JP2009508593A - 眼科用シリンジ - Google Patents

Abstract

本発明は、眼科で使用するための装置を提供する。特に、本発明は、眼科薬剤の硝子体内投与で使用する装置を提供する。本発明はまた、１つまたは複数の薬物をヒトの眼に送達する方法および眼の疾患、障害、または状態を治療する方法も提供する。

Description

本出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される、弁理士整理番号ＥＹＥ−０３６Ｐ、２００５年９月１６日出願の米国特許仮出願第６０／７１７，８６５号に対する優先権を主張する。

本発明は、眼科薬の投与方法およびそれに関連する装置に関する。詳細には、本発明は、眼科用シリンジおよび針を用いた硝子体内注射に関する。

硝子体内（ＩＶＴ）注射は、網膜タンポナーデおよび剥離の処置のために空気を導入する手段として１９１１年以降ほぼ１世紀にわたってヒトの眼疾患の治療に使用されてきた（Ｊ．Ｏｈｍ、Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｖｏｎ Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９１１年；７９：４４２〜４５０）。過去２０年間において、硝子体内注射の使用は、多くの眼球内疾患、特に後眼部を侵す障害の治療管理にますます受け入れられてきている（Ｊａｇｅｒら、Ｒｅｔｉｎａ、２４：６７６〜６９８、２００４年）。ＩＶＴ注射は、眼疾患の管理にますます取り入れられてきており、ＩＶＴ注射の承認製品の数は、進行中の臨床研究の有望な結果に基づいて増えていくことが予想される。現在のところ、ホミビルセンナトリウム（Ｖｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ、バーゼル、スイス）、ラニビズマブ注射（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、南サンフランシスコ、カリフォルニア州）およびペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ＯＳＩ）Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、ニューヨーク、ニューヨーク州）が、ＩＶＴ注射として連邦食品医薬品局に承認された３薬剤である。

薬剤のＩＶＴ注射および診断方法の利点としては、全身投与に起因する毒性を最小限に抑えながら硝子体濃度を最大にすることがあげられる。こうした利点は、広く理解されてきているが、眼科分野ではＩＶＴ注射に潜在的に伴われる様々な合併症に着目している。ＩＶＴ注射のリスク、すなわち視界を脅かすものには、眼内炎、網膜剥離、虹彩炎／ブドウ膜炎、炎症、眼内出血、高眼圧症、低眼圧症、気体網膜復位術、および白内障が含まれる（Ｒ．Ｄ．Ｊａｇｅｒら、Ｒｅｔｉｎａ２４：６７６〜６９８、２００４年およびＣ．Ｎ．Ｔａ、Ｒｅｔｉｎａ、２４：６９９〜７０５、２００４年）。

眼内炎とは、眼球内部の組織が炎症を起こす状態であり、一般には細菌感染によって引き起こされる。術後眼内炎を引き起こす最も一般的な細菌源は、患者の結膜または眼膜と考えられている。治療が効果的に行われない限り、眼内炎は重度の視力喪失または失明に急速に至る恐れがある。術後眼内炎を発症する相対リスクは、眼膜または結膜の疾患の存在、患者の全身の健康状態、免疫抑制剤投薬の使用、眼内手術の種類、および術中の合併症を含むいくつかの要因に依存している。こうした要因のうち、術中合併症、特に硝子体脱出を伴う後膜の破損は、眼内炎の発症のリスクが最も高い。

硝子体内注射は、創傷が小さい簡単な治療であるが、この治療によって取り込まれる可能性のある細菌は、眼内炎を引き起こすのに十分であることが実証されており、この眼内炎は、硝子体が感染性の微生物を排除できないことが起因となりやすい。硝子体内注射後の眼内炎の明らかな高リスクに対する他の同様の説得力のある説明については、サンプルサイズならびに公表バイアスが非常に限定され得る。いずれにせよ、注射時に眼表面から細菌を低減する、あるいはなくすことによって眼内炎を発症するリスクを最小限に抑え、無菌法を厳格に守ることが重要である。局所用抗生物質の使用は、結膜および眼瞼の細菌フローラを低減することが示されており、それによってさらに眼内炎のリスクも低減することができる。

眼圧（ＩＯＰ）の一時的な上昇が軽度の不快感を引き起こすことがあり、まれな場合、網膜神経節細胞に対する不可逆的な損傷および／または網膜血管閉塞を伴う恐れがあるため、多くの治験責任医師は、ＩＶＴ注射後のＩＯＰの上昇を防ぐための予防的および／または治療的手段を用いることを報告した。こうした報告には、含水穿刺の使用、血圧降下剤および指マッサージを用いた術前処置またはＨｏｎａｎ ＩＯＰ抑制薬の使用が含まれている。

薬物内、シリンジ内、または注射時に使用される器具内またはその上に存在する粒子状汚染物もまた、硝子体に注入された際に有害な影響を引き起こす可能性を有する場合がある。それは、後眼房に注射された際に高い炎症を引き起こす手袋用潤滑剤（ｇｌｏｖｅ ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）の場合で実証されている。（Ｈ．Ｓ．Ｐａｒｋ、Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｒｍｏｌ．１９９７年；１１：５１〜５９）。

他の重度の合併症がＩＶＴ注射後にまれに生じたが、多くの場合、それらが本当に注射関連なのか、あるいは単に散発性の関連しない併存疾患なのかを断定するのは困難であった。

重度の有害事象は、大部分は一時的および／または治療可能なものであり、ＩＶＴ注射後に報告された重度の有害事象のリスクは低い。そのように低くても、ＩＶＴ注射に対する装置および方法の改良は必要である。ＩＶＴ注射のリスクおよび利点は、より多くの治療の選択肢が使用可能になるにつれ、患者および臨床医の治療において重要性が高まる可能性がある。

ＩＶＴ注射の指針は、進化し続けている（Ｌ．Ｐ．Ａｉｅｌｌｏら、Ｒｅｔｉｎａ、２４：Ｓ３〜Ｓ１９、２００４年）。例えば、ポビドンヨードおよび抗生物質が、ＩＶＴ注射の前に投与される。また、ＩＶＴ注射は、一般に殺菌した手術用ドレープおよび開瞼器を定位置に置いて実施され、通常、２７または３０ゲージ針が辺縁部後方３．５〜４．０ｍｍの注射部位で使用される。

黄斑疾患のための新しい治療方法が利用可能になるにつれ、施される硝子体内注射の数も劇的に増加すると予想される。例えば、加齢黄斑変性症の治療に血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害物質、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）の硝子体内注射が利用可能になってきている。また、現在では、黄斑浮腫の治療にトリアムシノロンアセトニドの硝子体内注射が一般的に使用されている。

抗ＶＥＧＦ剤の硝子体内注射後の眼内炎の罹患率は、知られていない。硝子体内注射後の眼内炎のレートに関するデータが非常に限られているため、こうした種類の治療後の眼内炎の真の罹患率について推測するのは困難である。こうした薬剤を網膜に送達するのに硝子体内注射を使用することが増えることにより、注射後の眼内炎に対する罹患率およびリスク因子に関するデータがもたらされ、将来的にはより正確な眼内炎の罹患率が明確になるであろう。

眼の生体構造、生理機能、および生物化学機能には、眼組織が異物による損傷を受けないようにする複数の防御バリアが含まれるため、眼への薬物送達は難しいものになる。活性剤を眼に投与するのに使用される技術には、全身経路、眼内注射、眼周辺の注射、眼内インプラント、および局所投与があげられる。どのような治療を使用するかに関する重要な役割を果たす重要な事項は、患者の承諾および安全性である。

点眼などの調合物で局所的に投与される薬物の眼における生物学的利用能は、非常に低い。眼内の薬物の吸収は、眼の適切な機能を保証するいくつかの保護機構により、また例えば注入溶液のドレナージ、流涙、涙の蒸発、結膜吸収、角膜透過性の劣化、涙タンパク質による結合、および代謝作用などの非増殖性吸収／吸着などの他の付随要因により、大幅に抑制される。

送達の代替の方法としては、ｉｎ ｓｉｔｕ活性化ゲル形成系、粘膜接着調合物、眼内移行エンハンサー（ｏｃｕｌａｒ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）および眼科用挿入物があげられる。ｉｎ ｓｉｔｕ活性化ゲル形成系は、点眼時に粘度が増加させる液体賦形剤であり、したがって角膜前の滞留に有利に働く。粘度におけるそのような変化は、温度、ｐＨまたは電解質組成物の変化によって引き起こされ得る。粘膜接着調合物は、非共有結合粘結剤によって結膜ムチンに粘着するポリマーを含む賦形剤であり、したがって、ムチンの代謝回転によってポリマーが消失するまで結膜前組織とその薬物が接触することが保証される。眼内移行エンハンサーは、主に、細胞膜を破壊し、用量依存的な方法で細胞溶解を引き起こすことによって表面細胞の浸透性を促進するために角膜に施与される界面活性剤である。眼科用挿入物は、結膜嚢に置かれ、比較的緩やかな速度で薬物を送達するように意図された固体装置である。そのような装置の１つが、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＯｃｕｓｅｒｔであり、これは、コポリマーから作られた２つの放出制御する細胞膜によって封入された薬物用容器からなる拡散装置である。Ｍ．Ｆ．Ｓａｅｔｔｏｎｅが、眼内送達に焦点を当てた継続的努力について既説している（「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｂｒｉｅｆｉｎｇ：Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２００２年、１６７〜１７１）。

白内障手術などの多くの種類の眼科手術には、様々な流体の使用が求められ、これらの流体は、手術の過程において眼に送達され／眼から除去される。２つ以上の治療法における同時送達は、通常、複数の別個の針穿通を必要とする。細菌感染および／または構造的損傷が懸念される場所では、複数の注射に伴うリスクが受け入れられないことがある。複数の注射は、複数の区画のシリンジまたは２筒式シリンジを用いて回避されることができる。

複数の粘弾性溶液を複数の区画のシリンジを用いて投与することについては、米国特許出願公開第２００４／０１６７４８０号に記載されている。眼科用手術の２筒式シリンジについては、米国特許出願公開第２００４／００６４１０２号に記載されている。

そのような侵襲的眼内投与は、患者の不快感、時には恐怖心を引き起こし、永久的な組織損傷のリスクを冒すため、好都合ではないことがある。治療剤の同時または連続の送達を可能にしながら、単一の穿通針だけを要する装置により、針に関連した合併症が大幅に低減されるはずである。

本発明は、眼科で使用するための装置を提供する。特に、本発明は、眼科用薬剤の硝子体内投与に使用するための装置を提供する。本発明はまた、１つまたは複数の薬物をヒトの眼に送達する方法も提供する。

１つの態様では、本発明は、眼科用薬物送達装置に関し、治療薬剤を哺乳動物の眼に送達するための装置を特徴とする。

本発明は、治療用化合物を眼に送達するための薬物送達装置およびそれに関連した薬物送達方法を特徴とする。本発明はまた、硝子体内送達のためのシリンジおよびそのシリンジを使用して眼の疾患、障害または状態を治療する方法も特徴とする。

本発明の他の特徴および利点は、以下の説明、図、および特許請求項の範囲から明らかになるであろう。

１つの態様は、物質を眼に送達する眼科用途に有用なシリンジを提供する。

針
任意の適切な針が使用されてよい。適切な針は、最小の創傷で容易な強膜の穿通をもたらす。通常、針は、外面、近位端、遠位端、およびそれらを貫通する開口穴を有する縦長のチューブを含む。図１に示されるように、針アセンブリ２０は、針２２の近位端に取り付けられたハブ２３を有することができ、このハブ２３は、針をシリンジに取り付けるのに使用される。１つの実施形態では、ハブは、ルアーハブである。

針は、シリンジに永久的に取り付けられて（例えば固定されて）よく、あるいはルアー取付具によってシリンジに取り付けられてもよい。ルアー取付具は、標準的なルアー取付具、すなわちルアースリップ取付具またはルアーロック取付具でよい。ルアー取付具は、先端（オス）またはハブ（メス）の構成要素のいずれかを有し、防漏を確実にし、対合するルアー取付具を有する任意の他の装置との機械的な連結を確保することを可能にする。ルアーコネクタは、円形の先細にされたオス表面および合致するメス対合表面を含むことができる。ルアーコネクタは、メスルアーコネクタ上の耳部と対合するオスルアーコネクタにネジ式ロッキングカラーを付加することによってロッキング形状を形成することができ、それによって確実な「ロックされた」連結がもたらされる。ルアー取付具は、いくつかの利点を有する。ルアー取付具は、様々な医療装置間の互換性を実現し、臨床医に好ましい針を選択する利点を提供する。さらに、ルアーロック連結は、注射処置中に針がシリンジから外れる可能性を防ぐ。ルアー取付具の標準規格については、米国標準規格ＡＮＳＩ／ＨＩＭＡ ＭＤ ７０．１−１９８３および国際規格ＩＳＯ−５９４−１およびＩＳＯ−７８８６−１に記載されている。

規格外のルアー取付具が使用されてよい。規格外のルアー取付具の例としては、それだけに限定されないが、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎによるＴｒｕ−Ｌｏｋ（商標）流体移行アダプタがあげられる。他の規格外の取付具としては、Ｔｙｃｏ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ、３斜端（ｔｒｉ ｂｅｖｅｌ）、抗コアリングのステンレス鋼製針を備えるＫｅｎｄａｌｌ Ｍｏｎｏｊｅｃｔ（登録商標）低デッドスペース（ｌｏｗ ｄｅａｄ ｓｐａｃｅ）（ＬＤＳ）針があげられる。無駄スペースが小さい取付具の例については、米国特許第６，８４０，２９１号、同第５，９０２，２７７号、同第５，９０２，２７１号、同第５，９０２，２７０号、同第５，９０２，２６９号、同第５，７８２，８０３号に見出され、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

針は、セラミック被覆された先端（ＣＣＴ）インターフェースによってシリンジに取り付けられ、すなわち「圧入」されてもよい。

１つの実施形態では、針は、斜角が付けられ、適切なシリコーンで被覆される。１つの実施形態では、針は、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎから入手可能なＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（登録商標）針である。適切なＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（登録商標）針としては、それだけに限定されないが、１／２インチ（１．２７ｃｍ）３０ゲージ針および１／２インチ（１．２７ｃｍ）２７ゲージ針があげられる。１つの実施形態では、針は、図３に示されるＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（登録商標）である。図を参照すると、針は、ポリプロピレン製ルアーハブ３３およびステンレス鋼製カニューレ３４を備えており、シリコーンで潤滑され、３斜端の先端部を有し、エポキシ樹脂の継手によってハブに取り付けられる。

針の先端は、標準的な斜端を有することができる。１つの実施形態では、針は、２つ以上の斜端を有することができる。１つの実施形態では、針は、３つの斜端を有する。１つの実施形態では、針は、５つの斜端を有する。５つの斜端針の例については、米国特許第６，６２９，９６３号および同第６，００９，９３３号、米国特許出願公開第２０４４／０１１１０６６号、同第２００４／００３０３０３号およびＰＣＴ出願第２００５／０１６４２０号に記載されている。

１つの実施形態では、針は、被覆された針である。１つの実施形態では、針は、潤滑された針である。針は、米国特許第５，９１１，７１１号に記載されるように、任意選択でチューブの外面に施与され付着された滑らかな被覆を含む。

１つの実施形態では、被覆は、シリコーン被覆である。任意の適切なシリコーン被覆が使用されてよい。適切な被覆の例としては、それだけに限定されないが、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ、Ｅｄｅｎ Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮから入手可能なものがあげられる（米国特許第６，７０６，４０８号、同第６，６６９，９９４号、同第６，２５４，６３４号および同第６，１２１，０２７号を参照されたい）。

１つの実施形態では、被覆は、薬用被覆である。

好ましくは、針は、２７ゲージ以下の針である。１つの実施形態では、針は３０ゲージの針である。

１つの実施形態では、針は、１インチ（２．５４ｃｍ）未満の長さを有する。他の実施形態では、針は、約０．５インチの長さを有する。

針先端シールド
図２に見られるように、針アセンブリ２０は、針２２を封入する針先端シールド２１を備えることができる。針２２は、エポキシ樹脂の継手２４によってルアーハブ２３に取り付けられる。１つの実施形態では、先端シールド２１は、剛性である。適切な剛性シールドの例としては、それだけに限定されないが、米国特許第４，９８６，８１８号に記載されたものがあげられる。図２に示されるように、先端シールドは、針先端には接触しない。針先端シールドが針に接触していると、針が鈍化し、針上のすべての潤滑が取り除かれる可能性がある。他の実施形態では、先端シールドは、１つまたは複数の開口部を含むか、殺菌ガスを通すことができる。開口部は、殺菌ガスまたは殺菌蒸気の針シールド内部への進入を可能にすることによって殺菌を促進させることができる。特定の実施形態では、先端シールドは、合成イソプレン、エチレンオキシド（ＥｔＯ）または過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）に対して透過性である。他の実施形態では、シリンジ筒、ストッパとプランジャロッドの構成要素、およびアセンブリはまた、ガンマ線を照射されてもよい。１つの実施形態では、針の先端シールドは、ポリプロピレンを含む。別の実施形態では、針の先端シールドは、スチレンブロック熱可塑性エラストマーを含む。

穿通力
本発明の針は、シリンジの内容物を硝子体内へ投与するために強膜組織を穿通するのに使用される。針は、小さい穿通力を必要とすることが好ましい。針は、変動の少ない小さい穿通力を必要とすることが好ましい。１つの実施形態では、針は、５００グラム（ｇ）未満の穿通力を必要とする。別の実施形態では、針は、１００グラム（ｇ）未満の穿通力を必要とする。別の実施形態では、針は、５０グラム（ｇ）未満の穿通力を必要とする。

１つの実施形態では、針は、±２０％の変動範囲の穿通力を必要とする。１つの実施形態では、針は、±５０ｇの変動範囲の穿通力を必要とする。別の実施形態では、針は、±２０ｇの変動範囲の穿通力を必要とする。

１つの実施形態では、穿通力は、針の摩擦係数を低減することによって減じられる。１つの実施形態では、穿通力は、針に滑らかな被覆を用いることによって減じられる。

シリンジ
シリンジ筒は、通常、ガラス製または熱可塑性プラスチック製のものである。１つの実施形態では、シリンジは、ブロモブチルゴム製ストッパで密封された１ｍＬタイプＩガラス筒シリンジである。充填済みシリンジの例は、米国特許第４，２５２，１１８号に見出される。１つの実施形態では、シリンジは、ＢＤ Ｈｙｐａｋ（登録商標） ＳＣＦシリンジである。特定の実施形態では、シリンジは、単回用量の充填済みシリンジである。１つの実施形態では、シリンジ筒は、１ｍＬ以下の容量を有する。特定の実施形態では、シリンジ筒はマイクロリットル容量を有する。本発明のシリンジ筒には、さらに、筒の正確な充填を助けるための目盛が設けられてよい。

１つの実施形態では、シリンジは、プラスチック製シリンジである。他の実施形態では、シリンジは、環状オレフィン共重合ポリマー（ＣＯＣ）を含む。他の実施形態では、環状オレフィン共重合ポリマーは、ＴｏｐＰａｃ（登録商標）（Ｓｃｈｏｔｔ）である。

他の実施形態では、最終的なルアー形成は、白金製ワイヤを使用してなされる。特定の実施形態では、シリンジは、実質的にはタングステンを含まない。固定針の製造には、針中に糊付けするための小さい穴および座部が必要になる。小さな穴には、高温タングステンピンが必要になる。タングステンピンの材料の一部が、製造中、ガラス中に落ちることがある。あるいは、ルアーロックシリンジは、白金製ピン材料を用いて形成される。白金は、タングステンに比べてガラス中に大きな残留物を残すことがない。粒子状物質の最適な濃度は、主に環境および材料の清浄度を厳しく管理することにより、達成されることができる。

量
本発明の眼科用注射溶液は、マイクロリットル（μＬ）量注射液として有用である。マイクロリットル（μＬ）量注射液は、「超小量注射液」として呼ばれることもある。１つの実施形態では、送達される眼科用注射溶液の量は、約１．０ｍＬ（１０００μＬ）以下である。他の実施形態では、送達される眼科用注射溶液の量は、約２００μＬ以下である。他の実施形態では、送達される眼科用注射溶液の量は、約１００μＬ以下である。他の実施形態では、送達される眼科用注射溶液の量は、約９０μＬである。他の実施形態では、送達される眼科用注射溶液の量は、約５０μＬである。

顕微鏡でしか見えない粒子状物質
殺菌固体から構成される非経口使用を目的とした溶液を含む、本明細書で使用される本発明の眼科用注射溶液は、目視検査で観察できる粒子がほぼない状態である。ここでも、眼科用注射液の顕微鏡でしか見えない粒子状物質は、厳しく管理される。本発明の眼科用注射溶液は、光遮へい法で試験されることができ、あるいはＵＳＰ＜７８８＞章に記載された顕微鏡法によって試験されてもよい。米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）（ＵＳＰ）＜７８８＞章Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓおよび＜７８９＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓは、特定のサイズ範囲内の異質粒子を数え上げるための物理試験を説明している。米国薬局方第２８改訂版および国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）第２３版（ＵＳＰ２８−ＮＦ２３）、米国薬局方協会（２００５）は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

１つの実施形態では、本発明のシリンジ内に含まれる眼科用溶液は、１ｍＬ当たり約６０粒子以下の１０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数、１ｍＬ当たり約１０粒子以下の２５μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数、または１ｍＬ当たり約５粒子以下の５０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む。１つの特定の実施形態では、顕微鏡でしか見えない粒子状物質の濃度は、約１５０ｐｐｂ以下である。

１つの実施形態では、本発明のシリンジ内に含まれる眼科用溶液は、ＵＳＰ＜７８９＞に記載された粒子状物質の制限を受けており、ここでは、試験された装置内に存在する平均粒子数は、表１に列挙された値を超えない。

１つの実施形態では、本発明のシリンジ内に含まれる眼科用溶液は、１ｍＬ当たり約２０粒子以下の１０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数、１ｍＬ当たり約５粒子以下の２５μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数、または１ｍＬ当たり約２粒子以下の５０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む。１つの特定の実施形態では、本発明のシリンジ内に含まれる顕微鏡でしか見えない粒子状物質の濃度は、約１５０ｐｐｂ以下である。

無駄（ｗａｓｔｅ）スペースの容量
図３で示されるように、シリンジアセンブリは無駄スペースが小さく、それは、シリンジ筒３２のシリンジ先端３１、針ハブ３３および針カニューレ３４内にある容量として定義される。国際規格ＩＳＯ−７８８６−１は、３ｍｌシリンジチップの最大の無駄スペースは、０．０７ｍＬであると特定している。

特定の実施形態では、本発明の針／シリンジの組合せの無駄スペースは小さい。無駄スペースが小さい取付具の例は、米国特許第６，８４０，２９１号、同第５，９０２，２７７号、同第５，９０２，２７１号、同第５，９０２，２７０号、同第５，９０２，２６９号、同第５，７８２，８０３号に見出され、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。無駄スペースが小さい針／シリンジの組合せの例としては、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎによるＴｒｕ−ｌｏｋ（商標）流体移行アダプタ（米国特許第６，８４０，２９１号）および３斜端（ｔｒｉ ｂｅｖｅｌ）、抗コアリングのステンレス鋼製針を備えるＭｏｎｏｊｅｃｔ（登録商標）低デッドスペース（ＬＤＳ）針Ｔｙｃｏ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ、Ｋｅｎｄａｌｌ（カタログ番号１１８８００５０５８および１１８８００１１１２）があげられる。

本発明の針／シリンジの組合せは、０．１ｍＬ未満の無駄スペースを有する。１つの実施形態では、無駄スペースは、０．０５ｍＬ未満である。他の実施形態では、無駄スペースは、約５０〜６０μＬである。１つの実施形態では、１ｍＬ Ｈｙｐａｋ（登録商標） Ｌｕｅｒ先端シリンジの無駄スペースは、約０．０４０〜約０．０５０ｍＬである。他の実施形態では、無駄スペースは、０．００１ｍＬ未満である。

シリンジ先端キャップ
シリンジアセンブリは、シリンジ先端キャップを備えることができる。シリンジ先端キャップは、充填済みシリンジの筒を密封するのに使用される。１つの実施形態では、シリンジ先端キャップは、プラスチック製の剛性先端キャップである。適切なシリンジ先端キャップの例としては、それだけに限定されないが、米国特許第６，１９０，３６４号、同第６，１９６，９９８号、同第６，５２０，９３５号、および同第５，８３３，６５３号、米国特許出願公開第２００４／０２１５１４８号および米国意匠特許第４５７９５４Ｓ１号および同第４９３５２６Ｓ１号に見出されたものがあげられる。１つの実施形態では、剛性の先端キャップは、エラストマー、強化剤、および硬化系を含むエラストマー配合物である。他の実施形態では、エラストマーは、合成イソプレン混合物であり、強化剤は不活性物質であり、硬化系は樹脂である。他の実施形態では、シリンジ先端キャップは、クロロ／ブロモブチルゴム製のストッパを備える。

複数筒のシリンジ
本発明の他の態様は、２つ以上の筒を備えるシリンジを提供する。複数筒のシリンジは、１つまたは複数の異なる物質の同時の、選択的な、または連続的な送達を可能にすることができる。

１つの実施形態では、シリンジは、隣り合った関係に配置された第１および第２の筒であって、そのそれぞれのチャンバ内で伸縮運動する第１および第２のプランジャを含む筒を備える（参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００４／００６４１０２号を参照されたい）。プランジャは、任意選択で、例えば米国特許第５，７９２，１０３号に開示されるように、その２つのチャンバから同時に同じ割合で物質を投薬することを可能にする共有ハンドルに連結される。他の実施形態では、プランジャは、プランジャストッパに脱着可能に連結される。

図４および５は、２つ以上の治療薬剤の同時または連続の送達のための２筒式シリンジの例を示す。シリンジは、第１の筒、第２の筒、および１つまたは複数の針を備える。各々の筒は、液剤中に溶解されたまたは懸濁された治療薬剤を含む。次に図を参照すると、２筒式シリンジの第１の実施形態および第２の実施形態が図４および５に示され、それらの実施形態は、第１の実施形態（図４）がそれぞれの筒内の第１および第２の物質を直接充填するように構成されているのに対して、第２の実施形態（図５）は充填済みの第１および第２のカープレ（ｃａｒｐｕｌｅｓ）をそれぞれ第１および第２の筒に挿入するように構成されているという点で異なる。

図４に示される第１の実施形態を参照すると、シリンジは、第１および第２の筒４１、４２を備えており、その各々は、その中にある量の第１および第２の液化物質をそれぞれ保持するための内部チャンバ４３、４４を有する。第１および第２の筒４１、４２は、互いに隣り合う関係で配置されている。第１および第２のプランジャ４５、４６が、それぞれ第１および第２の筒４１、４２内での伸縮運動のためにその中で滑動するように位置決めされる。シリンジ先端４７は、第１および第２の筒４１、４２の遠位端の近傍に配置されており、出口孔４８、４９を介して共有され、流体連通している。出口孔４８および４９は、それぞれ第１および第２の物質の先端４７に至る経路を提供し、それによって、第１および第２の物質がそこを通過することが可能になる。先端４７は、シリンジ本体に直接取り付けられた針の形態でよく、あるいはルアーロックを介してシリンジ本体に取り付けられたカニューレの形態でもよい。

図５に示される第２の実施形態を参照すると、シリンジは、前記第１および第２の筒５３、５４内にそれぞれ取り外し可能に挿入できる第１および第２のカープレ５１、５２を備えている。第１および第２のシリンジ針５５、５６が、第１および第２の筒５３、５４内にそれらの遠位端に隣接して配置されている。したがって、第１および第２の筒５３、５４内に第１および第２のカープレ５１、５２を完全に挿入すると、第１および第２のシリンジ針５５、５６は、各々のカープレの遠位端に設けられたカープレプラグの穴をあける。第１および第２の針５５、５６は、先端５７内に延びる。

２つ以上の中空穴を備えた単一針が、両方の注射を実施してもよく、あるいは複数の針が使用されてもよい。１つの針が使用される場合、１つが各々の筒の１つに固定された２つのカニューレが１つの針につながることができる。あるいは、１つの針が使用される場合、中空穴が、同心状パターンで配置されてもよい。こうした同心状パターンにおいては、１つの穴は、第１の流体を硝子体内に導入するためのものであり、１つの穴は、第２の流体を硝子体内に導入するためのものである。２つの針が使用される場合、第２の針が、第１の針の外部に取り付けられることができる。針は、当技術分野において知られている様々な方法により、標準的な材料から、例えばステンレス鋼から製造することができる。

ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０７３７６５は、閉鎖系から特定の量を取り除き、続いて測定された量を送達するように設計された流体交換系（ＦＥＳ）を部分的に記載している。真空チャンバを、充填済みシリンジを受け入れることができるハウジングと交換し、空気抜き穴（マニホールド）を取り除くことにより、追加の治療薬が、元の針の穿通を利用して送達されることができる。追加のシリンジハウジングもまた、複数の連続投与を可能にするために付加されてよい。図６は、第１および第２の充填済みシリンジ６３、６４を受け入れることができる第１および第２のハウジング６１、６２を備える装置を示す。

第１の態様では、複数の薬剤が、タンデム型シリンジを使用して投与されてよい。通常、タンデム型シリンジは、１つの外部筒内に２つ以上の区画を備える。タンデム型シリンジの例としては、それだけに限定されないが、各々が参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許第４，３１３，４４０号、同第４，７１５，８５４号、同第５，１０２，３８８号、同第５，２９８，０２４号、同第６，１３２，４００号および米国特許公開第２００４／０１６７４８０号に見出されたものがあげられる。

１つの実施形態では、タンデム型シリンジは、第１の密封部材を含む外側の第１の区画および第１の密封部材が外側の第１の区画のプランジャとして中で機能する内側の第２の区画を備える（図７を参照されたい）。図７を参照すると、外側の第１の区画７１は、第１の注射溶液で充填されている。内側の第２の区画７２は、第２の注射溶液で充填されている。内側の第２の区画は、第１の密封部材７３を備え、第１の区画のピストンとして機能する。第１の注射溶液が完全に投与されると、第１の密封部材７３は、外側の第１のチャンバの遠位端で穿刺装置７４を用いて穴が空けられる。第１の密封部材７３に穴が空けられると、第２の注射溶液がプランジャ７７でストッパ７５を押し出すことによって投与され、それによって、第２の注射溶液がストッパ７３を通過して針７６から外へ押し出される。

各々の区画は、それぞれの注射溶液で別個に充填され、互いに混合または接触することなく注射溶液を保存することができる。

１つの実施形態では、区画７１（内側区画）は、注射されるべき最終溶液を含む。区画７１は、最初に別個に充填され、次いで、区画７２を形成するメインのハウジングに組み付けられる。次いで、区画７２が、注射されるべき第１の溶液で充填される。

利点
本発明のシリンジは、いくつかの利点を有する。利点としては、使いやすさ、柔軟性、高いコスト効果、患者の安心感および安全性といった利点があげられる。非固定の針／シリンジの組合せを使用する利点、例えば本明細書で説明されるようにルアー取付具を使用するなどの利点は、施用針の選択が可能であることである。例えば、施術者は、２７または３０ゲージの使い捨て針のいずれかを選択することができる。非固定の針は、通常、固定針の充填済みシリンジに必要とされるさやへの接触による鈍化が起こりにくいため、固定針よりも鋭敏である。より鋭敏な針は、患者の不快感を軽減し感染のリスクを低減する。

定義
文法的に正しく好ましい用語「硝子体内の（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅｏｕｓ）」が、本明細書および当技術で使用されている。用語「硝子体内の（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）」は、水晶体と網膜の間の眼の硝子体液に注射する用語「硝子体内の」の代替として口語的に使用される。

「粒子状物質」は、気泡以外の流動的な無作為に供給された異物を含み、この異物は、それを示す物質の量が少ないため、またはそれらが不均一組成であるため化学分析によって定量することができない。

施術者に向けられる装置の部分は、「近位」、患者に向けられる装置の部分は、「遠位」と呼ばれる。

「穿通力」は、針が組織を切断する前に針に加えられる力の程度である。穿通力は、通常、当技術分野ではグラム（ｇ）で測定される。

「抗力」は、組織への穿通を連続させるのに必要とされる、針に加えられる力の程度である。

「注射液」は、非経口的投与を意図した調合物である。注射液は、それだけに限定されないが、医薬成分またはその溶液／懸濁液である液体調合物を含む。

「実質的に一定の圧力」は、充填することによる、空にすることによる、または周囲の液体の浸透圧の変化による小さな一時的な変化を伴う、一定である圧力を意味する。

「非経口的」薬品は、消化管ではなく皮膚または他の外部境界組織からの注射が意図された調製液であり、その結果、重力または力を使用してその薬品が含む活性物質が血管、器官、組織または病変に直接投与される。非経口的薬品は、それらが、殺菌、発熱物質、粒子状物質、および他の汚染物資に関する薬局方の要求事項（ＵＳＰ１章）を確実に満たすように設計された方法で調整される。

「小量注射液」という言葉は、１００ｍＬ以下を含有するとして標識された容器内にパッケージ化された注射液に適用する。

「マイクロリッタ注射液」または「超小量注射液」という言葉は、１．０ｍＬ（１０００μＬ）以下を含有するとして標識された容器内にパッケージ化された注射液に適用する。

本明細書で使用される用語「デッドスペース」または「無駄スペース」は、注射中シリンジから排出しない注射の後に存在する残留注射溶液を含有するシリンジ／針アセンブリ内の注射溶液の量である。

「治療薬剤」は、１つまたは複数の疾患、障害または状態に対する治療的効果をもたらす任意の化合物または化合物の混合物を意味する。そのような化合物としては、非制限的に、小さい有機分子または無機分子、タンパク質（例えば、抗体）、ペプチド、脂質（例えば、ステロイド）、および核酸（例えば、アプタマー）があげられる。治療薬剤は、例えば、疾患、障害または状態を処置するための抗生物質、鎮痛剤、抗炎症性化合物または任意の他の化合物である。

「治療する」は、疾患、病理学的状態または障害の治療、改善または防止が得られるという意図を伴う患者の医学的管理を意味する。この用語は、積極的な治療、すなわち、疾患、病理学的状態または障害の改善に特に向けられた治療を含み、また、原因治療、すなわち、疾患、病理学的状態または障害の原因の除去に向けられた処理も含む。加えて、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病理学的状態または障害を治療することではなく症状の軽減のために計画された治療、予防的治療、すなわち、疾患、病理学的状態または障害の防止に向けられた治療、および支持的治療、すなわち、疾患、病理学的状態または障害の改善に向けられた他の特定の治療を補完するために用いられる治療を含む。用語「治療する」はまた、対症療法、すなわち、疾患、病理学的状態または障害の構成的症状に向けられた治療も含む。

眼科用溶液は、実質的に異物がない殺菌溶液であり、眼への滴下または注射のために適切に混ぜ合わされ、パッケージ化される。眼科用溶液の調製には、薬物それ自体の固有の毒性、等張性の値、緩衝剤の必要性、防腐剤の必要性（および必要な場合はその選択）、殺菌、および適切なパッケージ化などの要因に関する慎重な考慮が必要になる。

本発明の装置を使用して治療薬剤を眼に投与することに関して特に参照されてきたが、本発明は、それだけに限定されないが、眼窩内、眼球内、耳内、鼓室内、包膜（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）内、腔内、腫瘍周辺、腫瘍内、脊髄（ｉｎｔｒａｓｐｉｎａｌ）内、硬膜外、頭蓋内、および心臓内を含む任意の所望の部位に治療薬剤を送達するために使用できることが理解されよう。

本発明の装置は、どのような眼の疾患の治療にも使用されてよい。本発明の装置はまた、例えば網膜または脈絡膜などの特定の眼の組織に治療薬剤を導くために使用されてもよい。治療薬剤または薬剤の組合せは、治療される疾患、障害、または状態に基づいて選択されることになる。特定の状態に対する治療薬剤に加えて、他の化合物、例えば微生物増殖を防止するための抗生物質が、副次的効果のために含められてよい。投与の量および頻度は、治療される疾患、障害、または状態および使用される治療薬剤によって決まることになる。当業者はこうした決定を行うことができる。

本発明の装置において用いられてよい治療薬剤としては、非制限的に、小分子、ホルモン、タンパク質、ペプチド、アプタマー、抗体、脂質、糖脂質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、酵素、糖、糖類、糖タンパク質、ポリマー、メタロプロテアーゼ、遷移金属またはキレーターがあげられる。さらに、核酸ベクターもまた送達されることができ、この場合、核酸は、様々な薬理学的活性、生理学的活性または免疫学的活性を有することができるタンパク質を産生させるために発現させることができる。分子量が約５ｋＤａ〜約５００ｋＤａである高分子もまた、本発明に従って使用されることができる。

眼用薬物送達用途の場合、例示的な疾患状態としては、黄斑変性、糖尿病網膜症、緑内障、視神経円盤血管新生、虹彩血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、パンヌス、翼状片、黄斑水腫、血管性網膜症、網膜血管閉塞、ヒストプラスマ症、虚血性網膜疾患、網膜変性、ブドウ膜炎、網膜の炎症性疾患、角膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、感染症、結膜炎、嚢胞様黄斑水腫、癌および増殖性硝子体網膜症があげられる。

治療剤の種類としては、非制限的に抗生物質、抗ウイルス剤および抗真菌剤を含む抗感染剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤、肥満細胞安定化剤、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤、充血除去剤、非制限的にアドレナリン様薬剤、β−アドレナリン作動性遮断剤、α−アドレナリン作動性アゴニスト、副交感神経興奮薬、コリンエステラーゼ阻害剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤およびプロスタグランジンを含む抗緑内障剤、抗酸化剤、栄養補助物、血管形成阻害剤、代謝拮抗剤、線維素溶解剤、創傷調節剤、神経保護薬、アンギオスタチンステロイド、散瞳薬、毛様体筋麻痺性（ｃｙｃｌｏｐｅｇｉｃ）散瞳薬、縮瞳薬、血管収縮剤、血管拡張剤、抗凝固剤、抗癌剤、免疫調節剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、免疫抑制剤、ならびにそれらの組合せおよびプロドラッグがあげられる。

具体的な治療剤としては、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第６，０５１，６９８号に記載されたＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射液）があげられる。ペガプタニブナトリウムはまた、ＥＹＥ００１またはＮＸ１８３８として示される。

ペガプタニブナトリウムは、ペンチルアミノリンカー内で終結する、長さ２８ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドの共有結合の複合体であり、ペンチルアミノリンカーに対して、２つの２０キロダルトン（ｋＤａ）モノメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位が、リジン残基上の２つのアミノ基を介して共有結合する。ペガプタニブナトリウムの分子式は、Ｃ_２９４Ｈ_３４２Ｆ_１３Ｎ_１０７Ｎａ_２８Ｏ_１８８Ｐ_２８（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ｎ（式中、ｎは約９００である）であり、分子量は約５０ｋＤａである。

ペガプタニブナトリウムの化学名は、以下の通りである。ＲＮＡ、（（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｃ−Ｇ_ｍ−Ｇ_ｍ−ＡＡ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｕ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｃ−Ａ_ｍ−Ｇ_ｍ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｕ−Ｇ_ｍ−Ａ_ｍ−Ａ_ｍ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｕ−Ｇ_ｍ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｃ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｕ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｕ−Ａ_ｍ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｕ−Ａ_ｍ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｃ−Ａ_ｍ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｕ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｃ−（２’−デオキシ−２’−フルオロ）Ｃ−Ｇ_ｍ−（３’→３’）−ｄＴ）、α，α’−［４，１２−ジオキソ−６−［［［５−ホスホノキシペンチル］アミノ］カルボニル］−３，１３−ジオキサ−５，１１−ジアザ−１，１５−ペンタデカンジイル］ビス［ω−メトキシポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）］との５’−エステル、ナトリウム塩。

ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射液）は、硝子体内注射用のペガプタニブナトリウムを含む殺菌された水溶液である。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）は、単回用量の充填済みシリンジ内に供給され、オリゴヌクレオチドの遊離酸形態として測定された３．４７ｍｇ／ｍＬ溶液として製剤される。活性成分は、９０μＬの公称量においてポリエチレングリコールなしの０．３ｍｇの遊離酸形態のオリゴヌクレオチドである。この用量は、ペガプタニブナトリウム（ペグ化オリゴヌクレオチド）１．６ｍｇまたはオリゴヌクレオチド部分のナトリウム塩形態として表わされる場合は０．３２ｍｇに相当する。この生成物は、ｐＨおよび水を注射液に合わせて調節するために塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩酸、および／または水酸化ナトリウムを含む、無菌、澄明、防腐剤フリーの溶液である。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）は、２８０〜３６０ｍＯｓｍ／Ｋｇのオスモル濃度および６〜７のｐＨを有するように製剤される。

１回の投与当たり約１μｇ／体重１ｋｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの状態におけるペガプタニブナトリウムの用量レベルが、新生血管障害の治療に有用である。調合物の例は、参照によりその全体が本明細書に援用される、ＷＯ０３／０３９４０４に見出される。一部の実施形態では、ペガプタニブナトリウムは、約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇの用量で眼に局所的に投与され、その治療は、滲出型黄疸変性症のオカルト型、ミニマルクラシック型、およびプレドミネントクラッシック型（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｃｌａｓｓｉｃ）の治療に効果的である。直接眼に投与された場合、用量の範囲は、１眼当たり約０．３ｍｇ〜約３ｍｇであり、いくつかの実施形態では、用量の範囲は、１眼当たり約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇである。１つの実施形態では、ペガプタニブナトリウムは、約０．００３〜３．０ｍｇ、０．１〜１．０ｍｇ、または約０．３ｍｇの治療有効量で投与される。１つの実施形態では、ペガプタニブナトリウムは、０．００３〜３．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で眼科用注射溶液調合物中に存在する。１つの実施形態によれば、担体は、リン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを含む。１つの特定の実施形態では、担体は、１０ｍＭのリン酸ナトリウムおよび０．９％の塩化ナトリウムを含む。

１つの実施形態によれば、その用量は、約１０〜３０ｎｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦアプタマーの硝子体濃度を達成するのに有効である。他の実施形態によれば、その用量は、投与の合間の６週間中、約１０〜３０ｎｇ／ｍＬの抗ＶＥＧＦアプタマーの硝子体濃度を維持するのに有効である。

代替の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、抗ＶＥＧＦアプタマーであり、０．３ｍｇ未満〜約０．００３ｍｇまでの用量で眼に局所的に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦアプタマーは、約０．３０ｍｇ未満の用量で投与される。こうした調合物の例は、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許出願第６０／６９２，７２７号に見出される。

また、特定の治療薬剤としては、抗ＰＤＧＦアプタマーＡＲＣ−１２７（Ａｒｃｈｅｍｉｘ Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ）、すなわち配列ＣＡＧＧＣＵＡＣＧＮ ＣＧＴＡＧＡＧＣＡＵ ＣＡＮＴＧＡＴＣＣＵ ＧＴ（配列番号１０、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第６，５８２，９１８号より）を有するペグ化抗ＰＤＧＦアプタマーがあり、その配列は６位、２０位、および３０位に２’−フルオロ−２’−デオキシウリジン、８位、２１位、２８位、および２９位に２’−フルオロ−２’−デオキシシチジン、９位、１５位、１７位、および３１位に２’−Ｏ−メチル−２’−デオキシグアノシン、２２位に２’−Ｏ−メチル−２’−デオキシアデノシン、１０位および２３位における「Ｎ」にヘキサエチレングリコールホスホラミダイト、３２位に逆方向Ｔ（すなわち３’−３’結合）を有する。

眼血管新生障害の治療のための、ＶＥＧＦアンタゴニストおよびＰＤＧＦアンタゴニストを用いた組合せ治療が、参照によりその全体が本明細書に援用される、ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０２０９７２に記載されている。こうした治療の例は、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）とＡＲＣ１２７の組合せの投与を含む。

他の実施形態によれば、本発明は、眼疾患を患う患者を治療する方法を特徴とし、その方法は、（ａ）患者に有効量の抗ＶＥＧＦアプタマーを投与するステップ、および（ｂ）参照によりその全体が本明細書に援用されるＰＣＴＷＯ０３／０３９４０４でさらに説明される、光線力学療法または熱レーザー光凝固術などの光線力学療法を患者に提供するステップを含む。

本発明の１つの実施形態では、光線力学療法（ＰＤＴ）は、（ｉ）光線感作物質を患者の眼組織に送達するステップ、（ｉｉ）光線感作物質を、患者の眼組織内の新血管形成を阻害するのに十分な時間および強度で光線感作物質によって吸収された波長を有する光に晒すステップを含む。様々な光線感作物質が使用されてよく、それだけには限定されないが、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）、塩化モノアスパルチル（ｍｏｎｏａｓｐａｒｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｎｅ）、フタロシアニン亜鉛、スズエチオプルプリン、テトラヒドロキシテトラフェニルポルフィン、およびポルフィマーナトリウム（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標））および緑ポルフィリン（ｇｒｅｅｎ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）などがある。

他の治療薬剤としては、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテート、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、チモロール、ベタキソロール、アテノロール、ブリモニジン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックス、ニモジピン、エリプロジル、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソクサゾール、フルコナゾール、ニトロフラゾン、アンフォテリシンＢ、ケトコナゾール、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ＡＺＴ、フォスカメット（ｆｏｓｃａｍｅｔ）、ビダラビン、イドクスウリジン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、抗サイトメガロウイルス剤、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン、フェニラミン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フェニレフリン（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、ピロカルピン、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、ヨウ化エコチオフェート、臭化デメカリウム、硫酸アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、エピネフリン、ヘパリン、抗フィブリノーゲン、フィブリノシン、抗凝固性アクチベース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、インスリン、アルドース還元酵素阻害剤、サリドマイド、葉酸、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エトレチナート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、サルグラモスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、チオグアニン、ウラシルマスタード、ビンブラスチン、ビンデシン、下垂体ホルモン、インスリン関連増殖因子、甲状腺ホルモン、成長ホルモン、熱ショックタンパク質、免疫学的応答調節剤（例えば、ムラミルジペプチド、インターフェロン（これには、αインターフェロン、βインターフェロンおよびγインターフェロンが含まれる）、インターロイキン−２、サイトカイン、ＦＫ５０６、腫瘍壊死因子、チモペンチン、トランスフォーミング因子β２、エリスロポイエチンなど）；抗新生タンパク質、モノクローナル抗体、脳神経増殖因子（ＢＮＧＦ）、毛様体神経増殖因子（ＣＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、増殖因子に対するモノクローナル抗体またはアプタマー、ならびにそれらの組合せおよびプロドラッグがあげられる。

治療薬剤は、眼への送達に適した任意の調合物中に存在することができる。調合物を作製するための、当技術分野において広く知られている方法が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （第２０版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０００年）に見出される。治療薬剤は、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とともに、ヒト、飼育ペット、家畜または他の動物に投与されてよい。

治療調合物は、針を介して送達可能である液体溶液、懸濁液または他の調合物でよい。調合物は、例えば、賦形剤、滅菌水、生理的食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源のオイル、または水素化ナフタレン類を含むことができる。

治療薬剤は、治療薬剤の持続放出を提供するようになされた薬学的に許容される担体と混合されてよい。持続放出担体としては、エマルション、懸濁液、ポリマーマトリックス、ミクロスフェア、マイクロカプセル、マイクロ粒子、リポソーム、多小胞リポソーム、リポスフェア、ヒドロゲル、塩、および静電的に、化学的に、または捕捉により可逆的に結合される治療薬剤を伴うポリマーがあげられる。使用されることができる適切な持続放出調合物が当技術分野において知られており、これらは、例えば、米国特許第４，８６５，８４６号、同第４，１１５，５４４号、同第５，１８５，１５２号、同第４，０７８，０５２号、同第４，２４１，０４６号、同第４，８５３，２２４号、同第４，８６５，８４６号、同第６，３０９，６６９号、同第５，３２６，７６１号、同第６，０７１，５３４号、同第６，１３２，７６６号および同第６，２７７，４１３号、ならびにＰＣＴのＷＯ０１／７４４００、ＷＯ０３／２４４２０、ＷＯ０３／０２８７６５、ＷＯ０２／１５８８８、ＷＯ０３／０９２６６５およびＷＯ０３／０７０２１９に開示され、これらのすべては参照としてその全体が本明細書に援用される。

薬物の調合物としてはまた、経強膜拡散促進剤、例えば、ジメチルスルホキシド、エタノール、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、極性の非プロトン性溶媒、極性のプロトン性溶媒、ステロイド、糖、ポリマー、小分子、荷電小分子、脂質、ペプチド、タンパク質および界面活性剤などがあげられる。

治療薬剤は、任意選択で、薬学的に許容される塩として、例えば、製薬業界において一般に使用されている非毒性の酸付加塩または金属複合体などとして投与されてよい。酸付加塩の例としては、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸、および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸があげられる。金属複合体としては、カルシウムおよびマグネシウムを含む二価カチオン、亜鉛、鉄などのカチオンがあげられる。また、治療薬剤は、任意選択で、薬学的に許容されるプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドとして投与されてもよい。

こうした治療において使用する化学化合物は、本明細書に記載されるように、または医薬品化学の分野において当業者に知られている任意の標準的な技術によって生成および単離されることができる。従来の薬学的慣行は、眼の疾患、障害または状態を患う患者に同定された化合物を投与するのに適した調合物または組成物を提供するために用いられることができる。投与は、患者が症状を示す前に、または患者が症状を示している間に、または患者が症状を示した後に開始することができる。

上記の方法は、本発明のシリンジを用いて説明されてきたが、代替の注射方法も使用されてよい。こうした構成の他の変形形態は、当業者に明らかであろう。

以下の実施例は、本発明の特定の有用な実施形態および態様を説明する働きをするものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。同様の結果を得るために、代替の材料および方法が使用されてもよい。

Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）調合物
Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（（ＯＳＩ）Ｅｙｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、ニューヨーク州）は、１５０ｐｐｂ未満のタングステン粒子数を有して０．３ｍｇ／９０μＬで製剤される。溶液は、ルアーロックハブが取り付けられ、ブロモブチルゴムプランジャストッパで密封されたＵＳＰタイプＩガラス筒シリンジ内に与えられる。シリンジには、剛性プラスチック外部シールドを備える、ルアーロック２７ゲージ複数斜端シリコーン被覆針が取り付けられている。針は、１００ｇ未満の穿通力を必要とする。

Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）調合物
Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州）は、０．３ｍｇ／９０μＬ、０．０３ｍｇ／９０μＬまたは０．００３ｍｇ／９０μＬで製剤され、ブロモブチルゴムプランジャストッパで密封されたＵＳＰタイプＩガラス筒シリンジ内に与えられる。シリンジには、剛性プラスチック外部シールドを備えるルアーロック２７ゲージ針が取り付けられている。ストッパ付きシリンジが、ホイル製の小袋にパッケージ化される。プラスチック製プランジャロッドおよびフランジアダプタもまた、投与のために供給される。こうした構成要素は、別個のホイル製の小袋で提供される。フランジの使用は任意のものであり、注射液を投与するのに必要とされていない。薬生成物は、防腐剤が入っていなく、硝子体内注射のみによる単回使用が意図されている。生成物は、濁りのある場合、あるいは粒子が存在している場合には使用されてはならない。

活性成分：ペガプタニブナトリウム注射液は以下のように製剤される：
・ ０．００３ｍｇペガプタニブナトリウム注射液の用量を送達するための０．０３４７ｍｇ／ｍＬ溶液
・ ０．０３ｍｇペガプタニブナトリウム注射液の用量を送達するための０．３４７ｍｇ／ｍＬ溶液
・ ０．３ｍｇペガプタニブナトリウム注射液の用量を送達するための３．４７ｍｇ／ｍＬ溶液。

賦形剤：塩化ナトリウム、ＵＳＰ
第一リン酸ナトリウム一水和物、ＵＳＰ
第二リン酸ナトリウム七水和物、ＵＳＰ
水酸化ナトリウム、ＵＳＰ（必要に応じて）
塩酸、ＵＳＰ（必要に応じて）
注射用水、ＵＳＰ

調製
薬生成物であるペガプタニブナトリウムは、単回使用のガラス製シリンジ内に提供されたすぐに使用できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）殺菌された溶液である。シリンジ内容物の投与には、ねじ込み式のプラスチック製プランジャロッドをシリンジの筒内部のゴムストッパに取り付けることが伴う。次いで、ゴム製の端部キャップが取り外されて生成物の投与が可能になる。任意選択のフランジが、投与目的で設けられる。

硝子体内注射
１％のミドリアチル（Ｍｙｄｒｉａｃｙｌ）および２．５％のフェニレフリンが、適切な散瞳を達成するために研究対象の眼（ｓｔｕｄｙ ｅｙｅ）に局所的に投与される。５０％生理的食塩水で希釈された１０％ポビドンヨード（ベタジン）２〜３滴が、眼に注入される。ヨードに対してアレルギーがある場合、１滴の局所用抗生物質が、ヨードの代わりに結膜上にのせられる。エピネフリンなしの０．５ｍｌの２％キシロカインの結膜下注射が、すべての患者の下側頭四分円（ｉｎｆｅｒｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｑｕａｄｒａｎｔ）に投与され、すなわち、無水晶体症／偽水晶体眼の患者には、その辺縁部から３．０〜３．５ｍｍおよび有水晶体眼の患者には３．５〜４．０ｍｍに投与される。治験責任医師は、２つの注射前手順のうち１つを選択するように指示される（以下のオプションＡおよびＢ）。ヨードアレルギーを持つ患者の場合、治験責任医師は、オプションＡに従い、ポビドンヨードの代わりに抗生物質をさらに１滴注入することが求められる。

Ａ．局所用オフロキサシン、レボフロキサシン、または匹敵する抗菌能力（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｖｅｒａｇｅ）を有する１滴の抗生物質点眼薬を治療前３日間に投与し、その後治療の直前に連続３滴の抗生物質および５％ポビドンヨードを数滴投与する。

Ｂ．連続３滴の抗生物質を投与し、治療の直前に少なくとも１０ｃｃの溶液で結膜円蓋および涙丘（ｃａｒｕｎｃｌｅ）の５％ポビドンヨードのフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）を施す。

治療前、局所用抗生物質点眼薬が、治療前１時間内において少なくとも５分間隔で３回投与される。

オプションＡで準備される患者の場合、抗生物質の最後の投与後、治験責任医師は、２、３滴の５％ポビドンヨードを眼に注入する。治験責任医師は、滅菌手袋および５％ポビドンヨードに浸された綿棒を用いて、瞼、上部および下部の眼瞼縁、および涙丘を３回擦る。ヨードに対してアレルギーがある場合、ポビドンヨードの代わりに追加の１滴の局所用抗生物質が注入される。

オプションＢで準備される患者の場合、治験責任医師は、抗生物質の最後の投与後、少なくとも５分待って５％ポビドンヨードのフラッシュを実施し、機械的創傷清拭をもたらすために血管カテーテルに連結されたシリンジからの強制水流を用いて少なくとも１０ｃｃの５％ポビドンヨードで結膜円蓋および涙丘を洗い流す。

手袋を交換した後、治験責任医師は、ドレープで眼球部分を分離し、まつげを眼瞼に固定し、１、２滴の５％ポビドンヨードを目的とされる治療部位の眼表面にのせる。すべての注射に対して、開瞼器が使用される。

豚の眼強膜の針穿通力
眼強膜の６ｍｍ下の眼への針の模擬挿入のデータが、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ（Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノーウッド、マサチューセッツ）に記録された。このデータは、次いで、ＭＩＮＩＴＡＢ（登録商標）統計ソフトウェア（Ｍｉｎｉｔａｂ，Ｉｎｃ、Ｓｔａｔｅ Ｃｏｌｌｅｇｅ、ペンシルベニア）に分析のために転送された。

サンプル（ｎ＝１５）は、以下のように試験された：
対照： ２７Ｇａ １／２インチ（１．２７ｃｍ）ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（登録商標）針を備えるＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ（ＢＤ）１ｃｃＴＢシリンジ
グループ１：ＨＹＰＡＫ（登録商標）１ｍＬ長さのシリンジ２７Ｇａ５斜端の１／２インチ（１．２７ｃｍ）針
グループ２：ＨＹＰＡＫ（登録商標）１ｍＬ長さのシリンジ２９Ｇａ５斜端の１／２インチ（１．２７ｃｍ）針
グループ３：３０Ｇａ １／２インチ（１．２７ｃｍ）ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（登録商標）針を備えるＢＤ１ｍＬＴＢシリンジ

豚の眼は、試験スタンドに固定され、ブレードテストが実際の条件をシミュレートするように標準状態まで加圧される。シリンジが、Ｉｎｓｔｒｏｎ（登録商標）装置上の試験位置に置かれる。クロスヘッド速度が、１分当たり１５０ｍｍに設定される。針は、眼強膜の約１／２奥まで穿通される。穿通位置は、眼の中心軸に向かって目の中心から約６ｍｍ下である。試験ごとに新しい眼が使用される（合計６０眼）。様々な針の穿通力の結果が、表２および図８に示される。

参照による援用
本明細書で参照される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立している。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、および公開文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

等価物
当業者であれば、本明細書で具体的に説明された特定の実施形態に対する数多くの等価物を、日常の実験だけを用いて、認識し、あるいは確認することができるであろう。こうした等価物は、特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。

ルアーハブ、カニューレ、および標準斜端を有する針先端を備える針アセンブリの概略図である。 ルアーハブ、カニューレ、および針先端シールドを備える針アセンブリの概略図である。 低デッドスペースのハブアセンブリを備えるシリンジと針のアセンブリの概略図である。 ２筒式シリンジの第１の実施形態を示す図である。 ２筒式シリンジの第１の実施形態を示す図である。 流体交換装置の概略図である。 タンデム型シリンジの概略図である。 様々な針によって必要とされる穿通力を示すグラフである。

Claims (50)

1. 近位端および遠位端ならびに１ｍＬ以下の容量を有し、注射溶液を含有するようになされた筒を備えるシリンジであって、前記溶液が、筒内に含有されたとき１ｍＬ当たり５０粒子未満の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む、シリンジと、
   筒の遠位端に取り付けられたルアーロック先端と、
   ２７以下のゲージを有し、ルアーロック先端への取り付けのためにルアーロックハブに取り付けられたカニューレを備える針であって、眼強膜組織を穿通するのに１００ｇ未満の穿通力を必要する針と、
   筒内に含有された溶液を密封するためにルアーロック先端に取り付けられたシリンジ先端キャップと、
   ルアーロックハブに取り付け、針を封入するようになされた針先端シールドとを備える、硝子体内注射用の装置。
2. 針が、２９以下のゲージを有する、請求項１に記載の装置。
3. 針が、３０ゲージのカニューレである、請求項１に記載の装置。
4. 針が、複数の斜端の先端を備える、請求項１に記載の装置。
5. 針が、３つの斜端の先端を備える、請求項１に記載の装置。
6. 針が、５つの斜端の先端を備える、請求項１に記載の装置。
7. 針が、シリコン被覆を含む、請求項１に記載の装置。
8. 針が、眼強膜組織を穿通するのに７０ｇ未満の穿通力を必要とする、請求項１に記載の装置。
9. 針が、眼強膜組織を穿通するのに５０ｇ未満の穿通力を必要とする、請求項１に記載の装置。
10. 針が、±５０％の変動性を有する穿通力を必要とする、請求項８に記載の装置。
11. 針が、±３０％の変動性を有する穿通力を必要とする、請求項８に記載の装置。
12. 針が、±１０％の変動性を有する穿通力を必要とする、請求項８に記載の装置。
13. 筒内に含有された注射溶液が、１ｍＬ当たり６０粒子以下の１０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む、請求項１に記載の装置。
14. 筒内に含有された注射溶液が、１ｍＬ当たり１０粒子以下の２５μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む、請求項１に記載の装置。
15. 筒内に含有された注射溶液が、１ｍＬ当たり５粒子以下の５０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む、請求項１に記載の装置。
16. 筒内に含有された注射溶液が、１ｍＬ当たり２０粒子以下の１０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む、請求項１に記載の装置。
17. 筒内に含有された注射溶液が、１ｍＬ当たり５粒子以下の２５μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む、請求項１に記載の装置。
18. 筒内に含有された注射溶液が、１ｍＬ当たり２粒子以下の５０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子数を含む、請求項１に記載の装置。
19. 筒内に含有された注射溶液が、１５０ｐｐｂ未満の５０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子濃度を含む、請求項１に記載の装置。
20. 筒内に含有された注射溶液が、１５０ｐｐｂ未満の２５μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子濃度を含む、請求項１に記載の装置。
21. 筒内に含有された注射溶液が、１５０ｐｐｂ未満の１０μｍサイズ以上の顕微鏡でしか見えない粒子濃度を含む、請求項１に記載の装置。
22. 筒内に含有された注射溶液の量が、約２００μＬである、請求項１に記載の装置。
23. 筒内に含有された注射溶液の量が、約１００μＬである、請求項１に記載の装置。
24. 筒内に含有された注射溶液の量が、約９０μＬである、請求項１に記載の装置。
25. 筒内に含有された注射溶液の量が、約５０μＬである、請求項１に記載の装置。
26. 装置が、６０μＬ未満の無駄スペースを含む、請求項１に記載の装置。
27. 装置が、０．１μＬ未満の無駄スペースを含む、請求項１に記載の装置。
28. 装置が、０．０５μＬ未満の無駄スペースを含む、請求項１に記載の装置。
29. 装置が、０．００１μＬ未満の無駄スペースを含む、請求項１に記載の装置。
30. シリンジ先端キャップが、プラスチック製である、請求項１に記載の装置。
31. シリンジ先端キャップが、エラストマー配合物を含む、請求項１に記載の装置。
32. シリンジ先端キャップが、イソプレン混合物を含む、請求項１に記載の装置。
33. シリンジ先端キャップが、クロロブチルまたはブロモブチルのゴムストッパを備える、請求項１に記載の装置。
34. 針先端シールドが、剛性である、請求項１に記載の装置。
35. 針先端シールドが、カニューレに接触しない、請求項１に記載の装置。
36. 針先端シールドが、１つまたは複数の開口部を備える、請求項１に記載の装置。
37. 針先端シールドが、殺菌ガスまたは蒸気、あるいはプラズマを通すことができる、請求項１に記載の装置。
38. 殺菌ガスまたは蒸気が、Ｈ_２Ｏ_２またはＥｔＯあるいはＨ_２Ｏ_２から発生したプラズマである、請求項３７に記載の装置。
39. 針先端シールドが、ポリプロピレンまたはスチレンブロック熱可塑性エラストマーを含む、請求項１に記載の装置。
40. 筒内に含有された注射溶液が、治療薬剤を含む、請求項１に記載の装置。
41. 治療薬剤が、抗ＶＥＧＦアプタマーである、請求項１に記載の装置。
42. 治療薬剤が、ペガプタニブナトリウムである、請求項１に記載の装置。
43. 注射溶液が、約０．００３ｍｇ〜約３．０ｍｇのペガプタニブナトリウムを含む、請求項１に記載の装置。
44. 注射溶液が、約０．３ｍｇのペガプタニブナトリウムを含む、請求項１に記載の装置。
45. シリンジが、２つ以上の筒を備える、請求項１に記載の装置。
46. シリンジが、近位端および遠位端を有する第１の筒と近位端および遠位端を有する第２の筒とを備え、第１の筒および第２の筒の各々が、それぞれ第１の注射溶液および第２の注射溶液を独立に含む、請求項４５に記載の装置。
47. 第１の筒および第２の筒が、タンデム配列で配置される、請求項４６に記載の装置。
48. 第１の筒および第２の筒が、隣り合わせの配列で配置される、請求項４６に記載の装置。
49. 第１の注射溶液が、ペガプタニブナトリウムを含み、第２の溶液が、抗ＰＤＧＦアプタマーを含む、請求項４６に記載の装置。
50. シリンジが、
    近位端および遠位端ならびに第１の密封部材を有する外側の第１の区画と、
    第２の注射溶液で充填された内側の第２の区画であって、外側の第１の区画のプランジャとして機能する、内側の第２の区画と、
    第１の密封部材に穴をあけるための、外側の第１の区画の遠位端にある穿孔装置と、
    外側の第１の区画内に含有された第１の注射溶液と、
    内側の第２の区画内に含有された第２の注射溶液とを備える、請求項４５に記載の装置。

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