JP2009523728A - 認知障害の処置のためのache阻害剤と5−ht6拮抗剤との組み合わせ - Google Patents
認知障害の処置のためのache阻害剤と5−ht6拮抗剤との組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、認知障害の処置を必要とする患者における、アルツハイマー病等の認知障害の処置方法を提供する。この方法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬との治療的有効量の組み合わせをこの患者に提供することを含む。特定の実施形態では、このアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩から本質的になる群から選択され得る。
Description
(発明の背景)
アルツハイマー病等の認知障害を処置する現在の主流の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害を介してコリン作用系に直接作用する(非特許文献1)。しかし、コリン作用系のみを標的とする治療は、アルツハイマー病等の認知障害の認知欠損を完全に回復するには十分でないことが次第に明らかになってきている。さらに、一般に、振戦または嘔気等の望ましくない副作用のため、このような治療は制限されている。コリン作用系に加えて、またはこれ以外の標的物質に作用する認知障害を処置するための治療が必要であることは明らかである。
アルツハイマー病等の認知障害を処置する現在の主流の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害を介してコリン作用系に直接作用する(非特許文献1)。しかし、コリン作用系のみを標的とする治療は、アルツハイマー病等の認知障害の認知欠損を完全に回復するには十分でないことが次第に明らかになってきている。さらに、一般に、振戦または嘔気等の望ましくない副作用のため、このような治療は制限されている。コリン作用系に加えて、またはこれ以外の標的物質に作用する認知障害を処置するための治療が必要であることは明らかである。
最近の研究により、5−ヒドロキシトリプタミン−6(5−HT6)受容体が認知機能の役割を有することが明らかになっている(非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4および非特許文献5)。具体的に、5−HT6受容体は、認知に関連する主要な脳領域に局在し、認知に関与する多様な神経伝達物質系を調節することが示されている。さらに、動物モデルにおいて、5−HT6受容体は、シナプス可塑性に関連する事象を媒介し、認知機能を改善することが示されている。
Ibach B.and Haen E.,Current Pharmaceutical Design,2004,10(3):231−51 Foley A.G.,et al,Neuropsychopharmacology,2004;29(1):93−100 Woolley M.L.,et al,Neuropharmacology,2001;41(2):210−9 Woolley M.L.,et al;Psychopharmacology,2003;170:358−67 Rogers D.C.,and Hagan J.J.,Psychopharmacology,2001;158(2):114−9
Ibach B.and Haen E.,Current Pharmaceutical Design,2004,10(3):231−51 Foley A.G.,et al,Neuropsychopharmacology,2004;29(1):93−100 Woolley M.L.,et al,Neuropharmacology,2001;41(2):210−9 Woolley M.L.,et al;Psychopharmacology,2003;170:358−67 Rogers D.C.,and Hagan J.J.,Psychopharmacology,2001;158(2):114−9
本発明の目的は、アルツハイマー病等の認知障害の処置方法を提供することであり、これは、アセチルコリンエステラーゼ阻害を介してコリン作用系にのみ作用する治療に比べ改善された治療である。
本発明の別の目的は、認知障害の処置に有用な治療剤源を提供することである。
本発明の特徴は、認知障害の処置方法が副作用プロフィールを改善することである。
本発明のさらなる目的および特徴は、以下に記載する詳細な説明によりさらに明らかになるだろう。
(発明の要旨)
本発明は、認知障害の処置を必要とする患者における認知障害の処置方法を提供し、これは、この患者に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬との治療的有効量の組み合わせを提供することを含む。
本発明は、認知障害の処置を必要とする患者における認知障害の処置方法を提供し、これは、この患者に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬との治療的有効量の組み合わせを提供することを含む。
また、認知障害の処置に使用するための医薬組成物を提供し、薬学的に許容される担体、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬との有効量の組み合わせを含む。
(発明の詳細な説明)
一般に、アルツハイマー病等の認知障害は、多くの神経伝達物質機能の欠損を特徴とする。アルツハイマー病等の認知障害の処置のための現在の治療手法の多くは、コリン作用系のみを標的とする。しかし、アセチルコリンエステラーゼ酵素の阻害を介して、コリン作用系のみを標的とすることは、前記障害に関連する認知欠損を完全に回復するには十分ではなく、振戦および嘔気を含めた望ましくない副作用プロフィールによりいくらか制限される恐れがある。多くの場合、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、中等度の効果しかなく、疾患の経過にわたり効果期間が限られているとされる。さらに、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、末梢およびCNSに関連した副作用がネックとなる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を使用する場合、特に懸念することは、効果と副作用産生との間の幅が狭いことである。
一般に、アルツハイマー病等の認知障害は、多くの神経伝達物質機能の欠損を特徴とする。アルツハイマー病等の認知障害の処置のための現在の治療手法の多くは、コリン作用系のみを標的とする。しかし、アセチルコリンエステラーゼ酵素の阻害を介して、コリン作用系のみを標的とすることは、前記障害に関連する認知欠損を完全に回復するには十分ではなく、振戦および嘔気を含めた望ましくない副作用プロフィールによりいくらか制限される恐れがある。多くの場合、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、中等度の効果しかなく、疾患の経過にわたり効果期間が限られているとされる。さらに、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、末梢およびCNSに関連した副作用がネックとなる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を使用する場合、特に懸念することは、効果と副作用産生との間の幅が狭いことである。
薬理学的試験では、多くの抗精神薬が5−HT6受容体に高い親和性を有することを明らかにし、5−HT6受容体が精神疾患の処置のための治療標的物質として注目されるうることを示唆する(Roth,B.L.,et al,Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,1994,268(3).1403−1410)。研究は、5−HT6拮抗薬が認知課題の獲得でないが、保持を高めることができることを示し、例えば動物モデルにおいて、5−HT6拮抗薬が記憶保持を強化していることが報告されている(Rogers,D.C.and Hagan,J.J.,Psychopharmacology,2001,158(2),114−119およびFoley,A.G.,et al,Neuropsychopharmacology,2004,29(1),93−100)。
驚くことに、ここで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬との組み合わせが相乗効果を生じ、これを使用して、アルツハイマー病等の認知障害の処置の強化を提供することができることが報告された。それに応じて、本発明は、認知障害の処置方法を提供し、これは、コリンエステラーゼ阻害剤および5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬の治療有効量の組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む。有利なことに、認知障害の処置のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬の組み合わせの使用は、望ましくない副作用を軽減させることができる。従って、本発明の組み合わせの相乗効果では、低用量、さらに無効量でのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用において、前記阻害剤により引き起こされた副作用の産生を顕著に低下させることが可能である。さらに、5−HT6受容体が脳内に限定的に局在するため、心血管系等の末梢器官系は、5−HT6拮抗薬による影響を受けない。望ましくない副作用プロフィールの可能性を軽減させるのに加え、5−HT6拮抗薬の特異性により、早い作用発現および治療効果の増大を導くことができる。
相乗効果は、2つ以上の物質の作用を相互に補強することを意味するものとして理解される。本発明において、2つの治療剤であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および5−HT6拮抗薬の併用は、各治療剤の投与量を減らし、それにも関わらず、同様の治療作用を実現し、または同じ投与量の各治療剤を用いて、別個に使用した治療剤から期待される以上の作用を実現することを可能にする(相乗効果)。
本明細書において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ酵素によりアセチルコリンの産生を阻害することができるいくつかの化合物として定義される。
本発明の方法での使用に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル(すなわち、アリセプト、ファイザー製)、ガランタミン(すなわち、ラザダイン、ジョンソン・アンド・ジョンソン製)、リバスチグミン(すなわち、エキセロン、ノバルティス製)またはアセチルコリンエステラーゼを阻害するいくつかの公知の化合物を含む。
本明細書において、従来の当該技術分野で公知の結合アッセイ法により測定された場合、5−HT6拮抗薬は、5−HT6受容体と結合することができるいくつかの化合物として定義され、これは、セロトニンと比較した場合、25%以上、好ましくは50%以上、より好ましくは70%以上、特に90%以上の5−HT6受容体部位のアデノシン3´5´−環状一リン酸(cAMP)の蓄積の低下を示す。
5−HT6拮抗薬のうち、本発明の方法での使用に適した化合物は、国際公開第98/27081号、国際公開第99/47516号、英国特許第2341549号、米国特許第6770642号、米国特許第6767912号、米国特許6800640号、米国特許第6727246号、米国特許第6825212号、米国特許出願公開第2004−0167122(A)号および同時係属中の米国特許出願第60/708315号ならびに第60/708317号(国際特許出願第PCT/米国2006/030965号およびPCT/米国2006/030837号に相当)に記載される化合物である。米国特許出願公開第2004−0167122(A)号、同時係属中の米国特許出願第60/708315号および第60/708317号ならびに国際特許出願第PCT/米国2006/030965号とPCT/米国2006/030837号は、本明細書において参照として組み込まれる。
本発明の方法での使用に適した5−HT6拮抗薬を調製する方法は、上記の特許および特許出願ならびにさらに米国特許第4940710号に記載される。
本発明の方法での使用に適した好ましい5−HT6拮抗薬は、米国特許出願公開第2004−0167122(A)号および同時係属中の米国特許出願第60/708315号および第60/708317号(ならびに国際特許出願第PCT/米国2006/030965号とPCT/米国2006/030837号)に開示され、式I
Wは、O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONRまたはNRCOであり、
Xは、O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONRまたはNRCOであり、
Yは、O、SまたはNRであり、
Aは、C、CR11またはNであり、
nは、WがCH2である場合、0または1、2、3、4、5もしくは6の整数であり、
nは、WがCH2CO、COまたはNRCOである場合、1、2、3、4、5または6の整数であり、
nは、WがO、S、NR、CH2YまたはCONRである場合、2、3、4、5または6の整数であり、
mは、0または1、2、3、4、5もしくは6の整数であり、
pは、0または1もしくは2の整数であり、
Rは、Hまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R2は、H、ハロゲン、CN、OR12、CO2R17、CONR13R14、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R3は、H、SO2R18または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R4は、HまたはSO2R18であり、ただし、R3がSO2R18である場合、R4はHでなければならず、
R5およびR6は、それぞれ独立してHまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R7およびR8は、それぞれ独立してHまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはR7およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、O、NまたはSから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された3〜7員環を形成することができ、
R9は、Hまたは必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキルもしくはC3−C7シクロアルキル基であり、
R10は、H、COR15または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R11は、H、OHまたは必要に応じて置換されたC1−C6アルコキシ基であり、
R12は、H、COR16または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R13およびR14は、それぞれ独立してHまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R15およびR16は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R17は、Hまたは必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R18は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にN原子を有し、N、OまたはSから選択された1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する8〜13員の二環式もしくは三環式の環構造である。
式Iの化合物を、米国特許出願公開第2004−0167122(A)号、米国特許出願公開第2004−0192749(A1)号および同時係属中の米国特許出願第60/708315号および第60/708317号(ならびに国際特許出願第PCT/米国2006/030965号およびPCT/米国2006/030837号)に記載の方法に従い調製することができる。
本発明の方法での使用に適したより好ましい5−HT6拮抗薬は、式I[ここで、R1は、O(CH2)3NH2、O(CH2)3N(CH3)2またはピペラジニルおよびR18は、必要に応じて置換されたアリール基である]の化合物である。本発明の方法での使用に適したより好ましい5−HT6拮抗薬の他の群は、式I[ここで、R2およびR3はHであり、R4はSO2R18であり、R18はナフチルである]の化合物である。本発明の方法での使用に適したより好ましい5−HT6拮抗薬のさらなる群は、式I[ここで、R2およびR4はHであり、R3はSO2R18であり、R18はフェニルである]の化合物である。
5−HT6拮抗薬のうち、本発明の方法での使用に適した化合物は、3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール、
N,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン、
(2−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]オキシ}エチル)アミン、
1−(フェニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−インダゾール、
5−クロロ−N−[4−メトキシ−3−(1−ピペラジニル)フェニル]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−スルホンアミド(SB−271046)、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ro04−6790)、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ro63−0563)、
SB−357134、
SB−399885−T、
GSK−742457、
LY−4833518/SGS−518、
Ro43−68554、
PRX−07034、
その薬学的に許容され得る塩またはその立体異性体である。
N,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン、
(2−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]オキシ}エチル)アミン、
1−(フェニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−インダゾール、
5−クロロ−N−[4−メトキシ−3−(1−ピペラジニル)フェニル]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−スルホンアミド(SB−271046)、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ro04−6790)、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(Ro63−0563)、
SB−357134、
SB−399885−T、
GSK−742457、
LY−4833518/SGS−518、
Ro43−68554、
PRX−07034、
その薬学的に許容され得る塩またはその立体異性体である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害を呈する化合物および5−HT6受容体拮抗薬活性を呈する化合物は、酸、例えば従来の薬学的に許容される酸、例えば酢酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、硝酸、スルホン酸、p−トルエン、スルホン酸、メタンスルホン酸または同等物で酸付加塩を形成することができる。それゆえ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の塩および5−HT6受容体拮抗薬の塩は、本発明の方法により包含される。
本発明の方法は、エステル、カルバミン酸塩または他の従来のプロドラッグ形態のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物あるいは5−HT6拮抗薬化合物を含み、一般に、これらは、前記化合物の官能性誘導体であり、インビボで容易に活性部分に変換される。それに対応して、本発明の方法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−HT6拮抗薬との組み合わせ、例えば式Iの化合物を用いて、または具体的に開示されていないが投与時にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤もしくは5−HT6拮抗薬のどちらかにインビボで変換する化合物を用いた認知障害の処置を包含する。また、前記阻害剤または拮抗薬を生体系に導入する時に生成される活性化学種として定義される前記化合物の代謝産物も含まれる。
5−HT6受容体拮抗薬活性を呈する化合物は、1つまたは複数の立体異性体として存在することができる。種々の立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何学異性体を含む。当業者であれば、他の(複数の)立体異性体に対して富化した場合、または他の(複数の)立体異性体から分離した場合、1種の立体異性体がさらに活性することができ、または有益な効果を呈することができることが理解されるだろう。さらに、当業者は、前記立体異性体の分離、富化または選択的調製方法について既知である。それに応じて、本発明の方法は、5−HT6拮抗薬化合物、その立体異性体およびその薬学的に許容され得る塩を包含する。前記拮抗薬化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体または光学活性あるいは鏡像異性体的に純粋な形態として存在することができる。
それに応じて、本発明は、認知障害の処置および予防に有効な方法を、それを必要とする患者に提供し、これは、上記の治療的有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−HT6拮抗薬との組み合わせを前記患者に提供することを含む。この組み合わせは、経口もしくは非経口投与により、あるいは治療剤の有効的な投与であると知られているいくつかの通常の様式により、それを必要とする患者に提供することができる。
本明細書に使用される治療的有効量は、アルツハイマー病等の認知障害に関連した症状を処置、予防または改善するのに十分な量である。
認知障害の処置に提供される治療的有効量は、患者の体型、年齢および反応パターン、障害の重症度、主治医の判断等に従い変更することができる。一般に、1日の経口投与の有効量は、約0.01〜1000mg/kg、好ましくは約0.5〜500mg/kgであってよく、非経口投与の有効量は、約0.1〜100mg/kg、好ましくは約0.5〜50mg/kgであってよい。
実際の実施において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−HT6拮抗薬との組み合わせは、単独で使用するか、あるいは1つまたは複数の薬学的担体または賦形剤と組み合わせて使用するかのいずれかで、固体もしくは液体形態の組み合わせまたはその前駆物質を投与することにより提供される。それに応じて、本発明は、認知障害の処置および予防に使用のための医薬組成物を提供し、これは、薬学的に許容される担体、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−HT6拮抗薬との有効量の組み合わせを含む。
本発明はまた、認知障害の治療において、同時に、別々にまたは連続して使用する組み合わせた調製物としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および5−HT6拮抗薬を含有する製品を提供する。
本発明の組成物として使用に適した固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤または封入化材料として作用することもできる1つまたは複数の物質を含む。粉末において、担体は、微粉化された固体であってよく、これは、微粉化されたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物および微粉化された5−HT6拮抗薬化合物の混合物である。錠剤において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物および5−HT6拮抗薬化合物を、適切な割合に必要な圧縮特性を有し、所望の形状および大きさに縮小された担体で混合することができる。前記粉末および錠剤は、化合物の組み合わせの99重量%まで含有することができる。本発明の組成物として使用に適した固体担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融解ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルの調製に適した薬学的に許容される液体担体を本発明の組成物として使用することができる。複合アセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物および5−HT6拮抗薬化合物は、水、有機溶剤等の薬学的に許容される液体担体または薬学的に許容される油もしくは脂肪あるいはその混合物に溶解または懸濁することができる。前記液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤または同等物等の他の適切な薬学的添加物を含有することができる。経口および非経口投与に適した液体担体の例として、水(特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む)またはそれらの誘導体あるいは油(例えば、分留ココナッツ油およびラッカセイ油)である。非経口投与において、担体はまた、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってよい。
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。滅菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のどちらかであってよい。
本発明はまた、認知障害の処置のための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および5−HT6拮抗薬の使用、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とともに使用するために、認知障害の処置のための医薬品製造における5−HT6拮抗薬の使用および5−HT6拮抗薬とともに使用するために、認知障害の処置のための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用を提供する。
より明確に理解するために、および本発明をより明確に説明するために、その具体例を以下に記載する。以下の実施例は、単に説明するためのものであり、いかなる方法においても本発明の範囲および基本原則を制限するものとして理解されない。
実施例1:種々の5−HT6リガンドの5−HT6結合親和性およびcAMP産生の決定
A)試験化合物の5−HT6結合親和性の評価
セロトニン5−HT6受容体における試験化合物の親和性を以下のように評価する。培養Hela細胞発現ヒトクローン化5−HT6受容体を採取し、低速度(1000×g)にて10.0分間遠心分離し、培養培地を除去する。採取した細胞を新しい生理学的リン酸緩衝食塩液0.5体積に懸濁し、同速度にて再遠心分離する。この操作を繰り返す。次いで、回収した細胞を50mM Tris.HCl(pH7.4)および0.5mM EDTA10体積でホモジナイズする。ホモジネートを40000×gにて30.0分間遠心分離し、析出物を回収する。得られたペレットをTris.HCl緩衝液10体積に再懸濁し、同速度にて再遠心分離する。最終ペレットを少量のTris.HCl緩衝液で懸濁し、10〜25μl量の一定分量において組織タンパク質量を測定する。ウシ血清アルブミンをLowry et al.,J.Biol.Chem.,193:265(1951)に記載の方法に従いタンパク質測定における標準物質として使用する。懸濁細胞膜量を調節して、懸濁液1.0mg/mlの組織タンパク質濃度を得る。調製膜懸濁液(10倍濃縮)を1.0ml量に等分し、次の結合実験に使用するまで−70℃にて保存する。
A)試験化合物の5−HT6結合親和性の評価
セロトニン5−HT6受容体における試験化合物の親和性を以下のように評価する。培養Hela細胞発現ヒトクローン化5−HT6受容体を採取し、低速度(1000×g)にて10.0分間遠心分離し、培養培地を除去する。採取した細胞を新しい生理学的リン酸緩衝食塩液0.5体積に懸濁し、同速度にて再遠心分離する。この操作を繰り返す。次いで、回収した細胞を50mM Tris.HCl(pH7.4)および0.5mM EDTA10体積でホモジナイズする。ホモジネートを40000×gにて30.0分間遠心分離し、析出物を回収する。得られたペレットをTris.HCl緩衝液10体積に再懸濁し、同速度にて再遠心分離する。最終ペレットを少量のTris.HCl緩衝液で懸濁し、10〜25μl量の一定分量において組織タンパク質量を測定する。ウシ血清アルブミンをLowry et al.,J.Biol.Chem.,193:265(1951)に記載の方法に従いタンパク質測定における標準物質として使用する。懸濁細胞膜量を調節して、懸濁液1.0mg/mlの組織タンパク質濃度を得る。調製膜懸濁液(10倍濃縮)を1.0ml量に等分し、次の結合実験に使用するまで−70℃にて保存する。
結合実験は、合計200μl量として、96ウェルマイクロタイタープレートフォーマットで行われる。各ウェルに、以下の混合物:10.0mM MgCl2および0.5mM EDTAならびに3.0nM[3H]−LSD(S.A.,86.0Ci/mmol、アマシャムライフサイエンスから入手)20μlを含有する50mM TisHCl緩衝液(pH7.4)で作成したインキュベーション緩衝液80.0μlを添加する。[3H]LSD濃度を増加させる飽和結合にて測定した場合、ヒトセロトニン5−HT6受容体の[3H]LSDの解離定数KDは、2.9nMである。組織懸濁液100.0μlを最後に添加することにより、反応を開始する。非特異的な結合をメチオテピン10.0μMの存在下において測定する。試験化合物20.0体積を添加する。
暗室において、室温にて120分間反応させ、この時、結合リガンド受容体複合体をPackardのFiltermate(登録商標)196Harvesterを用いて、96ウェルユニフィルター上で濾過し除去する。フィルターディスク上に残った結合複合体を空気乾燥させ、Microscint(登録商標)−20scintillant40.0μlを各シャローウェルに添加後、6つの光電子増倍管検出器を備えたPackardのTopCount(登録商標)において放射活性を測定する。ユニフィルタープレートを熱密封し、トリチウム効率31.0%でPackardのTopCount(登録商標)において計測する。
5−HT6受容体に特異的な結合を、放射活性結合の合計量から非標識のメチオテピン10.0μMの存在下において結合した量を引いたものとして定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を試験化合物の非存在下における特異的結合の百分率として表す。結果を試験化合物のlog%結合対log濃度としてプロットする。非線形回帰分析のデータを、95%信頼限界で試験化合物のIC50およびKi値をともに算出するコンピュータ支援プログラムPrism(登録商標)を用いてポイントする。線形回帰線のデータポイントをプロットし、そこからIC50値を測定し、Ki値を以下の式に基づき決定する:
Ki=IC50/(1+L/KD)
[ここで、Lは、使用した放射活性リガンドの濃度であり、KDは、受容体におけるリガンドの解離定数であり、ともにnMで表す]。
Ki=IC50/(1+L/KD)
[ここで、Lは、使用した放射活性リガンドの濃度であり、KDは、受容体におけるリガンドの解離定数であり、ともにnMで表す]。
このアッセイを使用して、Ki値を測定し、以下の表Iに示す。
B)cAMP蓄積を使用する5−HT6拮抗薬活性の測定
HELA細胞に安定してトランスフェクトするヒト5−HT6受容体を含有する96ウェルプレートを使用して、細胞内cAMP濃度を測定する。アッセイの開始時に、細胞培養から培地を吸引し、細胞をKREBS緩衝液で37℃にて15分間プレインキュベートする。この一次インキュベーション後、緩衝液を吸引し、追加のインキュベーションを、500μM IBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン)を含有するKREBS緩衝液で37℃にて5分間行う。続いて、細胞を10−5〜10−10Mの試験化合物濃度で37℃にて10分間インキュベートする。セロトニン(100nM)を添加し、細胞を処理し、37℃にてさらに10分間インキュベートする。0.5M過塩素酸を添加することにより、アッセイを停止する。cAMP SPAスクリーニングキットを介した放射免疫アッセイにより、細胞内cAMP濃度を測定する。データをGraphPad Prism(GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてグラフにて分析する。本明細書において、5−HT6拮抗薬を、セロトニン(100nM)を添加して測定したcAMP濃度に対する活性の低下が≧25%を示す化合物として定義する。値をImax(%)として記録し、表Iに示す。(100%Imaxは、0%固有活性を示す)
HELA細胞に安定してトランスフェクトするヒト5−HT6受容体を含有する96ウェルプレートを使用して、細胞内cAMP濃度を測定する。アッセイの開始時に、細胞培養から培地を吸引し、細胞をKREBS緩衝液で37℃にて15分間プレインキュベートする。この一次インキュベーション後、緩衝液を吸引し、追加のインキュベーションを、500μM IBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン)を含有するKREBS緩衝液で37℃にて5分間行う。続いて、細胞を10−5〜10−10Mの試験化合物濃度で37℃にて10分間インキュベートする。セロトニン(100nM)を添加し、細胞を処理し、37℃にてさらに10分間インキュベートする。0.5M過塩素酸を添加することにより、アッセイを停止する。cAMP SPAスクリーニングキットを介した放射免疫アッセイにより、細胞内cAMP濃度を測定する。データをGraphPad Prism(GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてグラフにて分析する。本明細書において、5−HT6拮抗薬を、セロトニン(100nM)を添加して測定したcAMP濃度に対する活性の低下が≧25%を示す化合物として定義する。値をImax(%)として記録し、表Iに示す。(100%Imaxは、0%固有活性を示す)
本評価において、ドネペジル(アリセプト)をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質として使用し、3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール(試験化合物A)を5−HT6の構成物質として使用する。新規の物体認識は、単一試験の非嫌悪学習パラダイムであり、これは、既知のもの以上に未知の物体を探索しようとするげっ歯類の自然傾向を利用する。パラダイムの学習相は、ラットが未知の2つの同一の物体を5分以内に探索する時間量を記録することからなる。動物を飼育ケージに戻し48時間後、動物を元の物体(既知)1つとこれまでに経験していない物体(新規)1つを含有する同一の環境に戻す。認識記憶は、既知のものの探索にかかる時間に対する新規の物体の探索にかかる時間の増加として反映される。記憶試験中に2つの物体を各動物が探索するのにかかる時間量を、反復測定ANOVAを使用して分析する。1時間の遅延後に見られた認識記憶を比較した場合、最初の2つの同一の物体の探索と記憶ステージとの間の48時間の間隔により、対照動物における認識記憶の減少(忘却)が生じる。処置として全て、経口(試験化合物A)またはi.p.(アリセプト)のどちらかを最初の試験前に投与した。
結果および考察
図1において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図1に示されるように、アリセプト(0.5mg/kg、ip)および試験化合物A(1mg/kg、po)のみのどちらも、既知の物体における保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
図1において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図1に示されるように、アリセプト(0.5mg/kg、ip)および試験化合物A(1mg/kg、po)のみのどちらも、既知の物体における保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
実施例3:記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と有効量の5−HT6拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル(アリセプト)0.5mg/kg ip投与および5−HT6の構成物質として3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール(試験化合物A)3mg/kg経口投与を使用し、図2に示す結果を得る。
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル(アリセプト)0.5mg/kg ip投与および5−HT6の構成物質として3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール(試験化合物A)3mg/kg経口投与を使用し、図2に示す結果を得る。
結果および考察
図2において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図2に見ることができるように、アリセプト(0.5mg/kg、ip)のみは、認識記憶の増加を生じなかった。試験化合物A(3mg/kg、po)のみは、既知の物体における保持を増加した。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。非特異的副作用を生じた場合、有効量の5−HT6拮抗薬および無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせは、当然ながら機能を損なわなかった。
図2において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図2に見ることができるように、アリセプト(0.5mg/kg、ip)のみは、認識記憶の増加を生じなかった。試験化合物A(3mg/kg、po)のみは、既知の物体における保持を増加した。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。非特異的副作用を生じた場合、有効量の5−HT6拮抗薬および無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせは、当然ながら機能を損なわなかった。
実施例4:記憶保持における有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と有効量の5−HT6拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル(アリセプト)1mg/kg ip投与および5−HT6の構成物質として3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール(試験化合物A)3mg/kg経口投与を使用し、図3に示す結果を得る。
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル(アリセプト)1mg/kg ip投与および5−HT6の構成物質として3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール(試験化合物A)3mg/kg経口投与を使用し、図3に示す結果を得る。
結果および考察
図3において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図3に見ることができるように、ベヒクル処置の動物の機能と比較した場合、アリセプト(1mg/kg、ip)のみおよび試験化合物A(3mg/kg、po)のみはともに既知の物体における保持を増加した。また、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。非特異的副作用を生じた場合、有効量の5−HT6拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせは、当然ながら機能を損なわなかった。
図3において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図3に見ることができるように、ベヒクル処置の動物の機能と比較した場合、アリセプト(1mg/kg、ip)のみおよび試験化合物A(3mg/kg、po)のみはともに既知の物体における保持を増加した。また、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。非特異的副作用を生じた場合、有効量の5−HT6拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせは、当然ながら機能を損なわなかった。
実施例5:記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−HT6拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル(アリセプト)0.5mg/kg ip投与および5−HT6の構成物質としてN,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチル−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン(試験化合物B)1.0mg/kg po投与を使用し、図4に示す結果を得る。
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル(アリセプト)0.5mg/kg ip投与および5−HT6の構成物質としてN,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチル−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン(試験化合物B)1.0mg/kg po投与を使用し、図4に示す結果を得る。
結果および考察
図4において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図4に見られるように、アリセプト(0.5mg/kg、ip)のみおよび試験化合物B(1mg/kg、po)のみのどちらも、既知の物体における保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、無効量のこれらの2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
図4において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図4に見られるように、アリセプト(0.5mg/kg、ip)のみおよび試験化合物B(1mg/kg、po)のみのどちらも、既知の物体における保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、無効量のこれらの2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
実施例6:記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−HT6拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてガランタミン(ラザダイン)0.1mg/kg、ip投与および5−HT6の構成物質としてN,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチル−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン(試験化合物B)1.0mg/kg po投与を使用し、図5に示す結果を得る。
基本的に、実施例2に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてガランタミン(ラザダイン)0.1mg/kg、ip投与および5−HT6の構成物質としてN,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチル−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン(試験化合物B)1.0mg/kg po投与を使用し、図5に示す結果を得る。
結果および考察
図5において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図5に見ることができるように、ラザダイン(0.1mg/kg、ip)のみおよび試験化合物B(1mg/kg、po)のみのどちらも、既知の物体の保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、無効量のこれらの2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
図5において、データを平均+/−SEMとして表し、星印は、2つの物体の探索間の有意差(p<0.05)を示す。図5に見ることができるように、ラザダイン(0.1mg/kg、ip)のみおよび試験化合物B(1mg/kg、po)のみのどちらも、既知の物体の保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、無効量のこれらの2つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
実施例7:ラット背側海馬のアセチルコリン放出におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−HT6拮抗薬との組み合わせの効果の評価
本評価において、ドネペジル(アリセプト)をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質として使用し、N,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチル−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン(試験化合物B)を5−HT6の構成物質として使用する。雄Sprague Dawleyラットをハロタンで麻酔し、定位フレームに固定し、背側海馬上にマイクロ透析ガイドカニューレを埋め込んだ(座標XXX;Paxinos&Watson 1986)。ガイドカニューレを歯科用アクリル糸および頭蓋用小ネジ2個を使用して固定した。術後、動物をマイクロ透析ケージに個別に飼育し、飼料および水を自由摂取させた。翌日、マイクロ透析プローブを、ガイドカニューレを介して海馬に挿入した。プローブを流速0.5μl/分にて人工脳脊髄液で潅流した。血液透析液を40分毎に回収し、次の分析のために回収直後にドライアイス上に置いた。3時間安定化させてから次のプローブを挿入し、その後、120分間、初期値の試料を回収した。次いで、ラットにアリセプト(0.5mg/kg、ip)またはベヒクル(生理食塩水、1ml/kg、ip)を投与した。30分後、ラットに試験化合物B(1mg/kg、p.o.)またはベヒクル(2%tween、0.5%メチルセルロース、1ml/kg、p.o.)を投与した。投与後、200分間、透析試料を回収した。実験の終わりに、動物を安楽死させ、プローブ位置を組織学的に検証した。プローブ位置が不正確な動物からのデータを削除した。血液透析液のACh量をLC/MS/MSを使用して分析した。結果を図6に示す。
本評価において、ドネペジル(アリセプト)をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質として使用し、N,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチル−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン(試験化合物B)を5−HT6の構成物質として使用する。雄Sprague Dawleyラットをハロタンで麻酔し、定位フレームに固定し、背側海馬上にマイクロ透析ガイドカニューレを埋め込んだ(座標XXX;Paxinos&Watson 1986)。ガイドカニューレを歯科用アクリル糸および頭蓋用小ネジ2個を使用して固定した。術後、動物をマイクロ透析ケージに個別に飼育し、飼料および水を自由摂取させた。翌日、マイクロ透析プローブを、ガイドカニューレを介して海馬に挿入した。プローブを流速0.5μl/分にて人工脳脊髄液で潅流した。血液透析液を40分毎に回収し、次の分析のために回収直後にドライアイス上に置いた。3時間安定化させてから次のプローブを挿入し、その後、120分間、初期値の試料を回収した。次いで、ラットにアリセプト(0.5mg/kg、ip)またはベヒクル(生理食塩水、1ml/kg、ip)を投与した。30分後、ラットに試験化合物B(1mg/kg、p.o.)またはベヒクル(2%tween、0.5%メチルセルロース、1ml/kg、p.o.)を投与した。投与後、200分間、透析試料を回収した。実験の終わりに、動物を安楽死させ、プローブ位置を組織学的に検証した。プローブ位置が不正確な動物からのデータを削除した。血液透析液のACh量をLC/MS/MSを使用して分析した。結果を図6に示す。
結果および考察
データは、初期値から%変化として表された平均±semアセチルコリン濃度である。矢印は、注入時間を示す。図6に見ることができるように、試験化合物Bのみは、アセチルコリンに影響せず、この場合、アリセプトは、50%増加を生じた。試験化合物Bとアリセプトとの組み合わせは、3倍のアセチルコリン量増加を生じた。
データは、初期値から%変化として表された平均±semアセチルコリン濃度である。矢印は、注入時間を示す。図6に見ることができるように、試験化合物Bのみは、アセチルコリンに影響せず、この場合、アリセプトは、50%増加を生じた。試験化合物Bとアリセプトとの組み合わせは、3倍のアセチルコリン量増加を生じた。
Claims (19)
- 認知障害の処置を必要とする患者における認知障害の処置方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬の治療有効量の組み合わせを該患者に提供することを含む方法。
- 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩から本質的になる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬が式I
R1は、
Wは、O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONRまたはNRCOであり、
Xは、O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONRまたはNRCOであり、
Yは、O、SまたはNRであり、
Aは、C、CR11またはNであり、
nは、WがCH2である場合、0または1、2、3、4、5もしくは6の整数であり、
nは、WがCH2CO、COまたはNRCOである場合、1、2、3、4、5または6の整数であり、
nは、WがO、S、NR、CH2YまたはCONRである場合、2、3、4、5または6の整数であり、
mは、0または1、2、3、4、5もしくは6の整数であり、
pは、0または1もしくは2の整数であり、
Rは、Hまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R2は、H、ハロゲン、CN、OR12、CO2R17、CONR13R14、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R3は、H、SO2R18または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R4は、HまたはSO2R18であり、ただし、R3がSO2R18である場合、R4はHでなければならず、
R5およびR6は、それぞれ独立してHまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R7およびR8は、それぞれ独立してHまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはR7およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、O、NまたはSから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された3〜7員環を形成することができ、
R9は、Hまたは必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキルもしくはC3−C7シクロアルキル基であり、
R10は、H、COR15または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R11は、H、OHまたは必要に応じて置換されたC1−C6アルコキシ基であり、
R12は、H、COR16または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R13およびR14は、それぞれ独立してHまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R15およびR16は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R17は、Hまたは必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R18は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にN原子を有し、N、OまたはSから選択された1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する8〜13員の二環式もしくは三環式の環構造である、請求項1または2に記載の方法。 - 前記5−HT6拮抗薬が、
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール、
N,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン、
1−(フェニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−インダゾール、
(2−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]オキシ}エチル)アミン、
5−クロロ−N−[4−メトキシ−3−(1−ピペラジニル)フェニル]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−スルホンアミド、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
それらの薬学的に許容され得る塩および
それらの立体異性体
から本質的になる群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記障害がアルツハイマー病である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と5−ヒドロキシトリプタミン−6拮抗薬との有効量の組み合わせを含む、医薬組成物。
- 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が基本的にドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記5−HT6拮抗薬が式I
R1は、
Wは、O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONRまたはNRCOであり、
Xは、O、S、NR、CH2、CO、CH2Y、CH2CO、CONRまたはNRCOであり、
Yは、O、SまたはNRであり、
Aは、C、CR11またはNであり、
nは、WがCH2である場合、0または1、2、3、4、5もしくは6の整数であり、
nは、WがCH2CO、COまたはNRCOである場合、1、2、3、4、5または6の整数であり、
nは、WがO、S、NR、CH2YまたはCONRである場合、2、3、4、5または6の整数であり、
mは、0または1、2、3、4、5もしくは6の整数であり、
pは、0または1もしくは2の整数であり、
Rは、Hまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R2は、H、ハロゲン、CN、OR12、CO2R17、CONR13R14、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R3は、Hまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R4は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にN原子を有し、N、OまたはSから選択された1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する8〜13員の二環式もしくは三環式の環構造であり、
R5およびR6は、それぞれ独立してHまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R7およびR8は、それぞれ独立してHまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはR7およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、O、NまたはSから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された3〜7員環を形成することができ、
R9は、Hまたは必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキルもしくはC3−C7シクロアルキル基であり、
R10は、H、COR15または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R11は、H、OHまたは必要に応じて置換されたC1−C6アルコキシ基であり、
R12は、H、COR16または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
R13およびR14は、それぞれ独立してHまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
R15およびR16は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R17は、Hまたは必要に応じてそれぞれ置換されたC1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である、請求項6または7に記載の組成物。 - R1がO(CH2)3NH2、O(CH2)3N(CH3)2またはピペラジニルであり、R18が必要に応じて置換されたアリール基である前記式Iの化合物を有する、請求項8に記載の組成物。
- R2およびR3がHであり、R4がSO2R18であり、R18がナフチルである前記式Iの化合物を有する、請求項9に記載の組成物。
- R2およびR4がHであり、R3がSO2R18であり、R18がフェニルである前記式Iの化合物を有する、請求項9に記載の組成物。
- 前記5−HT6拮抗薬が、
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール、
N,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミン、
1−(フェニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−インダゾール、
(2−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]オキシ}エチル)アミン、
5−クロロ−N−[4−メトキシ−3−(1−ピペラジニル)フェニル]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−スルホンアミド、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−アミノ−N−[2,6−ビス(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
その薬学的に許容され得る塩および
その立体異性体から本質的になる群から選択される、請求項8に記載の組成物。 - 前記5−HT6拮抗薬が3−(1−ナフチルスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項7に記載の組成物。
- 前記5−HT6拮抗薬がN,N−ジメチル−3−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}プロパン−1−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項7に記載の組成物。
- 前記5−HT6拮抗薬が1−(フェニルスルホニル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−インダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項7に記載の組成物。
- 認知障害の治療において同時に、別個にまたは連続して使用するための組み合わせた調製物としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および5−HT6拮抗薬を含有する、製品。
- 認知障害の処置のための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および5−HT6拮抗薬の使用。
- さらにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の処置を含むレジメンにおいて認知障害を処置するための医薬品製造における5−HT6拮抗薬の使用。
- さらに5−HT6拮抗薬の処置を含むレジメンにおいて認知障害を処置するための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
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