JP2009524636A - 新規なトマイマイシン誘導体を含む細胞障害剤及びこれらの治療的使用 - Google Patents
新規なトマイマイシン誘導体を含む細胞障害剤及びこれらの治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009524636A JP2009524636A JP2008551898A JP2008551898A JP2009524636A JP 2009524636 A JP2009524636 A JP 2009524636A JP 2008551898 A JP2008551898 A JP 2008551898A JP 2008551898 A JP2008551898 A JP 2008551898A JP 2009524636 A JP2009524636 A JP 2009524636A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- qsz
- bis
- ethoxy
- och
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C[C@]([C@@](CC(C)(*)C1)*1C(c1c2cc(*)c(*)c1)=O)IN2[U] Chemical compound C[C@]([C@@](CC(C)(*)C1)*1C(c1c2cc(*)c(*)c1)=O)IN2[U] 0.000 description 12
- MQCBKXNWUKLOOH-YCRREMRBSA-N C/C=C(\CC1C=Nc(c2c3)cc(O)c3OC)/CN1C2=O Chemical compound C/C=C(\CC1C=Nc(c2c3)cc(O)c3OC)/CN1C2=O MQCBKXNWUKLOOH-YCRREMRBSA-N 0.000 description 3
- DIDBZTUJQCLLMN-OXAZHYLESA-N C/C=C(\CC1C=Nc(c2c3)cc(OCCCCOc(cc(c4c5)N=CC(C/C(/C6)=C\C)N6C4=O)c5OC)c3OC)/CN1C2=O Chemical compound C/C=C(\CC1C=Nc(c2c3)cc(OCCCCOc(cc(c4c5)N=CC(C/C(/C6)=C\C)N6C4=O)c5OC)c3OC)/CN1C2=O DIDBZTUJQCLLMN-OXAZHYLESA-N 0.000 description 1
- ILXNSUPREMJEQE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCOCCOCCOCCOCCOCCOc1cc(CO)nc(CO)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCOCCOCCOCCOCCOCCOc1cc(CO)nc(CO)c1)=O ILXNSUPREMJEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWJBYXNJNRMQH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCC(NCCCOc1cc(CO)cc(CO)c1)=O)SSC Chemical compound CC(C)(CCC(NCCCOc1cc(CO)cc(CO)c1)=O)SSC NNWJBYXNJNRMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCULKUFUNVPFNL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCC(Nc1cc(CO)cc(CO)c1)=O)SSC Chemical compound CC(C)(CCC(Nc1cc(CO)cc(CO)c1)=O)SSC MCULKUFUNVPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDSFZYYOZJLJEE-RGWPSBMISA-N CC(C)(CN(C)CCCc1cc(COc(cc(c2c3)N=CC(C/C(/C4)=C\C)N4C2=O)c3OC)nc(COc(cc(c2c3)N=C[C@H](C/C(/C4)=C\C)N4C2=O)c3OC)c1)SSC Chemical compound CC(C)(CN(C)CCCc1cc(COc(cc(c2c3)N=CC(C/C(/C4)=C\C)N4C2=O)c3OC)nc(COc(cc(c2c3)N=C[C@H](C/C(/C4)=C\C)N4C2=O)c3OC)c1)SSC PDSFZYYOZJLJEE-RGWPSBMISA-N 0.000 description 1
- KXLWTLRLULCYEV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CNCCOc1cc(CO)cc(CO)c1)SSC Chemical compound CC(C)(CNCCOc1cc(CO)cc(CO)c1)SSC KXLWTLRLULCYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWECNSWVZPFOAW-UHFFFAOYSA-N NCCCOc1cc(CO)cc(CO)c1 Chemical compound NCCCOc1cc(CO)cc(CO)c1 SWECNSWVZPFOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
(A)場合により細胞結合剤に結合可能である又は結合された1種以上のトマイマイシン誘導体の有効量、及び
(B)医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤
を含む治療組成物を提供する。
−−−−は、任意の単結合を表し、
・・・・は、単結合又は二重結合のいずれかを表し、
但し、・・・・が単結合を表すとき、同じである又は異なったU及びU’は、Hを表し、同じである又は異なったW及びW’は、OH、エーテル、例えば−OR、エステル(例えば、アセタート)、例えば−OCOR、カルボナート、例えば−OCOOR、カルバマート、例えば−OCONRR’、N10及びC11が環の一部であるような環式カルバマート、尿素、例えば、−NRCONRR’、チオカルバマート、例えば−OCSNHR、N10及びC11が環の一部であるような環式チオカルバマート、−SH、スルフィド、例えば−SR、スルホキシド、例えば−SOR、スルホン、例えば−SOOR、スルホナート、例えば−SO3 −、スルホンアミド、例えば−NRSOOR、アミン、例えば−NRR’、N10及びC11が環の一部であるような場合により環式のアミン、ヒドロキシルアミン誘導体、例えば−NROR’、アミド、例えば−NRCOR、アジド、例えば−N3、シアノ、ハロ、トリアルキル又はトリアリールホスホニウム、アミノ酸誘導基からなる群から独立して選択され、好ましくはW及びW’は、同じであるか又は異なっており、及びOH、OMe、OEt、NHCONH2、SMeであり、及び・・・・が二重結合を表すとき、U及びU’は存在せず、W及びW’はHを表し、
R1、R2、R1’、R2’は、同じであるか又は異なっており、ハライド若しくは1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルキルから独立して選択され又はR1とR2及びR1’とR2’とは、一緒に、それぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、好ましくは、R1とR2及びR1’とR2’とは、一緒に、それぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、
B及びB’は、同じであるか又は異なっており、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルケニルから独立して選択され又はB及びB’は、酸素原子を表し、好ましくは、B=B’であり、更に好ましくは、B=B’==CH2又は=CH−CH3であり、
X、X’は、同じであるか又は異なっており、1個以上の−O−、−NR−、−(C=O)−、−S(O)q−から独立して選択され、好ましくは、X=X’であり、更に好ましくは、X=X’=Oであり、
A、A’は、同じであるか又は異なっており、酸素、窒素又は硫黄原子を場合により含有し、それぞれが、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR、アリール、Het、アルキル、アルケニルによって場合により置換されているアルキル又はアルケニルから独立して選択され、好ましくは、A=A’であり、更に好ましくは、A=A’=線状の置換されていないアルキルであり、
Y、Y’は、同じであるか又は異なっており、及びH、ORから独立して選択され、好ましくは、Y=Y’であり、更に好ましくは、Y=Y’=Oアルキル、更に好ましくはOメチルであり、
Tは、−NR−、−O−、−S(O)q−若しくは4から10員のアリール、シクロアルキル、複素環式若しくはヘテロアリール(それぞれは、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR、及び/若しくはリンカーによって場合により置換されている)又は1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR及び/若しくはリンカーによって場合により置換された分枝鎖アルキル、又は1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR及び/若しくはリンカーによって置換された直鎖アルキルであり、好ましくは、Tは、1個以上のリンカーによって場合により置換された、4から10員のアリール又はヘテロアリール、更に好ましくはフェニル又はピリジルである]
を有する。
−G−D−(Z)p−S−Z’
[式中、
Gは、単若しくは二重結合、−O−、−S−又は−NR−であり、
Dは、単結合又は−E−、−E−NR−、−E−NR−F−、−E−O−、−E−O−F−、−E−NR−CO−、−E−NR−CO−F−、−E−CO−、−CO−E−、−E−CO−F−、−E−S−、−E−S−F−、−E−NR−C−S−、−E−NR−CS−F−であり、
式中、E及びFは、同じであるか又は異なっており、直鎖又は分枝鎖の−(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−アルキル−、−(OCH2CH2)i−、−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)i複素環式(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−、−アルキル−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i複素環式(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−複素環式−アルキル−、−アルキル−複素環式−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−(式中、同じである又は異なったi及びjは、整数であり、及び0、1から2000から独立して選択される)から独立して選択され、
Zは、直鎖又は分枝鎖−アルキル−であり、
pは0又は1であり、
Z’は、H、チオール保護基、例えば、COR、R20又はSR20(式中、R20は、H、メチル、アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式を表す)を表す]
のものである。但し、Z’がHであるとき、該化合物は、PBD部分の1個のイミン結合−NH=へのチオール基−SHの付加から得られる分子内環化によって形成される対応する化合物と平衡状態にある。
qは0、1又は2であり、
R、R’は、等しいか又は異なっており、及びH、アルキル、アリール(それぞれは、Hal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR、アリール、Hetによって場合により置換されている)から独立して選択される;
又はこれらの医薬的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの化合物の多形結晶性構造物又はこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
−Gは、単結合又は−O−若しくは−NR−である。
−Gは、−O−である。
−Dは、単結合又は−E−、−E−NR−CO−、−ECO−、−CO−E−である。
−Dは、−E−、−E−NR−CO−である。
−Dは、−E−NR−CO−である。
−Eは、直鎖又は分枝鎖の−アルキル−、−(OCH2CH2)i−又は−アルキル−複素環式である。
−Eは、直鎖又は分枝鎖の−アルキル−である。
−Zは、−(CH2)2−C(CH3)2−である。
−pは0又は1である。
−Z’は、H又はSR20(式中、R20は、アルキル、アリール、複素環式又はヘテロアリールを表す)である。
−Z’は、H又はSR20(式中、R20はアルキルを表す)である。
チオール−、スルフィド−又はジスルフィド−含有リンカーの特別の例には、下記のものが含まれる。
−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)y(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(OCO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CONR19)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t−フェニル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−フリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−オキサゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−チアゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−チエニル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−イミダゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−モルホリノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)tピペラジノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−N−メチル−ピペラジン−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−フェニル−QSZ’、
−(CR13R14)t−フリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−オキサゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−チアゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−チエニル−QSZ’、
−(CR13R14)t−イミダゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−モルホリノ−QSZ’、
−(CR13R14)t−ピペラジノ−QSZ’、
−(CR13R14)t−N−メチルピペラジノ−QSZ’−、又は
−O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−O(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−O−フェニル−QSZ’、−O−フリル−QSZ’、−O−オキサゾリル−QSZ’、−O−チアゾリル−QSZ’、−O−チエニル−QSZ’、−O−イミダゾリル−QSZ’、−O−モルホリノ−QSZ’、−O−ピペラジノ−QSZ’、−O−N−メチルピペラジノ−QSZ’、
−OCO(CR13R14)t(NR19CO)v(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCO−フェニル−QSZ’、−OCO−フリル−QSZ’、−OCO−オキサゾリル−QSZ’、−OCO−チアゾリル−QSZ’、−OCO−チエニル−QSZ’、−OCO−イミダゾリル−QSZ’、−OCO−モルホリノ−QSZ’、−OCO−ピペラジノ−QSZ’、−OCO−N−メチルピペラジノ−QSZ’−、又は
−CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CO−フェニル−QSZ’、−CO−フリル−QSZ’、−CO−オキサゾリル−QSZ’、−CO−チアゾリル−QSZ’、−CO−チエニル−QSZ’、−CO−イミダゾリル−QSZ’、−CO−モルホリノ−QSZ’、−CO−ピペラジノ−QSZ’、−CO−ピペリジノ−QSZ’、−CO−N−メチルピペラジノ−QSZ’、
−NR19(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO−フェニル−QSZ’、−NR19CO−フリル−QSZ’、−NR19CO−オキサゾリル−QSZ’、−NR19CO−チアゾリル−QSZ’、−NR19CO−チエニル−QSZ’、−NR19CO−イミダゾリル−QSZ’、−NR19CO−モルホリノ−QSZ’、−NR19CO−ピペラジノ−QSZ’、−NR19CO−ピペリジノ−QSZ’、−NR19CO−N−メチルピペラジノ−QSZ’、−NR19−フェニル−QSZ’、−NR19−フリル−QSZ’、−NR19−オキサゾリル−QSZ’、−NR19−チアゾリル−QSZ’、−NR19−チエニル−QSZ’、−NR19−イミダゾリル−QSZ’、−NR19−モルホリノ−QSZ’、−NR19−ピペラジノ−QSZ’、−NR19−ピペリジノ−QSZ’、−NR19−N−メチルピペラジノ−QSZ’、−NR19CO−NR12−フェニル−QSZ’、−NR19CO−NR12−オキサゾリル−QSZ’、−NR19CO−NR12−チアゾリル−QSZ’、−NR19CO−NR12−チエニル−QSZ’、−NR19CO−NR12−ピペリジノ−QSZ’、
−S(O)q(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−S(O)q(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−SCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−SCO−モルホリノ−QSZ’、−SCO−ピペラジノ−QSZ’、−SCO−ピペリジノ−QSZ’−、及び−SCO−N−メチルピペラジノ−QSZ’[式中、
Z’は、H、チオール保護基、例えば、COR、R20’又はSR20’(式中、R20’は、H、アルキル、アリール、複素環式又はヘテロアリールを表す)であり、
Qは、直接結合又は1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくは分枝鎖アルキル又は2から20個の繰り返しエチレンオキシ単位を有するポリエチレングリコールスペーサーであり、
R19及びR12は、同じであるか又は異なっており、及び1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキル若しくは環式アルキル、又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式であり、及びR12は、更にHであってよく、
R13、R14、R15及びR16は、同じであるか又は異なっており、及びH又は1から4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
R17及びR18は、H又はアルキルであり、
uは、1から10の整数であり、及び0であってもよく、
tは、1から10の整数であり、及び0であってもよく、
yは、1から20の整数であり、及び0であってもよい]。
8,8’−[1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−メトキシ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[1,4−ブタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[3−メチル−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[2,6−ピリジンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ)−2,6−ピリジンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(3−アミノプロピルオキシ)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−{5−[3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)プロピルオキシ]−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)}−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−アセチルチオメチル−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
ビス−{2−[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−5−オキソ−1,3,,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
8,8’−[3−(2−アセチルチオエチル)−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−4−メルカプト−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)−アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メルカプト−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−(4−メルカプト−4−メチル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−プロポキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−ブトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[メチル−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
並びに対応するメルカプト誘導体、又はこれらの医薬的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの化合物の多形結晶性構造物又はこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
Alkは、アルキル、アルケン又はアルキンを表す。
のトマイマイシン誘導体の可逆性誘導体を提供する。好ましくはW及びW’は、同じであるか又は異なっており、及びOH、OMe、OEt、NHCONH2、SMeである。
の対応する化合物を脱保護する段階を含む。
の対応する化合物を結合することから得ることができる。
HO−An−T’−A’n’−OH (VI)
(式中、A、A’、n、n’、T’は、式(III)に於ける通りに定義される)
の対応する化合物から得ることができる。
HO−An−T”−A’n’−OH (VII)
(式中、A、A’、n、n’は、式(III)に於ける通りに定義され、T”は、Tの前駆体基である)
の対応する化合物から得ることができる。Tの前駆体基は、任意の脱保護、化学的変性、又は結合によってTに至り得る任意の基を指す。好ましくは、Tは、T’を、相補的部分と結合させることによって得られ、ここで、T’及び相補的部分は、お互いに対して反応性である官能基を含み、例えば、T’はアミン官能基を含み、及び相補的部分は酸官能基を含む。
の対応する化合物から得ることができる。
の対応する化合物を結合することから得ることができる。
HO−An−T”−A’n’−OH (VII)
(式中、A、A’、n、n’は、式(I)に於ける通りに定義され、T”は、T’の場合により保護された前駆体基である)
の対応する化合物から得ることができる。
の対応する化合物を環化する段階を含む。一般的に、この反応は、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)のような試薬の存在下で、適切な溶媒、例えば、THFと水との混合物中で実施し、続いてメタノール及びAcClを添加する。
の対応する化合物から得ることができる。一般的に、この反応は、DIBAL−Hのような試薬の存在下で適切な溶媒、例えば、トルエン中で実施される。
−−−−は、任意の単結合を表し、
・・・・は、単結合又は二重結合のいずれかを表し、
但し、・・・・が単結合を表すとき、同じである又は異なったU及びU’は、独立してHを表し、及び同じである又は異なったW及びW’は、OH、エーテル、例えば−OR、エステル(例えば、アセタート)、例えば−OCOR、カルボナート、例えば−OCOOR、カルバマート、例えば−OCONRR’、N10及びC11が環の一部であるような環式カルバマート、尿素、例えば、−NRCONRR’、チオカルバマート、例えば−OCSNHR、N10及びC11が環の一部であるような環式チオカルバマート、−SH、スルフィド、例えば−SR、スルホキシド、例えば−SOR、スルホン、例えば−SOOR、スルホナート、例えば−SO3 −、スルホンアミド、例えば−NRSOOR、アミン、例えば−NRR’、N10及びC11が環の一部であるような場合により環式のアミン、ヒドロキシルアミン誘導体、例えば−NROR’、アミド、例えば−NRCOR、アジド、例えば−N3、シアノ、ハロ、トリアルキル又はトリアリールホスホニウム、アミノ酸誘導基からなる群から独立して選択され、好ましくはW及びW’は、同じであるか又は異なっており、及びOH、OMe、OEt、NHCONH2、SMeであり、及び・・・・が二重結合を表すとき、U及びU’は存在せず、及びW及びW’はHを表し、
R1、R2、R1’、R2’は、同じであるか又は異なっており、及びハライド若しくは1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルキルから独立して選択され、又はR1とR2及びR1’とR2’とは、一緒に、それぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、好ましくは、R1とR2及びR1’とR2’とは、一緒に、それぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、
B及びB’は、同じであるか又は異なっており、及び1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルケニルから独立して選択され又はB及びB’は、酸素原子を表し、好ましくは、B=B’であり、更に好ましくは、B=B’==CH2又は=CH−CH3であり、
X、X’は、同じであるか又は異なっており、及び1個以上の−O−、−NR−、−(C=O)−、−S(O)q−から独立して選択され、好ましくは、X=X’であり、更に好ましくは、X=X’=Oであり、
A、A’は、同じであるか又は異なっており、及びそれぞれ、酸素、窒素又は硫黄原子を場合により含有し、及び1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR、アリール、Het、アルキル、アルケニルによって場合により置換されているアルキル又はアルケニルから独立して選択され、好ましくは、A=A’であり、更に好ましくは、A=A’=線状の置換されていないアルキルであり、
Y、Y’は、同じであるか又は異なっており、及びH、ORから独立して選択され、好ましくは、Y=Y’であり、更に好ましくは、Y=Y’=Oアルキル、更に好ましくはOメチルであり、
Tは、−アルキル−、−NR−、−O−、−S(O)q−若しくは4から10員のアリール、シクロアルキル、複素環式若しくはヘテロアリールであり、それぞれは、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qRによって場合により置換されており、及び1個以上のリンカーによって置換されており、好ましくは、Tは、1個以上のリンカーによって置換された、4から10員のアリール又はヘテロアリール、更に好ましくはフェニル又はピリジルである]
のものである。
−G−D−(Z)p−S−Z’
[式中、
Gは、単若しくは二重結合、−O−、−S−又は−NR−であり、
Dは、単結合又は−E−、−E−NR−、−E−NR−F−、−E−O−、−E−O−F−、−E−NR−CO−、−E−NR−CO−F−、−E−CO−、−CO−E−、−E−CO−F−、−E−S−、−E−S−F−、−E−NR−C−S−、−E−NR−CS−F−であり、
式中、E及びFは、同じであるか又は異なっており、直鎖又は分枝鎖の−(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−アルキル−、−(OCH2CH2)i−、−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)i複素環式(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−、−アルキル−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i複素環式(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−複素環式−アルキル−、−アルキル−複素環式−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−(式中、同じである又は異なったi及びjは、整数であり、及び0、1から2000から独立して選択される)から独立して選択され、
Zは、直鎖又は分枝鎖−アルキル−であり、
pは0又は1であり、
Z’は、H、チオール保護基、例えば、COR、R20又はSR20(式中、R20は、H、メチル、アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式を表す)を表す]
のものである。但し、Z’がHであるとき、該化合物は、PBD部分の1個のイミン結合−NH=へのチオール基−SHの付加から得られる分子内環化によって形成される対応する化合物と平衡状態にある。
qは0、1又は2であり、
R、R’は、等しいか又は異なっており、及びH、アルキル、アリール(それぞれは、Hal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR、アリール、Hetによって場合により置換されている)から独立して選択される;
又はこれらの医薬的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの化合物の多形結晶性構造物又はこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーで、
該誘導体は、該リンカーを介して細胞結合剤に共有結合されている。
−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)y(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(OCO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CONR19)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t−フェニル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−フリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−オキサゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−チアゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−チエニル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−イミダゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−モルホリノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−ピペラジノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−N−メチルピペラジノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−フェニル−QSZ’、
−(CR13R14)t−フリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−オキサゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−チアゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−チエニル−QSZ’、
−(CR13R14)t−イミダゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−モルホリノ−QSZ’、
−(CR13R14)t−ピペラジノ−QSZ’、
−(CR13R14)t−N−メチルピペラジノ−QSZ’−,又は
−O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−O(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−O−フェニル−QSZ’、−O−フリル−QSZ’、−O−オキサゾリル−QSZ’、−O−チアゾリル−QSZ’、−O−チエニル−QSZ’、−O−イミダゾリル−QSZ’、−O−モルホリノ−QSZ’、−O−ピペラジノ−QSZ’、−O−N−メチルピペラジノ−QSZ’、
−OCO(CR13R14)t(NR19CO)v(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCO−フェニル−QSZ’、−OCO−フリル−QSZ’、−OCO−オキサゾリル−QSZ’、−OCO−チアゾリル−QSZ’、−OCO−チエニル−QSZ’、−OCO−イミダゾリル−QSZ’、−OCO−モルホリノ−QSZ’、−OCO−ピペラジノ−QSZ’、−OCO−N−メチルピペラジノ−QSZ’−,又は
−CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CO−フェニル−QSZ’、−CO−フリル−QSZ’、−CO−オキサゾリル−QSZ’、−CO−チアゾリル−QSZ’、−CO−チエニル−QSZ’、−CO−イミダゾリル−QSZ’、−CO−モルホリノ−QSZ’、−CO−ピペラジノ−QSZ’、−CO−ピペリジノ−QSZ’、−CO−N−メチルピペラジノ−QSZ’、
−NR19(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO−フェニル−QSZ’、−NR19CO−フリル−QSZ’、−NR19CO−オキサゾリル−QSZ’、−NR19CO−チアゾリル−QSZ’、−NR19CO−チエニル−QSZ’、−NR19CO−イミダゾリル−QSZ’、−NR19CO−モルホリノ−QSZ’、−NR19CO−ピペラジノ−QSZ’、−NR19CO−ピペリジノ−QSZ’、−NR19CO−N−メチルピペラジノ−QSZ’、−NR19−フェニル−QSZ’、−NR19−フリル−QSZ’、−NR19−オキサゾリル−QSZ’、−NR19−チアゾリル−QSZ’、−NR19−チエニル−QSZ’、−NR19−イミダゾリル−QSZ’、−NR19−モルホリノ−QSZ’、−NR19−ピペラジノ−QSZ’、−NR19−ピペリジノ−QSZ’、−NR19−N−メチルピペラジノ−QSZ’、−NR19CO−NR12−フェニル−QSZ’、−NR19CO−NR12−オキサゾリル−QSZ’、−NR19CO−NR12−チアゾリル−QSZ’、−NR19CO−NR12−チエニル−QSZ’、−NR19CO−NR12−ピペリジノ−QSZ’、
−S(O)q(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−S(O)q(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−SCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−SCO−モルホリノ−QSZ’、−SCO−ピペラジノ−QSZ’、−SCO−ピペリジノ−QSZ’−、及び−SCO−N−メチルピペラジノ−QSZ’−、[式中、
Z’は、H、チオール保護基、例えば、COR、R20’又はSR20’(式中、R20’は、アルキル、アリール、複素環式、又はヘテロアリールを表す)であり、
Qは、直接結合又は1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくは分枝鎖アルキル又は2から20個の繰り返しエチレンオキシ単位を有するポリエチレングリコールスペーサーであり、
R19及びR12は、同じであるか又は異なっており、及び1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキル若しくは環式アルキル、又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式であり、及びR12は、更にHであってよく、
R13、R14、R15及びR16は、同じであるか又は異なっており、及びH又は1から4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
R17及びR18は、H又はアルキルであり、
uは、1から10の整数であり、及び0であってもよく、
tは、1から10の整数であり、及び0であってもよく、
yは、1から20の整数であり、及び0であってもよい]。
8,8’−[5−アセチルチオメチル−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[3−(2−アセチルチオエチル)−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
,8’−[5−(N−4−メルカプト−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)−アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メルカプト−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−(4−メルカプト−4−メチル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−プロポキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−ブトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[メチル−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
並びに対応するメルカプト誘導体、又はこれらの医薬的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの化合物の多形結晶性構造物又はこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
方法A1:高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法(LCMS)
Micromass MassLynxソフトウエアを使用し、及び分析は、0.8mL/分の流量で、(A)アセトニトリル及び(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶離(勾配:5%A:95%B 5分間かけて95%A:5%Bまで上げる、0.5分間95%A:5%B、95%A:5%B 1分間かけて5%A:95%Bまで下げる、0.5分間5%A:95%B)を使用する、THERMO Hypersil Gold C18 3μmカラム(50×3mm)を取り付けたAgilent1100シリーズHPLC;Electrospray(ポジティブ及びネガティブイオン化)を取り付けたWaters−Micromass Platform I、Platform II又はZQ分光計;インラインDiode Array(190から490nm);補助検出器Sedere(フランス)モデルSEDEX65蒸発光散乱(ELS)検出器で実施する。
Micromass MassLynxソフトウエアを使用し、及び分析は、1.1mL/分の流量で、(A)メタノール及び(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶離(勾配:5%A:95%B 10分間かけて95%A:5%Bまで上げる、95%A:5%B 1分間かけて5%A:95%Bまで下げる、2分間5%A:95%B)を使用する、WATERS XBridge C18 3.5μmカラム(100×3mm)を取り付けたWaters Alliance HPLC;Electrospray(ポジティブ及びネガティブイオン化)を取り付けたWaters−Micromass Platform II分光計;インラインDiode Array(190から500nm);補助検出器Sedere(フランス)モデルSEDEX85蒸発光散乱(ELS)検出器で実施する。
Micromass MassLynxソフトウエアを使用し、及び分析は、1.1mL/分の流量で、(A)アセトニトリル及び(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶離(勾配:5%A:95%B 5分間かけて100%Aまで上げる、0.5分間100%A、100%A 1分間かけて5%A:95%Bまで下げる、0.5分間5%A:95%B)を使用する、XBridge C18 2.5μmカラム(50×3mm)を取り付けたAgilent1100シリーズHPLC;Electrosprayを取り付けたWaters−Micromass ZQ分光計;インラインDiode Array(210−254nm)で実施する。
HPLC精製を、15mL/分の流量(方法B1)又は20mL/分(方法B2)で、(A)アセトニトリル及び(B)水の混合物で溶離する(勾配:5分間5%A:95%B、5%A:95%B 20分間かけて100%Aまで上げる、8分間100%A、100%A 1分間かけて5%A:95%Bに、11分間5%A:95%B)、Macherey Nagel Nucleodur C18 Gravity 5μMカラム(21×100mm、カタログ番号762101)で実施した。
EI質量スペクトルは、Finnigan SSQ 7000質量分析計(EIモード:70eV、源温度=150℃、ダイレクトイントロダクション)を使用して記録した。
CI質量スペクトルは、Finnigan SSQ 7000質量分析計(アンモニア)を使用して記録した。
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance Drx−500、Bruker Avance Drx−400又はBruker Avance DRX−300分光計で記録した。
HPLC精製を、70mL/分の流量で、(A)アセトニトリル及び(B)水/HCOONH4 0.01M/NH4OH pH9−10の混合物で溶離する(勾配:3分間10%A:90%B、10%A:90%B 37分間かけて95%A:5%Bまで上げる、8分間95%A:5%B、95%A:5%B 1分間かけて10%A:90%Bに、1分間10%A:90%B)、Macherey Nagel VP 250/40mm NUCLEODUR GRAVITY 100−10C18(カタログ番号762250)で実施した。
Micromass MassLynxソフトウエアを使用し、及び分析は、1.1mL/分の流量で、(A)アセトニトリル及び(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶離(勾配:5%A:95%B 4.7分間かけて95%A:5%Bまで上げる、95%A:5%B 0.5分間かけて5%A:95%Bまで下げる、0.8分間5%A:95%B)を使用する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μmカラム(2.1×100mm)を取り付けたAcquity UPLC;Electrosprayを取り付けたQuattro Premier分光計;インラインDiode Array(210から400nm)で実施する。
Micromass MassLynxソフトウエアを使用し、及び分析は、0.6mL/分の流量で、(A)アセトニトリル及び(B)水/0.1%ギ酸の混合物による勾配溶離(勾配:5%A:95%B 10分間かけて95%A:5%Bまで上げる、95%A:5%B 1分間かけて5%A:95%Bまで下げる、2分間5%A:95%B)を使用する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μmカラム(2.1×100mm)を取り付けたAcquity UPLC;Electrosprayを取り付けたQuattro Premier分光計;インラインDiode Array(210から400nm)で実施する。
HPLC精製を、20mL/分の流量で、(A)水及び(B)アセトニトリルの混合物で溶離する、Kromasil 16μm C18 カラム(250×21.2mm、PN A0490−250×212、ロット番号DT0259、SN9772196)を使用するVarian HPLCで実施した。収集サイズは80秒であった。化合物の質量スペクトルは、Bruker Esquire3000計器で得た。NMRスペクトルは、400MHzで操作するBruker Avance分光計で記録した。
1.8,8’−[5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)−アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]の精製
8分間55%A:45%B、55%A:45%B 14分間かけて50%A:50%Bに、50%A:50%B 4分間かけて10%A:90%Bに、5分間10%A:90%B、10%A:90%B 1分間かけて55%A:45%Bに、3分間55%A:45%B。
4分間60%A:40%B、60%A:40%B 5分間かけて55%A:45%Bに、4分間55%A:45%B、55%A:45%B 13分間かけて50%A:50%Bに、50%A:50%B 10秒間かけて10%A:90%Bに、5分間10%A:90%B、10%A:90%B 10秒間かけて60%A:40%Bに、3分間60%A:40%B。
8分間60%A:40%B、60%A:40%B 16分間かけて45%A:55%Bに、45%A:55%B 2分間かけて10%A:90%Bに、5分間10%A:90%B、10%A:90%B 1分間かけて60%A:40%Bに、3分間60%A:40%B。
65%A:35%B 8分間かけて60%A:40%Bに、60%A:40%B 19分間かけて50%A:50%Bに、50%A:50%B 10秒間かけて10%A:90%Bに、5分間10%A:90%B、10%A:90%B 10秒間かけて65%A:35%Bに、3分間65%A:35%B。
8,8’−[1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS(方法A1、Platform II):ES:m/z=647MH+
保持時間=3.53分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):1,75(d,J=7,0 Hz,6H);2,96(m,4H);3,89(m,2H);3,96(s,6H);4,27(s ブロード,4H);5,17(d,J=12,5 Hz,2H);5,23(d,J=12,5 Hz,2H);5,60(m,2H);6,85(s,2H)7,36から7,43(m,3H);7,51(s ブロード,1H);7,53(s,2H);7,63(d,J=4,5 Hz,2H)。
8,8’−[5−メトキシ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS(方法A1、Platform II):ES:m/z=677 MH+
保持時間=4.17分
1H N.M.R.(300 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):1,75(d,J=7,0 Hz,6H);2,96(m,4H);3,81(s,3H);3,89(m,2H);3,96(s,6H);4,26(s ブロード,4H);5,14(d,J=12,5 Hz,2H);5,21(d,J=12,5 Hz,2H);5,60(m,2H);6,82(s,2H);6,95(s ブロード,2H);7,07(s ブロード,1H);7,53(s,2H);7,63(d,J=4,5 Hz,2H)。
EI(方法C):m/z=292 M+.
m/z=213[M−Br]+.
m/z=134[213−Br]+.
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):3,77(s,3H);4,65(s,4H);6,98(s ブロード,2H);7,10(s ブロード,1H)
1−ブロモメチル−3−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
EI(方法C):m/z=230 M+.
m/z=151[M−Br]+.
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):3,75(s,3H);4,46(d ブロード,J=5,5 Hz,2H);4,65(s,2H);5,22(t ブロード,J=5,5 Hz,1H);6,83(s ブロード,1H);
6.88(s ブロード,1H);6,97(s ブロード,1H)
8,8’−[1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
保持時間=9.04分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):1,66(m部分的にマスクされた,2H);1,75(d ブロード,J=7,0 Hz,6H);1,96(m,4H);2,97(d ブロード,J=7,0 Hz,4H);
3.89(m,2H);3,94(s,6H);4,06(m,2H);4,13(m,2H);4,26(s ブロード,4H);5,60(m,2H);6,80(s,2H);7,50(s,2H);7,66(d,J=4,5 Hz,2H)
8,8’−[1,4−ブタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
m/z=318.5(M+H+K)2+/2
保持時間=3.23分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−CH,δ in ppm):1,75(d ブロード,J=7,0 Hz,6H);2,10(m,4H);2,98(d ブロード,J=7,0 Hz,4H);3,90(m,2H);3,93(s,6H);4,11(m,2H);4,20(m,2H);4,27(s ブロード,4H);5,60(m,2H);6,82(s,2H);7,50(s,2H);7,66(d,J=4,5 Hz,2H)
8,8’−[3−メチル−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
保持時間=3.92分
8,8’−[2,6−ピリジンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
保持時間=3.21分
1H N.M.R.(400 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):1,75(d ブロード,J=6,5 Hz,6H);2,94から2,99(m,4H);3,90(m,2H);3,99(s,6H);4,27(s ブロード,4H);5,32(s,4H);5,60(m,2H);6,86(s,2H);7,48(d,J=8,0 Hz,2H);7,56(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H);7,74(t,J=8,0 Hz,1H)。
8,8’−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ)−2,6−ピリジンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
ES:m/z=857 MH++2H2O
m/z=839 MH++H2O
m/z=821 MH+
m/z=721 [M−C5O2H8]+H+
保持時間=3.67分
1H N.M.R.(500 MHz,CD3CO2D−d4,δ in ppm):1,41(s,9H);1,71(d,J=6,5 Hz,6H);2,08(m,2H);2,95(m,4H);3,34(m,2H);3,90(s,6H);4,06(m,2H);4,18(m,2H);4,24から4,36(m,4H);4,43(t,J=6,0 Hz,2H);5,50(s ブロード,4H);5,61(m,2H);6,80から7,70(m非常にブロード,2H);6,95(s ブロード,2H);7,48から7,58(m,4H).
4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−2,6−ビス−(トシルオキシメチル)−ピリジンは、下記のようにして調製できる
保持時間=4.90分
4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−2,6−ビス−(ヒドロキシメチル)−ピリジンは、下記のようにして調製できる。
保持時間=1.90分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,37(s,9H);1,84(m,2H);3,08(q,J=6,5 Hz,2H);4,05(t,J=6,5 Hz,2H);4,45(d,J=6,0 Hz,4H);5,32(t,J=6,0 Hz,2H);6,84(s,2H);6,90(t ブロード,J=6,5 Hz,1H)。
Cl (方法D):m/z=397 MH+
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,34(t,J=7,0 Hz,6H);1,36(s,9H);1,86(m,2H);3,10(q,J=6,5 Hz,2H);4,21(t,J=6,5 Hz,2H);4,37(q,J=7,0 Hz,4H);6,89(m ブロード,1H);7,71(s,2H)
8,8’−[5−(3−アミノプロピルオキシ)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
保持時間=2.84分
1−(3−アリルオキシカルボニルアミノ−プロピルオキシ)−3,5−ビス−(ブロモメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
保持時間=4.50分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,85(m,2H);3,15(q,J=6,5 Hz,2H);3,99(t,J=6,5 Hz,2H);4,46(d ブロード,J=5,5 Hz,2H);4,65(s,4H);5,16(d ブロード,J=11,0 Hz,1H);5,26(d ブロード,J=17,5 Hz,1H);5,90(m,1H);6,96(d,J=1,5 Hz,2H);7,09(t,J=1,5 Hz,1H);7,29(t ブロード,J=6,5 Hz,1H).
1−(3−アリルオキシカルボニルアミノ−プロピルオキシ)−3,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
El (方法C):m/z=295 M+.
m/z=142(M−C8H9O3)+
m/z=41 C3H5 +
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,85(m,2H);3,14(q,J=6,5 Hz,2H);3,96(t,J=6,5 Hz,2H);4,41から4,48(m,6H);5,11(部分的にマスクされたt,J=5,5 Hz,2H);5,16 (qd,J=1,5 および 10,5 Hz,1H);5,26 (qd,J=1,5 および 17,0 Hz,1H);5,90(m,1H);6,72(s ブロード,2H);6,83(s ブロード,1H);7,26 (t ブロード,J=6,5 Hz,1H)
5−(3−フタルイミド−プロピルオキシ)−1,3−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
m/z=324(NH+−H2O)
保持時間=2.90分
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):2,05(m,2H);3,76(t,J=6,5 Hz,2H);3,99(t,J=6,5 Hz,2H);4,40(d,J=5,5 Hz,4H);5,09(t,J=5,5 Hz,2H);6,59(s ブロード,2H);6,82(s ブロード,1H);7,80から7,90(m,4H)
8,8’−[5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
保持時間=4.11分
5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−1,3−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
CI(方法D): m/z=327 MNH4 +
m/z=310 MH+
m/z=271(MNH4 +−C4H8)
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,37(s ブロード,9H);1,75(m,2H);2.45から2.54(マスクされたm 2H);2,77(s,3H);3,18(t,J=7,0 Hz,2H);4,45(d,J=5,5 Hz,4H);5,08(t,J=5,5 Hz,2H);7,00(s ブロード,2H);7,08(s ブロード,1H)
5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−ベンゼン−1,3−ジカルボン酸ジエチルエステルは、下記のようにして調製できる。
El (方法C):m/z=365 M+.
m/z=309(M−C4H8)+.
m/z=265(m/z=309−CO2)+.
m/z=44 C2H6N+
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,32(s ブロード,9H);1,79(m,2H);2,70(t,J=7,0 Hz,2H);2,76(s,3H);3,16(m,2H);3,87(s,6H);8,06(d,J=2,0 Hz,2H);8,32(t,J=2,0 Hz,1H)
5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピン−1−イル)−ベンゼン−1,3−ジカルボン酸ジエチルエステルは、下記のようにして調製できる。
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,43(s,9H);2,90(s,3H);3,90(s,6H);4,30(s,2H);8,16(d,J=1,5 Hz,2H);8,42(t,J=1,5 Hz,1H)
8,8’−{5−[3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)プロピルオキシ]−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)}−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
保持時間=4.09分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):1,29(s,6H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);1,92から2,03(m,4H);2,28(m,2H);2,39(s,3H);2,97(m,4H);3,45(q,J=6,0 Hz,2H);3,89(q,J=5,5 Hz,2H);3,96(s,6H);4,04(t,J=5,0 Hz,2H);4,27(s ブロード,4H);5,14(d,J=12,5 Hz,2H);5,20(d,J=12,5 Hz,2H);5,60(m,2H);5,84 (t ブロード,J=6,0 Hz,1H);6,83(s,2H);6,94(s,2H);7,09(s,1H);7,53(s,2H);7,64(d,J=5,0 Hz,2H)。
保持時間=3.03分
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):1,24(s,6H);1,76から1,87(m,4H);2,16(m,2H);2,40(s,3H);3,19(q,J=6,5 Hz,2H);3,95(t,J=6,5 Hz,2H);4,44(d ブロード,J=5,5 Hz,4H);5,12(d,J=5,5 Hz,2H);6,73(s ブロード,2H);6,83(s ブロード,1H);7,92(t ブロード,J=5,5 Hz,1H)
出発生成物及び/又は中間体の調製
1H NMR (400 Hz,CDCl3):この化合物は、一対の別個のロトマー(rotomer)として出現する。 δ 7.76(s,0.7H),7.73(s,0.3H),7.43−7.29(m,5H),6.83(s,0.7H),6.80(s,0.3H),5.17(s,1.4H),5.16(s,0.6H),5.10−4.89(m,2.7H),4.57(d,J=16 Hz,0.3H),4.19−4.12(m,0.7H),3.95−3.77(m,6.3H),3.57(s,1H),3.06−2.96(m,1H),2.73−2.62(m,1H); 13C NMR (400 Hz,CDCl3):171.8,171.7,166.5,166.2,154.9,154.4,148.25,148.18,141.7,141.3,137.19,137.13,135.3,135.2,128.7,128.43,128.41,127.5,127.3,109.5,109.1,109.0,108.9,71.3,60.6,58.1,56.7,56.5,52.39,52.37,52.0,50.2,37.1,35.5; MS (ESI):m/z 449.3(m+Na)+.
1H NMR (400 Hz,CDCl3):この化合物は、一対の別個のロトマーとして出現する。 δ 9.75(s,0.7H),9.32(s,0.3H),7.76(s,0.7H),7.69(s,0.3H),7.45−7.31(m,5H),6.85(s,0.7H),6.80(s,0.3H),5.19−4.82(m,4.7H),4.56(d,J=16 Hz,0.3H),4.14− 3.79(m,5H),2.99−2.68(m,2H); 13C NMR (400 Hz,CDCl3):198.3,197.1,167.1,155.0,154.6,148.4,141.3,140.4,137.2,135.2,128.7,128.5,128.4,127.5,126.9,126.6,109.8,109.4,109.3,109.2,109.1.71.3,66.6,64.3,56.7,56.6,52.2,50.6,33.2,31.9; MS (ESI):m/z 419.2(m+Na)+.
8,8’−[5−アセチルチオメチル−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
1H NMR (400 Hz,CDCl3):δ 7.13−6.99(m,3H),4.45(apt,J=20.4 Hz,4H),3.98(apt,J=20.4 Hz,4H),3.73(bs,2H),2.24(apt,J=20.4 Hz,3H); MS(ESI):m/z 249.0(M+Na)+.
ビス−{2−[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−5−オキソ−1,3,,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
スキーム1
1HNMR (300 MHz1 DMSO−d6) δ 2.18−2.23(m,2H),3.06(m,1H),3.32−3.36(m,2H),3.76(s,3H),4.42(br.s,1H),4.48(dd,J=5.4,8.1Hz,1H),5.56(br.s,1H); EIMS m/z 146([M]++1).
1HNMR (300 MHz,CDCl3,回転異性体) δ 1.38 および 1.43 (2 x s,9H),2.04−2.07(m,1H),2.23−2.27(m,2H),3.54−3.63(m,2H),3.70(s,3H),4.34−4.38(m,1H),4.46 (br.s,1H).
1H NMR (300 MHz,CDCl3,回転異性体) δ 1.44(s,9H),2.53−2.57(m,1H),2.85−2.96(m,1H),3.72 および 3.74 (2 x s,3H),3.85−3.87(m,2H),4.67−4.77(m,1H).
1H NMR (300 MHz,CDCl3,回転異性体) δ 1.40 および 1.45 (2 x s,9H),2.58−2.62(m,1H),2.88−2.98(m,1H),3.69 および 3.70 (2 x s,3H),4.03−4.06(m,2H),4.36−4.49(m,1H),4.97−4.99(m,2H); EIMS m/z 264 ([M]++Na).
1H NMR (300 MHz,CDCl3,回転異性体) δ 2.83−2.87(m,1H),3.05−3.11(m,1H),3.80 および 3.81 (2 x s,3H),4.00−4.10(m,2H),4.55 (dd,J=5.7,5.7 Hz,1H),5.17−5.21(m,2H); 13CNMR (534.0,49.1,53.8,59.3,111.7,137.6,169.8; EIMS m/z 142 ([M]++1).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.04−4.08(m,4H),4.28−4.32(m,4H),6.84 および 6.85 (2 x d,J=6.3 Hz,2H),7.50 および 7.51 (2 x d,J=1.5 Hz,2H),7.61 (dd,J=1.5,6.3 Hz,2H).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ3.86(s,3H),3.88(s,3H),3.886(s,3H),3.890(s,3H),4.04−4.09(m,4H),4.30−4.35(m,4H),6.98 および 6.99 (2 x s,2H),7.37 および 7.40 (2 x s,2H).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 3.17(t,J=3.9 Hz,4H),3.89(s,6H),3.93(s,6H),4.19(t,J=3.9 Hz,4H),7.05(s,2H),7.47(s,2H).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.44(s,9H),3.77(m,4H),3.83,3.86 および 3.87(3 x s,12H),4.20 および 4.26 (2 x t,J=3.9 Hz,4H),6.97 および 6.99 (2 x s,2H),7.36 および 7.40 (2 x s,2H); EIMS m/z 646 ([M]++Na).
1H NMR (300 MHz,CDCl3,回転異性体) δ 1.39(s,9H),3.70(m,4H),3.88 および 3.89(2 x s,6H),4.29(m,4H),7.29 および 7.31 (2 x s,2H),7.63(s,2H),13.60 (br.s,2H); 13CNMR δ27.8,46.2 および 46.6,56.3 および 56.4,67.2,79.2,107.9 および 108.0,111.3,141.4
および 141.5,149.1,151.7,154.5,165.9; HRMS m/zC25H29N3O14Naについての計算値618.1547,実測値618.1552 ([M]++Na).
1H NMR (300 MHz,CDCl3,回転異性体) δ 1.46(s,9H),2.68−2.75(m,2H),2.99−3.10(m,2H),3.60−4.28(m,24H),4.56−5.12(m,6H),6.78−6.83(m,2H),7.63−7.71(m,2H); EIMS m/z 864([M]++Na).
(11aS)−7−(5−ブロモペンチルオキシ)−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン
スキーム2
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.60−1.66(m,2H),1.85−1.97(m,4H),3.42(t,J=5.0 Hz,2H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.06(t,J=5.0 Hz,2H),6.85(d,J=6.3 Hz,1H),7.52(d,J=1.5 Hz,1H),7.63 (dd,J=6.3,1.5 Hz,1H); EIMS m/z 353 および 355 ([M]++Na).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.59−1.70(m,2H),1.85−1.98(m,4H), 3.43(t,J=5.1 Hz,2H),3.89(s,3H),3.94(s,3H),4.08(t,J=4.8 Hz,2H),7.05(s,1H),7.42(s,1H).EIMS m/z 398 および 400 ([M]++Na).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ1.64−1.68(m,2H),1.87−1.98(m,4H),3.43(t,J
=4.8 Hz,2H),4.08(s,3H),4.10(t,J=5.1 Hz,2H),7.21(s,1H),7.35(s,1H),13.60 (br.s,1H); EIMS m/z 384 および 386([M]+Na).
1H NMR (300 MHz,CDCl3,回転異性体) δ 1.62−1.68(m,2H),1.86−1.98(m,4H),2.64−2.75(m,1H),2.99−3.08(m,1H),3.43(t,J=5.1 Hz,2H),3.59−3.96(m,7H),4.05−4.21(m,3H),4.57−4.61 および 4.90−5.12(m,3H),6.80 および 6.83 (2 s,1H),7.64 および 7.67 (2 s,1H); EIMS m/z 507 および 509 ([M]++Na).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) /δ1.58−1.66(m,2H),1.84−1.99(m,4H),2.91−2.95(m,1H),3.08−3.14(m,1H),3.42(t,J=5.1 Hz,2H),3.93(s,3H),3.87−4.27(m,5H),5.15 (br s,1H),5.18 (br s,1H),6.84(s,1H),7.49(s,1H),7.71(d,J=4.0 Hz,1H); EIMS m/z 429 および 431 ([M]++Na).
次いで、化合物20を、実施例11に於けるようにして調製されたPBD単位と結合させて、本発明の化合物を形成することができる。
8,8’−[3−(2−アセチルチオエチル)−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
1H NMR (400 Hz,CDCl3):δ 3.65−3.63(m,4H),3.45 (bs,2H),2.84−2.80(m,2H),2.28(s,3H),1.73−1.67(m,1H),1.55−1.49(m,6H).MS (ESI):m/z 229.0(M+Na)+.
1H NMR (400 Hz,CDCl3):δ 7.66(d,J=4.4 Hz,2H),7.46(s,2H),6.78(s,2H),5.17(s,2H),5.14(s,2H),4.26(s,4H),4.17−4.09(m,4H),3.88(s,
6H),3.87−3.83(m,2H),3.13−3.06(m,2H),2.94−2.90(m,4H),2.29(s,3H), 1.95 (bs,3H),1.68 (bs,4H).MS (ESI,with H2O):m/z 745.3(m+2H2O+Na)+,727.3(M+H2O+Na)+,709.2(M+Na)+.
8,8’−[5−(N−4−メルカプト−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
MS (ESI):m/z=786.3 MNa+
m/z=804.2 MNa++H2O
8,8’−[5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
MS (ESI):m/z=832.2 MNa+
m/z=850.2 MNa++H2O
1H NMR (400 Hz,CDCl3−d1, in δ ppm):7.67 (bs,2H),7.58−7.26(m,5H),6.82(s,2H),5.21−5.14(m,8H),4.30(s,4H), 4.02−3.88(m,9H),3.16−3.10(m,2H),2.97−2.93(m,2H),2.45−2.40(m,5H),2.09−2.03(m,2H),1.34(s,6H)
5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ビス(メシルオキシメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
MS (ESI):m/z=508.0 MNa+
m/z=483.9 M−H
m/z=519.9 M−H+2H2O
5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)−アミノ−1,3−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
MS (ESI):m/z=352.1 MNa+
1H NMR (400 Hz,CDCl3−d1,in δ ppm):7.47(s,2H),7.10(s,1H),4.58(s,4H),2.52−2.47(m,2H),2.42(s,3H),2.02−1.98(m,2H),1.34(s,6H).
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メルカプト−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
MS (ESI):m/z=758.2 MNa+
m/z=776.2 MNa++H2O
m/z=794.3 MNa++2H2O
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
MS (ESI):m/z=804.2 MNa+
m/z=822.2 MNa++H2O
m/z=840.2 MNa++2H2O
1H NMR (400 Hz,CDCl3−d1,in δ ppm):7.64 (bs,2H),7.50(s,2H),6.83−6.76(m,5H),5.18−5.10(m,8H),4.27(s,4H),3.95(s,6H),3.90−3.84(m,3H),3.51(s,2H),3.13−3.07(m,2H),3.01(s,3H),2.94−2.90(m,2H), 2.41(s,3H),1.30(s,6H)
5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ビス(メシルオキシメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ビス(ヒドロキシメチル)−ベンゼンは、下記のようにして調製できる。
MS(ESI):m/z=324.1 MNa+
1H NMR (400 Hz,CDCl3−d1,in δ ppm):6.70(s,2H),6.66(s,1H),4.06(s,4H),3.54(s,2H),3.04(s,3H),2.46(s,3H),1.37(s,6H)
MS(ESI):m/z=310.0 MNa+
8,8’−[(4−(2−(4−メルカプト−4−メチル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
m/z=837 MH+
保持時間=3.70分
LC/MS (方法A1、ZQ):ES:m/z=919 MH++2 H2O
m/z=901 MH++H2O
m/z=883 MH+
保持時間=3.82分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,28(s,6H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);1,94(m,2H);2,29(m,2H);2,39(s,3H);2,97(m,4H);3,50から4,20(m,6H);4,00(s,6H);4,27(s,4H);5,27(m,4H);5,61(m,2H);5,87 (t ブロード,J=5,5 Hz,1H);6,83(s,2H);6,97(s,2H);7,55(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=375 MH+
m/z=156 C7H10NO3 +
保持時間=2.2分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,22(s,6H);1,79(m,2H);2,19(m,2H);2,39(s,3H);3,43(q,J=5,5 Hz,2H);4,06(t,J=5,5 Hz,2H);4,45 (d ブロード,J=6,0 Hz,4H);5,33(d,J=6,0 Hz,2H);6,84(s,2H);8,13 (t ブロード,J=5,5 Hz,1H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=299 MH+
m/z=156 C7H10NO3 +
保持時間=1.7分
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,39(s,9H);3,32 (部分的にマスクされたm,2H);4,03(t,J=6,0 Hz,2H);4,46(d,J=6,0 Hz,4H);5,30(t,J=6,0 Hz,2H);6,83(s,2H);7,00 (t ブロード,J=6,0 Hz,1H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=383 MH+
m/z=240 C11HI4NO5 +
保持時間=3.6分
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,23(t,J=7,0 Hz,6H);1,37(s,9H);3,33 (部分的にマスクされたm,2H);4,22(t,J=5,5 Hz,2H);4,38(q,J=7,0 Hz,4H);7,01 (t ブロード,J=5,5 Hz,1H);7,71(s,2H)。
8,8’−[(1−(2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A1、Platform I):ES:m/z=882 MH+
保持時間=4.13分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):1,30(s,6H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);1,96(m,2H);2,31(m,2H);2,40(s,3H);2,97(m,4H);3,66(m,2H);3,89(m,2H);3,97(s,6H);4,04(t,J=5,5 Hz,2H);4,27(s ブロード,4H);5,14(d,J=12,5 Hz,2H);5,19(d,J=12,5 Hz,2H);5,61(m,2H);5,93(t,J=6,0 Hz,1H);6,82(s,2H);6,94(s ブロード,2H);7,09(s ブロード,1H);7,53(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H)。
1H N.M.R.(400 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,22(s,6H);1,80(m,2H);2,20(m,2H);2,39(s,3H);3,40(q,J=6,0 Hz,2H);3,95(t,J=6,0 Hz,2H);4,44(d,J=6,0 Hz,4H);5,11 (t ブロード,J=6,0 Hz,2H);6,73(s ブロード,2H);6,84(s ブロード,1H);8,09 (t ブロード,1H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=298 MH+
m/z=242(M+2H−tBu)+
m/z=224(m/z=242−H2O)+
m/z=206(m/z=224−H2O)+
m/z=162(m/z=206−CO2)+
保持時間=2.7分
1H N.M.R.(500 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,39(s,9H);3,28(q,J=6,0 Hz,2H);3,91(t,J=6,0 Hz,2H);4,44(d,J=6,0 Hz,4H);5,14(t,J=6,0 Hz,2H);6,72 (ε ブロード,2H);6,83(s ブロード,1H);7,01 (t ブロード,J=7,0 Hz,1H)。
8,8’−[(4−(3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−プロポキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
LC/MS (方法A3):ES m/z=897 MH+
m/z=664(M−C10H20NOS2+2H)+
m/z=234 C10H20NOS2 +
保持時間=3.7分
1H N.M.R.(500 MHz,CD3COOD−d4,δ in ppm):δ=1,25(s,6H);1,60から2,20 (部分的にマスクされたm,10H);2,35(m,5H);2,80から4,44(m,14H);3,91(s,6H);5,40(s,4H);5,62(m,2H);6,83から7,95(m,8H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=389 MH+
m/z=234(M−C7H8NO3)+
m/z=156 C7H10NO3 +
保持時間=2.3分
実施例20の化合物から誘導されるチオール(SH)誘導体は、式:
8,8’−[(4−(4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−ブトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A1,Platform II):ES:m/z=947 MH++2 H2O
m/z=929 MH++H2O
m/z=911 MH+
保持時間=3.74分
1H N.M.R.(500 MHz,CD3COOD−d4,δ in ppm):δ=1,26(s,6H);1,59から1,76(m,8H);1,81から1,94(m,4H);2,35(m,5H);2,80から4,40(m,14H);3,92(s,6H);5,39(m,4H);5,50(m,2H);6,72から7,95(m,8H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=403 MH+
m/z=248(M−C7H8NO3)+
m/z=156 C7H10NO3 +
保持時間=2.3分
LC/MS (方法A3):ES m/z=411 MH+
m/z=355(M+2H−tBu)+
m/z=240 C11H14NO5 +
保持時間=3.9分
LC/MS (方法A3):ES m/z=327 MH+
m/z=271(M+2H−tBu)+
m/z=156 C7H10NO3 +
保持時間=2.0分
8,8’−[(4−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A1、Platform II):ES:m/z=950 MH+
保持時間=3.32分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3,δ in ppm):δ=1,32(s,6H);1,76(d,J=6,5 Hz,6H);1,80(m,2H);1,94(m,2H);2,27から2,46(m,11H);2,67(m,2H);2,97(m,4H);3,40から3,70(m,4H);3,90(m,2H);4,00(s,6H);4,27(s ブロード,4H);5,29(s ブロード,4H);5,60 (q ブロード,J=6,5 Hz,2H);6,86(s,2H);7,30(s,2H);7,56(s,2H);7,65(d,J=4,5 Hz,2H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=442 MH+
m/z=266(M+2H−C7H13OS2)+
保持時間=2.3分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,27(s,6H);1,70から1,83(m,4H);2,25から2,39(m,8H);2,40(s,3H);2,63(m,2H);3,43(m,4H);4,49(s,4H);5,28(m ブロード,2H);7,18(s,2H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=366 MH+
m/z=310(M+2H−tBu)+
m/z=266(M+2H−CO2tBu)+
保持時間=0.5分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,39(s,9H);1,73(m,2H);2,29(m,6H);2,61(m,2H);3,30 (部分的にマスクされたm,4H);4,49(d,J=6,0 Hz,4H);5,30 (t ブロード,J=6,0 Hz,2H);7,18(s,2H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=450 MH+
m/z=394(M+2H−tBu)+
m/z=350(M+2H−CO2tBu)+
保持時間=2.4分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−dδ,δ in ppm):δ=1,35(t,J=7,0 Hz,6H);1,39(s,9H);1,79(m,2H);2,27(m,6H);2,80(m,2H);3,29(m,4H);4,39(q,J=7,0 Hz,4H);8,12(s,2H)。
El (方法C) m/z=445 M+.
m/z=388(M−C4H9)+
m/z=344(m/z=388−CO2)+
m/z=57 C4H9 +
1H N.M.R.(400 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,46(t,J=7,0 Hz,6H);1,48(s,9H);2,60(m ブロード,4H);3,52(m ブロード,4H);3,62(s ブロード,2H);4,49(q,J=7,0 Hz,4H);8,23(s,2H)。
保持時間=4.38分
8,8’−[(1−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A3):ES m/z=949 MH+
m/z=475,3(M+2H)2+/2
保持時間=3.3分
1−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−3,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼン
LC/MS (方法A3):ES m/z=441 MH+
保持時間=2.4分
1H N.M.R.(400 MHz, DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,26(s,6H);1,71(m,2H);1,79(m,2H);2,22から2,40(m,8H);2,39(s,3H);2,58(m,2H);3,44(m,4H);4,45(d,J=6,0 Hz,4H);5,09(t,J=6,0 Hz,2H);7,00(s ブロード,2H);7,08(s ブロード,1H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=365 MH+
m/z=309(M+2H−tBu)+
保持時間=2.0分
1H N.M.R.(300 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,39(s,9H);1,71(m,2H);2,28(m,6H);2,57(m,2H);3,29 (部分的にマスクされたm,4H);4,44(d,J=6,0 Hz,4H);5,08(t,J=6,0 Hz,2H);7,00(s ブロード,2H);7,08(s ブロード,1H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=421 MH+
m/z=365(M+2H−tBu)+
m/z=321(M+2H−CO2tBu)+
保持時間=2.7分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,39(s,9H);1,74(m,2H);2,28(m,6H);2,75(m,2H);3,30 (部分的にマスクされたm,4H);3,89(s,6H);8,08(d,J=2,0 Hz,2H);8,32(t,J=2,0 Hz,1H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=417 MH+
m/z=361(M+2H−tBu)+
m/z=317(M+2H−C02tBu)+
保持時間=3.1分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,40(s,9H);2,50 (マスクされたm,4H);3,35(m,4H);3,61(s,2H);3,90(s,6H);8,14(s ブロード,2H);8,40(s ブロード,1H)。
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A3):ES m/z=971 MH+
m/z=486,3(M+2H)2+/2
保持時間=3.60分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,28(s,6H);1,76(d,J=6,5 Hz,6H);1,94(m,2H);2,26(m,2H);2,40(s,3H);2,98(m,4H);3,36から3,95(m,12H);4,00(s,6H);4,18(m,2H);4,28(s ブロード,4H);5,27(m,4H);5,61(m,2H);5,97(m ブロード,1H);6,84(s,2H);7,01(s ブロード,2H);7,56(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H).
LC/MS (方法A3):ES m/z=463 MH+
保持時間=2.3分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,22(s,6H);1,79(m,2H);2,15(m,2H);2,39(s,3H);3,18(q,J=6,0 Hz,2H);3,40(t,J=6,0 Hz,2H);3,52(m,2H);3,60(m,2H);3,76(m,2H);4,18(m,2H);4,45(s,4H);5,32(m ブロード,2H);6,85(s,2H);7,90 (t ブロード,J=6,0 Hz,1H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=387 MH+
m/z=331(M+2H−tBu)+
保持時間=2.0分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,37(s,9H);3,07(q,J=6,0 Hz,2H);3,39(t,J=6,0 Hz,2H);3,51(m,2H);3,59(m,2H);3,73(m,2H);4,18(m,2H);4,45(d,J=6,0 Hz,4H);5,31(t,J=6,0 Hz,2H);6,73 (t ブロード,J=6,0 Hz,1H);6,85(s,2H)。
LC/MS (方法A3):ES m/z=471 MH+
m/z=415(M+2H−tBu)+
m/z=371(M+2H−CO2tBu)+保持時間=3.6分
1H N.M.R.(300 MHz1 DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,32(t,J=7,0 Hz,6H);1,36(s,9H);3,04(q,J=6,0 Hz,2H);3,38(t,J=6,0 Hz,2H);3,51(m,2H);3,59(m,2H);3,79(m,2H);4,25 (マスクされたm,2H);4,29(q,J=7,0 Hz,4H);6,70 (t ブロード,J=6,0 Hz,1H);7,73(s,2H)。
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A1、Platform II):ES:m/z=1102 MH+
保持時間=4.49分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,30(s,6H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);1,95(m,2H);2,28(m,2H);2,41(s,3H);2,97(m,4H);3,33から3,96(m,24H);3,96(s,6H);4,12(m,2H);4,27(s ブロード,4H);5,07から5,24(m,4H);5,60(m,2H);6,21(m ブロード,1H);6,81(s,2H);6,96(s,2H);7,07(s,1H);7,51(s,2H);7,65(d,J=4,5 Hz,2H)。
保持時間=1.9分
保持時間=1.3及び1.7分
CI(方法D):m/z=461 MNH4 +
CI(方法D):m/z=325 MNH4 +
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A1、Platform II):ES:m/z=970 MH+
保持時間=3.89分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,27(s,6H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);1,94(m,2H);2,26(m,2H);2,40(s,3H);2,98(m,4H);3,35から3,92(m,12H);3,96(s,6H);4,15(m,2H);4,28(s ブロード,4H);5,10から5,23(m,4H);5,60 (q ブロード,J=6,5 Hz,2H);6,05 (t ブロード,J=6,0 Hz,1H);6,81(s,2H);6,98(s,2H);7,09(s,1H);7,53(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H)。
m/z=444(M+H−H2O)+
保持時間=3.0分
1−(2−{2−[2−アミノ−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−3,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼン
m/z=268(M+H−H2O)+
保持時間=0.8分
1−(2−{2−[2−アジド−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−3,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼン
CI(方法D)m/z=329 MNH4 +
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A3):ES:m/z=1103 MH+
m/z=552(M+2H)2+/2
保持時間=3.7分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,29(s,6H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);1,94(m,2H);2,28(m,2H);2,40(s,3H);2,97(m,4H);3,33から3,95(m,24H);3,99(s,6H);4,18(m,2H);4,28(s ブロード,4H);5,27(m,4H);
5,60(m,2H);6,19(m ブロード,1H);6,82(s,2H);7,00(s ブロード,2H);7,55(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H)。
保持時間=2.4分
4−(2−{2−[2−(2−{2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−2,6−ビス−(ヒドロキシメチル)−ピリジン
保持時間=2.2分
4−{2−[2−(2−{2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
m/z=271(M+2H−CO2tBu)+
保持時間=3.6分
4−{2−[2−(2−{2−[2−(2−アジド−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステルは、下記のようにして調製できる。
保持時間=3.4分
8,8’−[(1−(2−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
LC/MS (方法A1、Platform I):ES:m/z=872 MH++H2O
m/z=854 MH+
保持時間=3.40分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,31(s,6H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);2,39(s,3H);2,45(s,3H);2,62(s,2H);2,92(t,J=6,5 Hz,2H);2,97(m,4H);3,89(m,2H);3,96(s,6H);4,06(t,J=6,5 Hz,2H);4,26(s ブロード,4H);5,12(d,J=12,5 Hz,2H);5,19(d,J=12,5 Hz,2H);5,60 (q ブロード,J=6,5 Hz,2H);6,82(s,2H);6,95(s ブロード,2H);7,06(s ブロード,1H);7,52(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H)。
LC/MS (方法A3):ES:m/z=346 MH+
m/z=212(M+2H−C5H11S2)+
m/z=135 C5H11S2 +
保持時間=2.1分
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,27(s,6H);2,39(s,3H);2,40(s,3H);2,60(s,2H);2,85(t,J=6,0 Hz,2H);4,02(t,J=6,0 Hz,2H);4,44(d,J=6,0 Hz,4H);5,10(t,J=6,0 Hz,2H);6,72(s ブロード,2H);6,82(s ブロード,1H)。
1H N.M.R.(400 MHz,DMSO−d6,δ in ppm):δ=1,27(s,6H);1,82(m ブロード,1H);2,39(s,3H);2,67(s,2H);2,91(t,J=6,0 Hz,2H);4,00(t,J=6,0 Hz,2H);4,43(d,J=6,0 Hz,4H);5,10(t,J=6,0 Hz,2H);6,73(s ブロード,2H);6,83(s ブロード,1H).
8,8’−[(4−(3−[メチル−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,32(s,6H);1,75(d,J=6,5Hz,6H);1,94(m,4H);2,20から4,30(m,18H);4,00(s,6H);4,27(s ブロード,4H);5,21から5,68(m,6H);6,80から7,70(m,8H)。
保持時間=2.5分
4−(3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピル)−2,6−ビス−(ヒドロキシメチル)−ピリジン
4−(3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピル)−ピリジン−2,6−ビス−ジカルボン酸ジエチルエステル
m/z=339(M+2H−tBu)+
保持時間=7.5分
4−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
8,8’−[(4−(3−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,28(s,6H);1,65 (部分的にマスクされたm 2H);1,75(d,J=6,5 Hz,6H);2,29(s,3H);2,38(s,3H);2,46(m,4H);2,65(m,2H);2,97(m,4H);3,89(m,2H);4,00(s,6H);4,27(s ブロード,4H);5,29(s,4H);5,60 (q ブロード,J=6,5 Hz,2H);6,86(s,2H);7,30(s,2H);7,55(s,2H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H)。
4−{3−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−プロピル}−2,6−ビス−(ヒドロキシメチル)−ピリジンは、4−{3−[メチル−アミノ]−プロピル}−2,6−ビス−(ヒドロキシメチル)−ピリジンを使用して、1−(2−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ−エトキシ)−3,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−ベンゼンの調製のための手順に従って調製できる。
保持時間=1.15分
8,8’−[(1−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]は、下記のようにして調製できる。
LC/MS (方法A1、Platform I):ES:m/z=838 MH+
保持時間=4.11分
1H N.M.R.(500 MHz,CDCl3−d1,δ in ppm):δ=1,33(s,6H);1,76(d,J=6,5 Hz,6H);2,03(m,2H);2,43(s,3H);2,46(m,2H);2,97(m,4H);3,89(m,2H);3,95(s,6H);4,27(s ブロード,4H);5,14(d,J=12,5 Hz,2H);5,19(d,J=12,5 Hz,2H);5,60(q,J=6,5 Hz,2H);6,81(s,2H);7,20から7,60(m,6H);7,64(d,J=4,5 Hz,2H)
実施例19−31の化合物の対応するメルカプト化合物は、実施例18に記載した手順の応用によって調製することができる。
コンジュゲート調製のための一般的手順
ヒトリンパ腫細胞の表面上に優先的に発現するCD19抗原に結合する抗B4抗体が、トマイマイシン誘導体のコンジュゲーションのために選択される。
huB4−SPDB−実施例16の化合物
(実施例A1)
ヒトリンパ腫細胞の表面上で優先的に発現するCD19抗原に結合する抗B4抗体が、トマイマイシン誘導体のコンジュゲーションのために選択される。
(実施例A2)
ヒトリンパ腫細胞の表面上で優先的に発現するCD19抗原に結合する抗B4抗体が、トマイマイシン誘導体のコンジュゲーションのために選択される。
(実施例A3)
ヒトリンパ腫細胞の表面上で優先的に発現するCD19抗原に結合する抗B4抗体が、トマイマイシン誘導体のコンジュゲーションのために選択される。
(実施例A4)
ヒトリンパ腫細胞の表面上で優先的に発現するCD19抗原に結合する抗B4抗体が、トマイマイシン誘導体のコンジュゲーションのために選択される。
(実施例A5)
抗体を、最初に、4−(2−ピリジルジチオ)ブタン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(SPDB)で変性してピリジルジチオ基を導入した。DMA(50μL)中のSPDB 4.5倍モル過剰(0.246μモル、80.1μg)を、50mMリン酸カリウム、50mM塩化ナトリウム及び2mM EDTAを含有する水性緩衝液、pH6.5(0.950mL)中のhuMy9−6(8mg、0.055μモル)の溶液に添加した。最終タンパク質濃度は、緩衝液中5%DMAで8mg/mLであった。この変性を、室温で90分間回転させ、次いで、50mMリン酸カリウム、50mM塩化ナトリウム及び2mM EDTAを含有する水性緩衝液、pH8.5中で平衡化させたセファデックスG25ゲル濾過カラムで精製した。この変性抗体の小さいアリコートをDTTで処理してピリジルジスルフィド基を開裂した。変性された抗体及び放出されたピリジンチオールを分光光度法的に分析した(放出されたピリジンチオールについてε343=8,080M−1cm−1、変性されたピリジルジチオ基についてε280=5100M−1cm−1及び抗体についてε280=206,460M−1cm−1)。抗体の1分子当たり、平均で3.32個のピリジルジスルフィド分子が結合していた。
結合アッセイ
抗原発現Ramos細胞上の抗B4抗体とそのトマイマイシンコンジュゲートとの相対結合アフィニティを、蛍光ベースアッセイを使用して決定する。抗体−トマイマイシンコンジュゲート及び裸の抗体を、1 a 10−7Mの出発濃度で、96ウエル丸底プレートに添加し、及びそれぞれの濃度で複製が存在するようにして3回逐次希釈を使用して滴定する。Ramos細胞は、ウエル当たり50,000個の細胞で、抗体又はコンジュゲートの種々の濃度を含有するそれぞれウエル、及び対照ウエルに添加する。プレートを、氷上で3時間温置する。温置時間の後、プレート内の細胞を洗浄し、及び抗B4のようなヒト化IgGに結合している蛍光標識二次抗体を添加し、及びプレートを氷上で1時間温置する。温置時間の後、再びプレートを洗浄し、及び細胞を1%ホルムアルデヒド/PBS溶液で固定する。プレートのそれぞれのウエル内の蛍光を、Becton Dickinson FACSCalibur蛍光アナライザーを使用して読み取る。データを、抗体又はコンジュゲートの最高濃度で得られる最大蛍光のパーセントとしてプロットする。
トマイマイシン誘導体又はトマイマイシン誘導体コンジュゲートのインビトロ効能及び特異性。使用すべき一般的プロトコル
遊離トマイマイシン誘導体又はトマイマイシン誘導体コンジュゲートのサンプルを、96ウエル平底組織培養プレートに添加し、及び1×10−12Mから3×10−7Mの範囲内の逐次希釈を使用して滴定する。抗原ポジティブ腫瘍細胞又は抗原ネガティブ腫瘍細胞を、それぞれの細胞系のためにそれぞれの薬物濃度についての三重サンプルが存在するような方法で、ウエルに添加する。このプレートを5%CO2の雰囲気内で37℃で4日間温置する。
トマイマイシン誘導体又はトマイマイシン誘導体コンジュゲートのインビボ効能
この試験は、WO2004/103272に記載されているプロトコルの適用及び/又は適合によって、抗体としてhuB4及び適切な抗原ポジティブ細胞系、例えば、Ramos及びRajii Burkitt’s リンパ腫細胞系で実施することができる。
Claims (41)
- 式(I):
−−−−は、任意の単結合を表し、
・・・・は、単結合又は二重結合のいずれかを表し、
但し、・・・・が単結合を表すとき、同じである又は異なったU及びU’は、独立してHを表し、同じである又は異なったW及びW’は、独立して、OH、エーテル、例えば−OR、エステル(例えば、アセタート)、例えば−OCOR、カルボナート、例えば−OCOOR、カルバマート、例えば−OCONRR’、N10及びC11が環の一部であるような環式カルバマート、尿素、例えば、−NRCONRR’、チオカルバマート、例えば−OCSNHR、N10及びC11が環の一部であるような環式チオカルバマート、−SH、スルフィド、例えば−SR、スルホキシド、例えば−SOR、スルホン、例えば−SOOR、スルホナート、例えば−SO3 −、スルホンアミド、例えば−NRSOOR、アミン、例えば−NRR’、N10及びC11が環の一部であるような場合により環式のアミン、ヒドロキシルアミン誘導体、例えば−NROR’、アミド、例えば−NRCOR、アジド、例えば−N3、シアノ、ハロ、トリアルキル又はトリアリールホスホニウム、アミノ酸誘導基からなる群から選択され、及び・・・・が二重結合を表すとき、U及びU’は存在せず、W及びW’はHを表し、
R1、R2、R1’、R2’は、同じであるか又は異なっており、ハライド若しくは1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルキルから独立して選択され、又はR1とR2及びR1’とR2’とは、一緒に、それぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、
B及びB’は、同じであるか又は異なっており、1個以上のHal、CN、R、、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルケニルから独立して選択され又はB及びB’は、酸素原子を表し、
X、X’は、同じであるか又は異なっており、1個以上の−O−、−NR−、−(C=O)−、−S(O)q−から独立して選択され、
A、A’は、同じであるか又は異なっており、酸素、窒素又は硫黄原子を場合により含有し、それぞれが、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR、アリール、Het、アルキル、アルケニルによって場合により置換されている、アルキル又はアルケニルから独立して選択され、
Y、Y’は、同じであるか又は異なっており、H、ORから独立して選択され、
Tは、−NR−、−O−、−S(O)q−若しくは4から10員のアリール、シクロアルキル、複素環式若しくはヘテロアリール(それぞれは、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR、及び/若しくはリンカーによって場合により置換されている)又は1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR及び/若しくはリンカーによって場合により置換された分枝鎖アルキル、又は1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR及び/若しくはリンカーによって場合により置換された直鎖アルキルであり、
等しい又は異なるn、n’は0又は1であり、
qは0、1又は2であり、
R、R’は、等しいか又は異なっており、H、アルキル、アリール(それぞれは、Hal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR、アリール、Hetによって場合により置換されている)から独立して選択される]
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの化合物の多形結晶性構造物又はこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。 - 下記の式(II):
を有する、請求項1に記載の誘導体。 - X=X’である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- X=X’=Oである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- A=A’である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- A=A’=直鎖の置換されていないアルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Y=Y’である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Y=Y’=Oアルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、それぞれが、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR、アルキル、及び/又はリンカーによって場合により置換されている、4から10員のアリール、シクロアルキル、複素環式若しくはヘテロアリールである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、それぞれが、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR及び/又はリンカーによって場合により置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーが、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基を含有するものから選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーが、チオール−、スルフィド−又はジスルフィド含有置換基を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーが、式:
−G−D−(Z)p−S−Z’
[式中、
Gは、単若しくは二重結合、−O−、−S−又は−NR−であり、
Dは、単結合又は−E−、−E−NR−、−E−NR−F−、−E−O−、−E−O−F−、−E−NR−CO−、−E−NR−CO−F−、−E−CO−、−CO−E−、−E−CO−F−、−E−S−、−E−S−F−、−E−NR−C−S−、−E−NR−CS−F−であり、
式中、E及びFは、同じであるか又は異なっており、直鎖又は分枝鎖の−(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−アルキル−、−(OCH2CH2)i−、−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)i複素環式(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−、−アルキル−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i複素環式(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−複素環式−アルキル−、−アルキル−複素環式−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−(式中、同じである又は異なったi及びjは、整数であり、0、1から2000から独立して選択される)から独立して選択され、
Zは、直鎖又は分枝鎖−アルキル−であり、
pは0又は1であり、
Z’は、H、チオール保護基、例えば、COR、R20又はSR20(式中、R20は、H、メチル、アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式を表す)を表し、但し、Z’がHであるとき、前記化合物は、PBD部分の1個のイミン結合−NH=へのチオール基−SHの付加から得られる分子内環化によって形成される対応する化合物と平衡状態にある]
のものである、請求項14に記載の化合物。 - Gが、単結合又は−O−若しくは−NR−である、請求項15に記載の化合物。
- Gが−O−である、請求項15又は16に記載の化合物。
- Dが、単結合又は−E−、−E−NR−、−E−CO−、−CO−E−、−E−NR−CO−である、請求項15、16又は17に記載の化合物。
- Dが、−E−NR−CO−である、請求項15から18のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが、直鎖又は分枝鎖の−アルキル−、−(OCH2CH2)i−又は−アルキル−複素環式である、請求項15から19のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、−(CH2)2−C(CH3)2−である、請求項15から20のいずれか一項に記載の化合物。
- pが1である、請求項15から21のいずれか一項に記載の化合物。
- Z’が、H又はSR20(式中、R20は、アルキル、アリール、複素環式又はヘテロアリールを表す)である、請求項15から22のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーが、
−(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)y(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(OCO)(R15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t(CONR19)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−(CR13R14)t−フェニル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−フリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−オキサゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−チアゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−チエニル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−イミダゾリル−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−モルホリノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−ピペラジノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−N−メチルピペラジノ−CO(CR15R16)uSZ’、
−(CR13R14)t−フェニル−QSZ’、
−(CR13R14)t−フリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−オキサゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−チアゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−チエニル−QSZ’、
−(CR13R14)t−イミダゾリル−QSZ’、
−(CR13R14)t−モルホリノ−QSZ’、
−(CR13R14)t−ピペラジノ−QSZ’、
−(CR13R14)t−N−メチルピペラジノ−QSZ’又は
−O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−O(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−O−フェニル−QSZ’、−O−フリル−QSZ’、−O−オキサゾリル−QSZ’、−O−チアゾリル−QSZ’、−O−チエニル−QSZ’、−O−イミダゾリル−QSZ’、−O−モルホリノ−QSZ’、−O−ピペラジノ−QSZ’、−O−N−メチルピペラジノ−QSZ’、
−OCO(CR13R14)t(NR19CO)v(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCO−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−OCO−フェニル−QSZ’、−OCO−フリル−QSZ’、−OCO−オキサゾリル−QSZ’、−OCO−チアゾリル−QSZ’、−OCO−チエニル−QSZ’、−OCO−イミダゾリル−QSZ’、−OCO−モルホリノ−QSZ’、−OCO−ピペラジノ−QSZ’、−OCO−N−メチルピペラジノ−QSZ’又は
−CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CO−(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−CO−フェニル−QSZ’、−CO−フリル−QSZ’、−CO−オキサゾリル−QSZ’、−CO−チアゾリル−QSZ’、−CO−チエニル−QSZ’、−CO−イミダゾリル−QSZ’、−CO−モルホリノ−QSZ’、−CO−ピペラジノ−QSZ’、−CO−ピペリジノ−QSZ’、−CO−N−メチルピペラジノ−QSZ’、
−NR19(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CONR12(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−NR19CO−フェニル−QSZ’、−NR19CO−フリル−QSZ’、−NR19CO−オキサゾリル−QSZ’、−NR19CO−チアゾリル−QSZ’、−NR19CO−チエニル−QSZ’、−NR19CO−イミダゾリル−QSZ’、−NR19CO−モルホリノ−QSZ’、−NR19CO−ピペラジノ−QSZ’、−NR19CO−ピペリジノ−QSZ’、−NR19CO−N−メチルピペラジノ−QSZ’、−NR19−フェニル−QSZ’、−NR19−フリル−QSZ’、−NR19−オキサゾリル−QSZ’、−NR19−チアゾリル−QSZ’、−NR19−チエニル−QSZ’、−NR19−イミダゾリル−QSZ’、−NR19−モルホリノ−QSZ’、−NR19−ピペラジノ−QSZ’、−NR19−ピペリジノ−QSZ’、−NR19−N−メチルピペラジノ−QSZ’、−NR19CO−NR12−フェニル−QSZ’、−NR19CO−NR12−オキサゾリル−QSZ’、−NR19CO−NR12−チアゾリル−QSZ’、−NR19CO−NR12−チエニル−QSZ’、−NR19CO−NR12−ピペリジノ−QSZ’、
−S(O)q(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−S(O)q(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ’、
−SCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ’、
−SCO−モルホリノ−QSZ’、−SCO−ピペラジノ−QSZ’、−SCO−ピペリジノ−QSZ’及び−SCO−N−メチルピペラジノ−QSZ’[式中、
Z’は、H、チオール保護基、R20’又はSR20’(式中、R20’は、アルキル、アリール、複素環式又はヘテロアリールを表す)であり、
Qは、直接結合又は1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくは分枝鎖アルキル又は2から20個の繰り返しエチレンオキシ単位を有するポリエチレングリコールスペーサーであり、
R19及びR12は、同じであるか又は異なっており、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキル若しくは環式アルキル又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式であり、R12は、更にHであってよく、
R13、R14、R15及びR16は、同じであるか又は異なっており、H又は1から4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
R17及びR18は、H又はアルキルであり、
uは、1から10の整数であり、0であってもよく、
tは、1から10の整数であり、0であってもよく、
yは、1から20の整数であり、0であってもよい]
から選択される、請求項14又は15に記載の化合物。 - 8,8’−[1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−メトキシ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[1,4−ブタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[3−メチル−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[2,6−ピリジンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ)−2,6−ピリジンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(3−アミノプロピルオキシ)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−{5−[3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)プロピルオキシ]−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)}−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−アセチルチオメチル−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
ビス−{2−[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−5−オキソ−1,3,,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
8,8’−[3−(2−アセチルチオエチル)−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−4−メルカプト−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)−アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メルカプト−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−(4−メルカプト−4−メチル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−プロポキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−ブトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(2−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[メチル−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(4−(3−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]、
8,8’−[(1−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
並びに対応するメルカプト誘導体又はこれらの医薬的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの化合物の多形結晶性構造物又はこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーから選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。 - 結合基を含むリンカーを介して細胞結合剤に化学的に結合されている1種以上のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート。
- トマイマイシン誘導体が、式(I’):
−−−−は、任意の単結合を表し、
・・・・は、単結合又は二重結合を表し、
但し、・・・・が単結合を表すとき、同じである又は異なったU及びU’は、独立してHを表し、同じである又は異なったW及びW’は、OH、エーテル、例えば−OR、エステル(例えば、アセタート)、例えば−OCOR、カルボナート、例えば−OCOOR、カルバマート、例えば−OCONRR’、N10及びC11が環の一部であるような環式カルバマート、尿素、例えば、−NRCONRR’、チオカルバマート、例えば−OCSNHR、N10及びC11が環の一部であるような環式チオカルバマート、−SH、スルフィド、例えば−SR、スルホキシド、例えば−SOR、スルホン、例えば−SOOR、スルホナート、例えば−SO3 −、スルホンアミド、例えば−NRSOOR、アミン、例えば−NRR’、N10及びC11が環の一部であるような場合により環式のアミン、ヒドロキシルアミン誘導体、例えば−NROR’、アミド、例えば−NRCOR、アジド、例えば−N3、シアノ、ハロ、トリアルキル又はトリアリールホスホニウム、アミノ酸誘導基からなる群から独立して選択され、及び・・・・が二重結合を表すとき、U及びU’は存在せず、W及びW’はHを表し、
R1、R2、R1’、R2’は、同じであるか又は異なっており、ハライド若しくは1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルキルから独立して選択され、又はR1とR2及びR1’とR2’とは、一緒に、それぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成し、
B及びB’は、同じであるか又は異なっており、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRによって場合により置換されたアルケニルから独立して選択され、又はB及びB’は、酸素原子を表し、
X、X’は、同じであるか又は異なっており、1個以上の−O−、−NR−、−(C=O)−、−S(O)q−から独立して選択され、
A、A’は、同じであるか又は異なっており、酸素、窒素又は硫黄原子を場合により含有し、及びそれぞれが、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR、アリール、Het、アルキル、アルケニルによって場合により置換されている、アルキル又はアルケニルから独立して選択され、
Y、Y’は、同じであるか又は異なっており、H、ORから独立して選択され、
Tは、−アルキル−、−NR−、−O−、−S(O)q−若しくは4から10員のアリール、シクロアルキル、複素環式若しくはヘテロアリールであり、それぞれは、1個以上のHal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qRによって場合により置換されており、及び1個以上の前記リンカーによって置換されており、
等しい又は異なるn、n’は0又は1であり、
qは0、1又は2であり、
R、R’は、等しいか又は異なっており、H、アルキル、アリール(それぞれは、Hal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR、アリール、Hetによって場合により置換されている)から独立して選択される]
のもの又はこれらの医薬的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの化合物の多形結晶性構造物又はこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーであり、
前記誘導体が、前記結合基を含む前記リンカーを介して細胞結合剤に共有結合されている、請求項26に記載のコンジュゲート。 - 前記細胞結合剤が、抗体若しくは少なくとも1個の結合部位を含有する抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養輸送分子又は全ての他の細胞結合分子若しくは物質から選択される、請求項26又は27に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体;キメラ抗体;ヒト化抗体;完全ヒト抗体;一本鎖抗体;抗体のフラグメント、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFv;インターフェロン;ペプチド;リンホカイン、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6;ホルモン、例えば、インスリン、TRH(チロトロピン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、ステロイドホルモン、例えば、アンドロゲン及びエストロゲン;成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、EGF、TGFα、インスリン様成長因子(IGF−I、IGF−II)、G−CSF、M−CSF及びGM−CSF;ビタミン、例えば、ホレート及びトランスフェリンから選択される、請求項26、27又は28に記載のコンジュゲート。
- U、U’、W、W’、R1、R2、R1’、R2’、Y、Y’、X、A、A’、X’、n、n’、−−−−、・・・・、T及び前記リンカーが、請求項2から25のいずれか一項に於けるように定義される、請求項26から29のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記結合基が、チオール、スルフィド又はジスルフィド含有基である、請求項26から30のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Tが、スルフィド、ジスルフィド若しくはチオール基、又はこれらの前駆体を含む、請求項1に於いて定義された通りの式(I)の化合物を、ジスルフィド又はチオールに対して反応性である官能基を含む細胞結合剤と反応させて、前記化合物と前記細胞結合剤とが、スルフィド又はジスルフィド結合によって一緒に結合されるようにする段階を含む、請求項27から31のいずれか一項に記載のコンジュゲートの調製方法。
- 医薬的に許容される担体と一緒に、請求項26から31のいずれか一項に定義されたコンジュゲート分子、又は請求項1から25のいずれか一項に定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 標的細胞又は標的細胞を含有する組織を接触させることを含む、細胞を殺す又は細胞の成長を阻害するための医薬の調製のための、請求項26から31のいずれか一項に於いて定義されたコンジュゲート分子又は請求項1から25のいずれか一項に於いて定義された式(I)の化合物の有効量の使用。
- 癌の治療のための医薬の調製のための、請求項26から31のいずれか一項に定義されたコンジュゲート分子又は請求項1から25のいずれか一項に定義された式(I)の化合物の有効量の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06290154.1 | 2006-01-25 | ||
EP06290154A EP1813614B1 (en) | 2006-01-25 | 2006-01-25 | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives |
PCT/IB2007/000142 WO2007085930A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-01-22 | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives and their therapeutic use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009524636A true JP2009524636A (ja) | 2009-07-02 |
JP5116696B2 JP5116696B2 (ja) | 2013-01-09 |
Family
ID=35953949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008551898A Active JP5116696B2 (ja) | 2006-01-25 | 2007-01-22 | 新規なトマイマイシン誘導体を含む細胞障害剤及びこれらの治療的使用 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8163736B2 (ja) |
EP (4) | EP1813614B1 (ja) |
JP (1) | JP5116696B2 (ja) |
KR (1) | KR101428112B1 (ja) |
CN (1) | CN101374846B (ja) |
AR (1) | AR059201A1 (ja) |
AT (1) | ATE527262T1 (ja) |
AU (1) | AU2007209072C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0707264A2 (ja) |
CA (1) | CA2635482C (ja) |
CR (1) | CR10149A (ja) |
CY (2) | CY1112495T1 (ja) |
DK (2) | DK1813614T3 (ja) |
DO (1) | DOP2007000016A (ja) |
EA (1) | EA017196B1 (ja) |
EC (1) | ECSP088632A (ja) |
ES (2) | ES2374964T3 (ja) |
GT (1) | GT200800147A (ja) |
HK (1) | HK1129106A1 (ja) |
HN (1) | HN2008001103A (ja) |
HR (2) | HRP20110955T1 (ja) |
IL (1) | IL192472A0 (ja) |
MA (1) | MA30226B1 (ja) |
ME (1) | ME01814B (ja) |
MX (1) | MX2008009582A (ja) |
MY (1) | MY157715A (ja) |
NI (1) | NI200800207A (ja) |
NO (1) | NO341074B1 (ja) |
NZ (1) | NZ569789A (ja) |
PE (1) | PE20071110A1 (ja) |
PL (2) | PL1813614T3 (ja) |
PT (2) | PT1813614E (ja) |
RS (2) | RS52060B (ja) |
SI (2) | SI1813614T1 (ja) |
TN (1) | TNSN08283A1 (ja) |
TW (1) | TWI389909B (ja) |
UA (1) | UA97794C2 (ja) |
WO (1) | WO2007085930A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200805649B (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010533703A (ja) * | 2007-07-19 | 2010-10-28 | サノフイ−アベンテイス | 新規トマイマイシン誘導体を含む細胞毒性剤およびこれらの治療的使用 |
JP2013503143A (ja) * | 2009-08-25 | 2013-01-31 | サノフイ | 抗癌剤としてのピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体のコンジュゲート |
JP2013523897A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン |
JP2013523895A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | ピロロベンゾジアゼピン及びそれらのコンジュゲート |
JP2014527974A (ja) * | 2011-09-20 | 2014-10-23 | スパイロジェン・エス・アー・エール・エルSpirogen Sarl | ピロロベンゾジアゼピン |
JP2014534199A (ja) * | 2011-10-14 | 2014-12-18 | スパイロジェン・エス・アー・エール・エルSpirogen Sarl | ピロロベンゾジアゼピンおよびそのコンジュゲート |
JP2015534575A (ja) * | 2012-10-12 | 2015-12-03 | スパイロジェン・エス・アー・エール・エルSpirogen Sarl | ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 |
JP2016536328A (ja) * | 2013-09-02 | 2016-11-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. | 薬物と細胞結合分子との共役のための新規細胞毒性分子 |
JP2018510163A (ja) * | 2015-03-19 | 2018-04-12 | セレラント セラピューティクス インコーポレイテッド | イソキノリジノベンゾジアゼピン |
WO2019088270A1 (ja) * | 2017-11-02 | 2019-05-09 | 宇部興産株式会社 | 蛋白分解酵素の双頭型阻害剤 |
JP2019069947A (ja) * | 2013-03-13 | 2019-05-09 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート |
JP2021521172A (ja) * | 2018-04-12 | 2021-08-26 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | 抗腫瘍剤としてのピロロベンゾジアゼピン及びその複合体 |
JP2022516911A (ja) * | 2019-01-03 | 2022-03-03 | レゴケム バイオサイエンシズ, インク. | 安定性が向上したピロロベンゾジアゼピン二量体化合物及びその用途 |
Families Citing this family (165)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY157757A (en) | 2006-07-18 | 2016-07-15 | Sanofi Aventis | Antagonist antibody against epha2 for the treatment of cancer |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
GB0819097D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
EP3100745B1 (en) | 2009-02-05 | 2018-04-18 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
FR2947269B1 (fr) | 2009-06-29 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux composes anticancereux |
TW201116297A (en) | 2009-10-02 | 2011-05-16 | Sanofi Aventis | Antibodies that specifically bind to the EphA2 receptor |
EP2533810B1 (en) | 2010-02-10 | 2016-10-12 | ImmunoGen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
EA024118B1 (ru) | 2010-04-15 | 2016-08-31 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия |
FR2963007B1 (fr) * | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
MY183977A (en) | 2011-02-15 | 2021-03-17 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
US9156854B2 (en) | 2011-04-18 | 2015-10-13 | Immunogen, Inc. | Maytansinoid derivatives with sulfoxide linker |
US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
CA2850373C (en) | 2011-10-14 | 2019-07-16 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
EP3309162A1 (en) | 2011-10-14 | 2018-04-18 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines |
EP2751111B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-04-26 | MedImmune Limited | Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases |
EA027386B1 (ru) | 2011-10-14 | 2017-07-31 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины |
PE20150091A1 (es) | 2012-02-24 | 2015-02-16 | Stem Centrx Inc | Anticuerpos anti-sez6 y metodos de empleo |
RU2014138474A (ru) | 2012-02-24 | 2016-04-10 | СтемСентРкс, Инк. | Новые модуляторы и способы применения |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
EP2844300B1 (en) | 2012-05-01 | 2018-10-17 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
JP6423340B2 (ja) | 2012-05-15 | 2018-11-14 | シアトル ジェネティクス,インコーポレイティド | 自己安定化リンカー結合体 |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
MX2015000359A (es) | 2012-07-09 | 2015-04-14 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b. |
CA2873889A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Genentech, Inc. | Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates |
CA2879665A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-etbr antibodies and immunoconjugates |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
HUE035694T2 (en) | 2012-10-12 | 2018-05-28 | Adc Therapeutics Sa | Pirrolobenzodiazepine anti-CD22 antibody conjugates |
ES2660029T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-03-20 | Medimmune Limited | Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas |
EP2906250B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-05-30 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates |
NZ707486A (en) | 2012-10-12 | 2018-09-28 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates |
ES2703151T3 (es) | 2012-10-12 | 2019-03-07 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos de pirrolobenzodiazepinas |
CA2885305C (en) | 2012-10-12 | 2019-11-12 | Spirogen Sarl | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
SI2906296T1 (en) | 2012-10-12 | 2018-06-29 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
TR201902494T4 (tr) | 2012-10-12 | 2019-03-21 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları. |
AU2012395148B2 (en) | 2012-11-24 | 2016-10-27 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
CN105246894A (zh) | 2012-12-21 | 2016-01-13 | 斯皮罗根有限公司 | 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物 |
EP2745876A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Prous Institute for Biomedical Research, S.A. | Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives |
EA031585B1 (ru) | 2012-12-21 | 2019-01-31 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины и их конъюгаты |
US9968687B2 (en) | 2013-02-22 | 2018-05-15 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-DLL3 antibody drug conjugates |
JP6444902B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-12-26 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体 |
CN105142674B (zh) | 2013-03-13 | 2018-11-13 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓和其结合物 |
EP2970474B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-20 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
AU2014307080B2 (en) | 2013-08-12 | 2018-06-07 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo(E)indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
US9993566B2 (en) | 2013-08-28 | 2018-06-12 | Abbvie Stemcentrx Llc | SEZ6 modulators and methods of use |
KR20160044042A (ko) | 2013-08-28 | 2016-04-22 | 스템센트알엑스 인코포레이티드 | 부위-특이적 항체 접합 방법 및 조성물 |
CA2922889A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054985B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-12-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015052535A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CA2921707C (en) | 2013-10-15 | 2023-03-28 | Seattle Genetics, Inc. | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
JP6515111B2 (ja) | 2013-11-06 | 2019-05-22 | アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー | 新規の抗クローディン抗体および使用方法 |
AU2014361856A1 (en) | 2013-12-12 | 2016-06-30 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel anti-DPEP3 antibodies and methods of use |
KR20160098328A (ko) | 2013-12-13 | 2016-08-18 | 제넨테크, 인크. | 항-cd33 항체 및 면역접합체 |
CA2929565A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
EP4190809A1 (en) | 2014-02-11 | 2023-06-07 | Seagen Inc. | Selective reduction of proteins |
KR20170008202A (ko) | 2014-02-21 | 2017-01-23 | 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 | 흑색종에 사용하기 위한 항-dll3 항체 및 약물 접합체 |
WO2015127685A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
GB201407816D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | King S College London | Pyrrolobenzodiazepine Compounds |
MX2016015162A (es) | 2014-05-22 | 2017-03-03 | Genentech Inc | Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados. |
WO2016008112A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Medshine Discovery Inc. | Linkers and application towards adc thereof |
EP3186284B1 (en) | 2014-08-28 | 2022-04-06 | BioAtla, Inc. | Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells |
MA42561A (fr) * | 2014-09-02 | 2018-04-25 | Immunogen Inc | Procédés de formulation de compositions de conjugués anticorps-médicament |
EA034138B1 (ru) | 2014-09-03 | 2020-01-09 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические бензодиазепиновые производные |
TW201613930A (en) | 2014-09-03 | 2016-04-16 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
TW201617368A (zh) | 2014-09-05 | 2016-05-16 | 史坦森特瑞斯公司 | 新穎抗mfi2抗體及使用方法 |
US10188746B2 (en) | 2014-09-10 | 2019-01-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US10077318B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-09-18 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
SG10201809668TA (en) | 2014-09-12 | 2018-11-29 | Genentech Inc | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
TW201625689A (zh) | 2014-09-12 | 2016-07-16 | 建南德克公司 | 抗-b7-h4抗體及免疫結合物 |
EP3191520B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-01 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
MA40575A (fr) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Genentech Inc | Pyrrolobenzodiazépines et conjugués à base de disulfure d'anticorps associés |
CN107124870A (zh) * | 2014-09-17 | 2017-09-01 | 基因泰克公司 | 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物 |
AU2015352545B2 (en) | 2014-11-25 | 2020-10-15 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CN107428780B (zh) | 2015-01-14 | 2020-09-04 | 百时美施贵宝公司 | 苯并二氮杂*二聚体、其缀合物及制备和使用方法 |
ES2747386T3 (es) | 2015-01-14 | 2020-03-10 | Bristol Myers Squibb Co | Dímeros de benzodiacepina unidos por heteroarileno, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506389D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
EP3313854A1 (en) | 2015-06-23 | 2018-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses |
CA2991973C (en) | 2015-07-12 | 2021-12-07 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
CN108026103B (zh) | 2015-07-21 | 2021-04-16 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法 |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
SG11201807827VA (en) | 2016-03-25 | 2018-10-30 | Seattle Genetics Inc | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
KR20230162730A (ko) | 2016-04-15 | 2023-11-28 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도 |
AU2017254674A1 (en) | 2016-04-21 | 2018-11-01 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel anti-BMPR1B antibodies and methods of use |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
WO2017194568A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Sanofi | Treatment regimen using anti-muc1 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of tumors |
US11254742B2 (en) | 2016-05-13 | 2022-02-22 | Bioatla, Inc. | Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof |
US20170370906A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-12-28 | Genentech, Inc. | Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
US11066479B2 (en) | 2016-08-02 | 2021-07-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
TW201808343A (zh) | 2016-08-09 | 2018-03-16 | 美商西雅圖遺傳學公司 | 具有改善之生理化學性質之具自我穩定連接子之藥物結合物 |
EP3496763A1 (en) | 2016-08-11 | 2019-06-19 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
KR102459469B1 (ko) | 2016-11-14 | 2022-10-26 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
EP3468991A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-04-17 | cureab GmbH | Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates |
JP7244987B2 (ja) | 2016-12-14 | 2023-03-23 | シージェン インコーポレイテッド | 多剤抗体薬物コンジュゲート |
CA3045902A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
RS61795B1 (sr) | 2017-02-08 | 2021-06-30 | Adc Therapeutics Sa | Konjugati pirolobenzodiazepin antitela |
UA123889C2 (uk) | 2017-02-08 | 2021-06-16 | Ейдісі Терапьютікс Са | Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло |
IL269398B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-05-01 | Seagen Inc | A process for the preparation of glucuronide-drug binders and their intermediates |
WO2018192944A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
EP3612234B1 (en) | 2017-04-20 | 2024-03-13 | ADC Therapeutics SA | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
US20180346488A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-12-06 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
US11389480B2 (en) | 2017-05-19 | 2022-07-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibody targeting TNFR2 for cancer immunotherapy |
MX2019015042A (es) | 2017-06-14 | 2020-08-06 | Adc Therapeutics Sa | Regimen de dosificacion. |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
WO2019006280A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE |
AU2018316532B2 (en) | 2017-08-18 | 2022-11-24 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
IL273387B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-10-01 | Ph Pharma Co Ltd | Thylanstatin analogs |
TWI820044B (zh) | 2017-09-29 | 2023-11-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-吡咯并苯二氮呯衍生物複合體 |
ES2920123T3 (es) | 2017-11-14 | 2022-08-01 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina |
EP3732178A1 (en) | 2017-12-28 | 2020-11-04 | ImmunoGen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
US20210283141A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-09-16 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
JP7459043B2 (ja) | 2018-07-12 | 2024-04-01 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 親和性成熟cd22特異的モノクローナル抗体およびその使用 |
EP3829647A1 (en) | 2018-07-31 | 2021-06-09 | Astrazeneca AB | Linkers and conjugates |
US12012463B2 (en) | 2018-08-08 | 2024-06-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
CA3115136A1 (en) | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
CA3112977A1 (en) | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
GB201820725D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine resistance |
US20220347309A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-11-03 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine resistance |
CA3123619A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Avidity Biosciences, Inc. | Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof |
US20220064324A1 (en) | 2019-01-08 | 2022-03-03 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
CN113784987A (zh) | 2019-01-22 | 2021-12-10 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1的高亲和力单克隆抗体和使用方法 |
CN116063520A (zh) | 2019-01-30 | 2023-05-05 | 真和制药有限公司 | 抗gal3抗体及其用途 |
JP2022524880A (ja) | 2019-03-15 | 2022-05-10 | メドイミューン・リミテッド | がんの治療における使用のための、アゼチドベンゾジアゼピン二量体及びこれを含む複合体 |
PT3946464T (pt) | 2019-03-29 | 2022-11-16 | Medimmune Ltd | Compostos e seus conjugados |
MA55520A (fr) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Immunogen Inc | Dérivés de bis-benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués avec des agents de liaison à une cellule pour inhiber la croissance cellulaire anormale ou pour traiter des maladies prolifératives |
GB201908128D0 (en) | 2019-06-07 | 2019-07-24 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CN110483504B (zh) * | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 桂林理工大学 | 以DMF为甲酰化试剂构建2-(2-萘基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法 |
EP4045511A1 (en) * | 2019-10-16 | 2022-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Visual detection of pbd induced dna crosslinks |
EP4031250A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-07-27 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
US20240123081A1 (en) | 2019-10-25 | 2024-04-18 | Medimmune, Llc | Branched moiety for use in conjugates |
US20230032465A1 (en) | 2019-12-12 | 2023-02-02 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
MX2022009052A (es) | 2020-01-22 | 2022-08-15 | Medimmune Ltd | Compuestos y conjugados de estos. |
TW202140076A (zh) | 2020-01-22 | 2021-11-01 | 英商梅迪繆思有限公司 | 化合物及其軛合物 |
CA3172111A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Barbora MALECOVA | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
CA3177180A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating muscle dystrophy |
US20230173093A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-06-08 | Seagen Inc. | Charge variant linkers |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
US20230091653A1 (en) | 2021-03-18 | 2023-03-23 | Seagen Inc. | Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds |
MX2023010819A (es) | 2021-03-18 | 2023-09-28 | Seagen Inc | Liberacion selectiva de farmacos a partir de conjugados internalizados de compuestos biologicamente activos. |
GB202105186D0 (en) | 2021-04-12 | 2021-05-26 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
GB202105187D0 (en) | 2021-04-12 | 2021-05-26 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
CN117500831A (zh) | 2021-06-09 | 2024-02-02 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 用于治疗实体瘤的靶向pd-l1的跨物种单结构域抗体 |
WO2023288252A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | Truebinding, Inc. | Methods of preventing protein aggregation |
GB202110726D0 (en) | 2021-07-26 | 2021-09-08 | Cambridge Entpr Ltd | Conjugating reagents and conjugates thereof |
CA3231330A1 (en) | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
TW202406934A (zh) | 2022-05-03 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途 |
GB202207691D0 (en) | 2022-05-25 | 2022-07-06 | Cambridge Entpr Ltd | Quinone protected forms and conjugates |
WO2024129756A1 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Seagen Inc. | Site-specific engineered cysteine antibody drug conjugates |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002525285A (ja) * | 1998-08-27 | 2002-08-13 | スパイロジエン・リミテツド | ピロロベンゾジアゼピン類 |
JP2004503299A (ja) * | 2000-06-16 | 2004-02-05 | ミトラ、メディカル、テクノロジー、アクチボラグ | ビオチン誘導体 |
WO2004087716A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
WO2005040170A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
WO2005042535A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
WO2005085259A2 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines as key intermediates in the synthesis of dimeric cytotoxic pyrrolobenzodiazepines |
WO2005085260A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
WO2005085250A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | C8, c8' linked 5-oxo-1,2,3,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine dimers with 1h-pyrrole-dicarboxylic acid amide linkers and oligomeric analogs therof as well as related compounds for the treatment of proliferative diseases |
WO2005110423A2 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents useful in the treatment of leukaemias |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1516743A (fr) | 1966-04-01 | 1968-02-05 | Rhone Poulenc Sa | Nouvel antibiotique et son procédé de préparation par culture de streptomyces croceus |
US4625014A (en) | 1984-07-10 | 1986-11-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cell-delivery agent |
US4764368A (en) | 1984-08-29 | 1988-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acid-cleavable compound |
US4542225A (en) | 1984-08-29 | 1985-09-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acid-cleavable compound |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
AU7579991A (en) | 1990-02-20 | 1991-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
US6472056B1 (en) | 1999-07-06 | 2002-10-29 | Northwest Coatings Corp. | Radiation-cured laminate label |
DE60032633T2 (de) | 1999-11-24 | 2007-10-04 | Immunogen Inc., Cambridge | Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
LT3524611T (lt) | 2003-05-20 | 2021-04-12 | Immunogen, Inc. | Patobulinti citotoksiniai agentai, apimantys naujus maitansinoidus |
-
2006
- 2006-01-25 EP EP06290154A patent/EP1813614B1/en active Active
- 2006-01-25 RS RS20110579A patent/RS52060B/en unknown
- 2006-01-25 PL PL06290154T patent/PL1813614T3/pl unknown
- 2006-01-25 DK DK06290154.1T patent/DK1813614T3/da active
- 2006-01-25 ES ES06290154T patent/ES2374964T3/es active Active
- 2006-01-25 SI SI200631216T patent/SI1813614T1/sl unknown
- 2006-01-25 AT AT06290154T patent/ATE527262T1/de active
- 2006-01-25 PT PT06290154T patent/PT1813614E/pt unknown
-
2007
- 2007-01-19 DO DO2007P000016A patent/DOP2007000016A/es unknown
- 2007-01-22 EA EA200870193A patent/EA017196B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 EP EP10180643A patent/EP2371827A1/en not_active Withdrawn
- 2007-01-22 DK DK07700505.6T patent/DK1981889T3/da active
- 2007-01-22 RS RS20140168A patent/RS53293B/en unknown
- 2007-01-22 KR KR1020087020594A patent/KR101428112B1/ko active IP Right Grant
- 2007-01-22 MY MYPI20082798A patent/MY157715A/en unknown
- 2007-01-22 PT PT77005056T patent/PT1981889E/pt unknown
- 2007-01-22 ME MEP-2014-39A patent/ME01814B/me unknown
- 2007-01-22 ZA ZA200805649A patent/ZA200805649B/xx unknown
- 2007-01-22 JP JP2008551898A patent/JP5116696B2/ja active Active
- 2007-01-22 CN CN200780003379XA patent/CN101374846B/zh active Active
- 2007-01-22 EP EP10180637A patent/EP2386559A1/en not_active Withdrawn
- 2007-01-22 PL PL07700505T patent/PL1981889T3/pl unknown
- 2007-01-22 TW TW096102368A patent/TWI389909B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 CA CA2635482A patent/CA2635482C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-22 BR BRPI0707264-3A patent/BRPI0707264A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 EP EP07700505.6A patent/EP1981889B1/en active Active
- 2007-01-22 UA UAA200810591A patent/UA97794C2/ru unknown
- 2007-01-22 ES ES07700505.6T patent/ES2457525T3/es active Active
- 2007-01-22 AU AU2007209072A patent/AU2007209072C1/en not_active Ceased
- 2007-01-22 WO PCT/IB2007/000142 patent/WO2007085930A1/en active Application Filing
- 2007-01-22 SI SI200731435T patent/SI1981889T1/sl unknown
- 2007-01-22 NZ NZ569789A patent/NZ569789A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 MX MX2008009582A patent/MX2008009582A/es active IP Right Grant
- 2007-01-24 AR ARP070100311A patent/AR059201A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-01-24 PE PE2007000074A patent/PE20071110A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-23 TN TNP2008000283A patent/TNSN08283A1/en unknown
- 2008-06-26 IL IL192472A patent/IL192472A0/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-14 HN HN2008001103A patent/HN2008001103A/es unknown
- 2008-07-16 CR CR10149A patent/CR10149A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 US US12/174,195 patent/US8163736B2/en active Active
- 2008-07-18 EC EC2008008632A patent/ECSP088632A/es unknown
- 2008-07-22 GT GT200800147A patent/GT200800147A/es unknown
- 2008-07-24 NI NI200800207A patent/NI200800207A/es unknown
- 2008-08-05 NO NO20083427A patent/NO341074B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-08-19 MA MA31188A patent/MA30226B1/fr unknown
-
2009
- 2009-08-10 HK HK09107327.0A patent/HK1129106A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-19 HR HR20110955T patent/HRP20110955T1/hr unknown
- 2011-12-29 CY CY20111101291T patent/CY1112495T1/el unknown
-
2014
- 2014-03-31 HR HRP20140307TT patent/HRP20140307T1/hr unknown
- 2014-04-14 CY CY20141100277T patent/CY1115199T1/el unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002525285A (ja) * | 1998-08-27 | 2002-08-13 | スパイロジエン・リミテツド | ピロロベンゾジアゼピン類 |
JP2004503299A (ja) * | 2000-06-16 | 2004-02-05 | ミトラ、メディカル、テクノロジー、アクチボラグ | ビオチン誘導体 |
WO2004087716A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
WO2005040170A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
WO2005042535A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
WO2005085259A2 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines as key intermediates in the synthesis of dimeric cytotoxic pyrrolobenzodiazepines |
WO2005085250A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | C8, c8' linked 5-oxo-1,2,3,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine dimers with 1h-pyrrole-dicarboxylic acid amide linkers and oligomeric analogs therof as well as related compounds for the treatment of proliferative diseases |
WO2005085260A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
WO2005110423A2 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents useful in the treatment of leukaemias |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
FARMER J D, TETRAHEDRON LETTERS, vol. V29 N40, JPN5008023806, 1988, NL, pages 5105 - 5108, ISSN: 0002216783 * |
KUMAR R, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. V40 N7, JPN5008023808, July 2005 (2005-07-01), FR, pages 641 - 654, ISSN: 0002216782 * |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010533703A (ja) * | 2007-07-19 | 2010-10-28 | サノフイ−アベンテイス | 新規トマイマイシン誘導体を含む細胞毒性剤およびこれらの治療的使用 |
JP2013503143A (ja) * | 2009-08-25 | 2013-01-31 | サノフイ | 抗癌剤としてのピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体のコンジュゲート |
JP2013523897A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン |
JP2013523895A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | ピロロベンゾジアゼピン及びそれらのコンジュゲート |
JP2014527974A (ja) * | 2011-09-20 | 2014-10-23 | スパイロジェン・エス・アー・エール・エルSpirogen Sarl | ピロロベンゾジアゼピン |
JP2014534199A (ja) * | 2011-10-14 | 2014-12-18 | スパイロジェン・エス・アー・エール・エルSpirogen Sarl | ピロロベンゾジアゼピンおよびそのコンジュゲート |
JP2015534575A (ja) * | 2012-10-12 | 2015-12-03 | スパイロジェン・エス・アー・エール・エルSpirogen Sarl | ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 |
JP2019069947A (ja) * | 2013-03-13 | 2019-05-09 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート |
JP2016536328A (ja) * | 2013-09-02 | 2016-11-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. | 薬物と細胞結合分子との共役のための新規細胞毒性分子 |
US9988408B2 (en) | 2013-09-02 | 2018-06-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Cytotoxic agents for conjugation to a cell binding molecule |
JP2018510163A (ja) * | 2015-03-19 | 2018-04-12 | セレラント セラピューティクス インコーポレイテッド | イソキノリジノベンゾジアゼピン |
US10898580B2 (en) | 2015-03-19 | 2021-01-26 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Isoquinolidinobenzodiazepines |
WO2019088270A1 (ja) * | 2017-11-02 | 2019-05-09 | 宇部興産株式会社 | 蛋白分解酵素の双頭型阻害剤 |
JPWO2019088270A1 (ja) * | 2017-11-02 | 2020-12-03 | 宇部興産株式会社 | 蛋白分解酵素の双頭型阻害剤 |
US11465965B2 (en) | 2017-11-02 | 2022-10-11 | Ube Industries, Ltd. | Double-headed protease inhibitor |
JP2021521172A (ja) * | 2018-04-12 | 2021-08-26 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | 抗腫瘍剤としてのピロロベンゾジアゼピン及びその複合体 |
JP2022516911A (ja) * | 2019-01-03 | 2022-03-03 | レゴケム バイオサイエンシズ, インク. | 安定性が向上したピロロベンゾジアゼピン二量体化合物及びその用途 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5116696B2 (ja) | 新規なトマイマイシン誘導体を含む細胞障害剤及びこれらの治療的使用 | |
EP2019104B1 (en) | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives and their therapeutic use | |
KR101671360B1 (ko) | 표적화된 피롤로벤조디아제핀 접합체 | |
JP5977522B2 (ja) | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 | |
KR101687054B1 (ko) | 증식성 질환 치료용 피롤로벤조디아제핀 | |
US20230310640A1 (en) | Pyrrolobenzodiazepine derivative and ligand-linker conjugate thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090831 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120501 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120806 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120813 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120907 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121009 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121016 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5116696 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151026 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |