にも適している。全てにおいて、前記結果は、本発明の物質を用いることにより、特定のタイプの腫瘍を治療することができるだけでなく、大変異なるタイプの腫瘍も治療に適用することができる。
３．２：コロニーアッセイ
コロニーアッセイにおいては、種々のヒト腫瘍の実体の腫瘍幹細胞を軟寒天中で培養し、本発明の物質（実施例２．１、適切な場合には実施例２．２又は２．３のリンゴ酸塩として）の存在下及び非存在下における腫瘍コロニーの生成数を数えた。全部で２５種の腫瘍モデルを試験した。結腸、膵臓及び胃癌、小細胞及び非小細胞肺腫瘍、乳癌、卵巣癌、及び腎臓癌及びメラノーマがある。広範囲の種々の腫瘍の実体及び多くのモデルは、物質が特定の腫瘍の実体に選択的効果を有するか否かに関係なく、細胞培養の後に物質の効果についての他の試験を可能にし、最初の示唆を与える。
結果を図１に示す（ＩＣ７０値に基づく物質についての平均値の図による解析）。バーは、全てのＩＣ７０のデータの平均値を意味するＩＣ７０濃度を表わす。左に向かうバーについては、ＩＣ７０値は全てのＩＣ７０モデルの平均値より低い、すなわち、これらのモデルは全てのモデルの平均と比べて更に高感度である。右に向かうバーは、モデルの平均よりも高いＩＣ７０値を意味し、従ってより低い感受性である。
腫瘍モデル：ＣＸＦ＝結腸癌、ＧＸＦ＝胃癌、ＬＸＦＡ＝肺の非小細胞腺癌、ＬＸＦＥ＝肺の扁平上皮癌、ＦＸＦＬ＝大細胞肺癌、ＬＸＦＳ＝小細胞肺癌、ＭＡＸＦ＝***腫瘍、ＭＥＸＦ＝メラノーマ、ＯＶＸＦ＝卵巣癌、ＰＡＸＦ＝膵臓癌、及びＲＸＦ＝腎臓癌。
コロニーアッセイにおける物質が非常に良好な結果を有していることがわかる。物質は、２５種全てのモデルについて、濃度依存的なコロニー形成阻害をもたらした。平均のＩＣ５０値は１５μＭであった。平均のＩＣ７０値は２０μＭであった。最も高い感受性は、４μＭのＩＣ５０値、及び６μＭのＩＣ７０値を有する非小細胞肺腫瘍モデルであった。最も高いＩＣ５０値（３０μＭ）又はＩＣ７０値（４０μＭ）は、それぞれ、***腫瘍モデルについて検出された。
これらの結果は、物質が非常に良好な効果スペクトルを有することを再度確認する。阻害されないモデルは１個もなかった。コロニーアッセイにおける結果が実施例３．１の細胞培養試験の結果の範囲内であり、従って、これらの結果を確認するように、実施例３．１の細胞培養結果は、６種の試験された腫瘍モデルについて、６μＭの平均ＩＣ５０、及び１〜１１μＭの値を含むことを示した。
一般に、全てのコロニーアッセイは、物質が広い治療可能性を有するので、先行技術よりも有利であることを示した。効果の広いスペクトルは、物質が、実体に関係なく、全ての腫瘍に共通である代謝過程に影響を及ぼすことを示す。
３．３：比較試験
実施例３．２のコロニーアッセイにおいて、卵巣癌（ＯＶＸＦ５５０）について、文献（ＰＣＴ ＷＯ ０１／６０８１４ Ａ２及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１１１６−１１１９）から公知である、ＳＵ１１２４８、５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミドについて、以下の値、ＯＶＸＦ５５０：ＩＣ５０＝１８．０μＭ、ＩＣ７０＝２６．７μＭを測定した。
同じコロニーアッセイ、及び同じ実験条件下で、本発明の物質、５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（好ましくは、リンゴ酸の塩、リンゴ酸塩）について、以下の値、ＯＶＸＦ５５０：ＩＣ５０＝１６．７μＭ、ＩＣ７０＝２１．６μＭがわかった。
本発明の物質の値が、先行技術の物質よりも良好であることがわかる。
これらの利点が、本発明による部分的な構造−ＮＨ−Ｏ−である、（１個）の構造上の相違により引き起こされることが本質的に重要である。更に、本発明の化合物の副作用は、この部分的な構造によると予想される。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2009537574
     （式中、Ｒ１〜Ｒ４は同一であるか又は異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は（Ｃ１−Ｃ８）オキシアルキルであり、
    Ｒ５及びＲ６は同一であるか又は異なり、−Ｈ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｘ、Ｙ及びＺは同一であるか又は異なり、結合、又は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、置換基Ｘ、Ｙの少なくとも１個は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
    ｎは０〜８であり、
    Ｒ７は任意の置換基である）で表わされる化合物、又はこのような化合物の代謝産物、及びこのような化合物又は代謝産物の立体異性体、及び生理学的に許容される塩。
  2. Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は（Ｃ１−Ｃ８）オキシアルキルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ５及びＲ６が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特にメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｘが結合であり、Ｙ及び／又はＺが−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. ｎが１又は２である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ７が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８及びＲ９が同一であるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）オキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり、又は適切な場合には、部分的又は完全にハロゲン化されており、特に、フッ素化された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロシクリル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルヘテロシクリル基、アリール基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルアリール基、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルアリール基、又は適切な場合には、１〜２個のケト基、１〜２個の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、１〜２個の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチル基で置換され、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜２個の酸素原子及び／又は１〜２個のイオウ原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリール基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロアリール基、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルヘテロアリール基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルヘテロアリール基であり、これらの置換基は、任意の部位でＲ２と連結しており、適切な場合には１又は数個の部位で水和されている、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ７が−ＮＲ８Ｒ９基であり、Ｒ８及びＲ９が同一であるか又は異なり、−Ｈ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであるか、Ｒ７が、１個又は複数個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は（Ｃ１−Ｃ６）オキシアルキルで置換されていてもよいピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−４−ピペリジル、又はトリアゾール−１−イルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. ５−［２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエトキシ）−アミド、
    ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    ５−［６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イルイデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−アミド、
    又は、前記２−ジエチルアミノ−エトキシ基が、２−（トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（トリアゾール−１−イル）メトキシ、（ピリジン−４−イル）メトキシ、２−（ピリジニル−４−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（モルホリン−４−イル）メトキシ、（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ、２−（１−メチル−４−ピペリジル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、（ピロリジン−１−イル）メトキシ、２−（ジメチル−アミノ）エトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシ及び（ジ−メチルアミノ）メトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている、前記化合物の誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の生理学的有効量を含み、生理学的に許容される補助剤及び／又は担体物質を含んでいてもよい医薬組成物。
  10. 前記化合物と異なる活性物質、特に、アルデスロイキン、アミフォスチン、アトラセンタン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタミド、ダカルバジン、ドセタキセル、ドロロキシフェン、エドレコロマブ、エポシロン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フラボピリドール、フルダラビン、フルオロウラシル、フォルメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、イクサベピロン、ロナファルニブ、ミルテフォシン、マイトマイシン、ネオバスタット、オキサリプラチン、ペメトレキセド、ポルフィマー、リツキシマブ、テガフール、テモゾロミド、チピファルニブ、トポテカン、トリメトトレキセート、ボロゾール、ビンブラスチン、及びこのような活性物質の２種以上の混合物からなる群から選択される物質を更に含む、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の、任意に、請求項１０記載の活性成分又は数種の活性成分との混合物中における、増殖性又は炎症性疾患の予防又は治療用医薬組成物を製造するための使用。
  12. 前記疾患が、肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌のような癌、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、じんま疹、関節炎、変形性関節症、慢性多発性関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、変形性関節症、軟骨の変形を伴う環状構造物を形成するリウマチ疾患、敗血症、自己免疫疾患、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、胃型皮膚炎、膠原病、グッドバスチャー症候群、障害性白血球付着を伴う疾患、悪液質、ＴＮＦ−α濃度の上昇による疾患、糖尿病、肥満症、細菌感染（特に耐性菌による細菌感染）、心不全、及び慢性心不全（ＣＣＦ）からなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
  13. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物が、生理学的に有効な投与量で、少なくとも１種の担体及び／又は補助物質と混合され、制約形態で投与される、請求項１１又は１２記載の使用。
  14. 増殖性又は炎症性疾患に付随して起こる疾患、特に、肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌のような癌、慢性炎、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、関節炎、変形性関節症、慢性多発性関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性大腸炎、変形性関節症、軟骨の変形を伴う環状構造物を形成するリウマチ疾患、敗血症、自己免疫疾患、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、胃型皮膚炎、膠原病、グッドバスチャー症候群、障害性白血球付着を伴う疾患、悪液質、ＴＮＦ−α濃度の上昇による疾患、糖尿病、肥満症、細菌感染（特に耐性菌による細菌感染）、心不全、及び慢性心不全（ＣＣＦ）からなる群から選択される疾患の予防又は治療方法であって、予防又は治療を必要とするヒトに、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、もしくは請求項９又は１０記載の医薬組成物の生理学的有効量を投与する方法。
  15. 式ＩＩ
    Figure 2009537574
     の物質を、式ＩＩＩ
    Figure 2009537574
     の物質と反応させ、式ＩＶ
    Figure 2009537574
     の物質を得、次いで、式ＩＶの物質を式Ｖ
    Figure 2009537574
     の物質と反応させ、
    Figure 2009537574
     式ＩＶの物質を得、置換基Ｒ１〜Ｒ７、及び置換基Ｙ及びＺは請求項１〜８の意味を有する、請求項１〜８のいずれか１項記載の物質の製造方法。
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