KR102174576B1 - 바이러스 질환 치료에서의 ｍｅｋ 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 유익한 치료학적 효과를 발휘할 수 있는 MEK 억제제에 관한 것이다. MEK 억제제는 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있다. 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 MEK 억제제는 바이러스 질환의 치료에서 하나 이상의 유익한 치료학적 효과를 발휘할 수 있다.

Description

바이러스 질환 치료에서의 ＭＥＫ 억제제 {MEK INHIBITORS IN THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES}
본 발명의 기술분야
본 발명은 하나 이상의 유익한 치료학적 효과를 발휘할 수 있는 MEK 억제제에 관한 것이다. MEK 억제제는 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있다. 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 MEK 억제제는 바이러스 질환의 치료에서 하나 이상의 유익한 치료학적 효과를 발휘할 수 있다.
RNA 또는 DNA 바이러스에 의한 감염은 인간 및 동물의 건강에 대해 큰 위협이 된다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염은 여전히 인류의 큰 전염병에 속하고, 수년간 다수의 사상자를 유발하였다. 국가 경제면에서 이는 예를 들어, 그로 인해 일을 할 수 없게 되기 때문에 막대한 비용 인자가 된다. 주로 말 및 양이 걸리지만, 인간에서도 또한 단리된 바 있고, 신경 질환과 관련이 있는 것인 보르나병 바이러스 (BDV)에 의한 감염도 동등하게 막대한 경제적 중요성을 가진다.
특히 RNA 바이러스를 방제하는 데 있어 문제점은 바이러스 폴리머라제의 높은 결함률에 의해 유발되는 바이러스의 적응성이며, 이는 적합한 백신 제조 뿐만 아니라, 항바이러스 물질 개발을 매우 어렵게 만든다. 추가로, 바이러스 작용에 대해 즉각적으로 항바이러스 물질을 적용시키는 것은 치료 초반에는 우수한 항바이러스 효과를 보이지만, 돌연변이에 기초하여 저항성 변이체의 도태가 빠르게 일어나게 되는 것으로 밝혀졌다. 일례는 인플루엔자 바이러스의 막횡단 단백질에 대한 항인플루엔자 제제 아만타딘 및 그의 유도체이다. 적용 후 단시간 내에 바이러스의 저항성 변이체가 발생하게 된다. 다른 일례는 인플루엔자 바이러스 표면 단백질 뉴라미니다제를 억제시키는 인플루엔자 감염에 대한 신규 치료제이다. 예를 들어, 리렌자(Relenza)가 그에 속한다. 환자에서, 리렌자-저항성 변이체는 이미 발견되었다 (문헌 [Gubareva et al., J Infect Dis 178, 1257-1262, 1998]). 따라서, 상기 치료제에 걸었던 기대는 충족될 수 없다.
게놈은 매우 작고, 복제에 필요한 기능을 위한 코딩 능력은 제한되어 있기 때문에, 모든 바이러스는 그의 숙주 세포의 기능에 고도로 의존한다. 바이러스 복제에 필요한 세포 기능에 영향을 줌으로써 감염된 세포에서 바이러스 복제에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 본원에서, 바이러스가 도태압으로부터 도피하기 위해 적응에 의해, 특히, 돌연변이에 의해 부족한 세포 기능을 대체할 가능성은 없다. 이는 인플루엔자 A 바이러스에 대하여 세포 키나제 및 메틸 트랜스퍼라제에 대한, 상대적으로 비특이적인 억제제를 사용하였을 때 이미 밝혀졌다 (문헌 [Scholtissek and Mueller, Arch Virol 119, 111-118, 1991]).
세포가 세포에 작용하는 신호를 세포 핵으로 전달하는 다수의 신호 전달 경로를 가지고 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 이로써, 세포는 외부 자극에 대해 반응할 수 있고, 세포 증식, 세포 활성화, 분화, 또는 조절된 세포 사멸에 의해 반응할 수 있다. 이들 신호 전달 경로는 인산화에 의해 1 이상의 단백질을 활성화시킨 후, 이어서, 신호를 전달하는 1 이상의 키나제를 함유한다는 것은 일반적인 것이다. 바이러스 감염 후 유도된 세포 과정을 관찰하였을 때, 다수의 DNA 및 RNA 바이러스는 바람직하게 감염된 숙주 세포에서 소위 Raf/MEK/ERK 키나제 신호 전달 경로로 불리는, 정의된 신호 전달 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Benn et al., J Virol 70, 4978-4985, 1996]; [Bruder and Kovesdi, J Virol 71, 398-404, 1997]; [Popik and Pitha, Virology 252, 210-217, 1998]; [Rodems and Spector, J Virol 72, 9173-9180, 1998]). 상기 신호 전달 경로는 세포에서 가장 중요한 신호 전달 경로 중 하나이며, 이는 증식 및 분화 과정에서 중요한 역할을 한다. 성장 인자-유도 신호는 연속적인 인산화에 의해 세린/트레오닌 키나제 Raf로부터 이중 특이성 키나제 MEK (MAP 키나제 키나제/ERK 키나제)로 전달되고, 최종적으로는 키나제 ERK (세포외 신호 조절 키나제)로 전달된다. Raf에 대한 키나제 기질로서는 오직 MEK만이 알려져 있고, ERK 이소폼이 MEK에 대한 유일의 기질로서 확인되었지만, ERK는 기질 전체를 인산화시킬 수 있다. 예를 들어, 세포 유전자 발현에 직접적으로 영향을 미치는 전사 인자가 그에 속한다 (문헌 [Cohen, Trends in Cell Biol 7, 353-361, 1997]; [Robinson and Cobb, Curr. Opin. Cell Biol 9, 180-186, 1997]; [Treisman, Curr. Opin. Cell Biol 8, 205-215, 1996])
선행 기술의 항바이러스 활성 물질의 단점은 상기 항바이러스 활성 물질이 바이러스 성분에 대한 것이고, 이로써, 저항성이 빠르게 유발된다거나 (예컨대, 아만타딘), 또는 매우 광범위하고 비특이적인 방식으로 세포 인자에 대해 작용하고 (예를 들어, 메틸 트랜스퍼라제 억제제), 유의적인 부작용이 예상된다는 점이다. 결과적으로, 세포 인자에 대해 활성을 띠는 물질 중 어느 것도 바이러스 질환에 대한 치료제로서 개발되었다고 알려진 바 없다. 한편, 다른 키나제 억제, 예를 들어, MEKK/SEK/JNK 신호 전달 경로의 키나제 JNK 억제가 바이러스 증식을 증가시킬 수 있다. 추가로, 또한 다른 키나제, 예를 들어, 단백질 키나제 C (PKC)의 활성화 증가는 바이러스 복제를 억제시키는 것으로 알려져 있다 (WO 92/02484 (Driedger and Quick)).
바이러스 감염 후 유도되는 세포 과정과 관련하여, 다수의 DNA 및 RNA 바이러스가 소위 Raf/MEK/ERK 키나제 캐스케이드로 불리는, 정의된 신호 전달 경로를 활성화시키는 것으로 밝혀져 있다.
이러한 키나제 캐스케이드는 세포에서 가장 중요한 신호 전달 경로에 속하고, 증식 및 분화 과정에서 필수적인 역할을 한다.
성장 인자 유도 신호는 연속적인 인산화에 의해 세린/트레오닌 키나제 Raf로부터 이중 특이성 키나제 MEK (MAP 키나제 키나제/ERK 키나제)로 전달되고, 최종적으로는 키나제 ERK (세포외 신호 조절 키나제)로 전달된다. Raf에 대한 키나제 기질로서는 오직 MEK만이 알려져 있고, ERK 이소폼이 MEK에 대한 유일의 기질로서 확인되었지만, ERK는 상당수의 기질을 인산화시킬 수 있다. 예를 들어, 세포 유전자 발현을 직접적으로 변형시키는 전사 인자의 인산화가 그에 속한다.
세포 결정 과정에서의 상기 신호 전달 경로에 대한 연구를 통해 다른 위치 중에서도 MEK 수준 상에서, 즉, 캐스케이드의 "병목점"에서 신호 전달 경로를 억제시키는 수개의 약리학적 억제제를 확인하게 되었다.
MEK 억제제 PD98059는 키나제 Raf에 의해 MEK의 활성화를 억제시킨다.
MEK 억제제 PD184352는 (2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드)로 기술되며, 이는 마우스 모델에서 경구 투여시 결장 암종의 성장을 효율적으로 억제시킬 수 있다.
MEK 억제제 AZD6244 (셀루메티닙)는 다양한 유형의 암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) 치료용으로 연구된 약물이다.
AZD8330은 IC50이 7 nM인, 경구적으로 활성인, 선택성 MEK 억제제이다. AZD8330은 잠재적인 항신생물성 활성을 가진다. AZD8330은 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 1 (MEK 또는 MAP/ERK 키나제 1)을 특이적으로 억제시킴으로써 성장 인자-매개 세포 신호 전달 및 종양 세포 증식을 억제시킨다.
MEK 억제제 RDEA-119 (BAY-869766)는 암 치료용으로서 강력한 효능이 있고, 선택성이며, 알로스테릭인, MEK1/2의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
MEK 억제제 GSK-1120212 (트라메티닙)는 I상 임상 시험에서 유망한 항종양 활성을 가지며, 강력한 효능이 있고, 선택성이며, 알로스테릭인, MEK1 및 MEK2 (MEK1/2) 효소의 억제제이다 (ASCO 2010).
TAK-733은 IC50이 3.2 nM인, 강력한 효능이 있고, 선택성이며, ATP-비경쟁적인 MEK 알로스테릭 부위 억제제이다.
MEK 억제제 R05126766은 잠재적인 항신생물성 활성을 가진, Raf 및 MEK 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK)에 대해 특이적인 단백질 키나제 억제제이다. Raf/MEK 이중 키나제 억제제 R05126766은 Raf 및 MEK의 키나제 활성을 특이적으로 억제시킴으로써 세포의 악성 형질전환을 촉진시키는 표적 유전사 전사를 억제시킨다.
MEK 억제제 AS703026은 현재 급성 골수성 백혈병에 대하여 II상 임상 시험 중에 있는, 신규하고, 고도로 선택성이며, 강력한 효능이 있고, 알로스테릭인, MEK1/2의 억제제이다.
MEK 억제제 PLX-4032 (젤보라프(Zelboraf)® (베무라페닙))는 말기 흑색종의 치료용으로 시판되고 있다.
MEK 억제제 CI-1040, PD0325901, AZD6244, GDC-0973, RDEA119, GSK1120212, AZD8330, R05126766, R04987655, TAK-733 및 AS703026은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Fremin and Meloche (2010), J. Hematol. Oncol. 11;3:8]의 표 1 및 도 4에 제시되어 있다.
(시알리다제, 아실뉴라미닐 히드롤라제, 및 EC 3.2.1.18로도 알려져 있는) 뉴라미니다제는 동물 및 다수의 미생물에 공통적으로 존재하는 효소이다. 당단백질, 당지질 및 올리고당으로부터 말단의 알파-케토사이드 방식으로(ketosidically) 연결된 시알산을 절단하는 글리코히드롤라제이다. 뉴라미니다제를 함유하는 다수의 미생물은 인간, 및 가금류, 말, 돼지 및 물개를 비롯한 다른 동물에 대해 병원성을 띤다. 상기 병원성 유기체로는 인플루엔자 바이러스를 포함한다.
뉴라미니다제는 인플루엔자 바이러스의 병원성에 관련되어 있다. 이는 새로 합성된 바이런(viron)의 감염된 세포로부터의 용리를 돕고, 기도의 점막을 통과하는 바이러스의 이동을 (그의 히드롤라제 활성을 통해) 지원하는 것으로 여겨진다.
특정의 항인플루엔자 제제 부류인 뉴라미니다제 억제제는 인플루엔자 A 및 B 바이러스, 둘 모두를 억제시키는 것으로 입증되었다. 오셀타미비르는 바이러스 감염 치료에 사용되지만; 코 막힘을 치료하지는 못한다. 오셀타미비르는 강력한 효능이 있고, 선택성인, 인플루엔자 A 및 B 바이러스 뉴라미니다제의 억제제인 카르보시클릭 전이 상태 시알산 유사체 RO 64-0802 (GS4071)의 에틸 에스테르 프로드럭이다. 경구용 오셀타미비르는 1999년 미국에서 급성 인플루엔자 치료용으로 승인받았다. 이는 인플루엔자 질병의 치료 및 예방, 둘 모두에 효능이 있다고 입증되었다.
오셀타미비르 포스페이트는 인플루엔자 A 및 B 바이러스의 복제에 필수적인 뉴라미니다제 당단백질의 억제제인 오셀타미비르 카르복실레이트 (오셀타미비르)의 프로드럭이다. 오셀타미비르는 로슈 파마.TM. 아게(Roche Pharma.TM. AG: 스위스)로부터 이용가능하다. 별법으로, 오셀타미비르는 미국 특허 번호 제5,763,483호 (비쇼프버거(Bischofberger) 등) 및 미국 특허 번호 제5,866,601호 (루이(Lew) 등)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 오셀타미비르를 복용한 환자 중 약 10-15%는 구역 및 구토를 경험하였다. 신장 기능 장애가 있는 환자는 보다 소량의 저용량으로 복용하여야 한다.
자나미비르 (리렌자)는 현재 19개국에서 인플루엔자 A 및 B의 치료용으로, 및 2개국에서 인플루엔자 A 및 B의 예방용으로 승인을 받은 경구 흡입식 분제이다. 자나미비르는 인플루엔자 바이러스의 감염 주기에 필수적인 뉴라미니다제 당단백질의 경쟁적 억제제이다. 이는 뉴라미니다제의 천연 기질인 시알산과 매우 유사하다. 지난 수년 간에 걸쳐 많은 사건을 통해 자나미비르 처방 정보에 변화가 있었으며, 이로 인해 현재 상기 정보는 기관지 경련, 호흡 곤란, 발진, 두드러기, 및 얼굴 및 구강 인두 구강 부종을 비롯한 알레르기 타입의 반응에 대한 경고를 포함한다.
페라미비르는 인플루엔자 뉴라미니다제의 전이 상태 유사체로서 작용하여 새로운 바이러스가 감염된 세포로부터 출현하지 못하도록 막는 뉴라미니다제 억제제이다.
뉴라미니다제 억제제가 모든 인플루엔자 바이러스에 대하여 효과적인 것은 아니며, 인플루엔자 바이러스 균주의 신세대에 의해 저항성이 발생할 수 있다는 것이 알려져 있다.
선행 기술에 비추어 볼 때, 바이러스 질환, 특히 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료에서 효과적인 화합물 및 조성물이 요구되고 있다는 것은 명백하다.
본 발명의 설명
본 발명의 MEK 억제제 화합물 또는 하나 이상의, 예컨대, 1, 2, 3개 등의 뉴라미니다제 억제제와의 그의 조합의 사용으로 상기와 같은 요구는 해소된다.
본원에서 사용될 때, "MEK 억제제"는 또한 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 키나제 억제제로도 지칭될 수 있다. MAPK 경로에서, MAPK 키나제 키나제 (MAPKKK)는 MAPK 키나제 (MAPKK)를 활성화시킴으로써 결국에는 신호를 예를 들어, 전사 인자 또는 다른 키나제 또는 효과기/신호 전달 단백질로 전달하는 MAPK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다; 예를 들어, 본원 상기에서 인용된 문헌 [Fremin and Meloche]의 도 1을 참조할 수 있다. 본 발명의 MEK 억제제는 바람직하게는 대상체, 예컨대, 본원에 기술된 포유동물 또는 조류의 MEK1/2를 억제시킨다. 그러나, 본 발명의 MEK 억제제는 MEK, 바람직하게 MEK1/2를 억제시킬 뿐만 아니라, 그의 상류 키나제 (즉, MAPKKK)도 억제시킴으로써 이중으로 억제시킬 수도 있다. 이론으로 제한하고자 하지 않으면서, PLX-4032가 상기와 같은 이중 억제제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 MEK 억제제는 바람직한 측면에서, 이중 억제제에 의해 MEK, 바람직하게 MEK1/2 및 상응하는 상류 MAPKKK를 억제시키는 것일 수 있다. MEK1/2는 Ras/Raf 경로에서 MAPKK이고, 이로써 Ras/Raf는 MAPKKK로서 작용하고, ERK1/2는 MAPK로서 작용한다.
본원에서 사용될 때, "MEK 억제제"라는 용어는 한 MEK 억제제, 예컨대, 본원에 개시된 MEK 억제제 중 하나를 포함하나, 하나 이상의 MEK 억제제, 예컨대, 2, 3, 4, 5개 이상의 MEK 억제제, 예를 들어, 본원에 개시된 MEK 억제제로부터 선택되는 것을 포함한다.
뉴라미니다제 억제제는 바이러스 뉴라미니다제 단백질의 기능을 차단하는 작용을 작용하고, 이를 통해 바이러스가 그가 감염시키고자 하는 세포에 결합하지 못하게 막고/거나, 바이러스가 숙주 세포로부터의 출아에 의해 증식하지 못하게 막음에 따라 새로 생산되는 바이러스는 그의 복제가 이루어진 세포로부터 출아되지 못하는 것인, 인플루엔자 바이러스를 표적으로 하는 항바이러스 약물이다. 바람직한 뉴라미니다제 억제제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 또는 상기 물질 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 오셀타미비르 포스페이트, 오셀타미비르 카르복실레이트 등이다.
본 발명의 요약
본 발명은 하기 항목으로 요약될 수 있다:
1. 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 바이러스 질환이 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염인 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 것인 방법.
4. 제1항 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, MEK 억제제가 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 투여되는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여되는 것인 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 또는 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
8. MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.
9. 약제로서 사용하기 위한, MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, MEK 억제제가 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
11. 제8항 또는 제9항 또는 제10항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 또는 페라미비르로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
12. 제8항 또는 제10항 또는 제11항에 있어서, 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 것인 제약 조성물.
13. 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제 화합물.
14. PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인, 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화합물.
15. 제14항에 있어서, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, GDC-0973, RDEA119, GSK1120212, R051267766, R04987655, TAK-733, 및 AS703026, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 화합물.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 바이러스 질환이 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염인 것인 화합물.
17. 제16항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 것인 화합물.
18. 제13항 또는 제14항 또는 제15항 또는 제16항 또는 제17항에 있어서, 화합물이 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 투여되는 것인, 사용하기 위한 화합물.
19. 제18항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 또는 페라미비르로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 화합물.
20. PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료 방법에서 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
21. 제20항에 있어서, 바이러스 질환이 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염인 것인, 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
22. 제21항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 것인, 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
23. 제22항에 있어서, 인플루엔자 바이러스가 인플루엔자 A 바이러스 또는 인플루엔자 B 바이러스인 것인, 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 투여되는 것인, 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
25. 제24항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여되는 것인, 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 또는 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
27. MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.
28. 약제로서 사용하기 위한, MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서, MEK 억제제가 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
30. 제27항, 제28항 또는 제29항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 또는 페라미비르로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 것인 제약 조성물.
치료 방법
본 발명은 바이러스 질환의 예방 또는 치료, 특히, 세포내 및/또는 핵내-복제 (-) 가닥 RNA 바이러스에 대한 예방 및/또는 치료에서 적용하기 위한 물질로서, 상기 물질은 바이러스의 작용에 대해 직접적인 것이 아니라, 세포 효소를 선택적으로 억제하고, 이러한 선택적인 효과를 통해 바이러스의 바이러스 복제를 억제시키는 것인 물질을 제공하고자 하는 목적에 기초한다.
놀랍게도, 상기 목적은 본 발명에 따른 키나제 캐스케이드 억제제에 의해, 또는 특히 MEK 억제제 화합물을 함유하는 약물에 의해 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 방법은 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염인 것인 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다. 더욱 바람직하게, 바이러스 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 것이고, 더욱더 바람직하게, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에 의해 유발되는 것이다. 인플루엔자 바이러스는 예를 들어, H1N1, H5N1, H7N7, H7N9이다.
본 발명의 MEK 억제제는 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352로부터 선택된다.
Figure 112015038771039-pct00001
Figure 112015038771039-pct00002
Figure 112015038771039-pct00003
더욱 바람직하게, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, GDC-0973, RDEA119, GSK1120212, R051267766, R04987655, TAK-733, 및 AS703026으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게, AZD6244, AZD8330, GSK1120212 및 PLX-4032로부터, 또는 PD-0325901, AZD-6244, AZD-8330 및 RDEA-119로부터 선택된다. 이들 MEK 억제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Fremin and Meloche (2010), J. Hematol. Oncol. 11;3:8]의 표 1에 기술되어 있다.
실제로, 첨부된 실시예에서 입증된 바와 같이, MEK 억제제 AS-703026, AZD-6244, AZD-8033, PLX-4032, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, CI-1040, PD-0325901은 단일 작용제로서 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에 대해 고도한 활성을 띤다. 또한, 첨부된 실시예에서 입증된 바와 같이, 본원에 개시된 MEK 억제제는 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르와 함께 조합되었을 때, 인플루엔자 A 바이러스 및/또는 인플루엔자 B 바이러스, 둘 모두에 대하여 시너지 효과를 나타낸다.
본 발명의 대상체 또는 환자는 포유동물 또는 조류이다. 적합한 포유동물의 예로는 마우스, 래트, 소, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이, 말, 기니아 피그, 개과 동물, 햄스터, 밍크, 물개, 고래, 낙타, 침팬지, 붉은털 원숭이 및 인간을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 조류의 예로는 몇 가지 예를 들자면, 칠면조, 닭, 거위, 오리, 쇠오리, 청둥오리, 찌르레기, 고방오리, 갈매기, 백조, 호로새 또는 물새를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인간 환자가 본 발명의 특정 실시양태이다.
본 발명의 방법에서, MEK 억제제는 경구적으로, 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 국소적으로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게, MEK 억제제는 비강 흡입을 통해 또는 경구적으로 투여된다.
MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물은 경구적으로 투여가능한 현탁제 또는 정제; 비강용 스프레이, 멸균 주사용 제제 (정맥내로, 복강내로, 근육내로의 것), 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁제 또는 좌제 형태일 수 있다. 현탁제로서 경구적으로 투여될 때, 상기 조성물은 제약 제제화 분야에서 이용가능한 기법에 따라 제조되고, 이는 벌크 부여를 위한 미정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점성 증진제로서 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출형 정제로서, 상기 조성물은 미정질 셀룰로스, 제2인산 칼슘, 전분, 스테아린산 마그네슘 및 락토스 및/또는 당업계에 공지되어 있는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 윤활제를 함유할 수 있다. 주사용 액제 또는 현탁제는 공지 분야에 따라 적합한 비독성의, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 만닛톨, 1,3-부탄올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 멸균, 무자극성, 고정유, (합성 모노 또는 디글리세리드 포함), 및 지방산 (올레산 포함)을 사용하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 방법에서, MEK 억제제는 치료학상 유효량으로 투여된다.
사용하기 위한 MEK 억제제 화합물
한 측면에서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 (그러한 방법에서) 사용하기 위한 MEK 억제제를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 (그러한 방법에서) 사용하기 위한 MEK 억제제를 제공한다.
바이러스 질환은 바람직하게 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 더욱 바람직하게, 바이러스 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 것이고, 더욱더 바람직하게, 바이러스 질환은 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에 의해 유발된 것이다. 인플루엔자 바이러스는 예를 들어: H1N1, H5N1, H7N7, H7N9이다.
본 발명의 MEK 억제제는 바람직하게 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352로부터 선택된다. 더욱 바람직하게 AZD6244, GDC-0973, RDEA119, GSK1120212, AZD8330, R051267766, R04987655, TAK-733, PLX-4032 및 AS703026으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게, GSK1120212, AZD6244, PLX-4032로부터, 또는 PD-0325901, AZD-6244, AZD-8330 및 RDEA-119로부터 선택된다.
본 발명에서 사용하기 위한 MEK 억제제는 경구적으로, 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 국소적으로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게, MEK 억제제는 비강 흡입을 통해 또는 경구적으로 투여된다.
사용하기 위한 MEK 억제제는 치료학상 유효량으로 투여된다.
사용하기 위한 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물은 경구적으로 투여가능한 현탁제 또는 정제; 비강용 스프레이, 멸균 주사용 제제 (정맥내로, 복강내로, 근육내로의 것), 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 현탁제로서 경구적으로 투여될 때, 상기 조성물은 제약 제제화 분야에서 이용가능한 기법에 따라 제조되고, 이는 벌크 부여를 위한 미정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점성 증진제로서 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출형 정제로서, 상기 조성물은 미정질 셀룰로스, 제2인산 칼슘, 전분, 스테아린산 마그네슘 및 락토스 및/또는 당업계에 공지되어 있는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 윤활제를 함유할 수 있다. 주사용 액제 또는 현탁제는 공지 분야에 따라 적합한 비독성의, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 만닛톨, 1,3-부탄올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 멸균, 무자극성, 고정유, (합성 모노 또는 디글리세리드 포함), 및 지방산 (올레산 포함)을 사용하여 제제화될 수 있다.
사용하기 위한 제약 조성물
한 측면에서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바이러스 질환은 바람직하게 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 더욱 바람직하게, 바이러스 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 것이고, 더욱더 바람직하게, 바이러스 질환은 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에 의해 유발된 것이다. 인플루엔자 바이러스는 예를 들어: H1N1, H5N1, H7N7, H7N9이다.
본 발명의 사용하기 위한 제약 조성물의 MEK 억제제는 바람직하게 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352로부터 선택된다. 더욱 바람직하게 AZD6244, GDC-0973, RDEA119, GSK1120212, AZD8330, R051267766, R04987655, TAK-733, PLX-4032 및 AS703026으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게 GSK1120212, AZD6244, PLX-4032로부터, 또는 PD-0325901, AZD-6244, AZD-8330 및 RDEA-119로부터 선택된다.
MEK 억제제를 포함하는 본 발명의 사용하기 위한 제약 조성물은 포유동물 또는 조류인 환자에게 투여된다. 적합한 포유동의 예로는 마우스, 래트, 소, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이, 말, 기니아 피그, 개과 동물, 햄스터, 밍크, 물개, 고래, 낙타, 침팬지, 붉은털 원숭이 및 인간을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 인간이 바람직하다. 적합한 조류의 예로는 몇 가지 예를 들자면, 칠면조, 닭, 거위, 오리, 쇠오리, 청둥오리, 찌르레기, 고방오리, 갈매기, 백조, 호로새 또는 물새를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인간 환자가 본 발명의 특정 실시양태이다.
제약 조성물은 경구적으로 투여가능한 현탁제 또는 정제; 비강용 스프레이, 멸균 주사용 제제 (정맥내로, 복강내로, 근육내로의 것), 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁제 또는 좌제 형태일 수 있다. 현탁제로서 경구적으로 투여될 때, 상기 조성물은 제약 제제화 분야에서 이용가능한 기법에 따라 제조되고, 이는 벌크 부여를 위한 미정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점성 증진제로서 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출형 정제로서, 상기 조성물은 미정질 셀룰로스, 제2인산 칼슘, 전분, 스테아린산 마그네슘 및 락토스 및/또는 당업계에 공지되어 있는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 윤활제를 함유할 수 있다. 주사용 액제 또는 현탁제는 공지 분야에 따라 적합한 비독성의, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 만닛톨, 1,3-부탄올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 멸균, 무자극성, 고정유, (합성 모노 또는 디글리세리드 포함), 및 지방산 (올레산 포함)을 사용하여 제제화될 수 있다. 바람직하게, MEK 억제제는 경구적으로 또는 비강 흡입을 통해 투여된다.
병용 요법
놀랍게도, 본 발명자들은 MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제의 병용 투여가 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서 예상 밖의 시너지를 창출하며, 특히, MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제의 조합으로 인플루엔자 A 바이러스 및/또는 B 바이러스 억제에서 시너지 효과가 일어났다는 것을 추가로 발견하게 되었다. 실제로, 본원에 제시된 바와 같이, 경구적으로 이용가능하고, 적어도 I상 임상 시험 중에 있고, 그 중 일부는 암에 대한 것으로 심지어는 II상 임상 시험 중에 있거나, 심지어는 시판 허가도 받은 것 (예컨대, PLX-4032)인, MEK 억제제인 CI-1040, GSK-1120212, PD-0325901, AZD-6244, AZD-8330, RDEA-119, PLX-4032는 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르와 조합되었을 때, 인플루엔자 A 바이러스 및/또는 인플루엔자 B 바이러스, 둘 모두에 대하여 항바이러스 활성이 있음을 입증한다. 병용 치료는 오셀타미비르의 항바이러스 활성을 유의적으로 증가시켰으며, 본원에서 기술된 차우-탈라레이(Chou-Talalay) 방법에 의해 측정된 바와 같이, 이를 통해 항바이러스 시너지 효과를 발휘하였다. 종합해 보면, 이러한 결과는 MEK 억제제와의 조합 후, 오셀타미비르의 항바이러스 활성이 증가되었음을 입증한다. 상기 데이터는 인플루엔자에 대한 새로운 항바이러스 요법을 개발하는 방법에 관한 추가의 임상전 시험관내 및 생체내 연구에 대해 전도 유망하다.
따라서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제를 뉴라미니다제 억제제와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서, MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제는 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여된다. MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제는 바람직하게 동시에 투여된다. 이들은 단일 제제로서, 또는 별개의 제제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제의 병용 투여에 의해 예방 또는 치료하고자 하는 바이러스 질환은 바람직하게 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 더욱 바람직하게, 바이러스 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 것이고, 더욱더 바람직하게, 바이러스 질환은 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에 의해 유발된 것이다. 인플루엔자 바이러스는 예를 들어: H1N1, H5N1, H7N7, H7N9이다. 바람직하게, 바이러스는 뉴라미니다제 억제제에 대한 저항성을 보이지 않거나, 발생시키지 않는 것이다. 더욱 바람직하게, 바이러스는 오셀타미비르 카르복실레이트 (오셀타미비르), 오셀타미비르 포스페이트 또는 자나미비르 또는 페라미비르, 바람직하게 오셀타미비르 카르복실레이트 또는 오셀타미비르 포스페이트로부터 선택되는 뉴라미니다제 억제제에 대한 저항성을 보이지 않거나, 발생시키지 않는 것이다.
뉴라미니다제 억제제와 조합하여 사용하고자 하는 본 발명의 MEK 억제제는 바람직하게 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, AZD6244, GDC-0973, RDEA119, GSK1120212, AZD8330, R051267766, R04987655, TAK-733, PLX-4032 및 AS703026으로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게, GSK1120212, AZD6244, PLX-4032로부터, 또는 PD-0325901, AZD-6244, AZD-8330 및 RDEA-119로부터 선택된다.
뉴라미니다제 억제제는 바람직하게 오셀타미비르 카르복실레이트 (오셀타미비르), 오셀타미비르 포스페이트 또는 자나미비르 또는 페라미비르, 바람직하게 오셀타미비르 카르복실레이트 또는 오셀타미비르 포스페이트로부터 선택된다.
MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제가 조합되어 사용되는 본 발명의 방법에서, 환자는 포유동물 또는 조류이다. 적합한 포유동물의 예로는 마우스, 래트, 소, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이, 말, 기니아 피그, 개과 동물, 햄스터, 밍크, 물개, 고래, 낙타, 침팬지, 붉은털 원숭이 및 인간을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 조류의 예로는 몇 가지 예를 들자면, 칠면조, 닭, 거위, 오리, 쇠오리, 청둥오리, 찌르레기, 고방오리, 갈매기, 백조, 호로새 또는 물새를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인간 환자는 본 발명의 특정 실시양태이다. 인간 환자가 본 발명의 특정 실시양태이다.
따라서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제를 오셀타미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제를 자나미비르와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제를 페라미비르와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조합은 CI-1040 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD0325901 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 GSK-1120212 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 R05126766 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PLX-4032 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AZD6244 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 GDC-0973 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 RDEA119 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AZD8330 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 R04987655 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 TAK-733 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AS703026 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD98059 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 오셀타미비르, 바람직하게, 오셀타미비르 포스페이트의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 CI-1040 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD0325901 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 GSK-1120212 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 R05126766 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PLX-4032 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AZD6244 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 GDC-0973 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 RDEA119 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AZD8330 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 R04987655 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 TAK-733 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AS703026 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD98059 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 CI-1040 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD0325901 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 GSK-1120212 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 R05126766 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PLX-4032 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AZD6244 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 GDC-0973 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 RDEA119 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AZD8330 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 R04987655 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 TAK-733 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 AS703026 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD98059 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명에 따른 조합은 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이다.
본 발명의 MEK 억제제는 경구적으로, 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 국소적으로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게, MEK 억제제는 흡입을 통해 또는 경구적으로 투여된다.
본 발명의 뉴라미니다제 억제제는 경구적으로, 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 국소적으로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게, 뉴라미니다제 억제제는 흡입을 통해 또는 경구적으로 투여된다.
MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제가 단일 제제 형태일 때, 상기 제제는 경구적으로, 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 국소적으로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게, 상기 제제는 경구적으로 또는 흡입을 통해 투여된다.
따라서, 본 발명은 바이러스 질환, 특히, 감염이 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 것인 바이러스 질환, 더욱 특히, 바이러스가 인플루엔자 A 또는 B 바이러스인 것인 질환을 병용 요법에 의해 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 바이러스는 뉴라미니다제 억제제에 대한 저항성을 보이지 않거나, 발생시키지 않는 것이다.
본 방법은 하기 기술되는 바와 같이, 치료를 필요로 하는 환자를 치료학상 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 동시에 또는 순차적으로 뉴라미니다제 억제제로 치료하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, (1) 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효량의, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 투여하는 단계; 및 동시에 또는 순차적으로 (2) 상기 환자에게 치료학상 유효량의 오셀타미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다르게 말해, 본 측면에 따라, 본 방법은 오셀타미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트로 치료받고 있는 환자에게 치료학상 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나, 또는 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료받고 있는 환자에게 치료학상 유효량의 오셀타미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트를 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 바이러스 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트와 함께 조합하여 동시에 또는 순차적으로 사용하기 위한 MEK 억제제는 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
한 측면에서, (1) 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효량의, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 투여하는 단계; 및 동시에 또는 순차적으로 (2) 상기 환자에게 치료학상 유효량의 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다르게 말해, 본 측면에 따라, 본 방법은 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료받고 있는 환자에게 치료학상 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나, 또는 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료받고 있는 환자에게 치료학상 유효량의 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 바이러스 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 자나미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 동시에 또는 순차적으로 사용하기 위한 MEK 억제제는 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
한 측면에서, (1) 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효량의, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 투여하는 단계; 및 동시에 또는 순차적으로 (2) 상기 환자에게 치료학상 유효량의 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다르게 말해, 본 측면에 따라, 본 방법은 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료받고 있는 환자에게 치료학상 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하거나, 또는 MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료받고 있는 환자에게 치료학상 유효량의 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 바이러스 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 동시에 또는 순차적으로 사용하기 위한 MEK 억제제는 PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 MEK 억제제, 예컨대, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 사용하기 위한 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트 자나미비르 또는 페라미비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 바람직하게, MEK 억제제는 GSK1120212 또는 AZD6244 또는 PLX-4032이다.
본 발명의 병용 요법 방법에서, MEK 억제제, 예컨대, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352, 및 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트 자나미비르 또는 페라미비르는 그의 각각의 투약 스케줄 또는 요법에 따라 동시에, 또는 별개로 투여될 수 있다. MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제가 대략적으로 동시 시점에 투여될 때, 이는 동일의 제약 조성물로, 또는 별개의 투여 단위 형태로 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용 방법의 한 실시양태에서, 화합물 MEK 억제제는 효과적인 치료학적 투여량으로 경구적으로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있는 반면, 뉴라미니다제 억제제는 승인받은 처방 정보에서 제공된 바와 같은 용량 및 투약 스케줄로, 또는 그보다 적은 용량 및 투약 스케줄로 투여될 수 있다. 바람직하게, 보다 소량의 저투여량으로 투여될 때, 예를 들어, 타미플루 라벨에 따라, 타미플루는 30 mg 또는 45 mg 또는 75 mg의 캡슐제로 투여된다. 성인 및 청소년에 대한 표준 투여량은 1일 2회 75 mg인 투여량이다. 타미플루가 MEK 억제제와 함께 조합하여 투여될 때 보다 소량의 저투여량이 사용될 수 있다.
상기 논의된 순차적인 순차적인 병용 요법에서, 바람직하게, 제1 약물의 혈장 수준이 실질적으로 감소되거나, 제거된 이후에 제2 약물이 투여될 수 있도록 순차적으로 병용되는 약물은 그의 약동학적 프로파일에 따라 투여된다.
상기 논의된 MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제 약물의 약동학적 프로파일은 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 각 활성 화합물에 대한 치료학상 유효량은 사용되는 화합물의 활성, 환자 체내에서의 활성 화합물의 안정성, 완화시키고자 하는 병증의 중증도, 치료받는 환자의 전체 체중, 투여 경로, 신체에 의한 활성 화합물의 흡수, 분포, 및 배출의 용이성, 치료하고자 하는 환자의 연령 및 감수성, 부작용 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 시간이 경과함에 따라 다양한 인자에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 방법에서 제약 화합물은 임의의 적합한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 경구용 제제는 정제, 캡슐제, 현탁제, 시럽제, 츄잉 검, 웨이퍼, 엘릭시르제 등의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 결합제, 부형제, 윤활제, 및 감미제 또는 향미제가 경구용 제약 조성물 중에 포함될 수 있다. 원하는 경우, 맛, 색상, 및 특수 형태의 형상으로 변형시키기 위한 종래 작용제 또한 포함될 수 있다.
주사용 제제의 경우, 제약 조성물은 적합한 바이알 또는 튜브 중 적합한 부형제와 혼합된 동결 건조된 분말 형태일 수 있다. 진료소에서 사용 이전에 약물은 동결 건조된 분말을 적합한 용매계 중에 용해시켜 정맥내 또는 근육내 주사에 적합한 조성물을 제조함으로써 재구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 치료학상 유효량의 MEK 억제제 뿐만 아니라, 치료학상 유효량의, 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 및 페라미비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴라미니다제 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 조성물은 치료학상 유효량 (예컨대, 0.1 mg 내지 2,000 mg, 0.1 mg 내지 1,000 mg, 0.1 내지 500 mg, 0.1 내지 200 mg, 30 내지 300 mg, 0.1 내지 75 mg, 0.1 내지 30 mg)의 MEK 억제제 ,및 치료학상 유효량 (예컨대, 0.1 mg 내지 2,000 mg, 0.1 mg 내지 1,000 mg, 0.1 내지 500 mg, 0.1 내지 200 mg, 30 내지 300 mg, 0.1 내지 75 mg, 0.1 내지 30 mg)의, 상기 기술된 바와 같은 뉴라미니다제 억제제를 포함하는 경구적으로 투여가능한 형태 (예컨대, 정제 또는 캡슐제 또는 시럽제 등)일 수 있다. 예를 들어, 타미플루 라벨에 따라, 타미플루는 30 mg 또는 45 mg 또는 75 mg의 캡슐제로 투여된다. 성인 및 청소년에 대한 표준 투여량은 1일 2회 75 mg인 투여량이다. 타미플루가 MEK 억제제와 함께 조합하여 투여될 때 보다 소량의 저투여량이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 구획화된 용기에 (1) 단위 제형 형태의 MEK 억제제, 예컨대, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352, 및 (2) 단위 제형 형태의 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트 자나미비르 또는 페라미비르를 포함하는 제약용 키트를 제공한다. 임의적으로, 키트는 본 발명에 따른 병용 요법 방법에서 키트를 사용하는 것에 관한 설명서를 추가로 포함한다.
본 발명자들은 본 발명의 병용 방법이 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서, 특히, (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염, 더욱 특히, 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에서, 더욱더 특히, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스의 예방 및/또는 치료에서 시너지를 제공한다는 것을 발견하게 되었다.
본 발명의 조합은 시너지 양으로 투여될 수 있다.
"시너지" 또는 "시너지 효과"는 상가보다 큰 효과로서 정의될 수 있다 (문헌 [Chou, 2006, Pharmacolog Reviews, 58: 621-681]). 임상적으로 사용되었을 때, 효능은 증가시키고, 투여량은 감소시키며, 부수적 독성은 감소시키고, 저항성 발생은 최소화시킬 수 있는 바 (문헌 [Chou, 2006]), 약물 조합 중에서의 시너지 상호작용은 고도로 바람직할 수 있고, 요구되고 있다. 병용 요법에서 약물의 상호작용을 평가하는 방법에 있어서 가장 일반적인 두 방법은 아이소볼로그램 및 병용 지수 (CI)이다 (문헌 [Zhao et al., 2004, Clinical Cancer Res 10:7994-8004]). 암 요법 분야 및 항바이러스 요법 분야, 둘 모두에서 약물 저항성 발생을 저지시키고, 약물 용량을 최소화하기 위한 약물 조합에 관한 많은 연구에서는 CI 지수를 사용하여 시너지를 평가한다. CI는 차우 및 탈라레이 (1984)의 접근법 (문헌 [Adv. Enzyme Regul. 22:27-55])에 기초한 것이며, 이는 중앙값 효과 원리 및 다중 약물 효과 방정식에 의존한다. CI는 프로그램 CompuSyn (CompuSyn: 미국 뉴저지주 퍼래머스)를 사용하여 쉽게 계산될 수 있다. 차우는 단독으로 (문헌 [Chou 2006]) CI 값이 0.85-0.9일 경우, 약간의 시너지가 있는 상호작용, CI 값이 0.7-0.85일 경우, 중간 정도의 시너지가 있는 상호작용, CI 값이 0.3-0.7일 경우, 시너지가 있는 상호작용, CI 값이 0.1-0.3일 경우, 강한 시너지가 있는 상호작용, 및 CI 값이 <0.1일 경우, 매우 강한 시너지가 있는 상호작용으로 정의하였다. 암 요법에 관한 문헌에서, 상승 작용을 정의하는 CI 값은 예를 들어, 문헌 [Lin et al., 2007, Carcinogenesis 28: 2521-2529]에서 약물 사이의 상승 작용이 CI<1인 것으로 정의되고, 문헌 [Fischel et al., 2006, Preclinical Report 17: 807-813]에서 약물 사이의 상승 작용이 CI<0.8인 것으로 정의된 것과 같이 달라질 수 있다. 항바이러스 요법에서 유사한 수치가 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Wyles et al., 2008, Antimicrob Agents Chemotherapy 52:1862-1864]에서 상승 작용은 CI<0.9인 것으로 정의되고, 문헌 [Gantlett et al., 2007, Antiviral Res 75:188-197]에서 상승 작용은 CI<0.9인 것으로 정의되었다. 상기 참조 문헌에 기초하면, 상승 작용은 CI<0.9인 값으로 정의될 수 있다. 상기 참조된 논문 모두 그 전문이 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
본 발명의 MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제는 바이러스 질환의 치료에서 두 약물의 단순한 상가 효과에 의해 예측되는 바와 같은, 별개로 또는 조합하여 투여되는 MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제 각각의 상가 효과보다 큰 시너지 효과를 가질 수 있다. 상기와 같은 경우에서, MEK 억제제의 시너지적으로 효과적인 양은 뉴라미니다제 억제제 없이 MEK 억제제를 투여할 때 바이러스 감염을 치료하는 데 필요한 양보다 적다. 유사하게, 뉴라미니다제 억제제의 시너지적으로 효과적인 양은 MEK 억제제 없이 뉴라미니다제 억제제를 투여할 때 바이러스 감염을 치료하는 데 필요한 양보다 적다. MEK 억제제의 시너지 양 및 뉴라미니다제 억제제의 시너지 양은 상승 작용 인자 (CI 값)에 의해 정의될 수 있다. 상승 작용 인자 (CI 값)에 의해 정의된다면, CI는 약 0.9미만, 별법으로, 약 0.85미만, 별법으로, 약 0.8미만, 별법으로, 약 0.75미만, 별법으로, 약 0.7미만, 별법으로, 약 0.65미만, 별법으로, 약 0.6미만, 별법으로, 약 0.55미만, 별법으로, 약 0.5미만, 별법으로, 약 0.45미만, 별법으로, 약 0.4미만, 별법으로, 약 0.35미만, 별법으로, 약 0.3미만, 별법으로, 약 0.25미만, 별법으로, 약 0.2미만, 별법으로, 약 0.15미만, 별법으로, 약 0.1미만이다.
바람직하게 시너지 효과는 뉴라미니다제 억제제에 대한 저항성을 보이지 않거나, 발생시키지 않는 바이러스에 대하여 관찰된다.
본 발명에 따른 MEK 억제제 및 뉴라미니다제 억제제의 병용 사용은 바이러스 또는 바이러스 균주가 저항성, 특히, 뉴라미니다제 억제제에 대한 저항성을 보이거나, 발생시키는 것인 바이러스 질환 사례에서도 또한 유익한 치료학적 효과를 제공한다. 추가로, 저항성 발생이 전혀 관찰되지 않거나, 또는 시간상 지연되기 때문에 병용 사용은 시간 경과에 따라 두 약물 모두의 효능을 보존시키는 작용도 할 수 있다.
정의
본 명세서 및 하기의 청구범위 전역에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함한다(comprise)"라는 단어, 및 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는"이라는 파생어는 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계로 이루어진 군을 배제시키는 것이 아니라, 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들로 이루어진 군을 포함한다는 것을 암시하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용될 때, "포함하는"라는 단어는 "함유하는"이라는 단어, 또는 종종 본원에서 사용될 때 "가지는"이라는 용어로 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "~으로 구성된"이라는 것은 청구된 요소에서 언급되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분은 배제시킨다. 본원에서 사용될 때, "본질적으로 ~으로 구성된"이라는 것은 청구 내용의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계는 배제시키지 않는다. 본원 각 경우에서, "포함하는," "본질적으로 ~으로 구성된," 및 "~으로 구성된"이라는 단어 중 임의의 것은 나머지 다른 두 단어 중 하나로 대체될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 언급된 다중 요소 사이의 "및/또는"이라는 접속어는 개별 옵션 및 조합된 옵션, 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는"으로 연결된 경우, 첫번째 옵션은 제2 요소 없이 제1 요소의 적용가능성을 의미한다. 두번째 옵션은 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 의미한다. 세번째 옵션은 제1 및 제2 요소 모두의 적용가능성을 의미한다. 이들 옵션 중 임의의 것이 상기 의미 범위 내에 포함되고, 이에, 본원에서 사용되는 바와 같이 "및/또는"이라는 용어의 요건을 충족시키는 것으로 이해된다. 1 이상의 옵션의 동시 적용가능성 또한 상기 의미 범위 내에 포함되고, 이에, 본원에서 사용되는 바와 같이 "및/또는"이라는 용어의 요건을 충족시키는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바, 바이러스 질환이라는 용어는 바이러스에 의해 유발된 질환, 예를 들어, (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 질환을 포함한다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스는 (-) RNA 가닥 바이러스; 예를 들어 인플루엔자 A 및 B 바이러스이다. 본 발명에 따른 인플루엔자 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스 균주는 하나 이상의 뉴라미니다제 억제제 (예컨대 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 또는 페라미비르)에 대한 저항성을 보이거나, 발생시킬 수 있거나, 본 발명에 따른 인플루엔자 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스 균주는 하나 이상의 뉴라미니다제 억제제 (예컨대 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 자나미비르 또는 페라미비르)에 대한 저항성을 보이지 않거나, 발생시키지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 화합물의 무기 또는 유기 산 부가 염을 비롯한, 활성 화합물의 상대적으로 비독성인, 유기 또는 무기 염을 의미한다.
도 1은 AS-703026, AZD-6244, PLX-4032, GSL-1120212 RDEA-119 및 RO-5126766에 기인한 인플루엔자 A 바이러스의 증식의 억제를 보여주는 것이다.
도 2a-b는 인플루엔자 바이러스에 대한 오셀타미비르, CI-1040의, 및 오셀타미비르 + CI-1040의 항바이러스 활성을 보여주는 것이다.
도 3a-c는 인플루엔자 바이러스에 대한 오셀타미비르, PLX-4032의, 및 1:1 및 1:10 비율의 오셀타미비르 + PLX4032의 항바이러스 활성을 보여주는 것이다.
도 4a-b는 인플루엔자 바이러스에 대한 오셀타미비르, GSK-1120212의, 및 1:10 비율의 오셀타미비르 + GSK-1120212의 항바이러스 활성을 보여주는 것이다.
도 5a-c는 인플루엔자 바이러스에 대한 오셀타미비르, AZD-6244의, 및 1:10 및 1:100 비율의 오셀타미비르 + AZD-6244의 항바이러스 활성을 보여주는 것이다.
도 6은 H5N1 인플루엔자 바이러스에 대하여 MEK 억제제 CI-1040을 이용한 시험관내 연구를 보여주는 것이다.
도 7은 H5N1 인플루엔자 바이러스에 대하여 MEK 억제제 PD-0325901을 이용한 시험관내 연구를 보여주는 것이다.
도 8은 CI-1040 또는 PD-03250901을 이용하여 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스를 경구적으로 처리하여 얻은 결과를 보여주는 것이다.
도 9는 H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대하여 이중 Raf-MEK 억제제 PLX-4032를 이용한 시험관내 연구를 보여주는 것이다.
도 10은 H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대하여 MEK 억제제 AZD-8330을 이용한 시험관내 연구를 보여주는 것이다.
도 11은 H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대하여 CI-1040 및 오셀타미비르의 조합을 이용한 시험관내 연구를 보여주는 것이다.
도 12는 PLX-4032 및 오셀타미비르의 조합을 이용하여 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스를 경구적으로 처리하여 얻은 결과를 보여주는 것이다.
도 13은 H7N9 인플루엔자 바이러스에 대하여 PLX-4032 (베무라페닙)를 이용한 시험관내 연구를 보여주는 것이다.
도 14는 인플루엔자 B 바이러스에 대한 MEK 및 뉴라미니다제 동시 억제의 시너지 효과를 보여주는 것이다.
실시예
항바이러스 화합물
오셀타미비르 카르복실레이트 (오셀타미비르)를 토론토 리서치 케미칼즈, 인크.(Toronto Research Chemicals, Inc.)로부터 입수하고, 멸균 PBS에 용해시켰다. 시험관내 연구를 위해, MEK 억제제 CI-1040, PD-0325901, AS-703026, AZD-6244, AZD-8330, PLX-4032, GSL-1120212 RDEA-119 및 RO-5126766을 시험하였다. 각 MEK 억제제를 스톡 농도 10 mM의 DMSO 또는 적합한 용매 중에 용해시켰다. 상기 용액으로부터 일련의 희석액을 제조하여 원하는 MEK 억제제 농도를 얻었다. DMSO가 세포 활력에 영향을 미치기 때문에, 단지 1%의 MEK 억제제/DMSO 용액을 배지에 제공하였다. 추가의 MEK 억제제, 예컨대, 본원에 개시된 것을 본원에서 언급된 것과 같은 방식으로 단독으로, 또는 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르와 함께 조합하여 시험할 수 있다.
세포 생존률 (세포독성) 분석
실험에서 사용된 MEK 억제제의 농도가 세포 생존률에 영향을 미치는지 여부를 알아보기 위해, 화합물 독성 분석을 수행하였다. MDCK II 세포를, 10% 열 불활성화된 우태아 혈청 (FCS), 100 U/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신을 함유하는 최소 필수 배지 (MEM) 중에 웰당 8 x 104개의 세포인 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 시딩하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 밤새도록 인큐베이션시켰다. 이후, 세포를 PBS로 2회에 걸쳐 세척하였다. 상이한 농도의 MEK 억제제 (0.001-1,000 μM)를 함유하는 MEM을 세포에 첨가하였다. MEK 억제제를 첨가한 후, 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 48 h 동안 추가로 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 100 ㎕ 4% 파라포름알데히드 (PFA)와 함께 4℃에서 30 min 동안 인큐베이션시킴으로써 고정시켰다. 실온에서 30 min 동안 100 ㎕ 크리스털 바이올렛을 첨가하여 생존가능한 세포를 염색하였다. 염색 후, 플레이트를 세척하고, 건조시켰다. 생존가능한 세포로부터 크리스털 바이올렛을 추출하기 위해, 100 ㎕의 100% 메탄올을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 30 min 동안 인큐베이션시킨 후, OD = 490 nm에서 효소 결합 면역흡착 검정법 (ELISA)으로 흡광도를 측정하였다. 항바이러스 화합물 처리 이후의 세포 생존률(%)을 하기와 계산하였다: 억제율(%) = 100/[(OD 490) 세포 대조군 샘플 x (OD 490) 처리군 샘플]. 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어(GraphPad Prism 5 Software)를 이용하여 화합물 농도의 함수로서 세포 생존률(%)을 플롯팅함으로써 CC50 값 (즉, 세포 생존률을 50%만큼 감소시키는 화합물 농도)을 측정하였다.
인플루엔자 바이러스 적정 ( 아비셀 ( AVICEL )® 플라크 검정법)
이미 암에 대한 임상 시험에서 사용된 상이한 MEK 억제제가 이용가능하다 (문헌 [Lorusso et al., 2005]; [Haura et al., 2010]). 이에, 본 발명자들은 AS-703026, AZD-6244, PLX-4032, GSL-1120212 RDEA-119 및 RO-5126766 억제제가 MDCK II 세포 배양물에서 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스제로서도 또한 작용을 하는지 여부를 연구하였다.
MDCK II 세포 및 A549 세포를 10% 우혈청 FCS 및 항생제 (페니실린 및 스트렙토마이신)으로 보충된 MEM에서 성장시켰다. 감염을 위해, 세포를 96-웰 플레이트에서 밤새도록 성장시켰다 (8 x 104개의 세포/웰). 감염 직전에 세포를 PBS로 세척한 후, 이어서, 37℃에서 30 min 동안 상이한 인플루엔자 A 바이러스와 함께 MOI = 0.001로 인큐베이션시켰다. 30 min 동안의 인큐베이션 기간 후, 접종물을 흡인하고, 세포를 MEM, 또는 상이한 농도의 MEK 억제제 (1-100 μM)를 함유하는 MEM과 함께 인큐베이션시켰다. 상청액을 감염 후 24 h째에 수집하였다. 수집된 세포 배양물 상청액 및 마우스 폐 균질액 중 감염성 입자의 개수를 평가하기 위해, 이전에 기술된 바와 같이 (문헌 [Matrosovich et al., 2006]), 96-웰 플레이트 포맷으로 아비셀 플라크 검정법을 수행하였다. 인플루엔자 A 바이러스 핵단백질 (AbD 세로테크(AbD Serotec))에 특이적인 모노클로날 항체와 함께 1 h 동안 인큐베이션시킨 후, 퍼옥시다제 표지화된 항-마우스 항체 (DIANOVA)와 30 min 동안 인큐베이션 및 트루 블루(True Blue)™ 퍼옥시다제 기질 (KPL)과 10 min 동안 인큐베이션시킴으로써 바이러스로 감염된 세포를 면역염색시켰다. 수돗물을 이용하여 반응을 중단시킨 후, 플레이트를 건조시키고, CANONFCAN 8800F 스캐너 (캐논(Canon))를 이용하여 1,200 dpi 해상도로 스캐닝하였다. 상청액의 바이러스 역가를 정의하기 위해, 96 웰 플레이트의 각 래인 내에 있는 모든 샘플에 대한 감염된 세포의 플라크/포커스를 계산하였다. 바이러스 역가를 플라크/포커스 평균 값 (pfu)에 대한 로그10의 값 (밑이 10인 로그 값)으로 표시하였다. 각 시험에 대한 검출 한계는 < 1.7 로그 10 pfu/ml였다. 도 1에 제시되어 있는 바와 같이, 시험된 MEK 억제제는 MDCK II 세포 감염 후 자손 바이러스 역가를 감소시킬 수 있었다.
상승 작용
뉴라미니다제 억제제와 MEK 억제제 사이의 시너지에 대해 시험하기 위하여, 인간 폐 선암종 상피 세포 (A549) 상의 인플루엔자 A 바이러스에 대한, 뉴라미니다제 억제제와 조합된 상이한 MEK 억제제의 IC50을 평가하였다.
(1) 오셀타미비르-카르복실레이트, CI-1040, 및 1:1의 비율로 CI-1040과 혼합된 오셀타미비르-카르복실레이트 (㎍/ml 농도 기준) (도 2a-b 참조);
(2) 오셀타미비르-카르복실레이트, PLX-4032, 및 1:1 및 1:10의 비율로 PLX-4032와 혼합된 오셀타미비르-카르복실레이트 (㎍/ml 농도 기준) (도 3a, 3b 및 3c);
(3) 오셀타미비르-카르복실레이트, GSK-1120212, 및 1:10의 비율로 GSK-1120212와 혼합된 오셀타미비르-카르복실레이트 (㎍/ml 농도 기준) (도 4a 및 4b 참조);
(4) 오셀타미비르-카르복실레이트, AZD-6244, 및 1:10 및 1:100의 비율로 AZD-6244와 혼합된 오셀타미비르-카르복실레이트 (㎍/ml 농도 기준) (도 5a, 5b 및 5c 참조).
각 실험을 위해, 약물 조합에 대한 ED50, ED75, ED90 및 ED95에서의 CI 값 (예컨대, 세포 상청액 중에서 바이러스 역가를 50%, 75%, 90% 및 95% 감소시키는 것과 같은 효과를 발휘하는 약물 조합의 용량)를 계산하였다. 다양한 조합에 대한 상승 작용 인자 (CI 값)는 하기 표 1, 및 도 2b, 3b, 3c, 4b, 5b 및 5c에 요약되어 있다. 프로그램 CompuSyn (CompuSyn: 미국 뉴저지주 퍼래머스)를 사용하여 CI 값을 계산하였다. 오셀타미비르-카르복실레이트에 대한 모든 경우에서, CI 값은 ≤ 0.53이었는데, 이는 오셀타미비르-카르복실레이트와 모든 MEK 억제제 사이에 유의적인 시너지가 있음을 보여주는 것이다. 이러한 시너지는 인플루엔자에 대한 항바이러스제 분야에서는 예상 밖의 독특한 것이다.
Figure 112015038771039-pct00004
추가의 시험관내 및 생체내 연구
H5N1 인플루엔자 바이러스에 대하여 MEK 억제제 CI-1040을 이용한 시험관내 연구
MDCK II 세포를 A/말라드(Mallard)/바바리아(Bavaria)/01/2006 (MB1, H5N1)을 이용하여 MOI = 0.001로 감염시켰다. 30 min 후, 세포를 24 h 동안 CI-1040으로 처리하였다.
MEK 억제제 CI-1040이 세포 배양물 중 상이한 인플루엔자 바이러스 균주에 대하여 고도로 강력한 효능이 있다는 것을 도 6으로부터 알 수 있다. CI-1040은 panH1N1 (RB1) 및 FPV에 대해서도 또한 강력한 효능이 있다.
H5N1 인플루엔자 바이러스에 대하여 MEK 억제제 PD-0325901을 이용한 시험관내 연구
MDCK II 세포를 A/말라드/바바리아/01/2006 (MB1, H5N1)을 이용하여 MOI = 0.001로 감염시켰다. 30 min 후, 세포를 24 h 동안 PD-0325901로 처리하였다.
MEK 억제제 PD-0325901이 세포 배양물 중 H5N1 및 상이한 다른 인플루엔자 바이러스 균주에 대하여 고도로 강력한 효능이 있다는 것을 도 7로부터 알 수 있다. PD-0325901은 panH1N1 (RB1) 및 FPV에 대해서도 또한 강력한 효능이 있다.
CI-1040 또는 PD-03250901을 이용한 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스의 경구적 처리
감염 8시간 전, BL/6 마우스를 CI-1040, PD-03250901 (25 mg/kg) 또는 용매로 (경구로) 처리하였다. 모두 8시간 후, 감염시 (A/레겐스부르크(Regensburg)/D6/09, H1N1 pdm09, RB1, 5배 MLD50), 마우스를 다시 처리하였다 (총 4회). 감염 후 24시간 경과하였을 때, 폐 바이러스 역가를 검출하였다 (n=5).
MEK 억제제 CI-1040 및 PD-03250901이 H1N1 pdm09로 감염된 마우스의 폐 중의 바이러스 역가를 감소시키는 데 강력한 효능이 있다는 것을 도 8로부터 알 수 있다.
H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대하여 이중 Raf -MEK 억제제 PLX -4032를 이용한 시험관내 연구
A549 세포를 H1N1 pdm09 (RB1)를 이용하여 MOI = 0.001로 감염시켰다. 30 min 후, 세포를 24 h 동안 PLX-4032 또는 OC로 처리하였다. 그래프패드를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
이중 Raf-MEK 억제제 PLX-4032가 H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대하여 강력한 효능이 있다는 것을 도 9로부터 알 수 있다.
H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대하여 MEK 억제제 AZD -8330을 이용한 시 험관내 연구
A549 세포를 H1N1 pdm09 (RB1)를 이용하여 MOI = 0.001로 감염시켰다. 30 min 후, 세포를 24 h 동안 AZD-8330 또는 OC로 처리하였다. 그래프패드를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
MEK 억제제 AZD-8330이 세포 배양물 중 H1N1 pdm09에 대하여 매우 강력한 효능이 있다는 것을 도 10으로부터 알 수 있다.
H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대하여 CI-1040 및 오셀타미비르의 조합을 이용한 시험관내 연구
A549 세포를 H1N1 pdm09 (RB1)를 이용하여 MOI = 0.001로 감염시켰다. 30 min 후, 세포를 24 h 동안 CI-1040 또는 오셀타미비르를 단독으로 하여, 또는 조합하여 처리하였다.
H1N1 pdm09 인플루엔자 바이러스에 대한 CI-1040 및 오셀타미비르의 조합이 세포 배양물 중 H1N1 pdm09에 대하여 고도로 강력한 효능이 있다는 것을 도 11로부터 알 수 있다.
PLX -4032 및 오셀타미비르의 조합을 이용한 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스의 경구적 처리
감염 12시간 전, BL/6 마우스를 PLX-4032 (50 mg/kg), 타미플루 (5 mg/kg) 및 용매를 단독으로 하여, 또는 조합하여 (PLX-4032 + 타미플루) (경구로) 처리하였다. 모두 12시간 후, 감염시 (H1N1 pdm09, RB1, 5배 MLD50), 마우스를 다시 처리하였다 (총 3회). 감염 후 12시간 경과하였을 ‹š, 폐 바이러스 역가를 검출하였다 (n=5).
단일의 오셀타미비르 (타미플루) 처리와 비교하였을 때, PLX-4032 및 오셀타미비르의 조합 (타미플루)이 폐 중의 바이러스 역가를 유의적으로 감소시킨다는 것을 도 12로부터 알 수 있다.
H7N9 인플루엔자 바이러스에 대하여 PLX - 4032 (베무라페닙)를 이용한 시험관 내 연구
A549 세포를 30 min 동안 A/안후이(Anhui)/1/2013 (H7N9) (moi=0.01)으로 감염시킨 후, 이어서, 24 h 동안 명시된 양의 베무라페닙으로 처리하였다. 도 13a에 제시된 데이터는 2개의 생물학적 샘플을 이용하여 수행한 3 이상의 독립 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. 스튜던츠 t 검정(Student's t-test)에 의해 통계적 유의도를 평가하였다 (**p<0.01).
도 13b에서, 도 13a에 도시된 용량-반응 데이터를 사용하여 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어로 EC50 곡선을 알아내었다. EC50 = 12 μM.
PLX-4032가 H7N9에 대하여 고도로 강력한 효능이 있다는 것을 도 13a 및 13b로부터 알 수 있다. 이론으로 제한하고자 하지 않으면서, PLX-4032는 다른 인플루엔자 A 바이러스 서브유형에 대해서도 또한 고도한 활성을 띤다.
인플루엔자 B 바이러스에 대한 MEK 및 뉴라미니다제 동시 억제의 시너지 효과
MDCK II 세포를 인플루엔자 바이러스 B/리(Lee)/40을 이용하여 MOI = 1로 감염시켰다. 흡수 후 (RT에서 1 h), 화합물 (MEK 억제제 AZD-8330, 뉴라미니다제 억제제 오셀타미비르)을 포함하거나, 또는 포함하지 않는 배지를 명시된 농도로 첨가하였다 (도 14 참조). 감염된 세포를 33℃에서 30 hh 동안 인큐베이션시켰다. 이 시점에서, 상청액을 수집하고, 포커스 검정법에 의해 감염성 바이러스 입자의 역가를 측정하였다.
MEK 억제제, 예컨대, AZD-8330 및 뉴라미니다제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르의 조합이 인플루엔자 B 바이러스를 억제시키는 데 있어 시너지 효과를 가진다는 것을 도 14로부터 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물로서,
    MEK 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112020080193940-pct00025
    의 구조식을 갖는 PLX-4032,
    Figure 112020080193940-pct00026
    의 구조식을 갖는 AZD6244,
    Figure 112020080193940-pct00027
    의 구조식을 갖는 AZD8330,
    Figure 112020080193940-pct00028
    의 구조식을 갖는 AS-703026,
    Figure 112020080193940-pct00029
    의 구조식을 갖는 GSK-1120212,
    Figure 112020080193940-pct00030
    의 구조식을 갖는 RDEA-119,
    Figure 112020080193940-pct00031
    의 구조식을 갖는 RO-5126766,
    Figure 112020080193940-pct00033
    의 구조식을 갖는 CI-1040, 및
    Figure 112020080193940-pct00034
    의 구조식을 갖는 PD-0325901,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 그리고
    MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 투여되며, 뉴라미니다제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인, 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 (-) RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염인 것인, 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 것인, 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 인플루엔자 바이러스가 인플루엔자 A 바이러스 또는 인플루엔자 B 바이러스인 것인, 제약 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여되는 것인, 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한, MEK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 뉴라미니다제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물로서,
    MEK 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112020080193940-pct00039
    의 구조식을 갖는 PLX-4032,
    Figure 112020080193940-pct00040
    의 구조식을 갖는 AZD6244,
    Figure 112020080193940-pct00041
    의 구조식을 갖는 AZD8330,
    Figure 112020080193940-pct00042
    의 구조식을 갖는 AS-703026,
    Figure 112020080193940-pct00043
    의 구조식을 갖는 GSK-1120212,
    Figure 112020080193940-pct00044
    의 구조식을 갖는 RDEA-119,
    Figure 112020080193940-pct00045
    의 구조식을 갖는 RO-5126766,
    Figure 112020080193940-pct00047
    의 구조식을 갖는 CI-1040, 및
    Figure 112020080193940-pct00048
    의 구조식을 갖는 PD-0325901,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 그리고
    뉴라미니다제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인, 제약 조성물.
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