JP2009524663A - ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

下記一般式（Ｉａ）で示される化合物：
Figure 2009524663

［式（Ｉａ）中、Ｒ１、Ａ１、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、明細書中に記載された意味を表す。］はシグマ受容体に対するアフィニティーを有し、中枢神経系疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、新規１，４−ピペラジン誘導体及びピペラジン誘導体に関し、該新規誘導体の製造方法に関し、該製造方法に有用な新規中間体に関し、該誘導体を含有する医薬組成物に関し、及び、中枢神経系疾患の治療における該誘導体の使用に関する。
従来、ある種の中枢神経系疾患はシグマ受容体機能のモジュレーターを用いて治療することができるかもしれないとの見解が、科学文献に開示されていた。シグマリガンドに対するアフィニティーを有することが知られている化合物のうちには、ある種の，ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体がある。
ＷＯ９１／０９５９４には、シグマ受容体に対するアフィニティーを有する化合物が開示されており、その中にはピペリジン誘導体やピペラジン誘導体も存在し、そして、精神***病や他の精神病の治療にそれらが有用であることが開示されている。
米国特許番号５，７３６，５４６には、置換基を持たない一つのフェニル基と、二つのアルコキシ基を置換基として持つもう一つのフェニル基とを有する、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが開示されている。開示されている化合物の中には、１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンがある。この化合物は科学文献において、ＳＡ４５０３とも称される。ＵＳ５，７３６，５４６に開示されている化合物は、認知症、鬱病、精神***病、不安神経症、異常免疫反応に伴う疾患、内分泌過多（ｃｒｙｐｔｏｒｒｈｅａ）、及び、消化性潰瘍（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｕｌｃｅｒ）の治療に有用であるとされている。
ＷＯ２００４／１１０３８７には、シグマリガンド、とくにＳＡ４５０３、は、虚血性脳血管障害、外傷性脳損傷、又は、脊髄損傷等のような神経変性疾患の発症の後における神経再生を促進するための、患者の治療にもまた有用であることが開示されている。
ＵＳ５，３８９，６３０は一般的にある種のジアミン化合物が脳保護作用を有することを開示している。実施例５０の化合物はピペラジン誘導体であるが、しかし、例示された大多数の化合物はホモピペラジン誘導体である。これら化合物の作用機序には言及されていない。
日本特許出願、公開番号２００３−１６０５７０はある種の１，４−ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体を一般的に開示しており、糖尿病や肥満等の生活習慣病の治療に有用であるとされる。
ＷＯ０１／２４７８６にも、糖尿病や肥満等の生活習慣病の治療に有用であるとされるある種の１，４−ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体を一般的に開示している。そして、１−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジンが例示されている。
１−［２−フェノキシエチル］−４−［フェニルアセチル］ピペラジンもまた知られている。
ＷＯ９１／０９５９４ ＵＳ５，７３６，５４６ ＷＯ２００４／１１０３８７ ＵＳ５，３８９，６３０ 特開２００３−１６０５７０号 ＷＯ０１／２４７８６
ある種の新規１，４−ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体がシグマ受容体、とくにシグマ−１受容体に対して、高い親和性を有することがいまや知られている。
本発明においては、以下の化合物：下記一般式（Ｉａ）：
Figure 2009524663
［式（Ｉａ）中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
Ｒ３は、それらの非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］で示されるか
または医薬的に許容されるその塩、ただし、
１−［２−フェノキシエチル］−４−［フェニルアセチル］ピペラジン及び１−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジンを除く、を提供する。
本発明の化合物は、シグマ受容体、とくにシグマ−１受容体に対して、高い親和性を有することがいままでに知られている。
本発明の一態様においては、下記一般式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩：
Figure 2009524663
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
ｍは２、３、４又は５であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
Ｒ３は、それらの非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］を提供する。
他の態様においては、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩：
Figure 2009524663
［式（ＩＩ）中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物において定義される基を表す。］を提供する。
本明細書においては、特に断らないかぎり、ハロゲン原子は、フッ素、塩素及び臭素を含む。
炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシを含む。
炭素数１〜４のアルキル基の例示はメチルである。他の例示は、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル及びｔ−ブチルである。
本明細書中、炭素数１〜４のハロアルキル基は、トリフルオロメチル等のパーフルオロ（１〜４Ｃ）アルキルを含む。
炭素数１〜６のアルコキシ基は、炭素数１〜４のアルコキシ基を含む。炭素数１〜４のアルコキシ基の例示は、メトキシである。他の例示は、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、イソブトキシ、及び２，２−ジメチルプロポキシである。
アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基の例示は、２−メトキシエトキシである。
炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基の例示は、ヒドロキシメチルである。
本明細書中、炭素数１〜４のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ等のパーフルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシを含む。
炭素数１〜４のアルキルスルファニル基（炭素数１〜４のアルキルチオ基とも称せられる。）の例示は、メチルスルファニルである。
炭素数１〜４のアルキルスルホニル基の例示は、メチルスルホニルである。
炭素数３〜６のシクロアルキル基の例示は、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
式（Ｉ）中、Ｒ１の具体例としては、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、及び、３−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。他の例示としては、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキソール−６−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、及び、４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルが挙げられる。
Ｒ１の具体例として、とくに、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、及び、２−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
なかでも、式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１が、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、及び、３，４，５−トリメトキシフェニルであるものが挙げられる。Ｒ１が４−ヒドロキシフェニルである化合物もまたとくに言及される。
ｍの値の例示は、２及び３である。とくに、ｍが２である。
ｎの値の例示は、２及び３である。とくに、ｎが２である。
一つの態様においては、Ａ１は（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３等の（ＣＨ２）ｍである。
他の態様においては、Ａ１は（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）又は（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）等の（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）である。
Ｒ２の具体例としては、水素が挙げられる。
Ｙの具体例としては、Ｏ及びＮＨが挙げられる。一つの態様においては、ＹはＯである。
Ｒ３の具体例としては、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、又は、４−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。他の例示は、２−メチルフェニルである。
Ｒ３の具体例として、とくに、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−シアノフェニル、３，４，５−トリメトキシ、及び、２−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
なかでも、式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ３が、４−フルオロフェニルであるものが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を含んでいてもよい。従って、立体異性体の態様で存在し及び単離されてもよい。本発明は式（Ｉ）で表される化合物の如何なる立体異性体であってもよい。
また、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩は溶媒和物の態様で単離されてもよく、従って、如何なるこのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物のうちある種のものはまた、シグマ−２受容体に対するよりもシグマ−１受容体に対して良好な選択性を有することが見出された。このことは、シグマ−２受容体が、ラットにおいて、シグマ受容体が関与する頸部ジストニアにおいて重要な役割を果たすことが示されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ＲＲら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．３６、１５１−１５５、１９９６）ことから、とくに望ましいことである。例えば、ＤＴＧ（１，３−ジ−２−トリル−グアニジン。シグマ−１受容体及びシグマ−２受容体の両方に対するアゴニスト。）のマイクロインジェクションはラットに頸部ジストニアを誘起したが、一方、ＳＡ−４５０３（選択的シグマ−１アゴニスト）のインジェクションはそのような効果がなかった（Ｎａｋａｚａｗａ Ｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．６２、１２３−１２６、１９９９）。さらに、シグマ−２受容体は細胞増殖の調節に関与していると考えられている。細胞毒性効果がシグマ−２受容体リガンドと関連づけられている（Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ Ｂｏｗｅｎ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｅｃｔ ２４４、１９９−２０１、１９９３）。シグマ−２選択的ドラッグはアポトーシスや細胞内カルシウム放出を伴ってもよい機構をとおして腫瘍細胞の増殖を阻害することができる（Ａｙｄａｒ Ｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４、５０２９−５０３３、２００４）。これらの化合物は従ってとくに好ましい。
他の態様によれば、従って、本発明は
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン；
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン；
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン；
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジン；及び
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリル；
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン；
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−ピペラジン；
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン；
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−ピペラジン；
１−（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン；
及び医薬的に許容されるそれらの塩から選択される化合物である。
これらの化合物はいずれもシグマ−１受容体に対してシグマ−２受容体に対してよりも良好な選択性を有することが見出された。
一般式（Ｉａ）で表される化合物は常法により製造することができる。
別の態様によれば、従って、本発明は
ａ）Ａ１が（ＣＨ２）ｍである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物：
Figure 2009524663
を還元剤で還元し；
ｂ）ＸがＮで、Ａ１が（ＣＨ２）ｍである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物：
Figure 2009524663
（式（ＩＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）を下記一般式（ＩＶ）で表される化合物：
Figure 2009524663
若しくはＲ１上の一つ若しくは二つの置換基が保護されている対応する化合物と反応させ；
ｃ）ＸがＮである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（Ｖ）で表される化合物：
Figure 2009524663
を下記一般式（ＶＩ）で表される化合物：
Figure 2009524663
（式（ＶＩ）中、Ｚ３は脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させ；又は
ｄ）下記一般式（ＸＩ）で表される化合物：
Figure 2009524663
若しくはその反応性誘導体を、下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物：
Figure 2009524663
と反応させ、
その後、全ての保護基を除去し、そして、必要により、医薬的に許容される塩を形成する、一般式（Ｉａ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩の製造方法である。
上記工程ａ）において、還元剤としては、例えば、ボラン（ＢＨ３）、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素還元剤、又は、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属等を好ましく使用することができる。反応は、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル等の溶媒の存在下に行うことができる。還元が行われる温度しては、−２５〜１００℃の範囲、例えば、−１０〜４０℃の範囲、が好ましく挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2009524663
（式中、Ｚ４は、ｐ−パラトルエンスルホニロキシ基等の、脱離原子又は脱離基を表す。）
で表される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009524663
で表される化合物とを反応させて得ることができる。
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＸ）で表される対応する化合物：
Figure 2009524663
から、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等のスルホニルハライドとの反応により、得ることができる。
一般式（ＩＸ）で表される化合物は、一般式（Ｘ）：
Figure 2009524663
で表される化合物と、一般式（ＸＩ）：
Figure 2009524663
で表される化合物又はその反応性誘導体とを、標準的なアミン結合カップリング条件を用いて反応させることにより得ることができる。
あるいは、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＩＩ）：
Figure 2009524663
で表される化合物と一般式（ＸＩ）で表される化合物又はその反応性誘導体とを、標準的なアミン結合カップリング条件を用いて反応させることにより得ることができる。
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2009524663
（式中、Ｐ１は、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基保護基を表す。）で表される化合物を脱保護することにより得ることができる。
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＩＶ）：
Figure 2009524663
で表される対応する化合物から、一般式（ＩＸ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物を製造した方法に準拠して、得ることができ、又は、ＸがＮである化合物については、式（ＶＩ）の化合物をＰ１−保護ピペラジンと反応させる。
上記工程ｂ）において、Ｚ１及びＺ２で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニロキシ基、例えば、メタンスルホニロキシ若しくはｐ−トルエンスルホニロキシ、又は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子が挙げられる。
反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内、例えば、５０〜９０℃にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。反応はヨウ化ナトリウム等の触媒の存在下に行ってもよい。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＶ）：
Figure 2009524663
で表される対応する化合物から、例えば、チオニルクロライドとの反応により、Ｚ１及びＺ２が塩素原子である式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
一般式（ＸＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＶＩ）：
Figure 2009524663
を一般式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2009524663
（式中、Ｚ５は、脱離原子又は脱離基、例えば、臭素原子等のハロゲン原子を表す。）で表される化合物と反応させて得ることができる。
上記工程ｃ）において、Ｚ３で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニロキシ等のハイドロカルビルスルホニロキシ基をあげることができる。好ましい溶媒としては、例えば、アセトン等のケトンが挙げられる。反応は、好ましくは、０〜１００℃の範囲内の温度で行うことができる。
上記工程ｄ)において、反応は好ましくは、アミド結合カップリング条件下、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、で行うことができる。
医薬的に許容される塩は、常法により生成することができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を塩酸等の医薬的に許容される酸と反応させて得られる。
ある種の中間体、例えば、式（ＩＩ）で表される化合物は新規化合物である。本発明は、本願明細書に開示するすべての新規中間体でもある。
本発明の化合物は、どのような適切な経路で投与してもよく、例えば、消化管（例えば、直腸、口腔）内、鼻腔内、肺内、筋肉内、若しくは血管内へ、又は、経皮的に、投与することができる。該化合物は、いかなる適切な投与剤型であってもよく、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤等が挙げられる。このような組成物は薬剤に通常使用される成分、例えば、希釈剤、キャリア剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及びその他の活性成分、等を含有することができる。非経口投与が望ましい場合は、組成物は注射又は点滴に適した滅菌した溶液又は懸濁液形態とすればよい。このような組成物は、本発明の別の態様である。
本発明の他の態様によれば、本発明は医薬組成物であって、上記で定義された、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩、及び、医薬的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有してなる。
別の態様によれば、本発明は、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための医薬の製造における下記一般式（Ｉａ）で表される化合物：
Figure 2009524663
［式（Ｉａ）中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
Ｒ３は、それらの非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］；
または医薬的に許容されるその塩の使用である。
他の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉａ）で表される化合物：
Figure 2009524663
［式（Ｉａ）中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
Ｒ３は、その非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］；
または医薬的に許容されるその塩の有効量を患者に投与することを含む、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための方法である。
治療対象の患者としては、ヒトでもよく、ヒト以外の動物でもよく、例えば、ネコ、イヌ、馬、牛、羊等の動物でもよい。
シグマ受容体のモジュレーターに反応性を有する病気としては、例えば、シグマ受容体に関連付けられる神経学的疾患又は精神医学的疾患等の中枢神経系疾患が挙げられる。神経学的疾患としては、例えば、心臓バイパス手術及びグラフト後の脳欠陥、脳虚血（例えば、脳梗塞又は心臓停止に伴うもの）；脊髄外傷；頭部外傷；多発性硬化症、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；ＡＩＤＳにより誘起される痴呆症；筋痙攣；ひきつけ；薬剤への耐性、禁断症、及び中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカンイ、又はエタノールに対するもの）；眼の損傷及び網膜症；認知障害；特発性及び薬剤起因性パーキンソン病；痛み；及び遅発性ジスキネジア等の運動障害が挙げられる。式Ｉの化合物で治療される精神医学的疾患としては、例えば、精神***病、不安及び関連神経症（例えば、パニック発作、ストレス関連障害）、鬱病、双極性障害、精神病、及び強迫神経症が挙げられる。
本発明の化合物は、特に、神経保護薬としての使用、並びに、神経変性疾患、特に、脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び多発性硬化症、の発症の後における神経再生と機能回復を促進するための患者の治療における使用に有用である。
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、治療する症状の性質や重篤さ、投与経路及び投与対象の大きさや種に依る。一般には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量が投与される。
本明細書中、「治療」とは予防的使用も含む。「有効量」とは治療される疾患の症状の悪化を減じるか阻止するのに有効な、式（Ｉ）で表される化合物の量をいう。
本発明の化合物は、単独で、又は、異なる作用機序の他の治療薬と併用して、投与してもよい。
化合物のシグマ受容体に結合する能力は以下の一つ又はそれ以上の試験により示すことができる。
シグマ−１（σ１）及びシグマ−２（σ２）受容体結合アッセイはＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞の細胞膜を用いて行われる。
膜の調製
コンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞をＰＢＳ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で採集する。それを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、その後、ＰＢＳで２回洗う。細胞は５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ及び０．５μｇ／ｍＬロイペプチン含有２０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）中で、ダウンス型ホモジェナイザーを用いて均質化し、５分間超音波処理する。
核破片及び無傷細胞を３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心して除去する。上清を１２０００ｒｐｍで３０分間遠心し、生じるペレットを２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２５ｍＭ Ｍｇ２Ｃｌ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ含有１０%スクロース、２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１３０μＭベスタチン、１４μＭ Ｅ−６４、１μＭロイペプチン及び０．３ｍＭアプロチニンに再懸濁する。
タンパクはバイオラッド プロテイン アッセイ ダイ試薬を用いて測定し、膜標品は等分し−８０℃で冷凍する。
σ１受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ１受容体はσ１選択的プローブ（＋）−［３Ｈ］ペンタゾシンを用いて標識する（ボーエン ＷＤら、Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３、１１７−１２６、１９９３）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と１０ｎＭ（＋）−［３Ｈ］−ペンタゾシン（パーキン−エルマー、３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ペンタゾシンの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ペンタゾシンの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
σ２受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ２受容体は［３Ｈ］ＤＴＧ（ジ−ｏ−トリルグアニジン）により、σ１受容体がσ１選択的化合物であるペンタゾシンによりマスクされる条件下で、標識する（ヘレウェル ＳＢら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２６８、９−１８、１９９４）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と、１０μＭペンタゾシンの存在下の１０ｎＭ［３Ｈ］−ＤＴＧ（パーキン−エルマー、５８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ＤＴＧの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ＤＴＧの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
本明細書において例示される化合物は、より低活性であることが判明した実施例３５及び４１の化合物は除いて、すべてσ１受容体結合アッセイにおいてＩＣ５０値が７００ｎＭより小さいことが判明した。
以下の例により本発明を具体的に説明する。
実施例１
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン
工程１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ａ）
Figure 2009524663
３，４−ジメトキシフェニル酢酸（７．６０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１１．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジン−エタノール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のドライジクロロメタン（ＤＣＭ；８０ｍＬ）氷***液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＡＣ−ＨＣｌ；９．６５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却槽を外し、反応を室温まで上昇させた。５時間後、ＨＰＬＣ分析により、３，４−ジメトキシフェニル酢酸の消費が示された。反応混合物を１ＮＨＣｌ（ａｑ）（９０ｍＬ）で１度洗い、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて目的化合物を粘性油状物として得た（Ａ；１０．６７ｇ、収率９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）:０．９１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．０４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋１］＋。
工程２：トルエン−４−スルホニックアシド２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセチル］ペリジン−４−イル｝−エチルエステル（Ｂ）
Figure 2009524663
Ａ（１０．６７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）中にトリエチレンアミン（Ｅｔ３Ｎ：７．５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を５分間攪拌した。冷却槽を外し、反応混合物を１２時間撹拌しつつ、室温まで上昇させた。ＴＬＣ分析により、反応がほとんど完結したことが示された。反応混合物を１ＮＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）で１度洗い、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、目的化合物を油状物として得た（Ｂ；１４．２ｇ、収率８８％）。ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋１］＋。
工程３：１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタノン（Ｃ）
Figure 2009524663
マグネチックスターラー付き２０ｍＬ反応容器中に、Ｂ（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ドライＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１１ｍＬ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノール（０．７８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を投入し、１５時間、７５℃に加熱した。出発物質はＬＣ分析により消費が示された。反応混合物を窒素気流中で加熱して濃縮した。残渣はＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解され、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を窒素気流中で加熱して濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ目的化合物を油状物とし得た（Ｃ；１．２２ｇ、収率９６％）。ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋１］＋
工程４：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009524663
マグネチックスターラー付き２０ｍＬ反応容器中にて、Ｃ（１．２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を撹拌下にドライテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；６．７ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍボラン（ＢＨ３）のＴＨＦ（８．８ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。１０分後、冷却槽を外し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ分析により、Ｃの完全消費が示された。メタノールをゆっくりと、ガス発生が止むまで添加した（３−６ｍＬ）。反応混合物を窒素気流中で加熱して濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、目的化合物（０．１７ｇ、１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．９（ｍ，７Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋１］＋。
以下の化合物が、実施例１と同様にして製造された。
実施例２
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．７（ｍ，８Ｈ），２．７−３．１（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
実施例３
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（ｐ−トリロキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．９（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋１］＋。
実施例４
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｄ，６Ｈ），１．５−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
実施例５
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
実施例６
４−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４−１．８９（ｍ，７Ｈ），２．５８−２．６６（ｔ，１Ｈ），２．８０−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋１］＋。
実施例７
４−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋１］＋。
実施例８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋１］＋。
実施例９
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
３，４−ジメトキシフェニル酢酸の代わりに、メチレンジオキシフェニル酢酸を用いたこと以外は実施例１と同様にして目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−１．９９（ｍ，８Ｈ），２．７−３．０（ｍ，７Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。
以下の化合物を、実施例１と同様にして製造することができる：
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
４−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペリジン−４−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン
４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−イミダゾール−１−イルフェノキシ）エチル］ピペリジン
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、及び
４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン。
実施例１０
Ｎ−（２−（１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゼンアミン
Figure 2009524663
４−クロロフェノールのかわりにアニリンを工程３で用いたこと以外は実施例１と同様にして目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．７３９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋１］＋。
以下の化合物を、実施例１０と同様にして製造することができる：
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−フルオロフェニル）アミン
（４−クロロフェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン
４−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミノ）ベンゾニトリル
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−メトキシフェニル）アミン
ビフェニル−４−イル−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−ｐ−トリルアミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−イソプロピルフェニル）アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−フルオロフェニル）アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−メトキシフェニル）アミン
（２−クロロ−フェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン。
実施例１１
１−（２−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
工程１：４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボシキリックアシドｔ−ブチルエステル（Ｄ）
Figure 2009524663
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−エタノール（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷***液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．２５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、反応を室温まで上昇させ、２０時間撹拌した。反応混合物は水（４０ｍＬ）、１０％（ｗｔ／ｖ）クエン酸（ａｑ）（４０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（４０ｍＬ）で洗った。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、青黄色油状物を得、クロマトグラフィーにかけ、目的化合物（７．４７ｇ、収率８９％）を無色透明の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ ｔ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）。
工程２：４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（Ｅ）
Figure 2009524663
Ｄ（８．２４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（８５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；８．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びフェノール（４．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０〜７５℃に４時間加熱し、室温まで冷し、そして水（３００ｍＬ）に投入した。混合物をエチルアセテート（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。エチルアセテート抽出物を併合し、０．２５ＭＫ２ＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカプラグに通して極性物質を除去し、目的化合物とフェノールの混合物（７．９５ｇ）を単離した。この物質を、それ以上精製せずに、次の工程で使用した。ｍ／ｚ２０５［Ｍ−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３］＋
工程３：４−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン塩酸塩（Ｆ）
Figure 2009524663
Ｅ及びフェノール（７．９５ｇ、２１．５ｍｍｏｌのＥ理論値）のドライＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくりと流入させ、混合物を一晩室温で撹拌した。出発物質はＴＬＣ分析で消費が示された。反応混合物を水（１１０ｍＬ）で洗い、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で逆抽出した。併合したＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物（７．３２ｇ）を得た。得られた油状物の一部（６．６０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）に溶解した。撹拌しつつ２ＭＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（アルドリッチ；１３．５ｍＬ）を滴下した。混合物を１．５時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、減圧下で濃縮して、白色固体としてＦ（４．０ｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程４：２−（２−メトキシ−フェニル）−１−［４−（２−フェノキシ−エチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ｇ）
Figure 2009524663
Ｆ（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）酢酸（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩室温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析でＦの完全消費が示された。反応混合物を１ＮＨＣｌ（ａｑ）（２ｘ５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、窒素気流中で加熱して濃縮し、目的化合物を得、それ以上精製せずに、次の工程で使用した。ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋
工程５：１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジンハイドロクロライド
Figure 2009524663
粗製Ｇ（１．３ｍｍｏｌ理論値）のドライＴＨＦ（３ｍＬ）中の氷***液に、１．０ＭＢＨ３のＴＨＦ（アルドリッチ；４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、１９時間撹拌を続けた。ＨＰＬＣ分析により、Ｇの完全消費が示された。メタノールをゆっくりガス発生が止むまで添加した（１〜３ｍＬ）。反応混合物を窒素気流中で加熱して濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、目的化合物（０．３５ｇ、工程４からの収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．７（ｍ，８Ｈ），２．８−３．０（ｍ，７Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋
以下の化合物を実施例１１と同様にして得た。
実施例１２
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），２．８９−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．９７（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）、。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋
実施例１３
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．９０（ｍ，９Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，３Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋
実施例１４
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．９（ｍ，９Ｈ），２．８−３．１（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２−７．３（ｍ，７Ｈ）。
ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋１］＋
実施例１５
１−（３−トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．７（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋
実施例１６
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），２．６−３．１（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋
実施例１７
１−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），２．７−３．２（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋
以下の化合物を実施例１１と同様にして得ることができる。
１−［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシ−エチル）ピペリジン
４−（２−フェノキシエチル）−１−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
４−（２−フェノキシエチル）−１−（２−ｍ−トリルエチル）ピペリジン
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
１−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
４−（２−フェノキシエチル）−１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エチル］ピペリジン
４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
１−（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン、及び
１−（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン。
実施例１８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
工程１：２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｈ）
Figure 2009524663
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）エタノール（３２ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（５１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｇ、５１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の反応混合物を一晩還流し、濃縮し、そして、水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトナウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、精製し、目的化合物（４５ｇ、７８％）を得た。
工程２：ビス−（２−クロロエチル）−（２−フェノキシエチル）アミンハイドロクロライド（Ｉ）
Figure 2009524663
２−［（２−ヒドロキシエチル）−（２−フェノキシエチル）−アミノ］エタノール（Ｈ；４３．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４０ｍＬ）中の氷***液中に、チオニルクロライド（ＳＯＣｌ２；１１４．８ｇ、９６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１．５時間還流し、そして濃縮した。残渣をエチルアセテートとイソプロピルエーテルの混合物に懸濁した。沈殿を濾過し、真空オーブンで乾燥し、明るい褐色結晶として目的化合物を定量的に得た。この産物を、それ以上精製せずに、つぎの工程で使用した。
工程３：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
ビス−（２−クロロエチル）−（２−フェノキシエチル）アミン（０．８９５ｇ、３ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（０．５４８ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１．２７７ｇ、９ｍｍｏｌ）及び沃化ナトリウム（ＮａＩ；０．８９９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の反応混合物を７０〜８０℃で５時間撹拌し、水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトナウムで乾燥し、濃縮した。残渣を６ＮＨＣｌａｑ（ｐＨ＝３〜４）中に懸濁し、濾過した。濾過ケーキをエチルアセテートとエタノールで洗い、乾燥し、目的化合物を青白色固体として得た（３３０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１６Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
下記化合物を実施例１８と同様にして得た。
実施例１９
１−（２−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５−３．９（ｍ，１３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２０
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９５（ｍ，１３Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２１
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６−３．０（ｍ，１３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２２
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３５５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２３
１−（２−フルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３２９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２４
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
ｍ／ｚ３４７［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２５
１−（３−トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３７９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２６
１−（２−トリフルオロメトキシ）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：δ３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ３９５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２７
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７−４．０（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，７Ｈ）。
ｍ／ｚ３１１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
下記の化合物を実施例１８と同様にして得ることができる。
１−［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
１−（２−フェノキシエチル）−４−（２−ｍ−トリルエチル）ピペラジン
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペラジン
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、及び
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン。
実施例２８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンジハイドロクロライド
工程１：２−（４−クロロフェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｊ）
Figure 2009524663
２−（４−クロロフェノキシ）エタノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（ＴｓＣｌ；２．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、水とエチルアセテートの間に分層した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び塩水で洗い、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗い、目的化合物を定量的に得た。
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジハイドロクロライド（Ｌ）
Figure 2009524663
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール（６．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びチオニルクロライド（１９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の反応混合物を４時間、還流下に撹拌し、濃縮し、水とエチルアセテートの間に分層した。有機層をＮａＨＣＯ３及び塩水で洗い、無水硫酸ナトナウムで乾燥し、そして濃縮し、４−（２−クロロエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（Ｋ）を定量的に得た（６．６ｇ）。
４−（２−クロロエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（３．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボシキリックアシドｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の反応混合物を３時間、８０℃で撹拌し、室温まで冷し、そして水とエチルアセテートの間に分層した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトナウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、精製し、４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、７６％）を得、ジオキサン中の４ＮＨＣｌに溶解した。この溶液を４時間、室温で撹拌し、濃縮し、そしてハイバキュームオーブン中で乾燥し、目的化合物を定量的に得た。
工程３：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジハイドロクロライド（５０２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（４６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、そして濃縮した。残渣を水とエチルアセテートの間に分層した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトナウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、精製し、１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンを得、６ＮＨＣｌａｑ（ｐＨ＝３）に溶解した。沈殿を濾過し、冷エタノールで洗い、乾燥して、目的化合物（３５０ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｂ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４０５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２９
１−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
目的化合物を、工程１の２−（４−クロロフェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを２−（２−クロロフェノキシ）エチル）４−メチルベンゼンスルホネートに代えたこと以外は実施例２８と同様にして、得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９６（ｂ，２Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｂ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ４０５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例３０
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリルジハイドロクロライド
工程１：４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（Ｍ）
Figure 2009524663
４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（９．３９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の反応混合物を５時間、１００℃で撹拌し、そして室温まで冷した。反応混合物にエチルアセテートと水を加えた。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトナウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、精製し、４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、５３％）を得た。
工程２：４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリルジハイドロクロライド
Figure 2009524663
２−（４−クロロフェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリルに代えた以外は実施例２８（工程３）と同様にして目的化合物（収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，１１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｂ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３９６［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
以下の化合物を、４−ヒドロキシベンゾニトリルを対応する置換フェノールに代えて実施例３０と同様にして得た。
実施例３１
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｄ，６Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１５Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｑ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４１３［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例３２
１−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１６Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４３９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
下記の化合物を実施例２８及び３０と同様にして得ることができる。
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−（２−ｐ−トリルオキシエチル）ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−イミダゾール−１−イルフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］−４−（２−フェノキシ−エチル）ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン
４−（２−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プロピル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルプロピル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル］ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン、及び
１−［２−（４−ｔ−ブチル−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン。
実施例３３
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）プロパン−１−オンハイドロクロライド
Figure 2009524663
工程１：４−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（Ｎ）
ピペラジン−１−カルボシキリックアシドｔ−ブチルエステル（２．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエトキシ）−２−フルオロ−ベンゼン（３．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、９．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、それから水で処理した。水溶液をエチルアセテートで抽出し、抽出物を水と塩水で洗った。有機層を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥し、目的化合物を定量的に油状物として得た（５．１ｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｔ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，４Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程２：１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン（Ｏ）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステルの上記油状物（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮して、１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジンを白色固体として得た（２．２５ｇ、８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４０（ｂ，４Ｈ），２．６７（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程３：１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１−オンハイドロクロライド
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピオン酸（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、水で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を水と塩水で洗い、それから濃縮して乾燥した。残渣をエチルエーテルに溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の２ＮＨＣｌを加えた。白色固体を濾取し、減圧下で乾燥し、目的化合物（４０８ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，７Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），１１．５（ｂ，１Ｈ）。
以下の化合物を、実施例３３と同様にした得た。
実施例３４
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）プロパン−１−オンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｂ，４Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），１１．５（ｂ，１Ｈ）。
実施例３５
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）プロパン−１−オンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６６−２．７７（ｍ，６Ｈ），３．１（ｂ，４Ｈ），３．５（ｂ，６Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），１１．３（ｂ，１Ｈ）。
実施例３６
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６５−２．８４（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｂ，２Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），１１．１（ｂ，１Ｈ）。
実施例３７
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１０（ｂ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），１１．４（ｂ，１Ｈ）。
実施例３８
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）プロパン−１−オンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，４Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），１１．１（ｂ，１Ｈ）。
実施例３９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｂ，２Ｈ），３．８６（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｂ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（４−メトキシフェニル）−ブタン−１−オンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｂ，２Ｈ），３．６３（ｂ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ）。
実施例４１
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノンハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１１（ｍ，４Ｈ），３．５−３．８（ｍ，１５Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｂ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），１１．５（ｂ，１Ｈ）。
実施例４２
１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ２．６９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．７（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｂ，２Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，６Ｈ）。
実施例４３
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）−エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２中で一日撹拌し、アイスバスで冷却し、そして水（０．２ｍＬ）及び１０ＮＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、濾過物を乾燥するまで濃縮した。残渣をエーテル及び２ＮＨＣｌのエーテル溶液（２ｍＬ）で処理した。白色固体を濾取し、減圧下で乾燥し、目的化合物（０．１８ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ２．１６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１９Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ）。
以下の化合物を、実施例４３と同様にした得た。
実施例４４
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）。
実施例４５
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１９Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例４６
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ２．１６（ｂ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１９Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，６Ｈ）。
実施例４８
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，８Ｈ），４．４１（ｔ，４Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｍ，４Ｈ）。
実施例４９
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４１（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）。
実施例５０
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ３．５６−３．７４（ｍ，１２Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ）。
実施例５１
４−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−プロピル）フェノールジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．６−４．０（ｂ，１０Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，６Ｈ）。
実施例５２
４−（２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノールジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ３．０４（ｑ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．６−４．０（ｂ，１０ｍ），４．４１（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ）。
実施例５３
１−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ１．７６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１８Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５４
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−４−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］ピペラジンジハイドロクロライド
Figure 2009524663
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１３Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ）。
下記の化合物を実施例３３と同様にして得ることができる。
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オン
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
３−（４−エトキシフェニル）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン−１−オン
３−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エタノン
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オン
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−［４−（２−ｏ−トリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］ブタン−１−オン
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
３−（４−エトキシフェニル）−１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン−１−オン
３−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エタノン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エタノン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−メチルスルファニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−メチルスルファニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−メチルスルホニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−メチルスルファニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロパン−１−オン
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロパン−１−オン。

Claims (21)

  1. 以下の化合物：下記一般式（Ｉａ）：
    Figure 2009524663
     ［式（Ｉａ）中、
    Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
    Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
    Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
    ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
    Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
    Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
    Ｒ３は、それらの非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］で示されるか
    または医薬的に許容されるその塩、ただし、
    １−［２−フェノキシエチル］−４−［フェニルアセチル］ピペラジン及び１−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジンを除く。
  2. Ｒ１が、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基である請求項１記載の化合物。
  3. 下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2009524663
     ［式（Ｉ）中、Ｒ１；ｍ；Ｘ；ｎ；Ｙ及びＲ３は、請求項１で定義される基を表す。］で示されるか
    または医薬的に許容されるその塩である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 下記一般式（ＩＩ）：
    Figure 2009524663
     ［式（ＩＩ）中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、請求項１で定義される基を表す。］で示されるか
    または医薬的に許容されるその塩である請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキソール−６−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、４−ヒドロキシメトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、又は、４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルである請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、又は、３−トリフルオロメトキシフェニルである請求項２〜４のいずれか記載の化合物。
  7. Ｒ１が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、又は、２−トリフルオロメトキシフェニルである請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ１が、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、又は、４−トリフルオロメトキシフェニルである請求項７記載の化合物。
  9. ｍが２である請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
  10. ｎが２である請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
  11. ＹがＯ又はＮＨである請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
  12. Ｒ３が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、又は、４−トリフルオロメトキシフェニルである請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
  13. Ｒ３が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、又は、４−トリフルオロメトキシフェニルである請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ３が、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−シアノフェニル、又は、２−トリフルオロメチルフェニルである請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ３が、４−フルオロフェニルである請求項１４記載の化合物。
  16. １−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン；
    １−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン；
    ４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン；
    １−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
    １−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
    １−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
    １−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
    １−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
    １−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
    １−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジン；及び
    ４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリル；
    １−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
    １−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
    １−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン；
    １−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
    １−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン；
    １−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−ピペラジン；
    １−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン；
    １−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−ピペラジン；
    １−（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン；
    １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン；
    及び医薬的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１記載の化合物。
  17. ａ）Ａ１が（ＣＨ２）ｍである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     を還元剤で還元し；
    ｂ）ＸがＮで、Ａ１が（ＣＨ２）ｍである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     （式（ＩＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）を下記一般式（ＩＶ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     若しくはＲ１上の一つ若しくは二つの置換基が保護されている対応する化合物と反応させ；
    ｃ）ＸがＮである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（Ｖ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     を下記一般式（ＶＩ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     （式（ＶＩ）中、Ｚ３は脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させ；又は
    ｄ）下記一般式（ＸＩ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     若しくはその反応性誘導体を、下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     と反応させ、
    その後、全ての保護基を除去し、そして、必要により、医薬的に許容される塩を形成する、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物の製造方法。
  18. 請求項１〜１６のいずれか記載の化合物と医薬的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有する医薬組成物。
  19. 一般式（Ｉａ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     ［式（Ｉａ）中、
    Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
    Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
    Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
    ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
    Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
    Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
    Ｒ３は、その非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］；
    または医薬的に許容されるその塩の有効量を患者に投与することを含む、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための方法。
  20. 治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
  21. シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための医薬の製造における下記一般式（Ｉａ）で表される化合物：
    Figure 2009524663
     ［式（Ｉａ）中、
    Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
    Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
    Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
    ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
    Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
    Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
    Ｒ３は、それらの非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］；
    または医薬的に許容されるその塩の使用。
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