JP2009242421A - 癌治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、一般に癌治療および特に、活性な薬剤としてまたは、化学保護剤および/または放射線保護剤として低分子量抗酸化剤(たとえばスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)の擬態)を使用して、癌を予防または治療する方法に関する。また、本発明は、このような方法のための化合物および適切な組成物に関する。本発明は、加えて、メチン(ieメソ)置換されたポルフィリンおよびテトラピロールを含む、このような方法に使用するために適した薬剤に関する。
【選択図】なし
Description
オキシダントは、全ての細胞の正常な代謝の一部として産生されるだけでなく、多くの疾患プロセスの発病の重要な成分である。活性酸素種は、たとえば肺、心血管系、胃腸系、中枢神経系および骨格筋の疾患の発病における重要なエレメントである。酸素フリーラジカルも、一酸化窒素(NO-)の効果を調整する役割を演ずる。この意味で、これらは、血管障害、炎症性疾患および加齢プロセスの発病に貢献する。
本発明は、細胞内または細胞外のオキシダントのレベルを調整する方法に関する。一つの態様において、本発明は、SODの擬態を使用して、遺伝子治療、免疫療法、薬物療法および/または放射線療法と付随した毒性作用から癌患者の正常組織を保護する方法に関する。さらなる態様において、本発明は、低分子量抗酸化剤を使用して、このような治療を必要とする患者の癌を予防または治療する方法に関する。本発明は、加えて、メチン(ieメソ)置換されたポルフィリンおよびテトラピロールを含む、このような方法に使用するために適した薬剤に関する。したがって、本発明は、以下をも提供する。
(1)哺乳類において癌を治療する方法であって、前記治療に効果を及ぼすのに十分な活性酸素種の酵素スカベンジャーの擬態の量を、その必要のある哺乳類に投与することを含む方法。
(2)前記擬態がスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼまたはペルオキシダーゼの擬態であることを特徴とする、項目1に記載の方法。
(3)前記擬態がSODの擬態であることを特徴とする、項目2に記載の方法。
(4)前記擬態がメチン置換されたポルフィンもしくメチン置換されたテトラピロールまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、項目1に記載の方法。
(5)前記擬態が金属に結合されていることを特徴とする、項目1に記載の方法。
(6)前記金属がマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択されることを特徴とする、項目5に記載の方法。
(7)前記金属がマンガンであることを特徴とする、項目6に記載の方法。
(8)前記擬態がマンガンに結合したメチン置換されたポルフィンであることを特徴とする、項目7に記載の方法。
(9)前記擬態が10110、10111、10112、10113、10123、10143、10150、10151、10153、10158および10201であることを特徴とする、項目8に記載の方法。
(10)項目2に記載の方法であって、前記擬態は、下式またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする方法、
R1およびR3は、同じであり、かつ:
R2およびR4は、同じであり、かつ:
Yは、ハロゲンまたは-CO2Xであり、並びに、
Xは、同じかまたは異なっており、かつアルキルであり、およびそれぞれのR5は、同じかまたは異なっており、かつHまたはアルキルであり、かつ任意には、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される金属と複合体が形成される。
(11)哺乳類の正常組織を、遺伝子治療、免疫療法、放射線療法または化学療法に関連した毒性効果から保護する方法であって、前記治療に効果を及ぼすのに十分な活性酸素種の酵素スカベンジャーの擬態の量を、その必要のある哺乳類に投与することを含む方法。
(12)前記擬態がスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼまたはペルオキシダーゼの擬態であることを特徴とする、項目11に記載の方法。
(13)前記擬態が、SODの擬態であることを特徴とする、項目12に記載の方法。
(14)前記擬態がメチン置換されたポルフィンもしくはメチン置換されたテトラピロールまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、項目11に記載の方法。
(15)前記擬態が金属に結合されていることを特徴とする、項目11に記載の方法。
(16)前記金属がマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択されることを特徴とする、項目15に記載の方法。
(17)前記金属がマンガンであることを特徴とする、項目16に記載の方法。
(18)前記擬態がマンガンに結合したメチン置換されたポルフィンであることを特徴とする、項目17に記載の方法。
(19)前記擬態が、10110、10111、10112、10113、10123、10143、10150、10151、10153、10158および10201であることを特徴とする、項目18記載の方法。
(20)哺乳類において癌を予防または癌の再発を予防する方法であって、前記治療に効果を及ぼすのに十分な活性酸素種の酵素スカベンジャーの擬態の量を、その必要のある哺乳類に投与することを含む方法。
(21)前記擬態がスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼまたはペルオキシダーゼの擬態性であることを特徴とする、項目20に記載の方法。
(22)前記擬態がSODの擬態であることを特徴とする、項目21に記載の方法。
(23)前記擬態がメチン置換されたポルフィンもしくはメチン置換されたテトラピロールまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、項目20に記載の方法。
(24)前記擬態が、金属に結合されていることを特徴とする、項目20に記載の方法。
(25)前記金属が、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択されることを特徴とする、項目24に記載の方法。
(26)前記金属が、マンガンであることを特徴とする、項目25に記載の方法。
(27)前記擬態が、マンガンに結合したメチン置換されたポルフィンであることを、項目26に記載の方法。
(28)前記擬態が、10110、10111、10112、10113、10123、10143、10150、10151、10153、10158および10201であることを特徴とする、項目27に記載の方法。
本発明は、活性な薬剤として、または化学−および/もしくは放射性−保護剤として、低分子量抗酸化剤(たとえば、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)の擬態)を使用して癌を予防または治療する方法に関する。また、本発明は、さらに、このような方法における使用に適した製剤に関する。
本発明の化合物は、単独で、またはブレオマイシン、シスプラチン、アドリアマイシンおよびカンプトセシン(camptothicen)などの、その他の化学療法剤と組み合わせて使用することもできる。併用療法に使用される場合、本化合物は、化学療法の抗癌効果を増加し、並びにブレオマイシン、シスプラチンおよびアドリアマイシンなどの薬剤によって産生されるフリーラジカルから生じる毒性を、全部あるいは部分的に防ぐことができる。また、本化合物は、放射線療法と併用して使用することができ、かつ放射線療法の効率を増加することができ、正常組織を放射線療法の効果から保護するために役立つ。擬態は、さらに熱治療法、遺伝子治療、免疫療法または上記抗腫瘍治療のいずれの組み合わせと共に使用することもでき、フリーラジカル生成により生じる損傷(たとえば、炎症)を防ぐことにより、抗癌効果および減少した毒性を正常組織において増加することを介して中毒性/治療可能比を改善することができる。肺組織、粘膜、胃腸管組織、白血球、毛嚢、皮膚および骨髄を含む多種多様な正常組織は、本擬態の使用を通して保護することができる。
呼吸器機能障害を引き起こす急性肺炎(pneuxnonitis)および慢性線維症は、胸の照射(TRT)の用量を制限する毒性がある。この状況は、肺の癌腫を有する患者(〜160000新規症例/年)に対して至適用量の照射を送達する能力を極度に制限する。肺非小細胞癌(NSCLC)のための標準的な放射線療法は、典型的には66〜70Gyからなる。しかし、この用量では、腫瘍制御率が非常に低い。臨床的な課題は、疾患治療のために局所制御が絶対に必要なことである。より高い用量では、より良い局所制御率を生じるが、しばしば合併症の増加を伴った。また、胸照射による肺の毒性は:ホジキン病および食道癌の集学療法、乳癌における高用量化学/ABMT(自家骨髄移植)後の胸壁照射、並びに全身照射を伴う骨髄移植、を含むその他の設定における有意な課題でもある。
実験の詳細
動物
実験は、雌Fisher-344ラットで行った。全ての動物は、ケージあたり4匹収容して、同一の標準的な実験室条件下で、この間、食物および水を適宜提供して維持した。150〜170gの重さのラットには、腫瘍またはチャンバーの移植前にケタミン(67.5mg/kg)およびキシラジン(4.5mg/kg)の腹腔内投与によって麻酔をかけた。
R3230 AC乳腺癌を右後肢に移植した。腫瘍が直径0.8〜1cmに達したときに、ラットを4つの群に無作為化して、1)塩類溶液(対照);2)薬10150;3)薬10113;4)薬10201を受けさせた。薬剤は、毎日6mg/gの用量でi.p.に与えた。腫瘍の大きさは、週に2回測定した(図3)。
これらのチャンバーは、10mmの内径を有する特別注文のプレクシグラス環から造られ、側面に細孔を有する。2つの開いた表面は、ナイロンメッシュ(180ミクロン細孔径、Millipore、MA)によってカバーして環に接着した。フィブリノーゲン(プラスミノーゲン枯渇されたヒトフィブリノーゲン、CalBiochem)は、DMEM(Gibco、BRL)中に調製し、4〜5mg/ml濃度を研究に利用する。研究に使用したフィッシャーラットは、免疫適格性であるにもかかわらず、この精製されたフィブリノーゲンのバッチは、認識されて、生物種株を越えて非常によく保存されていた。ヒトフィブリノーゲンに対する初期の血管形成反応がフィブリンゲルチャンバーにおけるラットフィブリノーゲンとよく似ていることは、すでに示されている。また、フィブリノーゲンの2つの異なったタイプをZ-チャンバーにおいて試験したが、血管形成および治癒反応に相違は見られなかった。ヒトフィブリノーゲンを使用した。
免疫組織化学は、Hsuらによって記載された手順を使用して行った(Hsuet al., j, Histochem.Cytochem.29:577-580 (1981))。簡単には、パラフィン包埋された組織を切片(5ミクロン)にし、Biogenex(SanRamon, CA)のクエン酸塩緩衝液を使用して抗原回収を行った。組織は、組織トランスグルタミナーゼに対する一次抗体(TG100、1:10、血管内皮細胞マーカー、FactorXIIIaに非反応性)(Neomarkers、CA)で37℃において1時間処理した。二次抗体(Jackson ImmunoResearch, PA)および三次抗体(Vector,CA)は、37℃において25分間インキューベートし、反応の位置は、3,3-ジアミノベンジジンテトラヒドロクロライド Sigma(St. Louis, MO)で視覚化した。スライドをヘマトキシリンで対比染色し、カバーグラスでマウントした。免疫組織化学のため対照は、一次抗体の代わりにマウスIgGで処理し、いずれの反応性についてもネガティブであった。ヘマトキシリン&エオシン、およびマッソントリクローム(MT)は、Sheehanによって記載されたとおりに行い(Sheehanet al, In: Theory and Practice of Histotechnology, Battelle Press, Columbus, OH(1980))、フィブリンZ-チャンバー断面におけるコラーゲン(緑色)を評価した。微小血管密度は、Weidnerらによって記載されたとおりに算出した(Weidneret al, J. New Engl. J.Med. 324:1-8 (1991))。簡単には、試料切片につき、強拡大(400X)の一視野で血管マーカーによってマークされた最も多い血管を有する6つのホットスポットまたは領域を選択して、血管の数を計数した。次いで、対照および処理組織について、データをプールして、それぞれの群の平均値を得た。全ての測定は、2人の別々の病理学者によって盲検法でなされた(図5)。
実験の詳細
マンガン(III)テトラキス-(4-安息香酸)ポルフィリン(MnTBAP)の調製。1.5Mの過剰塩化マンガン(Fisher, Fair Lawn, NJ)を、水に溶解して0.1N水酸化ナトリウムでpHを7.0に滴定したテトラキス-(4-安息香酸)ポルフィリン(H2TBAP,Aldrich, Milwaukee, WI)とインキューベートした。反応混合液を撹拌して、80℃に加熱した。反応液のpHを毎時モニターして、0.1N水酸化ナトリウムで7.0に再調整した。金属結合を分光測光法で追った(UV-2101PC, Shimadzu, Columbia, MD)。全時間に渡り、H2TBAPに対するソーレー帯(λ=415nm)は、吸光係数ε=9.3×104M-1cm-1を有するMnTBAP(λ=468nm)に対するソーレー帯の出現に伴って消えた(Harrimanet al, J. Chem. Soc. Faraday Trans. 275: 1532-42 (1979))。過剰金属は、chelex100樹脂(BioRad,Hercules, CA)でバッチ吸着することによって除去した。生成物を0.22μのフィルター(Millipore, Bedford, MA)に通して、使用するまで暗闇に4℃で貯蔵した。MnTBAPの純度が90%より大きいことは、HPLC解析によって見出された。
マウスにおけるMnTBAPの毒性および薬物動態学的な評価。
マウスを2×2の分割表を使用して4つの群に無作為化し、2つの群には、気管内点滴によって塩類溶液またはブレオマイシン(3.5U/kg体重)を受けさせた。2つの群には、14日間、毎日2回ip注射によって塩類溶液またはMnTBAP(5mg/kg体重)も受けさせた。ブレオマイシンを受けさせた群は、14日間にわたって、担体の対照よりも有意に多くの重量を減少し、それらの最初の体重の20%の最大平均減少であった(図8)。MnTBAP処理は、塩類の対照群と比べて、体重減少を生じなかった。ブレオマイシンおよびMnTBAPを受けさせたマウスの群は、5〜14日において、ブレオマイシン群より少ない体重を減少し、10%の最大平均減少であった。
放射線で誘導される肺外傷のラットモデルにおいて、AEOL 10113を試験し(6mg/kg/日を照射日に開始して5日間)、呼吸の割合(肺外傷をもつ動物は、より速い呼吸数を有する)、並びに線維症の化学的および顕微鏡測定によって評価した。6月の経過観察期間の間に、放射線照射を受けた9匹のラットのうちの4匹のみが、重篤な呼吸困難を発生し、安楽死した。放射線およびAEOL10113で処理したラット群において、9匹のラットのうちの1匹のみが呼吸困難を発症し、安楽死した。呼吸速度データは、前の(LOCF)データセットで行った最後の観測について解析し、呼吸困難によって安楽死したラットについての最後の観測は、次の週に行った。AEOL10113で処理した動物において放射線で誘導される肺外傷の発生(呼吸速度の増加によって評価される)に有意な遅れ(約3.4週)(対数ランク、p=0.0011)があった(図12)。さらに、呼吸速度の増加の大きさは、終末点で平均34%減少されたことは、機能欠損の重篤さを有意に緩和するAEOL10113の能力が、放射線で誘導される肺外傷と関連することを示している。
処置の際の血漿中TGF-βの測定が、放射線で誘導されるTGF-P発現の局所的変化を反映するかどうか、および肺毒性の改変がTGF-の血漿レベルに反映されるかどうかは、特に興味がある。以前に、血漿TGF-βレベルとRTで誘導された肺の外傷の発生との間の関係を決定するために、広範な研究を行った。ラットにおける血漿TGF-βレベルの有意な変化は、18Gyの半胸照射の20週後に生じることが見出された。血漿TGF-レベルの増加は、照射後22〜28週の間で最も顕著であった呼吸頻度の増加と一致した。免疫組織化学の結果は、照射の4週間後においてTGF-β染色を増加し、炎症性および繊維性段階の両方において持続して過剰発現することを示した。これらのデータは、ラットにおいて血漿TGF-レベルが半胸照射後の正常組織外傷の潜在的なマーカーであることを示す(図14を参照されたい)。
ラットにおいて、照射後の体重の変化を評価するため、および放射線で誘導される肺の外傷に対するMnTE-2-PyPの放射線防護効果を評価するために研究を行った。動物の体重および肺機能は、3群の動物:対照、放射線単独および放射線+MnTE-2-PyPの照射後に、2週ごとに測定した。1回用量の28Gyを右半胸に送達させて、6mg/kgのMnTE-2-PyPを照射後の5日間i.p.で毎日与えた。拘束されていないラットを、呼吸速度測定のための圧力トランスデューサに連結された1500mlの全身プレチスモグラフチューブに配置した。空気圧の変化を記録し、調整されたチャートレコーダに示した。それぞれの動物において、5回の測定の平均を行った。照射後の第一週の間に、半胸照射を受けた動物の両群において体重の有意な減少が観察された。しかし、放射線に加えてMnTE-2-PyPを受けた動物は、半胸に照射後の体重減少の回復が、放射線だけを受けた動物より非常に良かった。結果は、図15に示す。
2種の非腫瘍細胞株(ラット肺上皮細胞(L2);ウシの血管内皮細胞、CPA-47)、および腫瘍株(ヒト腺癌肺細胞、A549)では、マンガン酸ポルフィリンの有無における細胞増殖について検討した(図16を参照されたい)。細胞は、100μMMnTBAP、MnTM-4-PyP、およびそれらの亜鉛類似体の存在下または非存在下において、24穴プレートにウェルあたり10,000細胞として48時間プレートにまいた。化合物のいずれも、この濃度では細胞毒性を生じなかった(LDH放出によって測定した)。マンガン酸ポルフィリンは、マンガン酸ポルフィリンを伴わない腫瘍細胞増殖と比較して、50%まで選択的に腫瘍細胞増殖を阻害した。対照的に、マンガン酸ポルフィリンは、非腫瘍細胞増殖を抑制する効果を有していなかった。この所見は、マンガン酸ポルフィリンが選択的に腫瘍細胞増殖を阻害することができ、効率的な化学療法剤であろうという、インビボにおける活腫瘍移植研究を支持する。
2種の非腫瘍細胞株(ラット肺上皮細胞(L2);ウシの血管内皮細胞、CPA-47)、および腫瘍株(ヒト腺癌肺細胞、A549)では、マンガン酸ポルフィリンの有無における細胞増殖について検討した。細胞は、細胞毒性剤(0〜10mMパラコート)の存在下において、MnTBAP、MnTM-4-PyPおよびそれらの亜鉛類似体の濃度を増加して、24穴プレートにウェルあたり10,000細胞として24〜48時間プレートにまいた。MnTBAPおよびMnTM-4-PyPは共に、MnTBAPを伴う腫瘍細胞(A549)のパラコートを介した細胞毒性を強化し、MnTM-4-PyPより有効であった。対照的に、両方のマンガン酸ポルフィリンは、非腫瘍細胞をパラコートの細胞毒性から保護した。これらの所見は、マンガン酸ポルフィリンが腫瘍細胞において、ブレオマイシンおよびアドリアマイシンなどのその他のレドックスサイクリング細胞毒性化学療法剤の選択的な増強を提供し、その一方でこれらの細胞毒性剤の損傷効果から非腫瘍細胞を保護しているかもしれないことを示唆する(図17を参照されたい)。
口の潰瘍性の粘膜炎は、共通の、痛く、癌のための薬剤および放射線治療の用量を制限する毒性がある。該疾患は、口腔粘膜の分解によって特徴づけられ、潰瘍性病巣の形成を生じる。顆粒球減少性の患者において、粘膜炎を伴う潰瘍形成は、敗血症または菌血症をしばしば引き起こす常在性の経口細菌が頻繁に侵入する入り口である。粘膜炎は、抗悪性腫瘍剤療法を受けた患者の3分の1以上である程度生じる。頻度および重篤さは、白血病のための誘導治療法または骨髄移植体のためのコンディショニング養生法で治療された患者の間で有意に高い。これらの個体の中で、中程度〜重篤な粘膜炎は、4分の3以上の患者では珍しい。中程度〜重篤な粘膜炎は、頭頸部の腫瘍の放射線療法を受ける全ての患者において実質的に起こり、典型的には、15Gyの累積的照射により開始され、次いで60Gy以上の全量に達すると悪化する。
局所麻酔剤に応答することができる、痛い粘膜紅斑を伴った炎症。
40匹のハムスターには、それらの口腔粘膜に急性放射線用量を与えた。試験物質は、注射によってまたは局所的に(1日3回)適用し、放射線照射の前日に開始して20日まで続ける。粘膜炎は、6日(0日=照射日)に開始して28日の実験の終わりまで続け、1日おきに評価した。40匹(40)のハムスターを使用した。ハムスターは、それぞれ8匹(8)の動物の5群(5)に無作為化した。それぞれの群は、以下のように0.2mltidの種々の治療を割り当てた:
群1 水またはPBSの対照 1日〜20日。
測定されるパラメータは、粘膜炎スコア、重量変化および生存を含んだ。粘膜炎の評価のために、動物には吸入麻酔薬(フェノバルビタールまたはハロタン)で麻酔をかけて、左の嚢を外転させた。粘膜炎は、研究の実験室部分の際には臨床的に、および盲検法(研究の結論として)に、両方でスコアした。臨床スコアリングは、確認した写真のスケールと視覚的に比較し、正常の0から重篤な潰瘍形成の5までの範囲で行った。
スコア:記載:
0 完全に健康な嚢。紅斑または血管拡張がない。
IPで投与した10150(0.2mlの25mg/ml溶液TID, 1.5mg/kg/日)は、表3で示したとおり、粘液性スコア≧3の日の割合の59%の減少によって証明されたように、重篤な粘膜炎の発生率を非常に減少した。同様の減少は、より高い用量のIP群において観察されるが、どちらの群においてもこれらの濃度では局所的投薬によって治療されなかった。
それぞれの群における動物が3以上のスコアに費やした総日数のカイ自乗解析。この統計は、臨床的に重要な結果である潰瘍形成の重篤さの測定である。有意な効力は、赤に示される。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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