JP2009513484A - 置換ジケトピペラジンオキシトシンアンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents

置換ジケトピペラジンオキシトシンアンタゴニストとしてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2009513484A
JP2009513484A JP2006516041A JP2006516041A JP2009513484A JP 2009513484 A JP2009513484 A JP 2009513484A JP 2006516041 A JP2006516041 A JP 2006516041A JP 2006516041 A JP2006516041 A JP 2006516041A JP 2009513484 A JP2009513484 A JP 2009513484A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
methyl
methylpropyl
oxazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006516041A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5128126B2 (ja
Inventor
ジョン・リドル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JP2009513484A publication Critical patent/JP2009513484A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5128126B2 publication Critical patent/JP5128126B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009513484

［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−メチルプロピルであり、Ｒ３は２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを意味する］
で示される化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、オキシトシン受容体で強力かつ選択的なアンタゴニスト作用を有する新規ジケトピペラジン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。
ホルモンオキシトシンは、強力な子宮の収縮剤であり、陣痛の誘発または増幅に用いられる。また、子宮オキシトシン受容体の密度は、妊娠期間および陣痛のピーク時（早期および出産陣痛）の間には、１００倍以上に著しく増加する。
早産／早期陣痛（２４〜３７週の間）は、約６０％の乳児死亡／発病を引き起こし、かくして、オキシトシンの子宮作用を阻害する化合物、例えばオキシトシンアンタゴニストは、早期陣痛の予防または制御に有用である。
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／１４８２３は、オキシトシン受容体で選択的アンタゴニストとして特に有用なレベルの活性を示す一群のジケトピペラジン誘導体を記載している。そこに記載されている好ましい群の化合物は、式Ａ：
Figure 2009513484
 により示されている。かかる化合物は、とりわけ、Ｒ１が２−インダニルであり、Ｒ２がＣ３−４アルキルであり、Ｒ３が、環の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合する、５または６員のヘテロアリール基であり、Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々、アルキル、例えばメチルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和ヘテロサイクリック環を形成し、該ヘテロサイクルは、酸素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい）である化合物を含む。
本発明者らは、この度、特に有利な薬物動態特性を示す新規な一群の選択的オキシトシン受容体アンタゴニストを見出した。
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009513484
 ［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−メチルプロピルであり、Ｒ３は２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノを意味する］
で示される化合物を提供する。
Ｒ２基は、不斉炭素原子を含有し、本発明は、各々のエナンチオマーおよびラセミ体を含むその混合物を含む。
本発明の好ましい化合物は、実施例１にその製造方法が特定して記載される化合物である。
式（Ｉ）で示される化合物は、ラットおよびヒトの子宮においてオキシトシン受容体に対して高いアフィニティーを有し、これは慣用的な方法を用いて測定することができる。例えば、ラットの子宮におけるオキシトシン受容体に対するアフィニティーは、Pettibone et al, Drug Development Research 30. 129-142 (1993)の方法により測定することができる。また、本発明の化合物は、ＣＨＯ細胞におけるヒト組み換えオキシトシン受容体で高いアフィニティーを示し、これは、Wyattetal. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 2001(11) p1301-1305に記載された方法を用いて、慣用的に証明することができる。
また、本発明の化合物は、ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．により投与された場合の、良好な生物学的利用能および低い固有クリアランス、加えて、２Ｃ９を含むＰ４５０酵素に対して良好な安定性および良好な水への溶解度を含む、有利な薬物動態特性を示す。
したがって、本発明の化合物は、オキシトシンの作用により介在される疾患および／または症状の治療または予防に有用である。疾患および／または症状の例としては、早期陣痛、月経困難症、子宮内膜症および良性前立腺過形成が挙げられる。
また、該化合物は、帝王切開手術を選択する前に、または三次医療センターに患者を輸送するために陣痛を遅らせること、性機能不全、特に早漏、肥満症、摂食障害、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎臓性高血圧または高眼圧症、強迫性障害および精神神経障害の治療に有用でありうる。また、本発明の化合物は、哺乳動物、例えば家畜の出生率を改善するのにも有用でありうる。
したがって、本発明は、治療における式（Ｉ）で示される化合物の使用、特に、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの作用に拮抗するための医薬としての使用を提供する。
また、本発明は、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの効果に拮抗するための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
さらなる態様により、また、本発明は、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの効果に拮抗する方法であって、それを必要とする患者に、拮抗性である量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書において、治療なる言及は、確立した疾患または兆候の治療と同様に予防にも及ぶことは当業者により明らかだろう。
さらに、治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される症状の性質、投与経路および患者の年齢および症状に応じて変化し、最終的に、主治医の判断により決定されるだろうことは明らかだろう。しかしながら、一般的に、ヒトの治療に用いられる投与量は、典型的には、投与経路に応じて、１日あたり２〜８００ｍｇの範囲であるだろう。
かくして、非経口投与に関して、１日あたりの投与量は、典型的には、１日あたり２〜５０ｍｇ、好ましくは５〜２５ｍｇの範囲であるだろう。経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１０〜８００ｍｇ、例えば１日あたり２０〜１５０ｍｇであるだろう。
望ましい投与量は、有利には、単回投与または適当な間隔での分割投与、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上のサブ投与で提供することができる。
治療における使用に関して、本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することが可能であるが、活性成分は医薬処方として提供することが好ましい。
かくして、本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物を、１種以上の医薬上許容される担体と、および、所望により、他の治療剤および／または予防成分と一緒に含む医薬処方を提供する。担体は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。
本発明の組成物は、特に、経口、口腔、非経口、吸入もしくは注入、埋め込みまたは直腸投与用に処方された形態のものを含む。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、でんぷん粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシでんぷん、カルシウムリン酸塩またはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプンまたはナトリウムスターチグリコレートまたは湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、当該分野によく知られた方法によりコートすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ−オレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ひまし油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；可溶化剤、例えば界面活性剤、例えばポリソルベートまたは他の薬剤、例えばシクロデキストリン；および保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはアスコルビン酸を含有していてもよい。また、組成物は、例えば、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有する坐剤として処方することもできる。
口腔投与に関して、組成物は、慣用的な方法で処方される、錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
本発明の組成物は、注射または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、アンプルまたは付加的な保存剤を含有する複数回投与容器中のユニット投与形態で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または崩壊剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元するための乾燥形態であってもよい。
本発明の組成物は、０．１〜９９％の活性成分、有利には、錠剤およびカプセルの場合は１〜５０％、ならびに液体製剤の場合には３〜５０％の活性成分を含有していてもよい。
本発明の化合物の有利な薬物動態特性は、生物活性化合物の薬物動態特性を測定するための慣用的な方法を用いて容易に測定される。
式（Ｉ）で示される化合物は、カルボン酸（ＩＩ）
Figure 2009513484
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
またはその活性化誘導体を、アミンＮＨＲ４Ｒ５（式中、ＮＲ４Ｒ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である）と、カルボン酸またはその混合無水物およびアミンＨＮＲ４Ｒ５からのアミドの調製に関する標準的な条件下で反応させることにより調製することができる。
かくして、式（Ｉ）で示されるアミドは、式（ＩＩ）で示されるカルボン酸を、活性化剤、例えばＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド）またはオキサリルクロライドで、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中、所望により、第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で処理し、ついで、かくして形成した生成物をアミンＮＨＲ４Ｒ５と反応させることにより調製することができる。
別法として、式（Ｉ）で示されるアミドは、カルボン酸（ＩＩ）から誘導した混合無水物を、アミンＮＨＲ４Ｒ５と、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランと反応させることにより調製することができる。有利には、反応は、低温、例えば約−７８℃で行われる。混合無水物は、有利には、カルボン酸（ＩＩ）を、適当な酸クロライド、例えば塩化ピバモイルと、非水性溶媒、例えば酢酸エチル中、第三級有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下、低温、例えば約−７８℃で反応させることにより調製することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009513484
 （式中、Ｒ１Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）
で示される化合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、ついで、得られた生成物をアミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることにより調製することができる。
式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ６が２−ヒドロキシフェニルである式（ＩＩＩ）で示される化合物から、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、ついで、形成した生成物を水性アセトンと反応させることにより調製することができる。
Ｒ６が２−ヒドロキシフェニルである式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ｒ６が２−ベンジルオキシフェニル基である対応する式（ＩＩＩ）で示される化合物から、水素およびパラジウム触媒を用いて水素化分解することにより調製することができる。
Ｒ６が２−ベンジルオキシフェニル基である、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、有利には、以下に記載する方法により調製することができる。
かくして、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2009513484
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ７は、２−ベンジルオキシフェニルであり、Ｒ８はＮ−ベンジルオキシカルボニルである］
で示される化合物から、炭素担持パラジウム触媒および酢酸の存在下で水素と反応させることにより調製することができる。この反応は、有利には、溶媒、例えばエタノールまたはトリフルオロエタノールまたはその混合物中で行われる。
式（ＩＶ）で示される化合物は、アミノエステル塩酸塩（Ｖ）：
Figure 2009513484
 ［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
を、Ｒ３が式（Ｉ）の記載と同意義であるアルデヒドＲ３ＣＨＯ（ＶＩ）と、トリエチルアミンの存在下、溶媒、例えばトリフルオロエタノール中で反応させ、ついで、得られた生成物を、化合物（ＶＩＩ）：
Figure 2009513484
 ［式中。Ｒ１は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ７は、ベンジルオキシカルボニルである］
およびイソシアニドＣＮＲ６（Ｖｌｌｌ）（式中、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニル基である）と、溶媒、例えばトリフルオロエタノール中で反応させることにより調製することができる。
（Ｓ）または（Ｒ）立体配置を有する、Ｒ２が１−メチルプロピル基である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２基が必要とする（Ｓ）または（Ｒ）立体配置を有するアミノエステル（Ｖ）で出発することにより調製することができる。
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明の具体例を限定するものではない。
一般的な精製および分析方法
分析ＨＰＬＣは、水中０．１％のＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％のＨＣＯ２Ｈ、５％の水（溶媒Ｂ）で溶出する、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ）で、流速３ｍｌ／分で、以下の溶出勾配、０〜０．７分０％Ｂ、０．７〜４．２分０％〜１００％Ｂ、４．２〜５．３分１００％Ｂ、５．３〜５．５分０％Ｂを用いて行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ｓｅｒｉｅｓ ２またはＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計でエレクトロスプレーポジティブ（ＥＳ＋ｖｅで、ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得る］またはエレクトロスプレーネガティブ［（ＥＳ−ｖｅで、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得る］モードを用いて、Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分析計で測定した。１ＨＮＭＲスペクトルは、外部標準としてテトラメチルシランを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計で測定した。ＢｉｏｔａｇｅＴＭクロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのいずれか）およびＫＰＳｉｌを予備充填したカートリッジを用いて行う精製を意味する。質量指定オートプレップは、物質を、流速８ｍｌ分−１で、勾配溶出を利用して、水中０．１％のＨＣＯ２Ｈおよび９５％のＭｅＣＮ、５％の水（０．５％のＨＣＯ２Ｈ）を用いるＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ ｉ．ｄ．）の高速液体クロマトグラフィーにより精製する方法を意味する。Ｇｉｌｓｏｎ ２０２−フラクションコレクターは、ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで所望の質量を検出することにより開始された。
疎水性フリットは、Ｗｈａｔｍａｎにより販売されている濾過チューブである。ＳＰＥ（固相抽出法）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．により販売されているカートリッジの使用を意味する。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、Ｍｅｒｃｋにより販売されているシリカゲル６０Ｆ２５４でコートされたＴＬＣプレートの使用を意味する。ＯａｓｉｓＴＭは、Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売されている、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＯａｓｉｓＴＭＨＬＢ抽出カートリッジを意味する。
中間体１
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（Ｄ）−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ）の激しく撹拌した溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を加えた。得られた二層系を、疎水性フリットを用いて分離し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で２回洗浄した。合したジクロロメタン相を、メタノール（２００ｍｌ）で希釈し、（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（１４．６４ｇ）を加え、混合物を１時間激しく撹拌して溶液を得た。溶液を蒸発させ、残渣を１：１のトリフルオロエタノール／メタノール（１４０ｍｌ）の混合物に溶解し、ついで、２−ベンジルオキシフェニルイソシアニド（９．４３ｇ）を、ついで、２−メチル−４−ホルミルオキサゾール（５．０ｇ）を加え、反応物を４日間室温にて撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、炭素担持パラジウム（４．０ｇ）および酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を３時間水素雰囲気下で撹拌した。さらに、新たな炭素担持パラジウム（４．０ｇ）および酢酸（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を、さらに１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に溶解し、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、疎水性フリットに通し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル（１００％〜０％）：メタノールにより溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド（１１．８ｇ５１％）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
同様に、（Ｄ）−イソロイシンメチルエステル塩酸塩から調製した。
中間体２
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．１７および３．２２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
中間体３
｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸
カルボニルジイミダゾール（３５２ｍｇ、１．６等量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド（１１．８ｇ、減圧下Ｐ４Ｏ１０で２４時間予備乾燥した）の溶液に加え、溶液を室温で１６時間静置した。混合物を蒸発させ、残渣をアセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）を加え、ついで、２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加して、混合物を室温にて４．５時間静置した。これを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で溶出し、合した有機相を疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、２ＮのＨＣｌ（２×１０ｍｌ）により洗浄し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１５ｍｌ）で抽出した。合した水相を、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させて、｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（０，３５５ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．０および３．１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６
同様に中間体２から調製した。
｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（中間体４）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．１４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６
実施例１
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン
ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ３．３等量）、ｐｙＢＯＰ（１５９ｍｇ、１．３等量）およびモルホリン（１０２μＬ、５等量）を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（１００ｍｇ）の溶液に連続して加え、混合物を４日間室温にて撹拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、フリットで乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン（９ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７５（ｍ，６Ｈ）
同様に、中間体４およびモルホリンから調製した。
実施例２
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．９２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５
実施例３
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン
５００ｍＬの丸底フラスコ中の（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（３５．８４ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール（１６５ｍＬ）で、ついで、メタノール（５５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１１．１３ｇ、１５．３３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、スラリーを溶解するまで３．５時間撹拌した。ついで、溶液を、分離漏斗中の（Ｄ）−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩（２０ｇ、１１０ｍｏｌ）に加えた。スラリーを溶解するまで撹拌した。ついで、２−メチル−４−ホルミルオキサゾール（１２．２４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）ついで、２−ベンジルオキシフェニルイソシアニド（２３．０４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、暗褐色反応混合物を２０〜２５℃で２４時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で、約１３０ｍＬの溶液に、減圧蒸留することにより濃縮した。溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機相をＮ−メチルピロリジノン（４６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンを、減圧下４０℃で２時間撹拌することにより除去した。ついで、酢酸（４６ｍＬ）を、ついで、炭素担持パラジウム触媒（６９．０ｇの１０％Ｐｄｗｔ，５７％水，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ｔｙｐｅ ８７Ｌ）を加え、混合物を、水素バルーン条件下で２時間速く撹拌することにより水素化した。ついで、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（９６０ｍＬ）で洗浄し、３％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液（９６０ｍＬ）で洗浄した。二層混合物を濾過し、有機相を分離し、３％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液（２×９６０ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、常圧蒸留により濃縮して、３８５ｍＬの溶媒を除去した。濃縮溶液を、２０〜２５℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１．４６ｇ、０．１３２ｍｏｌ）で処理し、２０〜２５℃で１時間撹拌し、ついで、水（２９０ｍＬ）で処理し、２０〜２４℃で２４時間激しく撹拌した。混合物を静置し、酢酸エチル層を分離し、廃棄した。水相を酢酸エチル（２９０ｍＬ）で洗浄し、混合物を静置し、水相を分離し、ｐＨ１〜２に、濃塩酸（１８ｍＬ）を添加することにより酸性化した。ついで、水相を、酢酸エチル（２９０ｍＬ、ついで、１４５ｍＬ）中に抽出した。ついで、合した酢酸エチル溶液を、蒸発蒸留により、約９３ｍＬの容量まで濃縮した。ついで、この溶液を、テトラヒドロフラン（６２ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（１１．０２ｇ、１５．２０ｍＬ、０．１０９ｍｏｌ）で処理し、−７８℃に冷却した。ついで、溶液をトリメチルアセチルクロライド（４．８１ｇ、４．９２ｍＬ、３９．９０ｍｍｏｌ）と反応させ、−７８℃で７時間撹拌した。ついで、反応混合物を、テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中のモルホリン（１５．８２ｇ、１５．８３ｍＬ、０．１８１ｍｏｌ）の溶液で処理し、−７８℃で１時間２０分撹拌し、ついで、２０〜２５℃に加温した。ついで、溶液を酢酸エチル（７６ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５３ｍＬ）、ついで、水（１５３ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル（５４ｍＬ）で希釈し、蒸発で６９ｍＬの容量まで蒸留した。ついで、溶液を２０〜２５℃に冷却し、これにより標題化合物が結晶化した。ついで、スラリーをさらに０℃まで冷却し、ついで、標題化合物を濾過により単離し、吸引して乾燥した。収率８．９２ｇ。
医薬実施例
これらの実施例は、本発明の化合物を含有する、代表的な投与用医薬処方の製造方法を説明する。
Ａ．非経口処方
Figure 2009513484
本発明の化合物を、アルコール中に分散させ、プロピレングリコールに加熱して溶解させた。ついで、水性成分を撹拌しながら加え、１０ｍＬのＩ．Ｖ．溶液を得た。溶液は、適当な手段、例えば無菌濾過またはオートクレーブにより滅菌することができる。
これは、ボーラスにより投与するか、あるいは例えば生理食塩水を含有する輸液バッグに希釈することができる。
Ｂ．経口投与用カプセル
Figure 2009513484
上記した成分は混合し、各々１００ｍｇを含有するゼラチンカプセルに調合する。
Ｃ．経口投与用錠剤
Figure 2009513484
ステアリン酸マグネシウムを除く上記した成分を合し、混合する。ついで、ステアリン酸マグネシウムを加え、処方を混合する。処方を、適当な打錠機を用いて錠剤に形成する。
オキシトシンアンタゴニスト活性の測定
アッセイ全体にわたって用いたアッセイバッファー：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、ｐＨはＫＯＨで７．４に調製した。
ｈＯＴ−ＣＨＯ膜を、アッセイバッファー中０．３ｍｇ蛋白質／ｍｌの濃度に調製した。試験化合物を、最初に、ＤＭＳＯ中に溶解し（１０ｍＭにする）、ＤＭＳＯ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ）で希釈した。１μｌの化合物を、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを用いるｂｌａｃｋ ３８４アッセイプレート（ＮＵＮＣ）に移した。２０μｌのアッセイバッファー中１ｎＭのＢｏｄｉｐｙ ＴＭＲ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、すべてのウェルに加え（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）、ついで、２０μｌの膜を、すべてのウェルに加えた（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）。プレートを、室温で６０分間インキュベーションした。
偏光は、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ（λＥｘ＝５３５ｎｍ、λＥｍ＝５８０ｎＭ、λＤｉｃｈｒｏｉｃ＝５５５ｎｍ）で読み取った。データを、４パラメータロジスティック方程式に適用した。推定Ｋｉを、ＩＣ５０／５として計算した。
上記した本発明の実施例１および２の試験化合物は、それぞれ、９．０および８．２のｐＫｉ値を有していた。
本発明の化合物は、本質的に、治療的に活性な投与量で非毒性である。実施例１の化合物を、７日間３０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに投与したが、有害な毒性効果は観察されなかった。
Ｒ２基は、不斉炭素原子を含有し、本発明は、各々のエナンチオマーおよびラセミ体を含むその混合物を含む。
本発明の好ましい化合物は、実施例２にその製造方法が特定して記載される化合物である。
中間体１
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（Ｄ）−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩（８．１８ｇ）の激しく撹拌した溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を加えた。得られた二層系を、疎水性フリットを用いて分離し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で２回洗浄した。合したジクロロメタン相を、メタノール（２００ｍｌ）で希釈し、（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（１４．６４ｇ）を加え、混合物を１時間激しく撹拌して溶液を得た。溶液を蒸発させ、残渣を１：１のトリフルオロエタノール／メタノール（１４０ｍｌ）の混合物に溶解し、ついで、２−ベンジルオキシフェニルイソシアニド（９．４３ｇ）を、ついで、２−メチル−４−ホルミルオキサゾール（５．０ｇ）を加え、反応物を４日間室温にて撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、炭素担持パラジウム（４．０ｇ）および酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を３時間水素雰囲気下で撹拌した。さらに、新たな炭素担持パラジウム（４．０ｇ）および酢酸（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を、さらに１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に溶解し、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、疎水性フリットに通し、蒸発させて、３９．２４ｇの粗生成物を得た。少量の粗生成物（総量の１／２０）を、酢酸エチル（１００％〜０％）：メタノールにより溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド（推定収率約１００％で１．１８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
同様に、（Ｄ）−イソロイシンメチルエステル塩酸塩から調製した。
中間体３
｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸
カルボニルジイミダゾール（３５２ｍｇ、１．６等量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド（必要な物質を５９０ｍｇ含有すると推定される、１ｇの上記粗生成物）の溶液に加え、溶液を室温で１６時間静置した。混合物を蒸発させ、残渣をアセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）を加え、ついで、２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加して、混合物を室温にて４．５時間静置した。これを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で溶出し、合した有機相を疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、２ＮのＨＣｌ（２×１０ｍｌ）により洗浄し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１５ｍｌ）で抽出した。合した水相を、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させて、｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（３５５ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．０および３．１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６
実施例１
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．９２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５
実施例２
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン
５００ｍＬの丸底フラスコ中の（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（３５．８４ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール（１６５ｍＬ）で、ついで、メタノール（５５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１１．１３ｇ、１５．３３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、スラリーを溶解するまで３．５時間撹拌した。ついで、溶液を、分離漏斗中の（Ｄ）−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩（２０ｇ、１１０ｍｏｌ）に加えた。スラリーを溶解するまで撹拌した。ついで、２−メチル−４−ホルミルオキサゾール（１２．２４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）ついで、２−ベンジルオキシフェニルイソシアニド（２３．０４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、暗褐色反応混合物を２０〜２５℃で２４時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で、約１３０ｍＬの溶液に、減圧蒸留することにより濃縮した。溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機相をＮ−メチルピロリジノン（４６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンを、減圧下４０℃で２時間撹拌することにより除去した。ついで、酢酸（４６ｍＬ）を、ついで、炭素担持パラジウム触媒（６９．０ｇの１０％Ｐｄｗｔ，５７％水，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ｔｙｐｅ ８７Ｌ）を加え、混合物を、水素バルーン条件下で２時間速く撹拌することにより水素化した。ついで、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（９６０ｍＬ）で洗浄し、３％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液（９６０ｍＬ）で洗浄した。二層混合物を濾過し、有機相を分離し、３％ｗ／ｖの塩化ナトリウム水溶液（２×９６０ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、常圧蒸留により濃縮して、３８５ｍＬの溶媒を除去した。濃縮溶液を、２０〜２５℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１．４６ｇ、０．１３２ｍｏｌ）で処理し、２０〜２５℃で１時間撹拌し、ついで、水（２９０ｍＬ）で処理し、２０〜２４℃で２４時間激しく撹拌した。混合物を静置し、酢酸エチル層を分離し、廃棄した。水相を酢酸エチル（２９０ｍＬ）で洗浄し、混合物を静置し、水相を分離し、ｐＨ１〜２に、濃塩酸（１８ｍＬ）を添加することにより酸性化した。ついで、水相を、酢酸エチル（２９０ｍＬ、ついで、１４５ｍＬ）中に抽出した。ついで、合した酢酸エチル溶液を、蒸発蒸留により、約９３ｍＬの容量まで濃縮した。ついで、この溶液を、テトラヒドロフラン（６２ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（１１．０２ｇ、１５．２０ｍＬ、０．１０９ｍｏｌ）で処理し、−７８℃に冷却した。ついで、溶液をトリメチルアセチルクロライド（４．８１ｇ、４．９２ｍＬ、３９．９０ｍｍｏｌ）と反応させ、−７８℃で７時間撹拌した。ついで、反応混合物を、テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中のモルホリン（１５．８２ｇ、１５．８３ｍＬ、０．１８１ｍｏｌ）の溶液で処理し、−７８℃で１時間２０分撹拌し、ついで、２０〜２５℃に加温した。ついで、溶液を酢酸エチル（７６ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５３ｍＬ）、ついで、水（１５３ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル（５４ｍＬ）で希釈し、蒸発で６９ｍＬの容量まで蒸留した。ついで、溶液を２０〜２５℃に冷却し、これにより標題化合物が結晶化した。ついで、スラリーをさらに０℃まで冷却し、ついで、標題化合物を濾過により単離し、吸引して乾燥した。収率８．９２ｇ。
偏光は、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ（λＥｘ＝５３５ｎｍ、λＥｍ＝５８０ｎＭ、λＤｉｃｈｒｏｉｃ＝５５５ｎｍ）で読み取った。データを、４パラメータロジスティック方程式に適用した。推定Ｋｉを、ＩＣ５０／５として計算した。
上記した本発明の実施例１および２の試験化合物は、それぞれ、８．２および９．０のｐＫｉ値を有していた。
本発明の化合物は、本質的に、治療的に活性な投与量で非毒性である。実施例２の化合物を、７日間３０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに投与したが、有害な毒性効果は観察されなかった。

（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝４９５
１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７５（ｍ，６Ｈ）

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009513484
     ［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−メチルプロピルであり、Ｒ３は２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを意味する］
    で示される化合物。
  2. （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン。
  3. （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、１種以上の医薬上許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
  5. オキシトシン受容体においてオキシトシンの効果に拮抗するための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
  6. オキシトシンの作用により介在される疾患または症状の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法。
  7. 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
    （ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2009513484
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物またはその混合無水物を、アミンＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の記載と同意義である）と、カルボン酸またはその混合無水物およびアミンからアミドを調製する標準的な条件下で反応させること；
    （ｂ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009513484
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同意義であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである］
    で示される化合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒中で反応させ、ついで、形成した生成物を、アミンＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である）と反応させること；
    を含む方法。
JP2006516041A 2003-06-24 2004-06-22 置換ジケトピペラジンオキシトシンアンタゴニストとしてのその使用 Expired - Fee Related JP5128126B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0314738.6 2003-06-24
GB0314738A GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-06-24 Novel compounds
PCT/EP2004/006814 WO2005000840A1 (en) 2003-06-24 2004-06-22 Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009513484A true JP2009513484A (ja) 2009-04-02
JP5128126B2 JP5128126B2 (ja) 2013-01-23

Family

ID=27637257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006516041A Expired - Fee Related JP5128126B2 (ja) 2003-06-24 2004-06-22 置換ジケトピペラジンオキシトシンアンタゴニストとしてのその使用

Country Status (31)

Country Link
US (6) US8071594B2 (ja)
EP (1) EP1641787B1 (ja)
JP (1) JP5128126B2 (ja)
KR (1) KR101131378B1 (ja)
CN (2) CN100404532C (ja)
AR (1) AR044869A1 (ja)
AT (1) ATE361295T1 (ja)
AU (1) AU2004251868B2 (ja)
BR (1) BRPI0411729A (ja)
CA (1) CA2530310C (ja)
CY (1) CY1107703T1 (ja)
DE (1) DE602004006268T2 (ja)
DK (1) DK1641787T3 (ja)
EG (1) EG24929A (ja)
ES (1) ES2285474T3 (ja)
GB (1) GB0314738D0 (ja)
HK (1) HK1088910A1 (ja)
HR (1) HRP20070286T3 (ja)
IL (1) IL172529A (ja)
IS (1) IS2463B (ja)
MA (1) MA27887A1 (ja)
MX (1) MXPA05014068A (ja)
MY (1) MY140653A (ja)
NO (1) NO332677B1 (ja)
NZ (1) NZ544006A (ja)
PL (1) PL1641787T3 (ja)
PT (1) PT1641787E (ja)
RU (1) RU2343152C2 (ja)
TW (1) TWI340745B (ja)
WO (1) WO2005000840A1 (ja)
ZA (1) ZA200509890B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0130677D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
GB0314738D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414093D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8716286B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Glaxo Group Limited Crystalline forms of (3R, 6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione
CN106999497A (zh) 2014-06-16 2017-08-01 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于治疗早产的瑞托西班
AU2017205254B2 (en) 2016-01-04 2021-05-20 Xoma (Us) Lcc Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof
MA52548A (fr) 2016-07-21 2021-05-26 ObsEva SA Régimes posologiques d'antagonistes de l'ocytocine pour favoriser l'implantation d'embryons et prévenir les fausses couches
CN106674031A (zh) * 2016-11-18 2017-05-17 浙江工业大学 R‑2‑二氢茚氨酸的制备方法
KR20220075340A (ko) 2019-09-03 2022-06-08 옵스에파 에스에이 배아 착상을 촉진하고 유산을 예방하기 위한 옥시토신 길항제 투여 요법
CN115380122A (zh) 2020-02-10 2022-11-22 奥布赛瓦股份公司 用于催产素受体拮抗剂疗法的生物标志物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09512521A (ja) * 1994-03-24 1997-12-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗剤
US5817751A (en) * 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
US5968938A (en) * 1997-06-18 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Piperazine oxytocin receptor antagonists
JP2001294586A (ja) * 1998-03-16 2001-10-23 Ontogen Corp フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ｆｂｐアーゼ）阻害物質としてのピペラジン類
WO2005000311A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Glaxo Group Limited Substituted diketopiperazines for the treatment of benign prostatic hyperplasia
JP2005517663A (ja) * 2001-12-21 2005-06-16 グラクソ　グループ　リミテッド オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
US5091387A (en) * 1990-03-02 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB2326639A (en) 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
AU745425B2 (en) 1998-01-27 2002-03-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors
SK10642000A3 (sk) 1998-01-29 2001-07-10 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Spôsob prípravy n-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2- aminoacetamidovej zlúčeniny a cyklizovanej formy tejto zlúčeniny
GB2372740A (en) 2001-01-17 2002-09-04 Xenova Ltd Diketopiperazines
US20030229001A1 (en) 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414092D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414100D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0414093D0 (en) * 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2760473A1 (en) 2011-09-27 2014-08-06 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods of treating gliomas

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09512521A (ja) * 1994-03-24 1997-12-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗剤
US5817751A (en) * 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
US5968938A (en) * 1997-06-18 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Piperazine oxytocin receptor antagonists
JP2001294586A (ja) * 1998-03-16 2001-10-23 Ontogen Corp フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ｆｂｐアーゼ）阻害物質としてのピペラジン類
JP2005517663A (ja) * 2001-12-21 2005-06-16 グラクソ　グループ　リミテッド オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン
WO2005000311A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Glaxo Group Limited Substituted diketopiperazines for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107703T1 (el) 2013-04-18
MA27887A1 (fr) 2006-05-02
MY140653A (en) 2010-01-15
RU2006101859A (ru) 2006-06-10
CN101597282A (zh) 2009-12-09
NO20060383L (no) 2006-01-24
WO2005000840A1 (en) 2005-01-06
IL172529A0 (en) 2006-04-10
IS8248A (is) 2006-01-20
CN1812987A (zh) 2006-08-02
AR044869A1 (es) 2005-10-05
NZ544006A (en) 2008-12-24
US20160074413A1 (en) 2016-03-17
US20070149524A1 (en) 2007-06-28
ES2285474T3 (es) 2007-11-16
HRP20070286T3 (en) 2007-08-31
CA2530310A1 (en) 2005-01-06
US8357685B2 (en) 2013-01-22
DE602004006268D1 (de) 2007-06-14
NO332677B1 (no) 2012-12-03
CA2530310C (en) 2012-01-03
GB0314738D0 (en) 2003-07-30
TW200524917A (en) 2005-08-01
ATE361295T1 (de) 2007-05-15
KR20060024440A (ko) 2006-03-16
US8937179B2 (en) 2015-01-20
US9452169B2 (en) 2016-09-27
AU2004251868A1 (en) 2005-01-06
US20150105387A1 (en) 2015-04-16
DK1641787T3 (da) 2007-09-17
EP1641787B1 (en) 2007-05-02
HK1088910A1 (en) 2006-11-17
EP1641787A1 (en) 2006-04-05
TWI340745B (en) 2011-04-21
MXPA05014068A (es) 2006-03-02
JP5128126B2 (ja) 2013-01-23
US20130102783A1 (en) 2013-04-25
ZA200509890B (en) 2006-07-26
BRPI0411729A (pt) 2006-08-08
US8071594B2 (en) 2011-12-06
KR101131378B1 (ko) 2012-04-04
US20120004229A1 (en) 2012-01-05
PL1641787T3 (pl) 2007-08-31
WO2005000840A8 (en) 2005-05-19
CN100404532C (zh) 2008-07-23
US20140058105A1 (en) 2014-02-27
RU2343152C2 (ru) 2009-01-10
DE602004006268T2 (de) 2008-01-10
IS2463B (is) 2008-11-15
IL172529A (en) 2011-06-30
EG24929A (en) 2011-01-05
AU2004251868B2 (en) 2009-01-22
PT1641787E (pt) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9452169B2 (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
EP1680418B1 (fr) Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100093792A1 (en) Crystalline forms of a potent hcv inhibitor
TW200835489A (en) GPCR agonists
US20090247541A1 (en) Novel compounds
EA011159B1 (ru) Пиперидинилкарбонилпирролидины и их применение в качестве агонистов меланокортина
JP2007532526A (ja) ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
TW202112768A (zh) 二取代吡唑化合物
US20070185162A1 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin receptor antagonists
CN105358551A (zh) Ccr2的八氢环戊并吡咯基拮抗剂
JPWO2014034626A1 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
TW201718548A (zh) 哌嗪（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）衍生物
CA3235452A1 (en) Novel crystalline forms
ES2364254T3 (es) Piperidinilcarbonil pirrolidinas y su uso como agonistas de melanocortina.
KR20080007764A (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
MXPA06008934A (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100803

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101028

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110131

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110222

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110519

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120117

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20120309

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120409

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120515

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120814

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121016

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121031

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5128126

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151109

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees