JP2009534413A - [(1R),2S]−アミノプロピオン酸2−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−1−メチルエチルエステルの製造方法 - Google Patents
[(1R),2S]−アミノプロピオン酸2−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−1−メチルエチルエステルの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の1態様は、化合物I:
本発明は、式:
a)式:
b)連続的な酸化反応およびクエンチ反応を用いて、化合物Bから式:
c)化合物Dをクロロ化して式:
d)これを式:
e)これをその後に脱保護し、そして適当な溶媒中で(R)−(+)−プロピレンオキシドと反応し、そして適宜再結晶して質を改善して、式:
これを、Cbz−L−アラニンおよびカップリング剤と反応して式:
これを脱保護しそして結晶化して、フォームN−1としての結晶性の化合物Iを得る、
工程を含む。化合物IのフォームN−1はUSSN 11/527,864(2006年9月24日出願)(これの発明の要旨は引用によって本明細書中にとり込む)中に記載されそして特許請求されている。
化合物Iは、タンパク質キナーゼ、例えばVEGFを阻害するのに有用である。より具体的には、化合物Iは、例えば癌などの、血管形成および/または増大した血管透過性に関連する、VEGFおよびFGFの作用を阻害する。本発明はまた、化合物I、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する医薬組成物;並びに、哺乳動物の過剰増殖性障害の処置における該医薬組成物の使用にも関する。特に、該医薬組成物は、VEGFおよびFGFと関連している原発性および再発性の固形腫瘍、特にその増殖および伝播のためにVEGFに有意に依存する腫瘍、例えば膀胱、肝臓、扁平細胞、頭、結腸直腸、食道、婦人科(例えば、卵巣)、膵臓、***、前立腺、肺、産卵口、皮膚、脳、尿路、非小細胞肺癌(NSCLC)、リンパ系(例えば、甲状腺)、胃、喉頭、および肺の癌、の増殖を阻害するのに使用し得る。別の態様において、化合物Iはまた、非癌性障害、例えば糖尿病、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、肥満症、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、並びに網膜血管増殖による視覚疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および黄斑変性症の処置にも有用であり得る。化合物Iは、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して良好な活性を有し、一方で、他のチロシンキナーゼに対して幾分の活性を有する。
(i)本明細書中、上で定義したものとは異なる機序で作用する抗血管新生薬(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、およびラゾキサン);
(ii)抗エストロゲン剤のような細胞***阻害剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン(iodoxifene))、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン)、抗ホルモン、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリド)、テストステロン 5α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤(anti-invasion agent)(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および増殖因子機能(増殖因子、例えばEGF、FGF、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子)の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、アバスチン(登録商標))(ベバシズマブ)およびエルビタックス(登録商標)(セツキシマブ));チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤);並びに、
(iii)腫瘍内科学に用いられる抗増殖性薬/抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば代謝拮抗剤(例えば、メトトレキセートなどの葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類縁体、シトシンアラビノシド);インターカレート抗腫瘍性抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンなどのアントラサイクリン);白金誘導体(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミドニトロソ尿素、チオテパ);有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチンなどのビンカアルカロイド類、および例えばタキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)などのタキソイド類、および例えばエポシロン類縁体、ディスコデルモリド類縁体、およびエリュテロビン類縁体などの新しい微小管剤);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、およびトポテカンなどのエピポドフィロトキシン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドール);生物学的応答調節物質、およびプロテアソーム阻害剤(例えば、ベルケード(登録商標)(ボルテゾミブ))。
−癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌)、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌(例えば、扁平上皮癌);
−リンパ系の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫;
−骨髄系の造血性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および前骨髄球性白血病;
−間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫;
−中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫;並びに、
−他の腫瘍、例えばメラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫、
の処置に有用である。
化合物Aの化合物Bへの変換
化合物A(22.0kg、99.5モル)および乾燥テトラヒドロフラン(257.3kg)の混合物を窒素でパージして、そしてこのものを7℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液(3M、169.4kg、503.1モル)を6〜12℃で25分間かけて加え、続いてテトラヒドロフラン(2kg)を加えて該ラインを洗浄した。該溶液を28℃/10分間まで昇温させ、そしてこれを約30℃で更に2時間保った。該反応混合物を、0〜4℃で水(303kg)中の塩化アンモニウム(75.9kg)の溶液に3時間20分間かけて移動した。該反応容器を更なるテトラヒドロフラン(22kg)ですすぎ、そして酢酸エチル(237.7kg)を該混合物に加えた。該層を1.5時間安定化させ(settle)、そして該上部の有機相(750L)を回収した。該有機層を、水(83.6kg)中の塩化ナトリウム(24kg)の溶液で洗浄し、そしてこのものをセライトのパッド(11kg)を用いてろ過して、ろ液(750L)を得た。該ろ液を160Lまで真空下で蒸留した。酢酸エチルを充填し、そして該蒸留を160Lまで繰り返した。このサイクルを酢酸エチル(49.6kg)を用いて繰り返した。該混合物をヘプタン(60.7kg)で希釈し、そして該蒸留を繰り返した。該晶出した塊を31℃で1時間保ち、そしてこのものを2℃まで4時間かけて冷却した。該結晶をろ過によって集め、そして酢酸エチル(22kg)およびヘプタン(11.8kg)の溶液で洗浄した。該ケーキを脱液した後に、そのものを真空下、35℃で3日間乾燥して92重量%の化合物B(19.6kg)(87.5%収率)を得た。
実施例2A
可変pHを用いる逆クエンチ
3個のフィード溶液を調製し、そしてこのものを連続的な酸化方法によって化合物Bを化合物Cへ変換する反応に使用した。化合物B(120g)とテトラヒドロフラン(1452.15g)および水(245.66g)の混合物を第1に調製した。この溶液を出発物質溶液(SMS)と呼称する。該反応に必要とされる他の2個のフィード溶液は、商業的に入手可能な70%(水性)メタンスルホン酸(MSA)および商業的に入手可能な50%(水性)過酸化水素である。該SMSの流れを、流速が31.9グラム/時間であるシステムを用いてポンプする。該SMSを第1に熱交換器を用いて0℃まで予め冷却し、次いでこのものを、流速が6.1グラム/時間のシステムを用いてポンプされる過酸化水素溶液と一緒に混合する。該混合を、インラインミキサー(マイクロリアクターまたはスタティックミキサー)中で行なう。次いで、得られた混合物を熱交換器を用いて0℃まで冷却し、そしてこのものを、ジャケットされたマイクロリアクターまたはスタティックミキサー内の予め冷却した(0℃)メタンスルホン酸の溶液と一緒にインラインで混合した。メタンスルホン酸溶液の流速は17.5g/hである。該混合の順序はこの方法において重要である。また、各フィード溶液の相対的な流速は反応時間および品質に影響を及ぼす。反応温度が暴走反応のいかなる危険を緩和するために制御されることを保証するために(いまだ合理的な時間枠での完全な反応を許容しているが)、該反応の流れを2つの温度ゾーンに流す。第1の温度ゾーンは、−5〜5℃の範囲を有する。この低温ゾーン内での滞留時間は、約2分間(インラインミキサーを含む)である。第2の温度ゾーンは、10〜12分間の滞留時間および約10〜18℃の範囲の温度を有する。
pH制御による逆クエンチ
反応条件は上記と同一であるがより大スケールであって、そしてクエンチ操作は異なる。該3個のフィード溶液は同一の組成である。フィード速度は出発物質溶液について52.1g/分であり、過酸化水素水溶液について9.91g/分であり、そしてメタンスルホン酸水溶液について27.9g/分である。商業的に入手可能な50重量%の過酸化水素水溶液を使用する。メタンスルホン酸を、水の9.18kgおよび99%メタンスルホン酸の22.776kgの混合物として調製する。該SMSは、テトラヒドロフラン(THF)の42.35kg、水の7.00kgおよび化合物Bの3.495kgの混合物を用いて調製する。
THF性水溶液中での化合物Cからの化合物Dの製造
化合物Cの水性THF溶液(4005kgの溶液、HPLCアッセイによって132.9kgの化合物C)を10ミクロンポリプロピレン布を通してろ過して、いずれかの残留固体を除去した。該容量を、HPLC分析による7−8重量%の化合物Cまで真空蒸留によって60%減少させた。pH試験は、該溶液が7.0〜7.5の目的範囲にあることを示した。KF滴定による水含量は、該溶液が目的の20〜25重量%の水の範囲内であることを示した。該溶液を5℃まで冷却し、次いでトリエチルアミン(242.9kg)を30分間かけて加えた。トリメチルアセチルクロリド(169.1kg)を30分間かけて加えると、弱い発熱を生じた。該反応は、HPLC分析によって30分後に完結したと見なされた。
実施例4A
化合物Dおよび化合物Fからの化合物Gの製造
乾燥アセトニトリル(287kg、0.02%水)中の化合物D(119.8kg、98.2重量%の純度、472モル)を窒素雰囲気下に置き、そしてオキシ塩化リン(148kg、966モル)を加えた。ジイソプロピルエチルアミン(62.2kg、481モル)を15分間かけて加え、そして該混合物を45分間かけて加熱還流した。化合物Dを化合物Eへ変換するための反応が完結した後に、該反応の塊の半分を、12.4重量%リン酸水素二カリウム水溶液(1950kg)および酢酸イソプロピル(501kg)のクエンチ溶液に12〜21℃で1時間かけて移動させた。該第2の半分を第2容器中で同様にクエンチした。該クエンチした溶液を1時間撹拌し、1〜2.5時間安定化させ、そして分離した。該有機層を合わせた。該合わせた溶液を15重量%リン酸水素二カリウム水溶液(537kg)を用いて15分間洗浄し、続いて分離前に80分間安定化させて、最終的なpH 8.3を得た。
アセトン(1500kg)中の化合物G(254kgの溶媒湿性の化合物、LOD=19.7%)の混合物を55〜60℃で1時間撹拌して、透明溶液を得た。該溶液を40〜45℃まで冷却し、そしてこれを45分間10μmフィルターを通すことによって清澄化した。該反応容器を多量のアセトン(176kg)を用いてすすぎ、そして該合わせた溶液を645kgのアセトンの真空蒸留によって濃縮した。該溶液を20℃まで冷却し、そして水(840kg)を36分間かけて加えた。該得られたスラリーを0〜5℃まで冷却し、そして2時間保った。該固体を80分間かけてろ過によって集め、そして水洗(390kg)した。これにより、湿性結晶の284kgを得て、これを真空下、75℃で乾燥して、199.4kg(98%回収;99.91 LC面積%純度;<0.05% LOD;0.07% 水)を得た。
実施例4B
亜ジチオン酸ナトリウムワークアップの使用による、化合物Dおよび化合物Fからの化合物Gの製造
乾燥アセトニトリル(36mL、<100ppm水)中の化合物D(10.00g、99.3重量%純度、39.8ミリモル)を窒素雰囲気下に置き、そしてオキシ塩化リン(12.3g、99重量%、79.4ミリモル)を1回で加えた。ジイソプロピルエチルアミン(5.1g、>99重量%、39.5ミリモル)を4分間かけて加え、そして該混合物を30分間加熱還流した。還流の10時間および冷却の9時間後に、化合物Eの溶液を、12重量%リン酸水素二カリウム水溶液(349g)および酢酸イソプロピル(76mL)のクエンチ溶液中に5℃で移動させた。該クエンチした混合物を10分間撹拌し、15分間安定化させそして分離した。該有機層を15重量%リン酸水素二カリウム水溶液(49g)を用いて1分間洗浄し、続いて相分離前に15分間安定化させた(最終的なpH=9)。
ジャケットされた4000L反応容器はメカニカルスターラー、還流冷却器、および温度熱電対を備えた。窒素掃引した反応容器に、アセトニトリル(188.9kg)を充填し、続いて連続的に化合物G(170.8kg、430.8モル)およびアセトニトリル(103kg)を充填した。該反応混合物を窒素の掃引下で10℃まで冷却させた。メタノール中のメトキシナトリウムの25重量%溶液(91.5kg、430.8ミリモル)を該反応混合物にゆっくりと加え、続いて内部温度を23℃下に保ったままでアセトニトリル(28kg)ですすいだ。該反応混合物を窒素下、1時間撹拌し、その後に、該反応アリコートのHPLC分析は化合物Gの完全な消費を示した。
水(854kg)を、化合物Kの溶液に充填し、続いて(R)−(+)プロピレンオキシド(128.7kg、2218.4モル)およびアセトニトリルすすぎ液(22kg)を充填した。該反応容器の孔(vent)を閉じた後に、該得られた混合物を20〜30℃で17時間保持してスラリーを得た。その後に、該反応アリコートのHPLC分析は、化合物Hへの>98%変換を示した。
1000ガロンのガラスラインの反応容器を窒素で3回不活性とし、次いでTHF(557.1kg)、続いてDMF(73.7kg)で充填した。このものに、化合物H(77.4kg)、EDAC−HCl(60.2kg)、および4−ジメチルアミノピリジン(0.760kg)を充填した。該反応液を−1.7〜2.7℃まで冷却した。設定温度に達した後に、CBz−L−アラニン(60.8kg)を充填し、続いてTHF(65.0kg)ですすいだ。該反応液を3時間エージングし、その後に、試料を採取し、HPLC分析は化合物Hが全く検出されないことを示した。20分後に、該反応液を、18重量%食塩水溶液中の0.5Mリン酸の878.7kgを充填することによってクエンチし、続いて水の39.4kgですすいだ。該混合物を室温まで昇温させ、次いでこのものを30分間撹拌した。撹拌を停止させ、そして該2相を30分間分離させた。該消費した下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層を、18重量%食塩水溶液中の5重量%K2CO3の880.3kgを用いて洗浄した。該混合物を30分間撹拌し、撹拌を停止させ、そして該2相を30分間かけて分離させた。消費した下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層を、18重量%食塩水溶液中の5重量%のK2CO3の506.4kgを用いて2回洗浄した。該混合物を再び30分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、そして該2相を30分間かけて分離させた。該消費した下方の水溶液を移動させて廃棄した。豊かな有機物の流れを終夜保持した。翌日に、該豊かな有機の流れを最初の容量540Lから最終的な容量295Lまで濃縮した(ジャケット温度<80℃、200mbar)。酢酸エチルを、該容量を約475Lへ調節するまで、別の反応容器から移動させた。該溶媒を蒸留によって酢酸エチルに切り替えた。酢酸エチル中の化合物Jの流れを10ミクロンポリッシュフィルターを用いてろ過し、そしてトントンたたいて(drumme)、酢酸エチル流れ中の26.6重量%の化合物J(425.1kg)を得た。該反応容器を酢酸エチルすすぎ液(50.3kg)で充填し、次いで該すすぎ液を該ポリッシュフィルターを通し、そして別にトントンたたいた。これは、化合物Jの114.28kg(92.7%工程収率)に相当する。
EtOAc中の溶液としての化合物J(総計467kgの流れ、化合物Jの120kgを含有する)を250ガロンの名目上のサイズのステンレススチール反応容器に加えた。該ラインを25kgのEtOAcを用いてすすぎ、次いで5%Pd/C(24kg、50重量%水)および炭酸カリウム(20kg)を該反応容器に加えた。該濃度は、約80kgのEtOAcを充填することによって化合物Jの5L/kgにまで調節した。該反応容器を30psigの圧力まで窒素で3回パージして、そして20psigの圧力まで水素で2回パージした。該バッチ温度を25℃までに設定した。該反応混合物を20psigの水素の雰囲気下で7時間撹拌した。該反応混合物をサンプリングし;HPLC分析は99.45%の変換を示した。該容器を圧抜きし、そして窒素でパージした。化合物J、化合物I、および副生成物のCO2を該反応にわたってインラインFTIRによって追跡し、そしてCO2が該反応溶液中に全く残存していないことを保証する目的で、CO2を窒素パージの間、追跡した。該反応混合物を5ミクロンバッグフィルター、続いて3ミクロンスパークラー(sparkler)、次いで0.5ミクロンクノ(Cuno)フィルターによってろ過した。該消費された固体を新しいEtAOc(180kg)を用いて洗浄した。該有機物の流れを合わせてHPLCによってアッセイして、製造過程の収量の80.98kg(化合物Hの投入量基準で88%収率)を示す。
実施例A.EtOAc/ヘプタンからの結晶化
EtOAc中の溶液としての化合物I(713.4kg、11.6重量%)を、メカニカルスターラー、還流冷却器、および熱電対を備えたジャケットされた2000L反応容器に充填した。該ジャケットの温度を約50℃に設定して、該溶液を減圧下(約200mbar)、約20重量%の濃度まで蒸留した。およそ該濃度に達した後に、該蒸留を一定容量の蒸留に切り替え、新しいEtOAcを4000Lの反応容器からフィードした。約400kgのEtOAcを一定容量の蒸留の場合に使用して、最終的な溶液濃度が18.9重量%の化合物Iを得た。蒸留の間、該バッチの温度を30〜40℃の間に保った。
BuOAc/ヘプタンからの化合物Iの結晶化
メカニカルスターラー、還流冷却器、および熱電対を備えたジャケットされた2000L反応容器内のBuOAc中の溶液(〜150kg、〜18重量%)としての化合物Iを、約60℃まで加熱し、そして透明溶液を得た。ヘプタンの40.9kgを2000L反応容器に25分間かけて充填して、該溶液を過飽和の溶液とした。該バッチ温度をヘプタンの充填の間、60℃近くに維持し、50gシード添加し、0.7kgのn−ヘプタン中に分散させ、結晶化を開始させるためにシーダー(seeder)を用いて該反応容器に充填させた。最初のヘプタンの充填後に、該バッチを30分間かけて50〜55℃まで冷却し、そして同じ温度で1/2時間保った。冷却およびエージングの期間、スラリーが確立した。エージング後に、更なる98.0kgのn−ヘプタンを該反応容器に2時間かけて充填させた。次いで、該バッチを2時間かけて15〜20℃まで冷却し、次いでこれを15〜20℃で1時間保った。得られたスラリーを2000L反応容器の再循環ループ内に設置されたウェットミルを用いてウェットミル化し、底バルブおよびダイヤフラム(diaphragm)ポンプの間に置いた。該スラリーを、該物質の粒子サイズが規格内となるまで約4.5時間ミルした。
化合物Hの化合物Jへの変換
2000ガロンのガラスラインの反応容器に窒素で3回不活性化し、そしてTHFの1056.7kgおよびDMFの140.9kgを充填した。この化合物に、化合物Hの147.9kgを充填した。EDAC−HClの115.9kgおよび4−ジメチルアミノピリジンの1.46kgを充填し、そして該反応混合物を冷却した。5℃未満の所望の温度に達した後に、CBz−L−アラニンの116.8kgを充填し、続いて洗浄液としてのTHFの132.6kgを充填した。該反応液を3.5時間エージングし、その後に試料を採取した。HPLC分析は、0.10%未満の化合物Hが存在することを示した。更に1時間後に、該反応液を、15重量%の食塩水中の0.5Mリン酸溶液の1253.8kgを充填することによってクエンチし、続いて水44.4kgですすいだ。該混合物を穏やかに撹拌しながら、室温まで昇温させ、次いで更に30分間エージングさせた。撹拌を停止させ、そして2層を30分間かけて分離させた。消費された下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層をその後に、15重量%食塩水中の4重量%のK2CO3溶液の1684.9kgを用いて洗浄した。該混合物を30分間撹拌し、撹拌を停止させ、そして該2相を60分間かけて分離させた。消費された下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層を、15重量%の食塩水溶液の1825.7kgを用いて洗浄した。該混合物を再び30分間撹拌し、次いで撹拌を停止させ、そして該2相を約120分間かけて分離させた。消費された下方の水溶液を移動させて廃棄した。豊かな有機物の流れを、開始容量の897Lから最終的な容量の526Lまで気圧下濃縮した。引き続いて、0.5重量%のカール−フィッシャー(KF)の終点までの一定容量の蒸留は、別の容器から移動させたTHFの902kgを用いて達成された。THF中の化合物Jの流れをフィルターを用いてろ過し、そしてトントンとたたいて、THF流れ中の化合物Jの1018.5kgを得た。該反応容器をTHFの98.5kgを用いてすすぎ;該すすぎ液をフィルターを通過させ、そして別にトントンとたたいた。該豊かな有機物の流れの定量的な収率を、HPLCによって測定した。
THF中の溶液としての化合物J(総計472kgの流れ、112kgを含有)を250ガロンの名目上のサイズのステンレススチール反応容器に加え、続いて該反応容器に5%Pd/C(11.5kg、50重量%水)を加えた。該濃度を、更に58kgのTHFを充填することによって、5L/kgの化合物Jにまで調節した。該反応容器を30psigの圧力にまで窒素で3回パージし、続いてヘッドスペースサイクリング(headspace cycling)の水素パージを最小限度の撹拌下で10〜20psigの間で3回行なった。該バッチの温度を25℃までで設定した。該反応混合物を、20psigで85分間表面下の添加によってフィードした水素の雰囲気下、撹拌した。該開始圧力の設定点はガスの速い消費を考慮して25psigとした。該反応混合物をサンプリングし;HPLC分析は99.9%の変換を示した。該容器を圧抜きし、そして窒素でパージした。化合物Jおよび化合物I、および副生成物のCO2を、該反応にわたってインラインFTIRによって追跡し、そして該反応溶液中にCO2が全く残留しないことを保証するために、窒素のパージの間、CO2を追跡した。該反応混合物を1ミクロンバッグフィルターを通してろ過し、続いて2個の連続0.5ミクロンポリプロピレンフィルターを用いてろ過した。該有機物の流れを合わせて(598.6kg、15.0重量%)をHPLCによってアッセイして、化合物H投入量基準の定量的な製造過程の収率を示した。
EtOAc/ヘプタンからの結晶化
THF中の溶液としての化合物Iを、メカニカルスターラー、還流冷却器、および熱電対を備えたジャケットされた4000L反応容器に充填して、13.9重量%溶液としての1233.9kg(すすぎ液を含有する)を得た。該ジャケット温度を約80℃に設定して、該溶液を約560Lの最少容量まで減圧下で(約200mbar)蒸留した。続く一定の容量の蒸留およびEtOAcへの溶媒の交換により、以下の終点で4.2容量%の残留THF、およびEtOAc中の濃度が21重量%の化合物Iを生じた。蒸留の間に、バッチの温度を20〜40℃の間に保った。
Claims (16)
- 式:
a)式:
b)これを連続的な酸化反応中で反応させ、続いてクエンチ反応を行なって、式:
c)化合物Dをクロロ化して式:
d)これを式:
e)これをその後に脱保護し、そして適当な溶媒中で(R)−(+)−プロピレンオキシドと反応し、そして適宜再結晶して質を改善して、式:
f)これを、Cbz−L−アラニンおよびカップリング剤と反応して式:
g)これを脱保護しそして結晶化して結晶性の化合物Iを得る、
工程を含む、該製造方法。 - 化合物Cを単離せず、これをピバロイルクロリドおよび塩基を用いて保護して化合物Dを得る、請求項2記載の方法。
- 連続的な反応方法は、熱の暴走を避けるために厳密に制御された低温ゾーンおよび高温ゾーンを通して反応を行なうことを含む、請求項2記載の方法。
- 低温ゾーン中の反応物の温度は約0〜5℃の範囲内に保つ、請求項4記載の方法。
- 高温ゾーン中の反応物の温度は約12〜18℃の範囲内に保つ、請求項4記載の方法。
- 反応液の流れを還元剤を用いてクエンチし、そしてpHを調節する、請求項2記載の方法。
- 使用する還元剤は亜硫酸水素ナトリウムである、請求項7記載の方法。
- 使用する酸はメタンスルホン酸である、請求項2記載の方法。
- クエンチのpHはアンモニアを用いて6.3〜8.5の間に常時調節する、請求項7記載の方法。
- 化合物Hを、THFまたは酢酸エチルおよびカップリング剤の存在下、−5℃〜5℃でCbz−L−アラニンと反応させて化合物Jを得て、次いでこれを脱保護して化合物Iを得る、請求項1記載の方法。
- カップリング剤はEDAC−HClである、請求項11記載の方法。
- 化合物Iを酢酸エチル/ヘプタンまたは酢酸ブチル/ヘプタンから結晶化させる、請求項1記載の方法。
- 工程e)において、アセトニトリル中のNaOMeおよび水中の(R)−(+)−プロピレンオキシドを用いて化合物Hを得る、請求項1記載の方法。
- 化合物Gを脱保護し、次いでこれをプロピレンオキシドと反応させて化合物Hを得る、請求項14記載の方法。
- 化合物Hを適宜アセトンおよび水を用いて再結晶する、請求項14記載の方法。
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