CN104080453A - 金属卟啉神经治疗 - Google Patents

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Abstract

公开了用于治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的方法和组合物。

Description

金属卟啉神经治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年12月2日提交的美国临时申请号61/566,530的权益，其全部内容通过引用并入本文并用于所有目的。
有关联邦资助的研究和开发下做出的发明的权利的声明
本发明在美国国家卫生研究院和Counter ACT计划提供的资助号R21NS072099和R01NS039487的政府支持下做出。政府可能具有本发明的某些权利。
对光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
不适用
发明背景
化学战剂(例如，化学威胁剂)是对军事人员和平民的巨大威胁。中枢神经***(CNS)是与受体和信号传导相互作用的化学毒剂的灵敏的靶，所述化学毒剂例如神经毒剂或有机磷酸盐杀虫剂。文献研究已经确定控制发作活性和下游后果对于神经毒剂暴露之后的神经保护和存活是关键的。因此，需要开发针对化学威胁剂的新且有效的神经保护对策。本文提供了针对这些问题和本领域其他问题的组合物和方法。
发明概述
特别提供了用于治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的新方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：
a)具有式(I)或式(II)结构的化合物，
其中R1、R2、R3和R4各自独立为-CF3、-CO2R8、-COR8’、
R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；R25是未取代的烷基；并且M是金属；
b)具有式(X)-(XV)之一结构的化合物，
其中R1a、R2a、R3a和R4a独立为-(CH2)mCH2OX1或-(CH2CH2O)nX1；m是1-6；n是3-50；X1是取代或未取代的C1-12烷基；M是金属；并且每个A独立为氢或吸电子基团；和
c)具有式(XVI)-(XVII)之一结构的化合物，
其中R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的至少一个独立为(CH2)pCH2OX2或-(CH2CH2O)qX2；R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的另一个独立为C1-12烷基(直链或支链)；p是1-6；q是3-50；X2是取代或未取代的C1-12烷基；M是金属；并且每个A独立为氢或吸电子基团；其中所述化学威胁剂是抗胆碱酯酶剂、GABA剂或代谢毒物。
另一方面，提供了用于在有相应需要的受试者中减少脑损伤的方法。该方法包括给所述受试者施用有效量的选自如本文公开的式(I)-(XVII)的任何一个的化合物。
附图简述
图1.图1A：在单次s.c.施用AEOL10150(15mg/kg)之后，随时间描绘C57Bl6小鼠的血浆(右轴)和脑(左轴)中的AEOL10150[式(VII)]水平。点代表平均值+S.E.M.(n＝3-4)。图例(图1A)：脑(实心圆圈)；血浆(空心圆圈)。图1B：柱状图描绘了单独或在AEOL10150(15mg/kgX3，s.c.，每天一次，持续3天，在MPTP之前1小时开始)存在下注射MPTP(15mg/kg X3，s.c.，24小时间隔)之后通过体视学分析计数C57BL/6小鼠的SNpc中的TH阳性神经元。图1C：柱状图描绘了单独或在AEOL10150(15mg/kg X3，s.c.，每天一次，持续3天)存在下注射MPTP(15mg/kg X3，s.c.，24小时间隔)之后C57BL/6小鼠的SN中的4-HNE(4-羟基壬烯醛)水平，与对照对比*p<0.01，与MPTP对比#p<0.01；单因素ANOVA，n＝6。图例(图1B-1C)：对照(空心)；MPTP(实心)；MPTP+AEOL10150(斜纹线)。
图2.柱状图描绘了在单独或AEOL10150后治疗存在下毛果芸香碱之后大鼠的海马中GSH(图2A)和GSSG(图2B)的浓度以及GSH/GSSG(图2C)比值。柱代表平均值+S.E.M，与对照大鼠对比**p<0.01，与单独毛果芸香碱治疗的大鼠对比#p<0.05；单因素ANOVA，n＝3只大鼠每组。图例：对照(空心)；毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+AEOL10150(斜纹线)。
图3.柱状图描绘了在单独或AEOL10150后治疗存在下毛果芸香碱之后大鼠的海马中半胱氨酸(图3A)和胱氨酸(图3B)的浓度以及胱氨酸/胱氨酸比值(图3C)。柱代表平均值+S.E.M，与对照大鼠对比**p<0.01，与单独毛果芸香碱治疗的大鼠对比#p<0.05；单因素ANOVA，n＝3只大鼠每组。图例：对照(空心)；毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+AEOL10150(斜纹线)。
图4.柱状图描绘了在单独或AEOL10150后治疗存在下毛果芸香碱之后大鼠的海马中3-NT/酪氨酸比值(图4A)和AA(图4B)。柱代表平均值+S.E.M，与对照大鼠对比**p<0.01，与单独毛果芸香碱治疗的大鼠对比#p<0.05；单因素ANOVA，n＝3只大鼠每组。图例：对照(空心)；毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+AEOL10150(斜纹线)。
图5.柱状图描绘了在单独或AEOL10150后治疗存在下毛果芸香碱之后大鼠的肺门(图5A)和CA3(图5B)中Fluoro-jade B荧光的定量分析。柱代表平均值+S.E.M，与单独毛果芸香碱治疗的大鼠对比*p<0.05，**p<0.01；单因素ANOVA，n＝3只大鼠每组。柱状图次序(从左至右)：毛果芸香碱；毛果芸香碱+AEOL10150；AEOL10150；对照。
图6.显微照片描绘了单独或AEOL 10150后治疗存在下红藻氨酸盐(kainate)之后大鼠的CA3(图6A-6C)和肺门(图6D-6F)中代表性Fluoro-jade B染色的图像。(图6A、6D)对照；(图6B、6E)，单独红藻氨酸盐；(图6C、6F)AEOL10150治疗存在下的红藻氨酸盐。
图7.柱状图描绘了单独或AEOL 10150后治疗存在下红藻氨酸盐之后大鼠的肺门(图7A)和CA3(图7B)中Fluoro-jade B荧光的定量分析。柱代表平均值+S.E.M，与对照大鼠对比**p<0.01，与单独红藻氨酸盐治疗的大鼠对比#p<0.05；单因素ANOVA，n＝4只大鼠每组。图例：对照(空心)；毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+AEOL10150(斜纹线)。
图8.图8A-8B描绘了大鼠中注射毛果芸香碱(图8A)或红藻氨酸盐(图8B)之后48小时在分离的海马突触小体中代表性的耗氧率(OCR)。
图9.柱状图描绘在毛果芸香碱(pilo)诱导的SE之后24小时AEOL10150对3-NT/酪氨酸(图9A)和GSH/GSSG(图9B)的影响。在SE发生之后90分钟开始，每4小时以5mg/kg的剂量s.c.注射AEOL10150。**p<0.01，*p<0.05，***p<0.001，n＝3每组。图例：对照(盐水)(空心)；pilogram(实心)；毛果芸香碱+AEOL10150(斜纹线)。
图10.图10描绘了注射盐水和毛果芸香碱之后16小时在分离的海马突触小体中的耗氧率(OCR)。点代表来自每组2只大鼠的平均值。
图11.图11描绘了实施例2中描述的研究的时间线。
图12.图12描绘了大鼠中s.c.注射AEOL10150之后海马和梨状皮质中AEOL10150的浓度(pmol/g组织)。图例：(空心)：在4小时单次注射AEOL10150(5 mg/kg，s.c.)；(实心)：在24小时多次注射AEOL10150(5 mg/kg，s.c.，每4小时一次，总计6次注射)。误差线：SEM(平均值的标准误差)。组：n＝4。柱状图次序(从左至右)：海马单剂；海马多剂；梨状皮质单剂；梨状皮质多剂。图例：AEOL10150单剂(空心)；多剂(实心)。
图13.图13A-13B描绘了在接收单独或AEOL10150(5mg/kg，s.c.，在毛果芸香碱治疗之后60或90分钟开始并且每4小时一次，直至处死)存在下的毛果芸香碱(340mg/kg，i.p.)之后24小时，大鼠的CA3(图13A)和肺门(图13B)中Fluoro-Jade B组织荧光染色的定量分析的柱状图。使用Image J估计来自每只动物的三个载玻片的海马亚区的给定区域中的Fluoro-Jade B阳性信号。柱代表平均值+S.E.M，与盐水对比*p<0.01；与毛果芸香碱对比#p<0.05；单因素ANOVA，n＝6只大鼠每组。图例：对照(盐水)(空心)；单独毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+毛果芸香碱施用之后90分钟AEOL10150(左上至右下的斜纹线)；毛果芸香碱+毛果芸香碱施用之后60分钟AEOL10150(左下至右上的斜纹线)。
图14.图14A-14B描绘了GSH和GSSG浓度以及GSH/GSSG比值的柱状图，并且图14C描绘了在单独或与AEOL10150组合的毛果芸香碱之后24小时(图14A和图14C左图)或48小时(图14B和图14C右图)大鼠的海马中的3-硝基酪氨酸/酪氨酸(3NT/tyr)比值的柱状图，所述AEOL10150在之后90分钟、之后60分钟或之前30分钟开始并且之后每4小时一次，直至处死(24小时或48小时)。柱代表平均值+S.E.M.，与盐水治疗对比*p<0.05，与单独pilo治疗对比#p<0.05，单因素ANOVA，n＝3-6每组。柱状图次序的图例：图14A：对照(A)；毛果芸香碱(B)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后90分钟)(C)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后60分钟)(D)；图14B：对照(E)；毛果芸香碱(F)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后90分钟)(G)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后60分钟)(H)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之前30分钟)(I)；图14C(左图)：对照(盐水)(J)；毛果芸香碱(K)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后90分钟)(L)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后60分钟)(M)；图14C(右图)：对照(盐水)(N)；毛果芸香碱(O)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后90分钟)(P)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之后60分钟)(Q)；毛果芸香碱+AEOL10150(毛果芸香碱之前30分钟)(R)。
图15.图15A是描绘用对照、毛果芸香碱和盐水、或毛果芸香碱和AEOL10150治疗的大鼠的最大呼吸能力的柱状图。n＝5-8大鼠/组。柱状图次序(从左至右)；对照；毛果芸香碱+盐水；毛果芸香碱+AEOL10150。图15B描绘了耗氧率(OCR，pmol/分钟)的时程。
图16.图16A-16D是在接收盐水(对照(图16A)、单独毛果芸香碱(图16B)或在毛果芸香碱之后60分钟(图16C)或毛果芸香碱之后90分钟(图16D)每4小时直至处死的AEOL10150(5mg/kg，s.c.)之后24小时大鼠脑中小胶质细胞(iba 1)免疫荧光图像的显微照片。图16E和图16F是图16A-16D中提供的数据的定量分析的柱状图。柱＝平均值+S.E.M，与盐水对比*p<0.01；与毛果芸香碱对比#p<0.05；单因素ANOVA，n＝6只大鼠每组。图例(图16E-16F)；对照(盐水)(空心)；毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+毛果芸香碱之后90分钟AEOL10150(左上至右下的斜纹线)；毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+毛果芸香碱之后60分钟的AEOL10150(左下至右上的斜纹线)。
图17.图17A-16D是描绘在接收有或没有阿托品和***的单独或在AEOL 10150治疗(5mg/kg，s.c.，每4小时一次)存在下的毛果芸香碱(340mg/kg)之后24小时大鼠的海马中GSH(图17A)、GSSG(图17B)浓度以及GSH/GSSG(图17C)和3-硝基酪氨酸/酪氨酸(图17D)比值的柱状图。柱代表平均值+S.E.M；与对照大鼠对比a p<0.01；与毛果芸香碱治疗的大鼠对比bp<0.05；与毛果芸香碱+阿托品+***治疗的大鼠对比c p<0.05。单因素ANOVA，n＝2-6只大鼠每组。盐水，n＝6；毛果芸香碱，n＝2(5只中3只死亡)；毛果芸香碱+阿托品+***，n＝6；毛果芸香碱+阿托品+AEOL10150+***，n＝6)。柱状图次序(从左至右)：对照(盐水)(空心)；毛果芸香碱(实心)；毛果芸香碱+阿托品+***(斜纹线)；毛果芸香碱+阿托品+***+AEOL10150(交叉格子)。
发明详述
I.定义
本文使用的缩写具有化学和生物领域内的常规含义。本文提出的化学结构和化学式根据化学领域已知的化学价标准规则构建。
当取代基由其从左到右书写的常规化学式指定时，它们同等地涵盖从右到左书写该结构得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分，表示直链(即未分支)或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，并且可以包括具有指定碳原子数的二价和多价基团(即C1-C10表示1-10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于诸如下述的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接体(-O-)与分子其余部分连接的烷基。
除非另有说明，术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的部分，表示衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，本发明优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是一般具有8个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合表示稳定的直链或支链或其组合，由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。可将杂原子O、N、P、S和Si置于杂烷基的任何内部位置或烷基与该分子的其余部分相连的位置。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3。
类似地，除非另有说明，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的部分表示衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基而言，杂原子还可以占据链末端的一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团而言，连接基团化学式的书写方向不暗示该连接基团的取向。例如，式-C(O)2R'-同时代表-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子与分子的其余部分相连的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R″、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。如果在述及“杂烷基”之后述及具体杂烷基，例如-NR'R″等，应该理解为术语杂烷基和-NR'R″不是多余的或互相排斥的。而是述及具体杂烷基以增加清楚性。因此，在本文中术语“杂烷基”不应理解成排除具体的杂烷基，例如-NR'R″等。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合，分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。此外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环与分子的其余部分相连的位置。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“杂环亚烷基”单独或作为另一取代基的部分，分别表示从环烷基和杂环烷基衍生的二价基团。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语表示包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“酰基”表示-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，术语“芳基”表示多不饱和的、芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠合环芳基)或共价相连的多环(优选1-3个环)。稠合环芳基指稠合在一起的多环，其中至少一个稠合环是芳环。术语“杂芳基”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠合环杂芳基(即，稠合在一起的多环，其中至少一个稠合环是杂芳环)。5，6-稠合环杂亚芳基指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元，且另一环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。同样，6，6-稠合环杂亚芳基指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元，且另一环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。并且6，5-稠合环杂亚芳基指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元，且另一环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分相连。芳基和杂芳基的非限制性实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环***的每一个的取代选自下述可接受的取代基的组。“亚芳基”和“杂亚芳基”单独或作为另一取代基的部分，分别表示衍生自芳基和杂芳基的二价基团。
如本文所用的，术语“氧代”表示与碳原子双键合的氧。
如本文使用的，术语“烷基磺酰基”表示具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是上文定义的烷基。R'可以具有指定数目的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
上述术语的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所述基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以选自但不限于以下的多个基团的一种或多种：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″'、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″R″')＝NR″″、-NR-C(NR'R″)＝NR″'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN和-NO2，数目范围从零至(2m'+1)，其中m'是这种基团中碳原子的总数。R'、R″、R″'和R″″各自优选独立指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。例如，与R'、R″、R″'和R″″基团中有多个存在时这些基团各自独立选择一样，当本发明化合物包含超过一个R基团时，R基团各自独立选择。当R'和R″与相同氮原子相连时，它们可与该氮原子组合形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。本领域技术人员从上述取代基讨论中应该理解术语“烷基”表示包括含有与不同于氢基团的基团相连的碳的基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与针对烷基描述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基是变化的并选自例如：-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″'、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″R″')＝NR″″、-NR-C(NR'R″)＝NR″'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，数目范围是零至芳环***上开放价的总数；并且其中R'、R″、R″'和R″″优选独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，与R'、R″、R″'和R″″基团中有多个存在时这些基团各自独立选择一样，当本发明化合物包含超过一个R基团时，R基团各自独立选择。
两个或多个取代基可任选结合形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。发现此类所谓的成环取代基通常，但不一定，与环基础结构相连。在一个实施方案中，成环取代基与基础结构的相邻成员相连。例如，与环基础结构的相邻成员相连的两个成环取代基产生稠合环结构。在另一实施方案中，成环取代基与基础结构的单个成员相连。例如，与环基础结构的单个成员相连的两个成环取代基产生螺环结构。在另一实施方案中，成环取代基与基础结构的非相邻成员连接。
芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q是0至3的整数。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选被双键替代。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CRR')s-X'-(C″R″')d-的取代基替代，其中s和d独立为0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R″和R″'优选独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。
如本文使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”表示包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文使用的，“取代基”表示选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)经选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)经选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)经选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
如本文使用的，“尺寸限制的取代基”或“尺寸限制的取代基团”表示选自上文针对“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C4-C8环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的4至8元杂环烷基。
如本文使用的，“低级取代基”或“低级取代基团”表示选自上文针对“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5至7元杂环烷基。
除非另有说明，本文所述的结构还表示包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的一种立体化学异构体以及对映体和非对映体的混合物属于本发明的范围。
除非另有说明，本文所述的结构还表示包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了用氘或氚取代氢，或用13C或14C富集的碳取代碳以外，具有目前结构的化合物属于本发明的范围。
本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对这些化合物进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素差异，无论是否是放射性的，均属于本发明的范围。
当参考一组本文取代基使用时，术语“一个(a)”、“一个(an)”或“一(a(n))”表示至少一个。例如，当化合物被“一个”烷基或芳基取代时，该化合物任选经至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。而且，当一个部分经一个R取代基取代时，该基团可以被称为“R取代的”。当一个部分是R取代的，该部分经至少一个R取代基取代，并且每个R取代基是任选不同的。当化学类别(例如式(I))的说明中出现特定R基团时，可以使用罗马字母符号区分该特定R基团的每次出现。例如，当存在多个R27取代基时，每个R27取代基可以被区分为R27A、R27B、R27C、R27D等，其中R27A、R27B、R27C、R27D等的每一个在R27的定义范围内且任选差异地定义。在没有另外明确说明时，数值上下文中的术语“约”指该数值±其10％。
本发明化合物的说明受限于本领域技术人员已知的化学结合原理。因此，当基团可以被许多取代基的一个或多个取代时，选择此类取代以符合化学结合原理并产生不是内在不稳定和/或本领域普通技术人员已知在环境条件例如水、中性和几种已知的生理条件下可能不稳定的化合物。例如，依照本领域技术人员已知的化学结合原理，杂环烷基或杂芳基通过环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免内在不稳定的化合物。
术语“有效量”、“治疗有效量”等指足以诱导所需生物结果的活性剂的量。该结果可以是疾病体征、症状或病因的缓解，或者生物***的任何其他所需改变。术语“治疗有效量”在本文用来指在施用之后引起疾病状况(例如，暴露于化学威胁剂)改善的本文公开的化合物或其制剂的任何量。该量将随着被治疗病症、病症进展阶段、和应用制剂的类型和浓度而变化。任何给定情况下的适当量对于本领域技术人员而言是明显的或者能够通过常规实验确定。
术语“化学剂”、“化学威胁剂”等以常规含义指在受试者中引发病理状况，例如失能、痉挛等的化合物。示例性的化学威胁剂包括生物毒素、起疱剂、血剂(blood agent)、腐蚀剂(例如，酸、碱)、窒息剂、肺剂(lung agent)、肺剂(pulmonary agent)、失能剂、长效抗凝剂、金属、神经毒剂、有机溶剂、镇暴剂(riot control agent)、催泪瓦斯、毒性醇和催吐剂。化学威胁剂可以是化学武器。化学威胁剂还可以是破坏神经传递信息至器官的机制的神经毒剂。该破坏可以通过抑制乙酰胆碱酯酶(即，降低其活性)来引起；例如，沙林(甲基氟膦酸异丙酯)、对硫磷(O，O-二乙基O-4-硝基苯基硫代磷酸酯)、涕灭威((E)-2-甲基-2-(甲硫基)丙烷基O-甲基氨甲酰肟)和VX(S-2-(二异丙基氨基)乙基O-乙基甲基硫代磷酸酯)。化学威胁剂(例如，神经毒剂)可以是含磷有机化学物(有机磷酸盐)。一些化学威胁剂(即，所谓的“GABA剂”)干扰GABA神经元功能和/或氯离子通道，例如四亚甲基二砜四胺，还称为“毒鼠强(TETS)”(2，6-二硫-1，3，5，7-四氮杂-三环[3.3.1.13,7]癸烷2，2，6，6-四氧化物)。一些化学威胁剂是所谓的“代谢毒物”或如本领域已知的靶向血液的化合物，例如，氰化物、氟乙酸钠、三氧化二砷和马钱子碱。在一个实施方案中，本文涵盖的化学威胁剂不包括国际公布号WO 2010/016965中公开的剂，包括硫芥、氯气、光气或2-氯乙基乙基硫醚(CEES)。
如本文使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“缓解”在本文可互换使用。这些术语指用于获得有益或所需结果的方法，所述结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处表示被治疗的潜在疾患的根除或缓解。而且，通过根除或缓解与潜在疾患相关的生理症状的一种或多种来实现治疗益处，使得在患者中观察到改善，尽管该患者可能依然受所述潜在疾患折磨。对于预防益处，可以将组合物施用给处于暴露于化学威胁剂风险的患者，或者施用给报告了疾病生理症状的一种或多种的患者，即使可能还未进行该病的诊断。治疗包括预防疾病，即，通过在疾病诱导之前施用防护性组合物而使疾病的临床症状不发生；遏制疾病，即，在诱导事件之后但在疾病临床表现或再现之前通过施用防护性组合物而使疾病临床症状不发生；抑制疾病，即，在其初始表现之后通过施用防护性组合物而阻止临床症状发展；预防疾病复发和/或减轻疾病，即，在其初始表现之后通过施用防护性组合物而使临床症状消退。
术语“药学上可接受的盐”指从本领域公知的许多有机和无机反离子衍生的盐，并且包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当该分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“受试者”、“个体”或“患者”在本文可互换使用，其指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人。哺乳动物包括但不限于鼠、类人猿、人、农场动物、运动动物和宠物。还涵盖体外获得或者体外培养的生物实体的组织、细胞及其后代。在一个实施方案中，受试者或患者是儿童。在一些实施方案中，受试者或患者是幼儿。在一些实施方案中，受试者或患者是婴儿。在一个实施方案中，受试者或患者是成人。
如本文定义的，本文使用的术语“儿童(child)”或“儿童(children)”表示年龄超过3岁且在***之前的人。如本文使用的，术语“幼儿(young child)”或“幼儿(young children)”表示年龄超过12个月至三岁的人。如本文使用的，术语“婴儿”表示年龄不超过12个月的人。术语“成人”表示超过***年龄的人。
II.方法
提供了用于治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的方法。所述化学威胁剂可以是神经毒剂。所述化学威胁剂可以发挥抗胆碱酯酶剂、GABA剂或代谢毒物的作用。所述方法包括给所述受试者施用有效量的选自具有本文公开的式(I)-(XVII)任一个的结构的组的化合物。
在一个实施方案中，所述化合物具有式(I)或式(II)的结构，
在式(I)中，取代的卟啉可以结合至金属，例如式(II)。所述金属可以是锰、铁、钴、铜、镍或锌，包括其离子。例如，在式(II)中，或在本文提出的任何式中，M是锰、铁、钴、铜、镍或锌，包括其离子：因此，在一个具体实施方案中，所述金属是锰并且所述化合物具有式(III)的结构：
在式(I)-(III)任何一个中，R1、R2、R3和R4各自独立为-CF3、-CO2R8、-COR8’、
在式(I)-(III)的一个实施方案中，R1、R2、R3和R4可以是
在一个实施方案中，R1和R3独立为-CO2R8或-COR8’。R2和R4可以独立为-CF3或在一个实施方案中，R1和R3独立为-CO2R8，并且R2和R4是-CF3。在一个实施方案中，R1和R3独立为-CO2R8，并且R2和R4独立为
当R1、R2、R3和R4含有正电荷时，本领域技术人员会立即发现，当该化合物在溶液中时，会存在阴离子化合物或分子。任何适用的阴离子化合物是可用作带正电荷取代基的反离子的分子，包括例如氯化物、氟化物、硫化物、硫酸盐、碳酸盐或磷酸盐。
该实施方案的进一步，R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基。R25是未取代的烷基。在一个实施方案中，R25是未取代的烷基，例如C1-10烷基(例如，-CH3或C1-5烷基)。M是金属(例如，是锰、铁、钴、铜、镍或锌)。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24可以各自独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代或取代的C1-C10(例如，C1-C6)烷基、未取代或取代的2至10元(例如，2至6元)杂烷基、未取代或取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代或取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代或取代的C5-C8(例如，C5-C6)芳基或未取代或取代的5至8元(例如，5至6元)杂芳基。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R1 9、R20、R21、R22、R23和R24的一个或多个是未取代的。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24独立为氢或取代或未取代的C1-C10(例如，C1-C6或C1-C3)烷基。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24可以独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、R26-取代或未取代的烷基、R26-取代或未取代的杂烷基、R26-取代或未取代的环烷基、R26-取代或未取代的杂环烷基、R26-取代或未取代的芳基、或R26-取代或未取代的杂芳基。R26是卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR2 5、-CH2COOH、R27-取代或未取代的烷基、R27-取代或未取代的杂烷基、R27-取代或未取代的环烷基、R27-取代或未取代的杂环烷基、R27-取代或未取代的芳基、或R27-取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，R26是卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、R27-取代或未取代的C1-C10(例如，C1-C6)烷基、R27-取代或未取代的2至10元(例如，2至6元)杂烷基、R27-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R27-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R27-取代或未取代的C5-C8(例如，C5-C6)芳基、或R27-取代或未取代的5至8元(例如，5至6元)杂芳基。R27是卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、R28-取代或未取代的烷基、R28-取代或未取代的杂烷基、R28-取代或未取代的环烷基、R28-取代或未取代的杂环烷基、R28-取代或未取代的芳基、或R28-取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，R27是卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、R28-取代或未取代的C1-C10(例如，C1-C6)烷基、R28-取代或未取代的2至10元(例如，2至6元)杂烷基、R28-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R28-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R28-取代或未取代的C5-C8(例如，C5-C6)芳基、或R28-取代或未取代的5至8元(例如，5至6元)杂芳基。R28是卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R26和/或R27经取代基、尺寸限制的取代基或低级取代基取代。在另一实施方案中，R27和R28独立为卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代的C1-C10(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至10元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C8(例如，C5-C6)芳基、或未取代的5至8元(例如，5至6元)杂芳基。
在一个实施方案中，每个R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25可以相同或不同，并且可以各自独立为烷基，并且具体是C1-20烷基，更具体是C1-10烷基，并且甚至更具体是C1-4烷基，并且甚至更具体是甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中，R8和R8’独立为氢或未取代的烷基(例如，未取代的C1-10烷基)。R8’还可以是氢。R8可以是甲基。
在一个实施方案中，R9是-COOH、-COOR25、-CH2COOR25或-CH2COOH。R9还可以是-COOR25或-CH2COOR25。在某些实施方案中，R9是-COOR25。在一个相关实施方案中，R25是未取代的C1-C10烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，R1和R3可以各自独立为-CO2-CH3或并且R2和R4可以各自独立为–CF3、
在一个实施方案中，金属卟啉化合物可以具有下式：
在另一具体实施方案中，R1、R2、R3和R4可以各自独立为
在一个实施方案中，本发明的金属卟啉化合物可以具有下式：
在一个实施方案中，上述化合物(例如，式(I)-(IX))中描述的每个取代基经至少一个取代基取代。更具体地，在一个实施方案中，上述化合物(例如，式(I)-(IX))中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基经至少一个取代基取代。在一个实施方案中，这些基团的至少一个或全部经至少一个尺寸限制的取代基取代。可选地，这些基团的至少一个或全部经至少一个低级取代基取代。
在上述化合物(例如，式(I)-(IX))的一个实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基。
在一个实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5至7元杂环烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式(X)-(XV)之一的结构，
该实施方案的进一步，R1a、R2a、R3a和R4a独立为-(CH2)mCH2OX1或-(CH2CH2O)nX1；m是1-6，优选1-4，更优选1或2；n是3-50，优选3-10，更优选3、4或5；X1是取代或未取代的C1-12烷基，优选未取代的C1-12烷基(直链或支链)，更优选C1-8烷基，甚至更优选C1-4烷基；M是金属(是锰、铁、钴、铜、镍或锌)；并且每个A独立为氢或吸电子基团。每个R1a、R2a、R3a和R4a可以相同。术语“吸电子基团”、“EWG”等以通常含义指从***(例如pi***)移除电子密度从而使该***更亲电子的原子或官能团。
在一个实施方案中，所述化合物具有式(XVI)-(XVII)之一的结构，
该实施方案的进一步，R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的至少一个独立为-(CH2)pCH2OX2或-(CH2CH2O)qX2；R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的另一个独立为C1-12烷基(直链或支链)，优选C1-8烷基，更优选C1、C2、C3或C4烷基；p是1-6，优选104，更优选1或2；q是3-50，优选3-10，更优选3、r或5；X2是取代或未取代的C1-12烷基，优选是C1-12烷基(直链或支链)，更优选C1-8烷基，甚至更优选C1-4烷基；M是金属(例如，是锰、铁、钴、铜、镍或锌)；并且每个A独立为氢或吸电子基团。有利地，每个R1b、R1c、R2b、R2c、R3b、R3c、R4b和R4c可以相同并且是-(CH2CH2O)qX2。
当所述化合物具有式(X)-(XVII)时，每个A独立为氢或吸电子基团，例如卤素(例如，CI、Br或F)、N02或CHO，优选每个A是氢或卤素，更优选至少一个A是卤素并且其余A是氢，更优选地，1-4个A独立为Cl或Br并且其余A是氢。M是选自由锰、铁、铜、钴、镍和锌组成的组的金属(优选锰)。
在一个实施方案中，具有式(X)-(XVII)结构的化合物中描述的每个取代基经至少一个取代基取代。更具体地，在一个实施方案中，具有式(X)-(XVII)结构的化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基经至少一个取代基取代。在一个实施方案中，这些基团的至少一个或全部经至少一个尺寸限制的取代基取代。可选地，这些基团的至少一个或全部经至少一个低级取代基取代。
在具有式(X)-(XVII)结构的化合物的一个实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基。在一个实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5至7元杂环烷基。
本文公开的任何实施方案的进一步，所述化合物可以与反离子Z形成，例如但不限于如下针对式(X)-(XVII)的化合物：
在一个实施方案中，式(I)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(II)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(III)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(IV)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(V)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(VI)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(VII)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(VIII)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(IX)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(X)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(XI)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(XII)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(XIII)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(XIV)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(XV)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(XVI)化合物可以与反离子Z形成。在一个实施方案中，式(XVII)化合物可以与反离子Z形成。
反离子Z是阴离子，例如卤素(氯化物、溴化物、碘化物)、有机阴离子碱(例如，乙酸根等)、无机碱(例如，硫化物、硫酸根、碳酸根、磷酸根)等。
在一个实施方案中，化合物具有式(I)结构。在一个实施方案中，化合物具有式(II)结构。当化合物具有式(II)结构时，在一个实施方案中，金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。在一个实施方案中，金属是锰。
其中化合物具有式(I)或式(II)结构的实施方案的进一步，在一个实施方案中，R1、R2、R3和R4各自为并且
R5和R6独立为未取代的烷基(例如，未取代的C1-C10烷基)。R5和R6可以独立为未取代的C1-C6烷基。R5和R6可以独立为未取代的C1-C5烷基。R5和R6可以独立为未取代的C1-C4烷基。R5和R6可以独立为未取代的C1-C3烷基。R5和R6可以独立为未取代的C1-C2烷基。在一个实施方案中，化合物具有下式(VII)的结构：
本文公开的任何实施方案的进一步，在一个实施方案中，化学威胁剂引起癫痫发作、神经病变、或癫痫发作和神经病变两者。在一个实施方案中，化学威胁剂引起癫痫发作。在一个实施方案中，化学威胁剂引起神经病变。
在一个实施方案中，化学威胁剂是神经毒剂。术语“神经毒剂”等以通常含义指破坏神经传递信息的机制的化合物。在一个实施方案中，神经毒剂通过抑制乙酰胆碱酯酶而破坏神经信号。术语“抗乙酰胆碱酯酶”、“抗胆碱酯酶”等以通常含义指可以抑制乙酰胆碱酯酶活性的剂(例如，在暴露于化学威胁剂时)。本领域公知的乙酰胆碱酯酶水解神经递质乙酰胆碱以提供乙酰基和胆碱。在一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶的抑制导致受试者中乙酰胆碱的升高的水平和持续时间。抗胆碱酯酶对自主神经***的效应可以包括心搏徐缓、低血压、分泌过多、支气管收缩、胃肠道运动过强和降低眼压。在神经肌肉接头的作用可以包括延长的肌肉收缩。抗胆碱酯酶的效应可以包括癫痫发作和/或神经病变。
在一个实施方案中，化学威胁剂是沙林、对硫磷、涕灭威或毒鼠强(TETS)。在一个实施方案中，化学威胁剂靶向血液。在一个实施方案中，化学威胁剂是氰化物、氟乙酸钠、三氧化二砷或马钱子碱。
在一个实施方案中，治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的效果在施用本文公开的化合物之后持续一段时间(即，“有效期”)。在一个实施方案中，所述效果持续至少10、20、30、40、50、60、90、120、150、180或240分钟或甚至更长的有效期。在一个实施方案中，所述效果持续至少1、2、3、4、5、6、12或甚至24小时的有效期。在一个实施方案中，所述效果持续至少90分钟。
在一个实施方案中，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物以范围约0.01至50mg/kg/天、优选0.1至10mg/kg/天、更优选0.1至6mg/kg/天的剂量施用(例如，胃肠外或局部)。在一个实施方案中，成人剂量是大约1、3、5、7、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000 mg/天或甚至更多。
在一个实施方案中，具有式(I)-(XVII)结构的化合物与化学威胁剂(例如，神经毒剂例如抗胆碱酯酶剂、GABA剂或代谢毒物)的任何解毒剂或预防剂组合施用。
解毒剂或预防剂可以是抗胆碱能药、抗发作剂或乙酰胆碱酯酶再活化剂，或者是1、2或3种抗胆碱能药、抗发作剂或乙酰胆碱酯酶再活化剂的组合。抗胆碱能药可以是本文公开或本领域已知的抗胆碱能药。抗发作剂可以是本文公开或本领域已知的抗发作剂。乙酰胆碱酯酶再活化剂可以是本文公开或本领域已知的乙酰胆碱酯酶再活化剂。在一个实施方案中，解毒剂或预防剂恢复被化学威胁剂抑制的乙酰胆碱酯酶活性。
另一方面，提供了用于减少有相应需要的受试者中脑损伤的方法。该方法包括给受试者施用有效量的选自如上文公开的式(I)-(XVII)任何一个的化合物。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)的结构。
在一个实施方案中，脑损伤源自癫痫发作。所述癫痫发作可以源自暴露于化学威胁剂。在一个实施方案中，脑损伤是认知功能障碍。术语“认知功能障碍”等以通常含义指智力功能、例如思考、记忆、推理等的损失。
在一个实施方案中，脑损伤源自癫痫发作，癫痫发作源自暴露于化学威胁剂，并且化学威胁剂是抗胆碱酯酶剂。
在一个实施方案中，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物以范围大约0.01至50 mg/kg/天、优选0.1至10 mg/kg/天、更优选0.1至6 mg/kg/天的剂量施用(例如，胃肠外或局部)。在一个实施方案中，成人剂量是大约1、3、5、7、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000 mg/天或甚至更多。
用于治疗罹患暴露于化学威胁剂的受试者的方法或用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法的进一步，在一个实施方案中，所述方法还包括给受试者施用抗胆碱能药。术语“抗胆碱能药(名词)”、“抗胆碱能药”等以通常含义指阻断中枢和外周神经***中神经递质乙酰胆碱的作用的化合物。毒蕈碱受体的示例性抗胆碱能药，即，本领域已知的“抗毒蕈碱剂”，包括阿托品、苯托品、异丙托品、氧托品、替沃托品、格隆溴胺、奥昔布宁、托特罗定、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明等。烟碱受体的示例性抗胆碱能药，即本领域已知的“抗烟碱剂”，包括安非他酮、六甲铵、筒箭毒、右甲吗南、美加明、多沙库铵等。
在一个实施方案中，抗胆碱能药是阿托品。如本领域公知的，阿托品通过竞争毒蕈碱受体而竞争性阻断毒蕈碱受***点的乙酰胆碱(ACh)。因此，毒蕈碱受体的阻断改善乙酰胆碱的升高水平。在一个实施方案中，优选的抗胆碱能药在人类受试者中毒性小于阿托品。可以通过本领域已知的许多方法评估毒性，包括计算LD50，50％群体的毒性剂量。
在一个实施方案中，在成人中以大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0 mg或甚至更大的剂量施用抗胆碱能药。施用可以通过快速浓注或更小份的抗胆碱能药的连续施用，例如快速连续施用，例如间隔2、4、6、8、10、15、20分钟。如本领域已知的，可以按需要重复施用抗胆碱能药以预防或治疗副交感神经活性、昏迷和/或心血管崩溃的症状。在一个实施方案中，在成人中以大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0 mg或甚至更大的剂量施用阿托品。可以按需要调整儿童剂量。例如，一般小于六个月大的婴儿的剂量可以是大约0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75 mg或更多。剂量可以通过更小份抗胆碱能药、例如阿托品的连续施用来施用。体重15至40磅的婴儿和儿童的剂量可以是0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50mg或甚至更大。体重40至90磅的儿童的剂量可以是大约0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20、1.40、1.60、1.80、2.00、2.20、2.40、2.60、2.80、3.00 mg或甚至更大。
在一个实施方案中，式(VII)化合物与抗胆碱能药组合施用。在一个实施方案中，抗胆碱能药是阿托品。
用于治疗罹患暴露于化学威胁剂的受试者的方法或用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法的进一步，在一个实施方案中，所述方法还包括给受试者施用抗发作剂。术语“抗发作剂”等以通常含义指用于抑制癫痫发作初期或持续期的快速和过度神经元发射的化合物。示例性的抗发作剂包括苯并二氮杂：氯巴占、氯硝西泮、氯氮(clorazepate)、***、咪达***、劳拉西泮等。在一个实施方案中，抗发作剂是苯并二氮杂在一个实施方案中，抗发作剂是***。在一个实施方案中，抗发作剂是咪达***。
在一个实施方案中，在成人中以大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg或甚至更大的剂量施用抗发作剂。在一个实施方案中，在儿童中以大约10、50、100、200、300、400、500 mg/kg或更大的剂量施用抗发作剂。在一个实施方案中，施用时静脉内(i.v.)或肌肉内(i.m.)。在一个实施方案中，施用时肌肉内(i.m.)。在一个实施方案中，抗发作剂是在成人中以大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20 mg或甚至更大剂量施用的***。在一个实施方案中，抗发作剂是在成人中以大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20 mg或甚至更大剂量施用的咪达***。
在一个实施方案中，式(VII)化合物与抗发作剂组合施用。在一个实施方案中，抗发作剂是***。在一个实施方案中，抗发作剂是咪达***。
用于治疗罹患暴露于化学威胁剂的受试者的方法或用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法的进一步，在一个实施方案中，所述方法还包括给受试者施用本文公开的抗胆碱能药和抗发作剂的组合。
在一个实施方案中，施用的化合物具有式(VII)结构，并且所述方法还包括给受试者施用本文公开的抗胆碱能药和抗发作剂的组合。在一个实施方案中，抗胆碱能药是阿托品。在一个实施方案中，抗发作剂是***。在一个实施方案中，抗发作剂是咪达***。
在一个实施方案中，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物与抗胆碱能药和抗发作剂组合的施用产生对受试者的协同益处。术语“协同的”、“协同益处”、“协同效应”、“协同治疗效应”、“协同有效量”等在本文描述的化合物的共施用的上下文中指施用两种或多种化合物时多于加和(例如，超加和)反应(例如，生物反应)，相对于不存在其他化合物时施用每种化合物的加和效应。例如，如果两种化合物提供了协同治疗效应，则共施用两种化合物之后观察到的治疗效应大于不存在其他化合物时施用任一化合物时加和的观察到的治疗效应。同样，第一量的第一化合物和第二量的第二化合物一起提供了协同有效量，其中在共施用两种化合物后观察到的治疗效应大于不存在其他化合物时施用任一化合物时加和的观察到的治疗效应。当达到协同益处时，以组合的协同量提供了药学活性剂。
在一个实施方案中，相对于1)通过施用单独的式(I)-(XVII)结构的治疗和2)用抗胆碱能药与单独抗发作剂组合的治疗的加和效应，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物与抗胆碱能药和抗发作剂组合的施用产生更大的效力(即，协同益处，其中以组合的协同量提供所述化合物和剂)。在一个实施方案中，协同益处是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
在一个实施方案中，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物以范围约0.01至50 mg/kg、优选0.1至10 mg/kg、更优选1.0至6 mg/kg的剂量施用(例如，胃肠外或局部)。该单独施用的效应可以与以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0或6.0 mg、优选约2-6mg范围内的剂量施用的抗胆碱能药和以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg、优选约10-30mg范围内的剂量施用的抗发作剂的施用后的组合效应相对比。具有式(I)-(XVII)结构的化合物、抗胆碱能药和抗发作剂的三元组合的效应可以与式(I)-(XVII)结构化合物单独施用的加和效应、和单独抗胆碱能药和抗发作剂的二元组合施用效应相对比，以定量协同效应。在一个实施方案中，协同益处是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
在一个实施方案中，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物以范围约0.01至50 mg/kg、优选0.1至10 mg/kg、更优选1.0至6 mg/kg的剂量施用(例如，胃肠外或局部)。抗胆碱能药、优选阿托品可以大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0或6.0mg、优选约2-6 mg范围内的剂量施用。抗发作剂、优选***或咪达***可以大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg、优选约10-30 mg范围内的剂量施用。具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物、抗胆碱能药和抗发作剂的三元组合的效应可以与式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构化合物单独施用的加和效应、和单独抗胆碱能药和抗发作剂的二元组合施用效应相对比，以定量协同效应。在一个实施方案中，协同益处是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
在一个实施方案中，具有式(VII)结构的化合物以范围约0.01至50 mg/kg、优选0.1至10 mg/kg、更优选1.0至6 mg/kg的剂量施用(例如，胃肠外或局部)。阿托品可以大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0或6.0 mg、优选约2-6 mg范围内的剂量施用。***可以大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg、优选约10-30 mg范围内的剂量施用。具有式(VII)结构的化合物、阿托品和***的三元组合的效应可以与式(VII)结构化合物单独施用的加和效应、和单独阿托品和***的二元组合施用效应相对比，以定量协同效应。在一个实施方案中，协同益处是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
在一个实施方案中，具有式(VII)结构的化合物以范围约0.01至50 mg/kg、优选0.1至10 mg/kg、更优选1.0至6 mg/kg的剂量施用(例如，胃肠外或局部)。阿托品可以大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0或6.0 mg、优选约2-6 mg范围内的剂量施用。咪达***可以大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg、优选约10-30 mg范围内的剂量施用。具有式(VII)结构的化合物、阿托品和咪达***的三元组合的效应可以与式(VII)结构化合物单独施用的加和效应、和单独阿托品和咪达***的二元组合施用效应相对比，以定量协同效应。在一个实施方案中，协同益处是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
用于治疗罹患暴露于化学威胁剂的受试者的方法或用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法的进一步，在一个实施方案中，所述方法还包括给受试者施用乙酰胆碱酯酶再活化剂。术语“乙酰胆碱酯酶再活化剂”等以通常含义指用于再生已经由于例如与化学威胁剂、例如乙酰胆碱酯酶抑制剂的化学反应而变得失活的乙酰胆碱酯酶位点催化活性的化合物。参见例如，Luo，C.等人，2007，Biochemistry46：11771-11779。有用的乙酰胆碱酯酶再活化剂是本领域已知的并且包括HI-6([(E)-[1-[(4-氨甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)甲氧基甲基]吡啶-2-亚基]甲基]-氧代铵二氯化物)、解磷定(2-吡啶醛肟甲氯(2-PAM)和奥比醛肟(1，1'-[氧基双(亚甲基)]双{4-[(E)-(肟基)甲基]吡啶鎓})等。参见例如，Dawson，R.M.，1994，J.Appl.Toxicol.14：317-331；Koplovitz，I.&Stewart，J.R.，1994，Toxicol.Lett.70：269-279；Marrs，TC，1993，Pharmac.Ther.58：51-66；Rousseaux，C.G.&Dua，A.K.，1989，Can.J.Physiol.Pharmacol.，67：1183-1189。在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用式(I)-(XVII)化合物和2-PAM(例如，以组合的协同量并实现协同益处)。
在一个实施方案中，在成人中以大约5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100 mg/kg或甚至更大、优选30 mg/kg的剂量施用乙酰胆碱酯酶再活化剂。在一个实施方案中，在儿童中以大约5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100 mg/kg或甚至更大、优选20-50 mg/kg的剂量施用乙酰胆碱酯酶再活化剂。在一个实施方案中，初始施用乙酰胆碱酯酶再活化剂之后维持输注1-20 mg/kg/小时、优选5-10 mg/kg/小时。初始施用乙酰胆碱酯酶再活化剂可以通过任何方式，例如静脉内、肌肉内或皮下。在一个实施方案中，初始施用是以大约100、200、300、400、500、600、700 mg/小时或甚至更大的静脉内连续输注。在一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶再活化剂的施用时连续的，其中小份乙酰胆碱酯酶再活化剂的施用在例如5、10、15、20、25、30、40、50、60分钟或甚至更长的时间跨度中进行。在一个优选实施方案中，乙酰胆碱酯酶再活化剂的初始施用时肌肉内。在一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶再活化剂是解磷定。在一个实施方案中，在成人中以大约5、10、15、20、25、30、35、40、50 mg/kg或甚至更大的剂量施用解磷定。在一个优选实施方案中，解磷定的施用是肌肉内，并且解磷定的剂量是1-2g。
在一个实施方案中，相对于1)通过施用单独的式(I)-(XVII)结构的治疗和2)用抗胆碱能药与抗发作剂进一步与乙酰胆碱酯酶再活化剂组合的单独治疗的加和效应，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物与抗胆碱能药、抗发作剂和乙酰胆碱酯酶再活化剂组合的施用产生协同益处。在一个实施方案中，协同益处是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或甚至95％。
在一个实施方案中，具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物以范围约0.01至50 mg/kg、优选0.1至10 mg/kg、更优选1.0至6 mg/kg的剂量施用(例如，胃肠外或局部)。该单独施用的效应可以与以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0或6.0 mg、优选约2-6 mg范围内的剂量施用的抗胆碱能药，以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg、优选约10-30mg范围内的剂量施用的抗发作剂，和以约5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100 mg/kg的剂量的乙酰胆碱酯酶再活化剂施用后的组合效应相对比。具有式(I)-(XVII)、例如式(VII)结构的化合物、抗胆碱能药、抗发作剂和乙酰胆碱酯酶再活化剂的四元组合的效应可以与式(I)-(XVII)结构化合物单独施用的加和效应、和单独抗胆碱能药、抗发作剂和乙酰胆碱酯酶再活化剂的三元组合施用效应相对比，以定量协同效应。在一个实施方案中，协同益处是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)结构，抗胆碱能药是阿托品，抗发作剂是***，并且乙酰胆碱酯酶再活化剂是解磷定。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)结构，抗胆碱能药是阿托品，抗发作剂是咪达***，并且乙酰胆碱酯酶再活化剂是解磷定。
在一个实施方案中，用于治疗罹患暴露于化学威胁剂的受试者的方法或用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法的进一步，在一个实施方案中，所述方法还包括给受试者施用式(I)-(XVII)、例如式(VII)的化合物和与抗胆碱能药和抗发作剂组合的乙酰胆碱酯酶再活化剂。在一个实施方案中，施用的化合物具有式(VII)结构，并且所述方法还包括给受试者施用如本文公开的乙酰胆碱酯酶再活化剂、抗胆碱能药和抗发作剂的组合。在一个实施方案中，抗胆碱能药是阿托品。在一个实施方案中，抗发作剂是***。在一个实施方案中，抗发作剂是咪达***。在一个实施方案中，乙酰胆碱酯酶再活化剂是解磷定。
用于治疗罹患暴露于化学威胁剂的受试者的方法或用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法(其中脑损伤源自癫痫发作并且癫痫发作源自暴露于化学威胁剂)的进一步，在一个实施方案中，在暴露于化学威胁剂之前进行具有式(I)-(XVII)任一个、例如式(VII)结构的化合物的施用。在一个实施方案中，在暴露于化学威胁剂之前至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120分钟或甚至更长时间进行式(I)-(XVII)任一个的化合物的施用。在一个实施方案中，在暴露于化学威胁剂之前至少30分钟进行式(I)-(XVII)任一个的化合物的施用。在一个实施方案中，在暴露于化学威胁剂之前至少60分钟进行式(I)-(XVII)任一个的化合物的施用。在一个实施方案中，在暴露于化学威胁剂之前至少90分钟进行式(I)-(XVII)任一个的化合物的施用。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)结构。
用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法的进一步，减少脑损伤的效应在施用式(I)-(XVII)化合物之后持续至少30、60、90、120、180、240、300分钟或更长时间。在一个实施方案中，减少脑损伤的效应持续至少30分钟。在一个实施方案中，减少脑损伤的效应持续至少60分钟。在一个实施方案中，减少脑损伤的效应持续至少90分钟。在一个实施方案中，减少脑损伤的效应持续至少120分钟。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)结构。
用于减少有相应需要的受试者脑损伤的方法的进一步，在一个实施方案中，所述化合物具有式(I)或式(II)结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(II)结构。在一个实施方案中，所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。在一个实施方案中，所述金属是锰。在一个实施方案中，对于具有式(I)或式(II)结构的化合物，R1、R2、R3和R4各自为并且R5和R6独立为未取代的烷基。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)结构。
III.药物组合物
结合金属或不含金属的形式的上述化合物可以被配制成适用于本方法的药物组合物。此类组合物包括与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂一起的活性剂(金属卟啉化合物)。所述组合物可以单位剂量形式存在，例如片剂、胶囊或栓剂。所述组合物还可以是无菌溶液形式，例如适合注射(例如，皮下、i.p.或i.v.)或喷雾的溶液。组合物还可以是适合眼科使用的形式。本发明还包括配制用于局部施用的组合物，例如采取例如洗剂、乳霜、凝胶或软膏形式的组合物。所述组合物中加入的活性剂的浓度可以根据剂的性质、剂量方案和追求的结果来选择。所述化合物还可以包封在溶酶体中，并从而靶向以增强递送。
在一个实施方案中，金属卟啉化合物可以形成药物组合物的部分。药物组合物可以包括如本文公开的金属卟啉化合物和药学上可接受的赋形剂。“药学上可接受的赋形剂”包括药学和生理学上可接受的、适合肠内或胃肠外施用的、不与活性剂有害反应的有机或无机载体物质。适合的药学上可接受载体包括水、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶和碳水化合物例如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯比咯烷酮。这种制剂可以是无菌的，并且如果需要，与不与活性剂有害反应的辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。
在一个实施方案中，治疗化合物(例如，本文提出的金属卟啉化合物或金属卟啉催化抗氧化剂组合物)形成药物组合物的部分，其中所述药物组合物包含治疗化合物和药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包括渗透剂(例如，水杨酸盐、脂肪酸或金属螯合剂)。
可以配制药物组合物用于任何施用途径，包括肠内、口服、舌下、口腔、胃肠外、眼、鼻内、肺、直肠、***内、经皮和局部途径。胃肠外施用包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、皮内、腹膜内、胸骨内(intrastemal)、动脉内注射和输注。
可以使用已知方法和赋形剂将药物组合物配制用于立即释放或改良释放，例如改良释放、持续释放、延长释放、延迟释放或脉冲释放。
在一个实施方案中，将药物组合物配制为局部组合物、可注射组合物、吸入剂、持续释放组合物或口服组合物。优选配制治疗化合物用于胃肠外施用，例如通过皮下注射。如果使用皮下或可选类型的施用，可以衍生或配制化合物，使得它们具有延长的作用曲线。
在另一实施方案中，将药物组合物配制为靶向胶束、可降解的聚合物剂型、多孔微球、聚合物支架、脂质体或水凝胶。
可以根据已知方法配制治疗化合物以制备药学上有用的组合物。示例性制剂可以是稳定的并用适当稀释剂重建的制剂，或者是含有任选的药学上可接受载体、防腐剂、赋形剂或稳定剂的高纯度水溶液。参见例如，Remington，1980，PHARMACEUTICAL SCIENCES，第16版。药物组合物可以包括药学上可接受的缓冲剂以实现适合稳定性和施用的pH。
对于胃肠外施用，可以用药学上可接受的载体以单位剂量可注射形式(溶液、悬液或乳液)配制治疗化合物。优选地，可以添加一种或多种药学上可接受的抗微生物剂，例如本领域已知的苯酚、间甲酚、苄醇等。
在一个实施方案中，可以添加一种或多种药学上可接受的盐(例如，氯化钠)、糖(例如，甘露醇)或其他赋形剂(例如，甘油)以调节离子强度或张力。
待施用组合物的剂量可以在无过度实验下确定并且将取决于各种因素，包括活性剂的性质(包括结合金属或不含金属的)、施用途径、患者和要实现的结果。可以预期待施用(例如，i.v.或局部)的模拟物的适当剂量在约0.01至50 mg/kg/天、优选0.1至10 mg/kg/天、更优选0.1至6 mg/kg/天的范围内。对于气溶胶施用，预期剂量在0.001至5.0 mg/kg/天、优选0.01至1 mg/kg/天的范围内。适当的剂量将例如随化合物和想要的结果而变化。
用于根据本文公开的方法治疗细胞/组织/器官的溶液中存在的化合物的浓度可以容易地确定并且将随活性剂、细胞/组织/器官和想要的效果而变化。
可以在随后非限制性实施例中更详细描述本文公开的某些方面。
IV.实施例
以下实施例示例说明了本发明的某些具体实施方案，而非意图限制本发明范围。
本文实施方案由以下实施例和详细方案进一步示例说明。然而，实施例仅是要示例说明实施方案，而不应解释为限制本文范围。本申请通篇引用的所有参考文献和出版的专利和专利申请的内容在此通过引用并入。
实施例1.在毛果芸香碱和红藻氨酸盐诱导的癫痫持续状态之后通过催化性抗氧化剂的神经保护
概要
基本原理：不希望受任何理论束缚，认为癫痫持续状态(SE)导致显著的氧化应激和线粒体功能障碍。活性氧类是线粒体功能障碍的介质，可能积极参与促进与颞叶癫痫(TLE)发展相关的神经元死亡。本研究的目标是确定线粒体氧化应激是否促进SE之后的海马神经元死亡以及SE之后施用的合成催化性抗氧化剂是否会在两个化学惊厥剂模型中提供神经保护。
方法：成年Sprague-Dawley大鼠被注射媒介物、红藻氨酸盐(11mg/kg)或毛果芸香碱(340 mg/kg)以起始SE，随后用媒介物或合成金属卟啉催化性抗氧化剂AEOL 10150(5 mg/kg，s.c.)治疗，在SE发生后60-90分钟开始并且每4-6小时一次，直至48小时处死。在SE后48小时使用Fluoro-Jade B染色、退化神经元的标志物和Image J分析测量化学惊厥剂/AEOL 10150治疗的大鼠的海马中神经保护的证据。在SE后24小时，通过分别通过HPLC方法测量3-硝基酪氨酸/酪氨酸(3NT/tyr)和还原/氧化谷胱甘肽(GSH/GSSG)比值来评估氧化损伤。还测定了大鼠脑中AEOL 10150的浓度。
结果：在SE后48小时，指示细胞损伤的Fluoro-Jade B染色在毛果芸香碱和红藻氨酸盐治疗的大鼠的海马中普遍。在接受AEOL10150的毛果芸香碱治疗的大鼠中，细胞损伤在CA1中降低大约40％并且在CA3和肺门中降低大约60％。在接受AEOL 10150的红藻氨酸盐治疗的大鼠中，细胞损伤在CA3和肺门中降低大约40％。AEOL10150显著降低毛果芸香碱治疗的大鼠的海马中氧化应激指标(3-NT/tyr和GSH/GSSG比值)。脑中AEOL 10150水平的测量揭示其在***施用之后实现海马和皮质中神经保护浓度的能力。
结论：这些数据证明催化性金属卟啉抗氧化剂在SE发生之后60-90分钟施用时抑制氧化损伤并提供海马中神经保护的能力。结果表明氧化应激可以是SE之后神经保护的潜在靶。
介绍
中枢神经***是与受体和信号传导相互作用的化学毒物、例如神经毒剂或有机磷酸盐杀虫剂的灵敏靶。文献研究已经确立，控制发作活性和下游后果对于神经保护和神经毒剂暴露后的存活是关键的。NIH CounterAct计划开发医疗对策的最近努力已经将AEOL10150鉴定为具有针对多种化学威胁剂的广泛效力的先导化合物。AEOL10150是具有针对超氧化物自由基(O2 -.)、过氧化氢(H2O2)、过氧亚硝酸盐(ONOO-)和脂质过氧自由基的广谱活性的催化性抗氧化剂。我们实验室过去十年的工作证明了金属卟啉在许多神经元损伤的细胞和动物模型中的效力。我们还确立了氧化应激是延长的癫痫发作的关键后果并且促成癫痫发作诱导的神经元死亡。因为发作活性的引发是几种化学威胁剂、例如神经毒剂和有机磷酸盐杀虫剂的重要机制，重要的是确定AEOL10150是否发挥针对此类剂的神经保护。本研究的目标是确定AEOL10150当在注射抗惊厥剂之后90分钟施用时是否发挥针对毛果芸香碱和红藻氨酸盐诱导的癫痫发作的神经保护。
本发明目标是确定线粒体氧化应激是否促成SE之后的海马神经元死亡，以及SE后施用的合成的催化抗氧化剂是否将在两种化学惊厥剂模型中提供神经保护。
方法
动物。雄性Sprague-Dawley大鼠在用甲基-莨菪胺(1 mg/kg)i.p.或红藻氨酸盐(11mg/kg，s.c.)预处理以诱导癫痫持续状态(SE)之后用盐酸毛果芸香碱(340 mg/kg)i.p.治疗。在SE后90分钟并在之后每4小时通过盐水或AEOL 10150(5mg/kg)s.c.治疗动物，直至处死。在SE后24小时测量氧化应激，并通过Fluoro-Jade B染色在SE后48小时评估神经元死亡。
监测行为癫痫发作。通过在初次治疗后直接观察6小时来评价SE期间的行为癫痫发作严重度并基于改良的Racine量表评分，仅考虑运动癫痫发作(I类和II类癫痫发作未评分)。参见Racine R.J.，1972，Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.32：269–279。简言之，运动癫痫发作严重度被表征如下：III类，动物表现出脊柱前凸姿势的前肢阵挛；IV类，动物后腿站起伴有前肢阵挛；和V类，动物具有IV类癫痫发作和跌倒。仅具有至少III类惊厥癫痫发作的大鼠包括在本研究中。
组织化学分析。大鼠石蜡切片(10μm)的脑被冠状切割并用Fluoro-Jade B(Histo-Chem Inc.，Jefferson，AR)染色，按照文献描述的方法。参见例如，Hopkins，KJ等人，2000，Brain Res 864：69-80；Liang LP等人，2008，J Neurosci 28：11550-11556。用Image J(NationalInstitutes of Health，Bethesda，MD)估计给定区域中的Fluoro-Jade B阳性信号。
HPLC测定。抗坏血酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽二硫化物(GSSG)、酪氨酸、3-硝基酪氨酸(3-NT)用配有8个电化学检测池的ESA(Chelmsford，MA)5600HPLC进行，如之前文献描述的。参见例如，Beal MF等人，1990，J Neurochem 55：1327-1339；Liang LP等人，2007，J Neurosci 27：4326-4333。
统计学分析.使用Kaplan-Meier方法进行存活分析。对于所有生化分析，使用二因素ANOVA。小于0.05的P值被认为是显著的。
结果
AEOL 10150的结构如下。AEOL10150与Cu-Zn SOD(超氧化物歧化酶)相比的抗氧化效应提供于表1。SOD活性单位被定义为在pH10.2下抑制过氧化物对肾上腺素半数减少的化合物的量。CAT：通过Clarke电极测量过氧化氢酶活性。通过HPLC的4HNE测定。
表1.AEOL10150的抗氧化效应。
图1A-1C说明AEOL10150在小鼠中***施用后穿过BBB(血脑屏障)并防止本领域已知的MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)神经毒性。
图2A-2C说明AEOL10150减小毛果芸香碱诱导的GSH/GSSG变化。
图3A-3C说明AEOL10150减小毛果芸香碱诱导的半胱氨酸/胱氨酸变化。
图4A-4B说明AEOL10150减小毛果芸香碱诱导的3-硝基酪氨酸/酪氨酸比值的增加。
图5A-5B说明AEOL10150减小毛果芸香碱诱导的海马细胞死亡。
图6A-6F和图7A-7B说明AEOL10150减小红藻氨酸盐诱导的海马细胞死亡。
图8A-8B说明分离的海马突触小体中耗氧率(OCR)在注射毛果芸香碱或红藻氨酸盐之后降低。
总结。图1-8说明AEOL10150在小鼠中***施用之后穿过BBB；AEOL10150在毛果芸香碱或红藻氨酸盐治疗后90分钟抑制氧化应激指数；AEOL10150在毛果芸香碱或红藻氨酸盐治疗后90分钟抑制海马细胞损失；和毛果芸香碱或红藻氨酸盐诱导的癫痫发作导致降低的耗氧率。
实施例2.AEOL10150针对神经毒性剂的神经保护效力。
介绍。化学战剂(例如，化学威胁剂)是对军事人员和平民的巨大威胁。中枢神经***(CNS)是与受体和信号传导相互作用的化学毒剂的灵敏的靶，所述化学毒剂例如神经毒剂或有机磷酸盐杀虫剂。参见例如，Jett，D.A.&D.T.Yeung，Proc Am Thorac Soc.7(4)：254-6。文献研究已经确定控制发作活性和下游后果对于神经毒剂暴露之后的神经保护和存活是关键的。参见例如，Shih，T.M.等人，2003，ToxicolAppl Pharmacol 188(2)：69-80。因此，本研究计划的目标是开发针对神经毒剂的新且有效的神经保护对策。NIH CounterAct计划开发医疗对策的最近努力已经将AEOL10150鉴定为具有针对多种化学威胁剂的广泛效力的先导化合物。AEOL10150是具有针对超氧化物自由基(O2 -.)、过氧化氢(H2O2)、过氧亚硝酸盐(ONOO-)和脂质过氧自由基的广谱活性的催化性抗氧化剂。参见例如，Day，B.J.，2004，DrugDiscovery Today 9(13)：557-66。PI和同事在过去十年的工作证明了金属卟啉在许多神经元损伤的细胞和动物模型中的效力。参见例如，Patel，M.，2003，Aging Cell 2(4)：219-222；Patel，M.，1998，Neurochem71：1068-1074；Patel，M.&B.J.Day，1999，Trends Pharmacol Sci 20：359-364；Patel，M.等人，1996，Neuron 16：345-355；Sheng，H.等人，2002，Free Radical Biology&Medicine 33(7)：947-61；Li，Q.Y.等人，2001，J Neurochem 78(4)：746-55；Liang，L.P.等人，2000，Neuroscience 101(3)：563-70。PI实验室还确立了氧化应激是延长的癫痫发作的关键后果并且促成癫痫发作诱导的神经元死亡。参见例如，Liang，L.P.，Y，2000，同上；Liang，L.P.等人，2008，J Neurosci28(45)：11550-6；Waldbaum，S.等人，2010，Journal of Neurochemistry115(5)：1172–1182。因为发作活性的引发是几种化学威胁剂、例如神经毒剂和有机磷酸盐杀虫剂的重要机制，重要的是确定AEOL10150是否发挥针对此类剂的神经保护。
AEOL10150的几种重要属性支持其作为先导医疗对策剂的快速开发。1)它具有完成的1期人类安全性临床试验，具有低的不良事件发生率，这可以加快其开发。2)它对几种威胁剂有效，包括放射、氯和芥子气。参见例如，O'Neill，H.C.等人，2010，Free Radic Biol Med48(9)：1188-96；Gould，N.S.等人，2009，J Pharmacol Exp Ther 328(3)：732-9。3)它在皮下注射之后具有有利的药代动力学性质，这对于其作为医疗对策的使用是理想的。4)它在实验模型中当暴露后，即化学威胁剂之后施用时是有效的，这允许其在化学暴露后自我施用。
因此，该计划的目标是确定AEOL10150是否为对抗神经毒剂的神经保护医疗对策，使用毛果芸香碱作为替代剂。如东京地铁袭击和两伊战争中使用所证明的，已知神经毒剂、例如沙林和VX在动物和暴露个体中快速引发癫痫发作。参见例如，Jett，D.A.&D.T.Yeung，Proc Am Thorac Soc.7(4)：254-6；Jett，D.A.，Sci Transl Med.2(23)：23ps12。我们已经显示毛果芸香碱诱导的癫痫发作导致显著的氧化应激。参见例如，Waldbaum，S.等人，2010，同上。因此，预测AEOL10150对活性氧类(ROS)的催化去除减弱氧化应激并预防下游变化，例如代谢功能障碍、神经胶质过多症和神经元损失。
引人注目的体内初步数据说明：1)毛果芸香碱产生氧化应激和线粒体功能障碍，2)AEOL10150可渗透至啮齿动物脑并3)抑制毛果芸香碱诱导的氧化应激和神经元死亡。以下每个具体意图的具体目标包括确立神经保护的剂量、机制和治疗窗。可以测量以下参数：1)血脑屏障(BBB)透过性和优化剂量的药代动力学参数，2)氧化应激指数(还原和氧化的谷胱甘肽、3-硝基酪氨酸水平、8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)水平)，3)线粒体耗氧率和糖酵解代谢，4)使用24/7视频EEG监测的发作活性，和5)神经元损失(Fluoro-Jade B分析)和5)神经胶质过多症(星形细胞和小胶质细胞标志物)。
具体意图。第一具体意图是确定AEOL10150在大鼠中的BBB透过性。这包括a)确定血浆和脑浓度，和b)确立最佳剂量和给药方案。第二具体意图是评价AEOL10150在大鼠中抗毛果芸香碱暴露的神经保护效力。这包括a)确定AEOL10150对毛果芸香碱诱导的癫痫发作、氧化应激、线粒体功能障碍、神经元损失和神经胶质过多症的效力和治疗窗，和b)确定AEOL10150与标准疗法(***和阿托品)施用后的神经保护效力。
背景和意义
癫痫发作是神经毒剂的关键后果。暴露于神经毒剂、代谢毒物或高水平硫芥可以引发癫痫发作和意识丧失。癫痫发作的引发是靶向CNS的神经毒剂的常见表现。参见例如，Jett，D.A.&D.T.Yeung，同上；Jett，D.A.，同上。因此，对于医疗对策重要的是在两个水平干预。第一水平的干预通常是改善由于剂和细胞靶的特异性相互作用而产生的症状。神经毒剂和有机磷酸盐杀虫剂结合并抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，导致持续增加的胆碱能张力(cholinergic tone)。这产生神经毒剂中毒的急性效应，包括肌麻痹、心肺抑郁症、从粘膜的大量分泌、眼刺激和模糊或朦胧视觉，其可以通过阿托品和其他胆碱能拮抗剂控制。第二水平干预是靶向对威胁剂的延迟损伤反应。发作活性是对神经毒剂和有机磷酸盐暴露常见的最关键的损伤反应。参见例如，Shih，T.M.等人，2003，Toxicol Appl Pharmacol 188(2)：69-80；Shih，T.等人，1999，J Biomed Sci 6(2)：86-96。
氧化应激是化学惊厥剂的后果：线粒体代谢、细胞解毒和其他酶促链反应的重要副产物是生成ROS。ROS的过度生成可以压倒抗氧化防御，导致脆弱的细胞靶的氧化。该实验室的工作已经说明，癫痫发作源自化学惊厥剂，例如毛果芸香碱和红藻氨酸氧化损伤线粒体DNA、易感的线粒体蛋白和细胞脂质。参见例如，Patel，M.，2004，Free Radic Biol Med 37(12)：1951-62。除了作为SE的急性后果，线粒体ROS生成在通过行为分析评估的慢性癫痫发展之前立即再现，表明ROS形成可以促成癫痫发生。参见例如，Jarrett，S.G.等人，2008，Neurobiol Dis，30：130-138。
AEOL10150，一种催化性抗氧化剂，是具有针对多种剂的广泛效力的医疗对策：作为超氧化物歧化酶(SOD)和/或过氧化氢酶的小分子模拟物、脂质过氧化物和ONOO-的有效抑制剂的催化性抗氧化剂具有特别前景。参见例如，Day，B.J.，2004，Drug Discov Today 9(13)：557-66。因为它们是催化性而不仅仅是自由基清除剂，这些化合物是比化学计量作用的膳食添加剂例如维生素E明显有效的抗氧化剂。锰中位卟啉催化性抗氧化剂(例如，AEOL10150，表2)组合如化学计量抗氧化剂的广谱反应性和内源性抗氧化酶的催化效力。表2公开了AEOL 10150破坏超氧化物(如通过脉冲辐射分解测量的)、过氧化氢(Clark氧电极[Day，B.J.，2004，Drug Discovery Today 9(13)：57-66])、过氧亚硝酸盐(停止流)并抑制脂质过氧化(F2-异***素[Kachadourian，R.等人，2004，Biochemical Pharmacology，67(1)：77-85])。
表2.AEOL10150的结构和抗氧化活性
这些合成化合物可以经化学修饰以增加其跨越BBB和各种亚细胞区室的能力。金属卟啉具有范围从4至48小时的血浆半衰期。Patel等人首先证明了MnTBAP的神经保护效应，MnTBAP是原型的第一代金属卟啉。参见例如，Patel，M.等人，1996，同上。从那以后，其性质已经被优化，导致AEOL10113、AEOL10150和可口服生物利用的AEOL11207的开发。已经在神经元损伤的多个模型中证明了这些化合物的效力。参见例如，Trova，M.P.等人，2003，Bioorganic&Medicinal Chemistry 11(13)：695-707。例如，亲脂性金属卟啉AEOL11207在口服施用后在体内防止1-甲基4-苯基四氢吡啶(MPTP)神经毒性。参见例如，Liang，L.P.等人，2007，同上。大多数金属卟啉没有被身体大量代谢，并且主要以原形在尿中***。AEOL10150是原型的水溶性金属卟啉，具有极高的SOD活性。基于重量，其SOD活性超过CuZnSOD。其还催化H2O2的歧化并以有效IC50抑制脂质过氧化并有效清除ONOO-。参见例如，Day，B.J.，Drug DiscoveryToday，2004.9(13)：557-66；Day，B.J.等人，1999，同上；Day，B.J.&J.D.Crapo，1996，Toxicology and Applied Pharmacology 140(1)：4-100；Day，B.J.等人，1997，Archives of Biochemistry and Biophysics347(2)：256-262。
研究1：AEOL10150在小鼠中***施用后穿透BBB并防止MPTP神经毒性。
MPTP是广泛用于诱导小鼠帕金森病的原型神经毒物。认为MPTP神经毒性主要通过抑制复合物I水平的线粒体电子传递链和跟着的代谢抑制和ROS生成而产生。图1A-1C(实施例1)显示AEOL10150穿透小鼠BBB并抑制MPTP诱导的多巴胺能神经元损失和氧化应激的能力。
结果和解释：如图1A所示，AEOL10150在单次注射后再小鼠脑中达到150-200 pmol/g的浓度。基于其分子量的估计的AEOL10150浓度是100-200nM。基于AEOL10150的有效抗氧化活性曲线，预期这些浓度发挥神经保护。
研究2.AEOL10150在毛果芸香碱治疗后90分钟抑制氧化应激指数。
我们实验室的之前工作证明了用毛果芸香碱注射的大鼠海马中明显的氧化应激和线粒体功能障碍。参见例如，Waldbaum，S.等人，2008，Soc Neurosci Abstr，511.6。这里我们进行研究以确定AEOL10150对毛果芸香碱诱导的氧化应激的效应。如图3A-3B所示，AEOL10150在毛果芸香碱之后90分钟的注射导致24小时之后海马中氧化应激指数(3-硝基酪氨酸/酪氨酸；3-NT/tyr和GSH/GSSG比值)的统计学上显著的抑制。
研究3.AEOL10150在毛果芸香碱治疗后90分钟抑制海马细胞损失。
进行研究以确定AEOL10150对毛果芸香碱诱导的海马细胞损失的效应。
方法和结果：大鼠在接收盐水(CON)或毛果芸香碱(Pilo)之后90分钟s.c.注射AEOL10150并在之后24小时处死。冷冻切片(15μm)被冠状切割并用Fluoro-Jade B(Histo-Chem Inc.，Jefferson，AR)染色，使用文献所述方法的调整。参见例如，Hopkins，K.J等人，2000，BrainRes.，864(1)：69-80。使用配有落射荧光镜的Nikon Optiphot-280i显微镜(Nikon Inc.，Melville，NY)捕获图像。使用Image J软件测量给定区域的Fluoro-Jade B阳性信号。相对荧光强度的平均值表示为对照的百分比。如图5A-5B所示，本研究说明了AEOL10150显著减少肺门和CA3区域中的海马细胞损失的能力。
研究4.毛果芸香碱降低海马中的耗氧率。
具体意图2的关键终点是使用Seahorse Biosciences细胞外通量分析仪实时评估代谢通量(耗氧率；OCR)。为了支持这些研究的可行性，我们提供了清楚说明毛果芸香碱对比盐水治疗的大鼠在注射后16小时(平均值来自n＝2只大鼠每组，图10)海马突触小体中降低的OCR的试验数据。本研究表明，毛果芸香碱癫痫发作导致海马突触小体中降低的刺激的OCR并强调了测试AEOL10150在体内对毛果芸香碱诱导的OCR变化的效应的可行性。
总结。研究1-4的数据说明AEOL10150在治疗浓度穿透小鼠脑并防止毛果芸香碱诱导的氧化应激和神经元损失的能力。而且，毛果芸香碱降低线粒体功能的一个关键指标OCR。
研究策略：具体意图1：确定AEOL10150在大鼠中的BBB透过性。
基本原理：可以确定AEOL10150的药代动力学特征以指导其效力的研究。大鼠中化合物的血浆和脑浓度的测量是确定最佳给药方案所必需的，并在毛果芸香碱大鼠模型中使其生物效应与体内效力相关联。此外，在小鼠中使用AEOL10150的数据指示它跨越小鼠BBB。
实验方法：6-10只大鼠的组可以通过s.c.途径施用2.5、5或10mg/kg AEOL10150(单次或多次，即每4、8和24小时一次)，并在最后注射之后的不同时间(1、3、6、12、24和48小时)处死。一旦获得血液样品，大鼠可以自由灌注血液并收集脑(海马、梨状皮层和额叶皮层)来分析。可以使用本领域已知的方法测量化合物。参见例如，Kachadourian，R.等人，2004，同上；Kachadourian，R.等人，2003，Journal of Inorganic Biochemistry，95(4)：240-8。
AEOL10150测量：可以通过如之前针对AEOL11207描述的HPLC-UV方法测量血浆和脑样品中的AEOL10150。参见例如，Liang，L.P.等人，2007，J Neurosci 27(16)：4326-33
分析：可以通过(软件)分析药物水平的药代动力学分析。可以获得以下参数：1)血浆和脑中的消除T1/2；2)血浆和脑区中的分布T1/2；3)AEOL10150的分布容积(Vd)；4)达到峰值血浆浓度的时间；5)达到峰值组织浓度的时间；6)AUC(血浆水平-时间曲线下面积)，其给出药物生物利用度的程度量度；和7)AEOL101050的峰值血浆和脑水平。
研究策略：具体意图2：评价AEOL10150对大鼠中毛果芸香碱暴露的神经保护效力。
基本原理：本计划的目标是确定AEOL10150是否为针对通过引发癫痫发作而介导氧化应激的化学威胁剂的神经保护医疗对策。PI的工作已经说明，包括毛果芸香碱的各种化学惊厥剂在脆弱脑区产生显著的氧化应激。参见例如，Liang，L.P.等人，2000，Neuroscience101(3)：563-570；Waldbaum，S.等人，2010，Journal of Neurochemistry115(5)：1172–1182；Liang，L.P.&M.Patel，2006，Free Radic Biol Med40(2)：316-22。因此，预测AEOL10150对ROS的催化去除减弱氧化应激并防止下游变化，例如代谢功能障碍、神经胶质过多症和神经损失，从而辅助脑从化学攻击恢复。视频-EEG分析、氧化应激指数、线粒体功能、糖酵解率和神经元死亡/神经胶质过多症标志物及其评价时间点全部基于试验研究和实验室之前的工作。
意图2a：测试单独AEOL10150的基本原理是确定其治疗窗并确定其是否足以在治疗前和治疗后模式中发挥神经保护。在具体意图2a中，我们可以确定AEOL10150在莨菪胺存在或不存在下的神经保护剂量及其治疗窗(通过在毛果芸香碱之前30分钟、之后60分钟、90分钟、3小时和6小时的治疗)，莨菪胺是不穿透BBB的抗胆碱能药。视频EEG分析可以确定AEOL10150是否对毛果芸香碱诱导的发作活性具有任何影响。使用最佳剂量，两个单独时间点(毛果芸香碱之前30分钟和之后选择的时间)可以确定AEOL10150在24小时时段中对发作活性的影响。
意图2b：重要的是确定AEOL10150在神经毒剂暴露的标准疗法、即抗胆碱能药和苯并二氮杂不存在和存在下的神经保护效力。尽管解磷定(2-PAM)和/或***是神经毒剂中毒的一线疗法，但重要的是确定新疗法是否可以自我作用和与标准疗法联合作用。意图2b确定AEOL10150与标准治疗(抗胆碱能药和***)联合的神经保护能力。使用阿托品相对于2-PAM或氨基甲酸盐的基本原理是模型依赖性的，即，因为毛果芸香碱是毒蕈碱受体激动剂并因此认为通过胆碱酯酶起作用的2-PAM是无效的。在毛果芸香碱后5分钟用阿托品(0.5-2mg/kg，i.m.)并在第一运动性发作之后30分钟用***(10-20mg/kg，i.p.)的治疗是基于我们的经验、文献发现和NIH StrategicPlan for Medical Countermeasures中讨论的这些对策的标准用途。参见例如，Shih，T.M.等人，3004，Toxicol Appl Pharmacol 188(2)：69-80；Shih，T.等人，1999，J Biomed Sci 6(2)：86-96；Shih，T.M.等人，2011，Toxicol Mech Methods 21(1)：53-62。进一步的研究和意图1和2a可以确定每种剂的最佳剂量、顺序和时机。可以使用视频-EEG分析、氧化应激指数、线粒体功能和神经元死亡/神经胶质过多症标志物来评估组合影响毛果芸香碱诱导的癫痫发作、氧化应激和损伤的能力。
实验方法
实验时机。图11公开了意图2a和2b的研究的实验条件的时间线的示意图。
意图2a。本研究的目标是回答以下问题。1)什么是AEOL10150的最佳剂量和给药方案？氧化应激指数和细胞死亡的药代动力学分析(具体意图1)和测量允许我们确定AEOL10150的剂量和给药频率以最佳抑制毛果芸香碱诱导的氧化应激和细胞死亡。2)什么是AEOL10150神经保护的治疗窗？一旦确立剂量和给药频率，我们可以确定毛果芸香碱治疗后产生统计学显著的神经保护的机会窗口(参见以下终点)。这可以通过改变毛果芸香碱之前或之后(毛果芸香碱之前30分钟，之后60分钟、90分钟、3小时和6小时)的AEOL10150治疗的时机来解决。为了确定外周胆碱能***是否需要被阻断以实现AEOL 10150的最佳CNS神经保护，我们计划包括用莨菪胺注射(毛果芸香碱之前30分钟)的一组动物。最后，3)AEOL10150对发作活性有任何影响吗？使用AEOL10150的最佳剂量，可以通过24小时时段内的连续视频-EEG来评估其影响发作活性的能力。可以在毛果芸香碱之前30分钟施用AEOL10150以确定预治疗是否有作用，并且在毛果芸香碱之后的一个选定时间点施用AEOL10150以确定对进行中的发作活性的任何影响。
意图2b。为了确定AEOL10150在神经毒剂暴露的标准疗法不存在和存在下的神经保护效力，可以进行以下治疗组：1)对照，2)毛果芸香碱，3)毛果芸香碱+阿托品，4)毛果芸香碱+***，5)毛果芸香碱+阿托品+AEOL10150+***。单独药物对照组(用于确定对终点的影响)：1)***，2)AEOL10150和3)阿托品。可以从研究确定阿托品(0.5-2mg/kg，剂量范围i.m.，毛果芸香碱之后5分钟)和***(10-20mg/kg剂量范围i.p.和第一运动性发作之后30分钟)的最佳剂量和时机。可以通过s.c.途径给予AEOL 10150(从具体意图2a确定剂量和时机)。终点可以与具体意图2a中讨论的相同。
终点。神经保护的终点包括线粒体功能(基础呼吸、ATP周转、质子漏和最大呼吸能力)和糖酵解率，其可以在毛果芸香碱海马突触小体之后16小时使用细胞外通量分析仪(Seahorse Biosciences)测量。我们已经在来自毛果芸香碱和红藻氨酸盐(kainite)注射的大鼠的突触小体中优化了这些测定。因为其已知的对ROS的灵敏度及其线粒体定位而可以测量线粒体顺乌头酸酶活性，并且因为其用作对氧化损伤不敏感的对照酶而可以测量富马酸酶活性。参见例如，Patel，M.，1996，Molecular Psychiatry 1：362-363。可以测量ATP水平(以及ADP和AMP)来监测生物能量状态(16小时)。
神经保护的其他终点包括氧化应激指数(24小时)：可以测量氧化应激的几个指数，包括评估细胞氧化还原状态的GSH和GSSG、作为亲电脂质过氧化终产物的4-HNE、作为氧化DNA损伤指数的8OHdG/2dG和作为蛋白消化指标的3-NT。氧化应激指数(GSH/GSSG、4-NHE和8-OHdg/2dG)的选择已经与其他研究中用于评估AEOL10150的保护效应的标准标志物相比对。此外，我们已经包括两种其他标志物，3-NT/tyr和顺乌头酸酶/富马酸酶，以获得有关亚硝化应激(3-NT)和线粒体氧化应激(顺乌头酸酶失活)的信息。
神经保护的其他终点包括细胞死亡和神经胶质过多症：本研究的主要终点是评价神经元存活力和星形胶质细胞对损伤的反应。可以通过Fluoro Jade B分析评估神经元存活力，Fluoro Jade B分析通过体视学方法检测受损神经元。可以通过星形胶质细胞的标志物GFAP和活化的小胶质细胞的标志物Iba1在2和7d时间点的分析来评估神经胶质过多症。
组织和脑区：可以测量血浆和海马、梨状皮质和额叶皮质中的AEOL10150水平。可以测量海马、梨状皮质和小脑(对照区)中的氧化应激终点。可以评估海马、梨状皮质、额叶皮质和小脑(对照区)中的神经元存活力和神经胶质过多症。可以在来自海马和梨状皮质的突触小体中测量线粒体和糖酵解功能测定。
方法：雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)可以用340 mg/kg盐酸毛果芸香碱单独i.p.治疗，或者在用甲基-莨菪胺(1 mg/kg)i.p.预治疗之后i.p.治疗(意图2a)或在阿托品(0.5-2 mg/kg，i.m.)之前5分钟，随后在毛果芸香碱之后的不同时间点AEOL10150，然后在第一运动性发作之后30分钟***(10-20 mg/kg，i.p.)(意图2b)。所有大鼠可以直接观察并且可以用盐水或AEOL10150 s.c.治疗具有基于改良的Racine量表[Racine，R.J.，1972，Electroencephalogr Clin Neurophysiol.32：281-94.]最低5 P3癫痫发作的那些大鼠，所述治疗在毛果芸香碱之前30分钟或之后90分钟、3小时或6小时开始，并且之后每4、8、24小时一次，直至处死(意图2a)。可以用配有电化学和UV检测器的HPLC，通过之前方法进行GSH、GSSG、8OHDdG/2dG、3NT和酪氨酸的测量。参见例如，Liang，L.P.等人，2007，同上；Day，B.J.等人，1999，Free Radical Biology and Medicine 26(5-6)：730-6；Hensley，K.等人，1998，J Neurosci 18(20)：8126-32。可以通过HPLC-EC方法和用于确认的GC质谱测量4-HNE。可以在毛果芸香碱之后16小时使用XF分析仪在分离的突触小体(意图2中的亚区)中分析线粒体功能。可以在媒介物、1.2μM寡霉素(ATP合酶抑制剂)、4μM FCCP(以短路质子电路并获得最大呼吸)、1μM粘噻唑菌醇(myxothiazol)和2μM鱼滕酮(以抑制电子传递)之后测量对细胞呼吸率[OCR]的影响。可以通过在258nm下的HPLC-UV定量AMP、ADP和ATP。参见例如，Sellevold，O.F.等人，1986，J Mol Cell Cardiol 18(5)：517-27；Botker，H.E.等人，1994，J Mol Cell Cardiol，26(1)：41-8。
统计学分析：可以使用二因素ANOVA确定治疗和药物之间的差异。组量度可以表示为平均值±SEM。可以使用Neuman-Keul事后检验评估差异的统计学显著性。显著性水平可以设为p<0.05。
实施例3.AEOL10150的BBB穿透的进一步考察。
因为四二乙基咪唑鎓卟啉AEOL10150在生理pH条件下具有至少+5的净电荷，先验预期该化合物不会仅通过被动扩散而穿过血脑屏障(BBB)，例如在形成BBB的细胞中缺少主动运输***，所述细胞包括内皮细胞、基底膜细胞和/或星形胶质细胞。此外，我们没有发现AEOL1015的主动运输***的证据。因此，已经令人惊奇地发现，AEOL10150确实穿过BBB。
为了确定AEOL10150在通过不包括本领域已知的脑内植入、侧脑室内或对流增强的扩散的方式施用后的程度和分布，给大鼠施用单次注射(5 mg/kg，s.c.)或多次注射(5 mg/kg，s.c.，每4小时一次，持续24小时)AEOL10150。如图12所示，定量海马和梨状皮质中AEOL10150的浓度(pmol/g组织)。基于AEOL10150的有效抗氧化活性特征，预期图12报告的浓度在每4小时施用一次，持续至少24小时、例如24-48小时时发挥神经保护。
实施例4.AEOL10150的神经保护效应的治疗窗。
进行研究以确定AEOL10150对毛果芸香碱诱导的氧化应激和神经元损伤的治疗效应，包括时机(即，所谓的“治疗窗”)。大鼠接收单独或与AEOL10150(5 mg/kg，s.c.)组合的毛果芸香碱(340 mg/kg，i.p.)。
如图13A-13B的柱状图所示，在接收单独或AEOL10150存在下(在毛果芸香碱治疗之后60或90分钟并且每4小时一次，直至处死)的毛果芸香碱后24小时，大鼠的CA3(图13A)和肺门(图13B)中Fluoro-Jade B组织荧光染色的定量分析。使用Image J(可获自rsb.info.nih.gov网站)估计来自每只动物的三个载玻片的海马亚区的给定区域中的Fluoro-Jade B阳性信号。对于图13A-13B，柱代表平均值+S.E.M，与盐水对比*p<0.01；与毛果芸香碱对比#p<0.05；单因素ANOVA，n＝6只大鼠每组。
如图14A-14B所示，在毛果芸香碱施用后60或90分钟的AEOL10150注射导致海马中氧化应激指数(即，GSH、GSSG和GSH/GSSG比值，分别是左图、中图和右图)的抑制。
如图14B所示，30分钟的AEOL10150预治疗导致氧化应激指数的最大保护，之后60分钟，其提供比毛果芸香碱治疗后90分钟更好的保护。
如图14C所示，在单独毛果芸香碱或者额外AEOL10150施用(在之后90分钟、之后60分钟或之前30分钟(仅右图)，并继续每4小时一次，直至处死)后24小时(左图)和48小时(右图)，大鼠海马中3-硝基酪氨酸/酪氨酸比值。
实施例5.AEOL10150对毛果芸香碱诱导的线粒体呼吸缺陷的效应。
为了测试线粒体ROS生成介导在毛果芸香碱暴露之后出现的代谢功能障碍的假设，我们测定了从盐水、单独毛果芸香碱和毛果芸香碱+AEOL10150(后者在之后60分钟注射，并且之后每4小时一次(q4h)，持续24小时)分离的突触小体中的耗氧率(OCR)。用于测定OCR的方法是本领域公知的。如图15A所示，通过施用AEOL10150和毛果芸香碱而拯救最大呼吸能力。实际上，AEOL10150大大防止了被毛果芸香碱降低的最大呼吸率(图15B)以及ATP周转、极限呼吸和糖酵解率(数据未显示)。这提供了毛果芸香碱之后代谢功能障碍受催化性抗氧化剂、例如AEOL10150抑制的第一证据。
实施例6.AEOL10150抑制毛果芸香碱诱导的小胶质细胞激活。
氧化应激和神经元损伤可以激活炎症。因此，我们考察了通过毛果芸香碱诱导的癫痫发作的炎性细胞激活是否被AEOL10150抑制。参见图16A-16D。通过Iba1抗体染色组织化学程序分析的毛果芸香碱治疗的大鼠中海马小胶质细胞激活被AEOL10150显著减弱。参见图16E-16F。这提供了该模型中炎症可能由于氧化损伤而发生以及清除ROS可以抑制炎症的证据。
实施例7.联合治疗中的AEOL10150。
为了确定AEOL10150组合在施用毛果芸香碱的受试者治疗中的效应，采用了大鼠模型。将雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)分成四个不同的组：盐水、单独毛果芸香碱、毛果芸香碱+阿托品+***和毛果芸香碱+阿托品+AEOL10150+***。
给受试者施用毛果芸香碱(340 mg/kg，s.c.)或盐水。在毛果芸香碱之后10分钟施用阿托品(1mg/kg，i.m.)或盐水。在毛果芸香碱之后60分钟施用AEOL10150(5mg/kg，s.c.)或盐水，并且之后每4小时一次，直至处死。在毛果芸香碱之后90分钟施用***(10mg/kg，i.p.)或盐水。
如图17A-17D所示，观察到治疗方案中AEOL10150的添加增强了阿托品和***的作用，如通过增加的GSH浓度和GSH/GSSG比值以及降低的GSSG和3-硝基酪氨酸/酪氨酸比值所判断的，图17A-17D是描绘在施用方案之后24小时大鼠的海马中GSH(图17A)、GSSG(图17B)浓度以及GSH/GSSG比值(图167)和3-硝基酪氨酸/酪氨酸比值(图17D)的柱状图。
V.实施方案
本文涵盖的实施方案包括以下。
实施方案1.一种用于治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：a)具有式(I)或式(II)结构的化合物，
其中R1、R2、R3和R4各自独立为-CF3、-CO2R8、-COR8’、
R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；R25是未取代的烷基；并且M是金属；b)具有式(X)-(XV)之一结构的化合物，
其中R1a、R2a、R3a和R4a独立为-(CH2)mCH2OX1或-(CH2CH2O)nX1；m是1-6；n是3-50；X1是取代或未取代的C1-12烷基；M是金属；并且每个A独立为氢或吸电子基团；和c)具有式(XVI)-(XVII)之一结构的化合物，
其中R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的至少一个独立为-(CH2)pCH2OX2或-(CH2CH2O)qX2；R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的另一个独立为C1-12烷基(直链或支链)；p是1-6；q是3-50；X2是取代或未取代的C1-12烷基；M是金属；并且每个A独立为氢或吸电子基团；其中所述化学威胁剂是抗胆碱酯酶剂、GABA剂或代谢毒物。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)或式(II)结构。
实施方案3.根据实施方案2所述的方法，其中所述化合物具有式(II)结构。
实施方案4.根据实施方案3所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
实施方案5.根据实施方案4所述的方法，其中所述金属是锰。
实施方案6.根据实施方案2所述的方法，其中R1、R2、R3和R4各自为并且R5和R6独立为未取代的烷基。
实施方案7.根据实施方案6所述的方法，其中所述化合物具有式(VII)结构
实施方案8.根据实施方案1所述的方法，其中所述化合物具有式(X)-(XV)之一结构。
实施方案9.根据实施方案8所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
实施方案10.根据实施方案9所述的方法，其中所述金属是锰。
实施方案11.根据实施方案1所述的方法，其中所述化合物具有式(XVI)-(XVII)之一结构。
实施方案12.根据实施方案11所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
实施方案13.根据实施方案12所述的方法，其中所述金属是锰。
实施方案14.根据实施方案1-13任一项所述的方法，其中所述化学威胁剂引起癫痫发作和神经病变。
实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中所述化学威胁剂是神经毒剂。
实施方案16.根据实施方案15所述的方法，其中所述神经毒剂通过抑制乙酰胆碱酯酶而破坏神经信号。
实施方案17.根据实施方案14所述的方法，其中所述化学威胁剂是沙林、对硫磷、涕灭威或毒鼠强(TETS)。
实施方案18.根据实施方案1-13任一项所述的方法，其中所述化学威胁剂靶向血液。
实施方案19.根据实施方案18所述的方法，其中所述化学威胁剂是氰化物、氟乙酸钠、三氧化二砷或马钱子碱。
实施方案20.根据实施方案1所述的方法，其中所述治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的效果在所述施用之后持续至少90分钟。
实施方案21.一种在有相应需要的受试者中减少脑损伤的方法，包括给所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：a)具有式(I)或式(II)结构的化合物，
其中R1、R2、R3和R4各自独立为-CF3、-CO2R8、-COR8’、
R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；R25是未取代的烷基；并且M是金属；b)具有式(X)-(XV)之一结构的化合物，
其中R1a、R2a、R3a和R4a独立为-(CH2)mCH2OX1或-(CH2CH2O)nX1；m是1-6；n是3-50；X1是取代或未取代的C1-12烷基；M是金属；并且每个A独立为氢或吸电子基团；和c)具有式(XVI)-(XVII)之一结构的化合物，
其中R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的至少一个独立为-(CH2)pCH2OX2或-(CH2CH2O)qX2；R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的另一个独立为C1-12烷基(直链或支链)；p是1-6；q是3-50；X2是取代或未取代的C1-12烷基；M是金属；并且每个A独立为氢或吸电子基团。
实施方案22.根据实施方案21所述的方法，其中所述脑损伤源自癫痫发作。
实施方案23.根据实施方案22所述的方法，其中所述脑损伤是认知功能障碍。
实施方案24.根据实施方案22所述的方法，其中所述癫痫发作源自暴露于化学威胁剂。
实施方案25.根据实施方案1或24任一项所述的方法，其中所述化学威胁剂是抗胆碱酯酶剂。
实施方案26.根据实施方案1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用抗胆碱能药。
实施方案27.根据实施方案1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用抗发作剂。
实施方案28.根据实施方案27所述的方法，其中所述抗发作剂是苯并二氮杂
实施方案29.根据实施方案1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用抗胆碱能药和抗发作剂。
实施方案30.根据实施方案1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用乙酰胆碱酯酶再活化剂。
实施方案31.根据实施方案30所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶再活化剂是解磷定。
实施方案32.根据实施方案1或24任一项所述的方法，其中所述施用发生在所述暴露于所述化学威胁剂之前。
实施方案33.根据实施方案32所述的方法，其中所述施用发生在所述暴露于所述化学威胁剂之前至少30分钟。
实施方案34.根据实施方案21所述的方法，其中所述减少脑损伤的效果在所述施用之后持续至少90分钟。
实施方案35.根据实施方案21所述的方法，其中所述化合物具有式(I)或式(II)的结构。
实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中所述化合物具有式(II)的结构。
实施方案37.根据实施方案36所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
实施方案38.根据实施方案37所述的方法，其中所述金属是锰。
实施方案39.根据实施方案35所述的方法，其中R1、R2、R3和R4各自为并且R5和R6独立为未取代的烷基。
实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中所述化合物具有式(VII)结构

Claims (40)

1.一种用于治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：
a)具有式(I)或式(II)结构的化合物，
其中
R1、R2、R3和R4各自独立为-CF3、-CO2R8、-COR8’、
R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
R25是未取代的烷基；并且
M是金属；
b)具有式(X)-(XV)之一结构的化合物，
其中
R1a、R2a、R3a和R4a独立为-(CH2)mCH2OX1或-(CH2CH2O)nX1；
m是1-6；
n是3-50；
X1是取代或未取代的C1-12烷基；
M是金属；并且
每个A独立为氢或吸电子基团；和
c)具有式(XVI)-(XVII)之一结构的化合物，
其中
R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的至少一个独立为-(CH2)pCH2OX2或-(CH2CH2O)qX2；
R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的另一个独立为C1-12烷基(直链或支链)；
p是1-6；
q是3-50；
X2是取代或未取代的C1-12烷基；
M是金属；并且
每个A独立为氢或吸电子基团；
其中所述化学威胁剂是抗胆碱酯酶剂、GABA剂或代谢毒物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)或式(II)结构。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式(II)结构。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述金属是锰。
6.根据权利要求2所述的方法，
其中
R1、R2、R3和R4各自为并且
R5和R6独立为未取代的烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物具有式(VII)结构
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(X)-(XV)之一结构。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述金属是锰。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(XVI)-(XVII)之一结构。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述金属是锰。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中所述化学威胁剂引起癫痫发作和神经病变。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述化学威胁剂是神经毒剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述神经毒剂通过抑制乙酰胆碱酯酶而破坏神经信号。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述化学威胁剂是沙林、对硫磷、涕灭威或毒鼠强(TETS)。
18.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中所述化学威胁剂靶向血液。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化学威胁剂是氰化物、氟乙酸钠、三氧化二砷或马钱子碱。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗遭受暴露于化学威胁剂的受试者的效果在所述施用之后持续至少90分钟。
21.一种在有相应需要的受试者中减少脑损伤的方法，包括给所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：
a)具有式(I)或式(II)结构的化合物，
其中
R1、R2、R3和R4各自独立为-CF3、-CO2R8、-COR8’、
R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、-CH2COOR25、-CH2COOH、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
R25是未取代的烷基；并且
M是金属；
b)具有式(X)-(XV)之一结构的化合物，
其中
R1a、R2a、R3a和R4a独立为-(CH2)mCH2OX1或-(CH2CH2O)nX1；
m是1-6；
n是3-50；
X1是取代或未取代的C1-12烷基；
M是金属；并且
每个A独立为氢或吸电子基团；和
c)具有式(XVI)-(XVII)之一结构的化合物，
其中
R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的至少一个独立为-(CH2)pCH2OX2或-(CH2CH2O)qX2；
R1b或R1c、R2b或R2c、R3b或R3c、和R4b或R4c的另一个独立为C1-12烷基(直链或支链)；
p是1-6；
q是3-50；
X2是取代或未取代的C1-12烷基；
M是金属；并且
每个A独立为氢或吸电子基团。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述脑损伤源自癫痫发作。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述脑损伤是认知功能障碍。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述癫痫发作源自暴露于化学威胁剂。
25.根据权利要求1或24任一项所述的方法，其中所述化学威胁剂是抗胆碱酯酶剂。
26.根据权利要求1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用抗胆碱能药。
27.根据权利要求1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用抗发作剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗发作剂是苯并二氮杂
29.根据权利要求1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用抗胆碱能药和抗发作剂。
30.根据权利要求1或24任一项所述的方法，还包括给所述受试者施用乙酰胆碱酯酶再活化剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶再活化剂是解磷定。
32.根据权利要求1或24任一项所述的方法，其中所述施用发生在所述暴露于所述化学威胁剂之前。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述施用发生在所述暴露于所述化学威胁剂之前至少30分钟。
34.根据权利要求21所述的方法，其中所述减少脑损伤的效果在所述施用之后持续至少90分钟。
35.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有式(I)或式(II)的结构。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物具有式(II)的结构。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述金属是锰、铁、钴、铜、镍或锌。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述金属是锰。
39.根据权利要求35所述的方法，
其中
R1、R2、R3和R4各自为并且
R5和R6独立为未取代的烷基。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物具有式(VII)结构
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