JPH09176187A - 活性酸素消去能を有するヒスチジン含有ペプチド - Google Patents
活性酸素消去能を有するヒスチジン含有ペプチドInfo
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- JPH09176187A JPH09176187A JP7341238A JP34123895A JPH09176187A JP H09176187 A JPH09176187 A JP H09176187A JP 7341238 A JP7341238 A JP 7341238A JP 34123895 A JP34123895 A JP 34123895A JP H09176187 A JPH09176187 A JP H09176187A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】
【化５】
［式中、Ｒは水素原子またはＲ´ＣＯ［式中、Ｒ´は水
素原子、アルキル基またはアルアルキル基を表す］］で
示されるペプチド。 【効果】 このペプチドはヒドロキシルラジカルに対し
強い阻止作用を有する。
素原子、アルキル基またはアルアルキル基を表す］］で
示されるペプチド。 【効果】 このペプチドはヒドロキシルラジカルに対し
強い阻止作用を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、活性酸素消去能を
有する新規なヒスチジン含有ペプチドに関する。
有する新規なヒスチジン含有ペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】放射線はＤＮＡ、タンパク質、脂質など
に障害を及ぼすが、放射線障害の初期過程においては、
活性酸素、とくにヒドロキシルラジカルが深く関与して
いることが明らかになりつつある。これまで放射線防御
剤としてはアミノチオール類や糖類誘導体が報告されて
いるが、その作用機序は必ずしも明確でなく、強い副作
用を示すものもある。放射線障害の主な原因の一つと考
えられるヒドロキシルラジカルに対し強い阻止作用を有
するペプチドは知られていない。
に障害を及ぼすが、放射線障害の初期過程においては、
活性酸素、とくにヒドロキシルラジカルが深く関与して
いることが明らかになりつつある。これまで放射線防御
剤としてはアミノチオール類や糖類誘導体が報告されて
いるが、その作用機序は必ずしも明確でなく、強い副作
用を示すものもある。放射線障害の主な原因の一つと考
えられるヒドロキシルラジカルに対し強い阻止作用を有
するペプチドは知られていない。
【０００３】
【発明の実施の形態】本発明者は、ヒドロキシルラジカ
ルに対し強い阻止作用を有するヒスチジン含有ペプチド
を提供する。
ルに対し強い阻止作用を有するヒスチジン含有ペプチド
を提供する。
【０００４】本発明者は、
【化３】 ［式中、Ｒは水素原子または式Ｒ´ＣＯ［式中、Ｒ´は
水素原子、アルキル基、アルアルキル基］を表す］で示
される新規なペプチドがヒドロキシルラジカルに対する
優れた阻止作用を示すことを見出した。
水素原子、アルキル基、アルアルキル基］を表す］で示
される新規なペプチドがヒドロキシルラジカルに対する
優れた阻止作用を示すことを見出した。
【０００５】式［Ｉ］中のＲ´としては、水素原子、メ
チル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、
iso-ブチルなどの炭素数１〜１０の分枝もしくは直鎖ア
ルキル基またはベンジル基などのアルアルキル基があげ
られる。
チル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、
iso-ブチルなどの炭素数１〜１０の分枝もしくは直鎖ア
ルキル基またはベンジル基などのアルアルキル基があげ
られる。
【０００６】本発明による式［Ｉ］で表されるペプチド
は、α−アミノ保護基に３級ブトシキカルボニル（Ｂｏ
ｃ）基を用いＢｏｃ基切断にトリフルオロ酢酸を使用す
る液相法にて合成することができる。図２に合成の手順
を示す。グリシンベンジルエステルパラトルエンスルホ
ン酸塩と３級ブトシキカルボニルパラメトキシベンゼン
スルホニルヒスチジンを、ジエチルホスホロシアニデー
ト（ＤＥＰＣ）を用いてジメチルホルムアミド中にて縮
合させ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル（ＭＢＳ））−Ｇｌｙ−ＯＢｎが得られる。次にア
ニソール存在下、トリフルオロ酢酸処理してＢｏｃ基を
除去し、３級ブトシキカルボニルグリシンをＤＥＰＣを
用いて縮合させ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＭＢＳ）−
Ｇｌｙ−ＯＢｎを合成する。次に上記と同様、トリフル
オロ酢酸処理してＢｏｃ基を除去し、つづいて、Ｒ−Ｄ
−ペニシラミン（Ｒ−Ｄ−Ｐｅｎ）［式中、Ｒは水素原
子または式Ｒ´ＣＯ［式中、Ｒ´はアルキル基、アルア
ルキル基を表す］］をＤＥＰＣを用いて縮合させて、Ｒ
−Ｄ−Ｐｅｎ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＭＢＳ）−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｂｎが得られる。この保護されたペプチドは、無水ＨＦ
処理ならびにイオン交換樹脂処理（使用カラム：Ｄｏｗ
ｅｘ １−Ｘ４（ａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒｍ））するこ
とにより、式［Ｉ］で表されるペプチド［式中、Ｒ´を
メチル（Ｍｅ）、すなわちＲをアセチル（Ａｃ）とした
もの］を得ることができる。
は、α−アミノ保護基に３級ブトシキカルボニル（Ｂｏ
ｃ）基を用いＢｏｃ基切断にトリフルオロ酢酸を使用す
る液相法にて合成することができる。図２に合成の手順
を示す。グリシンベンジルエステルパラトルエンスルホ
ン酸塩と３級ブトシキカルボニルパラメトキシベンゼン
スルホニルヒスチジンを、ジエチルホスホロシアニデー
ト（ＤＥＰＣ）を用いてジメチルホルムアミド中にて縮
合させ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル（ＭＢＳ））−Ｇｌｙ−ＯＢｎが得られる。次にア
ニソール存在下、トリフルオロ酢酸処理してＢｏｃ基を
除去し、３級ブトシキカルボニルグリシンをＤＥＰＣを
用いて縮合させ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＭＢＳ）−
Ｇｌｙ−ＯＢｎを合成する。次に上記と同様、トリフル
オロ酢酸処理してＢｏｃ基を除去し、つづいて、Ｒ−Ｄ
−ペニシラミン（Ｒ−Ｄ−Ｐｅｎ）［式中、Ｒは水素原
子または式Ｒ´ＣＯ［式中、Ｒ´はアルキル基、アルア
ルキル基を表す］］をＤＥＰＣを用いて縮合させて、Ｒ
−Ｄ−Ｐｅｎ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＭＢＳ）−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｂｎが得られる。この保護されたペプチドは、無水ＨＦ
処理ならびにイオン交換樹脂処理（使用カラム：Ｄｏｗ
ｅｘ １−Ｘ４（ａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒｍ））するこ
とにより、式［Ｉ］で表されるペプチド［式中、Ｒ´を
メチル（Ｍｅ）、すなわちＲをアセチル（Ａｃ）とした
もの］を得ることができる。
【０００７】また、本発明者は、
【化４】 で表される新規なペプチドがヒドロキシルラジカルに対
する優れた阻止作用を示すことを見出した。
する優れた阻止作用を示すことを見出した。
【０００８】式［II］のペプチドは、α−アミノ保護基
にフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を用
い、Ｆｍｏｃ基の除去にはピペリジンを使用する固相法
にて合成することができる。Ｆｍｏｃ−メチオニンを樹
脂に結合させた後（Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ｐ−アルコキシ
ペンジルアルコール樹脂（０．３６ｍｍｏｌ／ｇ））、
Ｆｍｏｃ−４−メトキシ−２、３、６−トリメチルベン
ゼンスルホニルアルギニン、Ｆｍｏｃ−３級ブトキシカ
ルボニルリジン、Ｆｍｏｃ−トリチルシステイン、Ｆｍ
ｏｃ−３級ブトキシカルボニルヒスチジン、ならびにＦ
ｍｏｃ−プロリンを、それぞれ５当量用い、縮合剤に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジイソ
プロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）を使用して順次
縮合させる。次に、１、２−エタンジオール存在下、ト
リフルオロ酢酸およびトリメチルシリルブロマイド処理
し、樹脂からの脱離ならびに全保護基の除去を行なう。
つづいて、粗生成物をμ−ボンダスフェアー（ｂｏｎｄ
ａｓｈｅｒｅ）５Ｃ18−１００Åカラムを用いて精製す
ることにより、式［II］のペプチド（Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−
Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ）が得られる。
にフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を用
い、Ｆｍｏｃ基の除去にはピペリジンを使用する固相法
にて合成することができる。Ｆｍｏｃ−メチオニンを樹
脂に結合させた後（Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ｐ−アルコキシ
ペンジルアルコール樹脂（０．３６ｍｍｏｌ／ｇ））、
Ｆｍｏｃ−４−メトキシ−２、３、６−トリメチルベン
ゼンスルホニルアルギニン、Ｆｍｏｃ−３級ブトキシカ
ルボニルリジン、Ｆｍｏｃ−トリチルシステイン、Ｆｍ
ｏｃ−３級ブトキシカルボニルヒスチジン、ならびにＦ
ｍｏｃ−プロリンを、それぞれ５当量用い、縮合剤に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジイソ
プロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）を使用して順次
縮合させる。次に、１、２−エタンジオール存在下、ト
リフルオロ酢酸およびトリメチルシリルブロマイド処理
し、樹脂からの脱離ならびに全保護基の除去を行なう。
つづいて、粗生成物をμ−ボンダスフェアー（ｂｏｎｄ
ａｓｈｅｒｅ）５Ｃ18−１００Åカラムを用いて精製す
ることにより、式［II］のペプチド（Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−
Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ）が得られる。
【０００９】
【実施例】実施例１：式［Ｉ］のペプチド（式中、Ｒ´＝Ｍｅ、す
なわちＲ＝Ａｃ） ３級ブトキシカルボニルパラメトキシベンゼンスルホニ
ルヒスチジン（８．５ｇ，２０ミリモル）、グリシンベ
ンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（８．０９
ｇ，２４ミリモル）、ならびにジエチルホスホロシアニ
デート（３．５８ｇ，２２ミリモル）のジメチルホルム
アミド溶液（４０ｍｌ）中へ、氷冷下トリエチルアミン
（４．４４ｇ，４４ミリモル）を滴下した。氷冷で２時
間、室温で１３時間攪拌を行なった後、反応液を酢酸エ
チル−ベンゼン（５：１，１０００ｍｌ）で希釈し、１
０％クエン酸（３５ｍｌ×２）、水（３０ｍｌ×２）、
飽和食塩水（３０ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム
液（３５ｍｌ×２）、水（３０ｍｌ×２）、飽和食塩水
（３０ｍｌ×２）で順次洗浄した。これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した（以下、上述の希釈、
洗浄、乾燥、濃縮の工程を「常法処理」という。）。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶
出液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶液を
使用）、融点３９〜４２゜Ｃの値を示す３級ブトキシカ
ルボニルパラメトキシベンゼンスルホニルヒスチジルグ
リシンベンジルエステル９．８ｇ（収率＝８５．５％）
を得る。物性値は以下のとおりであった。
なわちＲ＝Ａｃ） ３級ブトキシカルボニルパラメトキシベンゼンスルホニ
ルヒスチジン（８．５ｇ，２０ミリモル）、グリシンベ
ンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（８．０９
ｇ，２４ミリモル）、ならびにジエチルホスホロシアニ
デート（３．５８ｇ，２２ミリモル）のジメチルホルム
アミド溶液（４０ｍｌ）中へ、氷冷下トリエチルアミン
（４．４４ｇ，４４ミリモル）を滴下した。氷冷で２時
間、室温で１３時間攪拌を行なった後、反応液を酢酸エ
チル−ベンゼン（５：１，１０００ｍｌ）で希釈し、１
０％クエン酸（３５ｍｌ×２）、水（３０ｍｌ×２）、
飽和食塩水（３０ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム
液（３５ｍｌ×２）、水（３０ｍｌ×２）、飽和食塩水
（３０ｍｌ×２）で順次洗浄した。これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した（以下、上述の希釈、
洗浄、乾燥、濃縮の工程を「常法処理」という。）。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶
出液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶液を
使用）、融点３９〜４２゜Ｃの値を示す３級ブトキシカ
ルボニルパラメトキシベンゼンスルホニルヒスチジルグ
リシンベンジルエステル９．８ｇ（収率＝８５．５％）
を得る。物性値は以下のとおりであった。
【００１０】旋光度［α］D 25 ： ＋１．８゜（ｃ＝
０．９８，ＤＭＦ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ： δ，１．４０（９Ｈ，ｓ，ｔ
−Ｂｕ），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８７
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），５．９２
（１Ｈ，ｄ，ＣＯＮＨ），６．８２−７．８９（６Ｈ，
ｍ，Ｃ6Ｈ4，２×ＣＨ），７．３３（５Ｈ，ｓ，Ｃ
6Ｈ5） なお、文献値（Ｈ．Ｙａｊｉｍａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２８，９２６（１９８０））は、 融点： ４１−４２゜Ｃ 旋光度［α］D 25： ＋１．１゜（ｃ＝１．０，ＤＭ
Ｆ）
０．９８，ＤＭＦ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ： δ，１．４０（９Ｈ，ｓ，ｔ
−Ｂｕ），３．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．８７
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ2），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），５．９２
（１Ｈ，ｄ，ＣＯＮＨ），６．８２−７．８９（６Ｈ，
ｍ，Ｃ6Ｈ4，２×ＣＨ），７．３３（５Ｈ，ｓ，Ｃ
6Ｈ5） なお、文献値（Ｈ．Ｙａｊｉｍａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２８，９２６（１９８０））は、 融点： ４１−４２゜Ｃ 旋光度［α］D 25： ＋１．１゜（ｃ＝１．０，ＤＭ
Ｆ）
【００１１】上述の方法によって得られた３級ブトキシ
カルボニルグルシルパラメトキシベンゼンスルホニルヒ
スチジルグリシンベンジルエステル３．１６ｇ（５．５
２ミリモル）とアニソール（２ｍｌ）中へ、トリフルオ
ロ酢酸（１０ｍｌ）を入れ、室温で１時間攪拌する。ト
リフルオロ酢酸を減圧留去した後、水（３０ｍｌ）を加
え、水層をエーテル（３０ｍｌ×２）で洗う。水層を１
０％炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、酢酸エ
チル（１００ｍｌ×２）で抽出する。酢酸エチルを水に
て洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを減
圧濃縮して１．８ｇ（収率６９％）のパラメトキシベン
ゼンスルホニルヒスチジルグリシンベンジルエステルを
得る（融点：１１３〜１１５゜Ｃ，［α］D 25：−４．
２゜（ｃ＝２．０，ＤＭＦ））。これに、３級ブトキシ
カルボニルグリシン０．７０ｇ（４ミリモル），ジエチ
ルホスホロシアニデート０．７２ｇ（４．４ミリモ
ル），トリエチルアミン０．４１４ｇ（４．１ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中で、氷冷２時
間、室温２４時間反応させた。常法処理後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エ
チルを使用）にて精製し、３級ブトキシカルボニルグリ
シルパラメトキシベンゼンスルホニルヒスチジルグリシ
ンベンジルエステルを油状物として２．２８ｇ得る（収
率９５％）。物性値は以下の通りであった。
カルボニルグルシルパラメトキシベンゼンスルホニルヒ
スチジルグリシンベンジルエステル３．１６ｇ（５．５
２ミリモル）とアニソール（２ｍｌ）中へ、トリフルオ
ロ酢酸（１０ｍｌ）を入れ、室温で１時間攪拌する。ト
リフルオロ酢酸を減圧留去した後、水（３０ｍｌ）を加
え、水層をエーテル（３０ｍｌ×２）で洗う。水層を１
０％炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、酢酸エ
チル（１００ｍｌ×２）で抽出する。酢酸エチルを水に
て洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを減
圧濃縮して１．８ｇ（収率６９％）のパラメトキシベン
ゼンスルホニルヒスチジルグリシンベンジルエステルを
得る（融点：１１３〜１１５゜Ｃ，［α］D 25：−４．
２゜（ｃ＝２．０，ＤＭＦ））。これに、３級ブトキシ
カルボニルグリシン０．７０ｇ（４ミリモル），ジエチ
ルホスホロシアニデート０．７２ｇ（４．４ミリモ
ル），トリエチルアミン０．４１４ｇ（４．１ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中で、氷冷２時
間、室温２４時間反応させた。常法処理後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エ
チルを使用）にて精製し、３級ブトキシカルボニルグリ
シルパラメトキシベンゼンスルホニルヒスチジルグリシ
ンベンジルエステルを油状物として２．２８ｇ得る（収
率９５％）。物性値は以下の通りであった。
【００１２】旋光度［α］D 20 ： ＋５．８４゜（ｃ＝
１．４，ＣＨＣｌ3）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ： δ，１．３６（９Ｈ，ｓ，ｔ
−Ｂｕ），２．９６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．６０−
４．００（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2），３．７９（３Ｈ，
ｓ，ＯＭｅ），４．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．０６
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），５．５２（１Ｈ，ｍ，Ｎ
Ｈ），６．８９−７．８６（８Ｈ，ｍ，Ｃ6Ｈ4，２×Ｃ
ＯＮＨ，２×ＣＨ），７．２８（５Ｈ，ｓ，Ｃ6Ｈ5）
１．４，ＣＨＣｌ3）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ： δ，１．３６（９Ｈ，ｓ，ｔ
−Ｂｕ），２．９６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．６０−
４．００（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2），３．７９（３Ｈ，
ｓ，ＯＭｅ），４．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．０６
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），５．５２（１Ｈ，ｍ，Ｎ
Ｈ），６．８９−７．８６（８Ｈ，ｍ，Ｃ6Ｈ4，２×Ｃ
ＯＮＨ，２×ＣＨ），７．２８（５Ｈ，ｓ，Ｃ6Ｈ5）
【００１３】このようにして得られた３級ブトキシカル
ボニルグリシルパラメトキシベンゼンスルホニルヒスチ
ジルグリシンベンジルエステル２．０ｇ（３．１７ミリ
モル）から、３級ブトキシカルボニルパラメトキシベン
ゼンスルホニルヒスチジルグリシンベンジルエステルに
行なった上述の操作と同様の操作により、３級ブトキシ
カルボニル基を除去する。つづいてアセチル−Ｄ−ペニ
シラミン０．７６ｇ（４ミリモル），ジエチルホスホロ
シアニデート０．６７ｇ（４．１ミリモル），トリエチ
ルアミン０．４１４ｇ（４．１ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド（１５ｍｌ）中、氷冷２時間、室温４０時間
反応させる。常法処理後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：メタノール
＝１０：１の混合溶液を使用）にて精製し、アセチル−
Ｄ−ペニシラミルグリシルパラメトキシベンゼンスルホ
ニルヒスチジルグリシンベンジルエステル１．３１ｇ
（収率＝５９％）を油状物として得る。物性値は以下の
通りであった。
ボニルグリシルパラメトキシベンゼンスルホニルヒスチ
ジルグリシンベンジルエステル２．０ｇ（３．１７ミリ
モル）から、３級ブトキシカルボニルパラメトキシベン
ゼンスルホニルヒスチジルグリシンベンジルエステルに
行なった上述の操作と同様の操作により、３級ブトキシ
カルボニル基を除去する。つづいてアセチル−Ｄ−ペニ
シラミン０．７６ｇ（４ミリモル），ジエチルホスホロ
シアニデート０．６７ｇ（４．１ミリモル），トリエチ
ルアミン０．４１４ｇ（４．１ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド（１５ｍｌ）中、氷冷２時間、室温４０時間
反応させる。常法処理後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：メタノール
＝１０：１の混合溶液を使用）にて精製し、アセチル−
Ｄ−ペニシラミルグリシルパラメトキシベンゼンスルホ
ニルヒスチジルグリシンベンジルエステル１．３１ｇ
（収率＝５９％）を油状物として得る。物性値は以下の
通りであった。
【００１４】旋光度［α］D 20 ： ＋９．３０゜（ｃ＝
１．０５，ＭｅＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ： δ，１．２５（Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．００（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．４０（１Ｈ，ｓ，ＳＨ），２．９
０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＭ
ｅ），３．６５−４．２０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2），
４．５１−５．１０（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨ），５．０８
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），６．８０−７．２（１０
Ｈ，ｍ，Ｃ6Ｈ4，４×ＣＯＮＨ，２×ＣＨ），７．２８
（５Ｈ，ｓ，Ｃ6Ｈ5）
１．０５，ＭｅＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ： δ，１．２５（Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．００（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．４０（１Ｈ，ｓ，ＳＨ），２．９
０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＭ
ｅ），３．６５−４．２０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2），
４．５１−５．１０（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨ），５．０８
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），６．８０−７．２（１０
Ｈ，ｍ，Ｃ6Ｈ4，４×ＣＯＮＨ，２×ＣＨ），７．２８
（５Ｈ，ｓ，Ｃ6Ｈ5）
【００１５】上述のようにして得たアセチル−Ｄ−ペニ
シラミルグリシルパラメトキシベンゼンスルホニルヒス
チジルグリシンベンジルエステル１ｇ（１．４２ミリモ
ル）をＨＦ反応容器に入れ、アニソール１ｍｌ、無水Ｈ
Ｆ１５ｍｌにて０゜Ｃ１時間反応させる。ＨＦを減圧留
去し、残渣に水（２５ｍｌ）を入れて攪拌し、不溶物を
除去する。水層をエーテル（１０ｍｌ×２）で洗い、Ｄ
ｏｗｅｘ１−Ｘ４（アセテート型）にて精製し（溶出液
０．１Ｎ酢酸）、パウリテスト陽性フラクションを分取
し、凍結乾燥する。残渣を水−エタノールより再沈殿
し、無定形結晶０．３５ｇ（収率＝５４％）を得る。物
性値は以下の通りであった。
シラミルグリシルパラメトキシベンゼンスルホニルヒス
チジルグリシンベンジルエステル１ｇ（１．４２ミリモ
ル）をＨＦ反応容器に入れ、アニソール１ｍｌ、無水Ｈ
Ｆ１５ｍｌにて０゜Ｃ１時間反応させる。ＨＦを減圧留
去し、残渣に水（２５ｍｌ）を入れて攪拌し、不溶物を
除去する。水層をエーテル（１０ｍｌ×２）で洗い、Ｄ
ｏｗｅｘ１−Ｘ４（アセテート型）にて精製し（溶出液
０．１Ｎ酢酸）、パウリテスト陽性フラクションを分取
し、凍結乾燥する。残渣を水−エタノールより再沈殿
し、無定形結晶０．３５ｇ（収率＝５４％）を得る。物
性値は以下の通りであった。
【００１６】融点：１６０−１６５゜Ｃ（ｄｅｃ．）旋光度［α］D 20 ： ＋８．４゜（ｃ＝１，Ｈ2Ｏ）ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） ： δ，１．２７（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），１．９６（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2），３．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．８２（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），４．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．６６
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），
８．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ） 13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，標準物質ジオキサン：δ＝６
７．４） ： δ，２２．６６（ｑ），２７．７８
（ｓ），２９．２４（ｑ），３０．５５（ｑ），４３．
３２（ｔ），４４．２５（ｔ），４５．６１（ｔ），５
３．１１（ｄ），６３．６４（ｄ），１１８．５１
（ｄ），１２６．４５（ｓ），１３１．９６（ｄ），１
６９．１４（ｓ），１６９．３９（ｓ），１７０．１１
（ｓ），１７２．５５（ｓ） アミノ酸分析値（計算値）： ヒスチジン グリシン 計算値 １ ２ 実測値 ０．９１ ２．００ 元素分析値： Ｃ17Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓ・Ｈ2Ｏ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ４４．３４ ６．１３ １８．２５ 実測値（％） ４４．６５ ５．８５ １８．４９
Ｈ3），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），１．９６（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2），３．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．８２（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ2），４．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．６６
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），
８．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ） 13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，標準物質ジオキサン：δ＝６
７．４） ： δ，２２．６６（ｑ），２７．７８
（ｓ），２９．２４（ｑ），３０．５５（ｑ），４３．
３２（ｔ），４４．２５（ｔ），４５．６１（ｔ），５
３．１１（ｄ），６３．６４（ｄ），１１８．５１
（ｄ），１２６．４５（ｓ），１３１．９６（ｄ），１
６９．１４（ｓ），１６９．３９（ｓ），１７０．１１
（ｓ），１７２．５５（ｓ） アミノ酸分析値（計算値）： ヒスチジン グリシン 計算値 １ ２ 実測値 ０．９１ ２．００ 元素分析値： Ｃ17Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓ・Ｈ2Ｏ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ４４．３４ ６．１３ １８．２５ 実測値（％） ４４．６５ ５．８５ １８．４９
【００１７】実施例２：式［II］のペプチド プロピルヒスチジルシステイニルリジルアルギニルメチ
オニン（式［II］のペプチド）の合成は固相合成装置
（ＬＫＢ ＢｌＯＬＹＮＸ４１７５）を用いて行なっ
た。
オニン（式［II］のペプチド）の合成は固相合成装置
（ＬＫＢ ＢｌＯＬＹＮＸ４１７５）を用いて行なっ
た。
【００１８】出発樹脂として、０．３６ミリモル／ｇで
置換されたＦｍｏｃ−メチオニン−ｐ−アルコキシベン
ジルアルコール樹脂０．５６ｇ（０．２ミリモル）を使
用し、表１の操作〜で示されるペプチド伸長サイク
ルを計５回行なった。なお、表１の操作において添加
するＦｍｏｃ−アミノ酸、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ）、およびジイソプロピルカルボジイ
ミド（ＤＩＰＣＩ）は出発樹脂のアミノ酸含有量に対し
て、それぞれ５倍モル（１ミリモル）を使用した。ま
た、１回の操作は溶媒を１５ｍｌ用いた。
置換されたＦｍｏｃ−メチオニン−ｐ−アルコキシベン
ジルアルコール樹脂０．５６ｇ（０．２ミリモル）を使
用し、表１の操作〜で示されるペプチド伸長サイク
ルを計５回行なった。なお、表１の操作において添加
するＦｍｏｃ−アミノ酸、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ）、およびジイソプロピルカルボジイ
ミド（ＤＩＰＣＩ）は出発樹脂のアミノ酸含有量に対し
て、それぞれ５倍モル（１ミリモル）を使用した。ま
た、１回の操作は溶媒を１５ｍｌ用いた。
【００１９】
【表１】 −ペプチド鎖の伸長操作− 操作 試薬・溶媒 時間 回数 洗浄 ジメチルホルムアミド １分間 ６ Fmoc-基の除去 20%ヒ゜ヘ゜リシ゛ン/シ゛メチルホルムアミト゛ ３分間 ２ ２０分間 １ 洗浄 ジメチルホルムアミド １分間 ６ ｐＨチェック 溶媒置換 Ｎ−メチルピロリドン １分間 ３ 縮合 Ｆｍｏｃ−アミノ酸 1-ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛トリアソ゛ール(HOBt) シ゛イソヒ゜ルカルホ゛シ゛イミト゛(DIPCI) Ｎ−メチルピロリドン 洗浄 ジメチルホルムアミド １分間 ６
【００２０】ペプチド伸長サイクルにおいて使用したＦ
ｍｏｃ−アミノ酸を表２に示す。
ｍｏｃ−アミノ酸を表２に示す。
【表２】 −使用したＦｍｏｃ−アミノ酸− サイクル回数 Ｆｍｏｃ−アミノ酸 １回目 Ｆｍｏｃ−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンス ルホニルアルギニン（０．６ｇ） ２回目 Ｆｍｏｃ−３級ブトキシカルボニルリジン（０．４６ｇ） ３回目 Ｆｍｏｃ−トリメチルシステイン（０．５８ｇ） ４回目 Ｆｍｏｃ−３級ブトキシカルボニルヒスチジン（０．４８ｇ） ５回目 Ｆｍｏｃ−プロリン（０．３４ｇ）
【００２１】最後のＦｍｏｃ−プロリン（Ｆｍｏｃ−Ｐ
ｒｏ）の縮合後、Ｆｍｏｃ−保護基の脱離のために表１
の操作〜を行ない、その後ジクロルメタンで１分間
×６回洗浄した。五酸化二リン上にて一晩減圧乾燥し、
０．７３ｇのペプチド−樹脂を得た。この樹脂に氷冷
下、ｍ−クレゾール１．５ｍｌ、１，２−エタンジチオ
ール４．３ｍｌ、チアオニソール９．７ｍｌ、トリフル
オロ酢酸６２ｍｌおよびトリメチルシリルブロマイド１
１．３ｍｌを順次添加し、１．５時間攪拌した。
ｒｏ）の縮合後、Ｆｍｏｃ−保護基の脱離のために表１
の操作〜を行ない、その後ジクロルメタンで１分間
×６回洗浄した。五酸化二リン上にて一晩減圧乾燥し、
０．７３ｇのペプチド−樹脂を得た。この樹脂に氷冷
下、ｍ−クレゾール１．５ｍｌ、１，２−エタンジチオ
ール４．３ｍｌ、チアオニソール９．７ｍｌ、トリフル
オロ酢酸６２ｍｌおよびトリメチルシリルブロマイド１
１．３ｍｌを順次添加し、１．５時間攪拌した。
【００２２】次に、樹脂を吸引濾過し、トリフルオロ酢
酸（１０ｍｌ×３回）で洗浄後、濾液と洗浄液を合わ
せ、室温でトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣に氷
冷下、乾燥氷冷したジエチルエーテルを加え沈殿物を得
た。沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ×５
回）で洗浄した後、減圧乾燥し、１８０ｍｇの粗組成物
を得た。
酸（１０ｍｌ×３回）で洗浄後、濾液と洗浄液を合わ
せ、室温でトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣に氷
冷下、乾燥氷冷したジエチルエーテルを加え沈殿物を得
た。沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ×５
回）で洗浄した後、減圧乾燥し、１８０ｍｇの粗組成物
を得た。
【００２３】これを１モル酢酸に溶かし、μ−ボンダス
フェア５Ｃ18 −１００Åカラム（２９×１５０ｍｍ）
にて精製し（溶出液：０．１％トリフルオロ酢酸の０−
２５％アセトニトリルのリニア−グラジエント（３５
分），溶出速度：１ｍｌ／分，Ｒｔ：２５．４分，検
出：２１４ｎｍ）、プロリルヒスチジルシステイニルリ
ジルアルギニルメチオニンのトリフロロ酢酸塩が、無定
形結晶として５９ｍｇ得られた（収率２４％）。物性値
は以下の通りであった。
フェア５Ｃ18 −１００Åカラム（２９×１５０ｍｍ）
にて精製し（溶出液：０．１％トリフルオロ酢酸の０−
２５％アセトニトリルのリニア−グラジエント（３５
分），溶出速度：１ｍｌ／分，Ｒｔ：２５．４分，検
出：２１４ｎｍ）、プロリルヒスチジルシステイニルリ
ジルアルギニルメチオニンのトリフロロ酢酸塩が、無定
形結晶として５９ｍｇ得られた（収率２４％）。物性値
は以下の通りであった。
【００２４】融点： １６７−１７２゜Ｃ（ｄｅｃ．）旋光度［α］D 20 ： −３８゜（ｃ＝１，Ｈ2Ｏ） アミノ酸分析値： メチオニン ヒスチジン リジン アルギニン プロリン 理論値 １ １ １ １ １ 実測値 ０．９４ ０．９２ ０．９６ １．０９ １．０８ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） ： δ，１．２０−３．４０（３０
Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ3），４．０
５−４．８０（４Ｈ，ｍ，４×ＣＨ），７．２１（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）
Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ3），４．０
５−４．８０（４Ｈ，ｍ，４×ＣＨ），７．２１（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）
【００２５】−活性酸素（ヒドロキシルラジカル）消去
試験− ヒドロキシルラジカルとの反応は５，５−ジメチル−１
−ピロリン−Ｎ−オキシド（ＤＭＰＯ）を用いるＥＳＲ
スピントラップ法にて行なった。ヒドロキシラジカルは
エチレンジアミン−銅錯体と過酸化水素を反応させて発
生させた。反応溶液は０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
４）を用い、試料管に１ｍＭのエチレンジアミン−銅錯
体（０．１ｍｌ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（０．１ｍ
ｌ）または１ｍＭのペプチド（０．１ｍｌ）、１００ｍ
Ｍのスピントラップ剤（ＤＭＰＯ、０．１ｍｌ）、１０
０ｍＭの過酸化水素（０．１ｍｌ）を加えて反応させ
る。１分後にＥＳＲ用石英製フラットセルにとり、室温
にてＥＳＲスペクトルを測定した。図１は、式［Ｉ］の
ペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］、式［II］のペプチド、お
よびメタロチオネイン（metallothioneine）について、
それぞれの化合物のヒドロキシルラジカルに対する消去
効果を示す。
試験− ヒドロキシルラジカルとの反応は５，５−ジメチル−１
−ピロリン−Ｎ−オキシド（ＤＭＰＯ）を用いるＥＳＲ
スピントラップ法にて行なった。ヒドロキシラジカルは
エチレンジアミン−銅錯体と過酸化水素を反応させて発
生させた。反応溶液は０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
４）を用い、試料管に１ｍＭのエチレンジアミン−銅錯
体（０．１ｍｌ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（０．１ｍ
ｌ）または１ｍＭのペプチド（０．１ｍｌ）、１００ｍ
Ｍのスピントラップ剤（ＤＭＰＯ、０．１ｍｌ）、１０
０ｍＭの過酸化水素（０．１ｍｌ）を加えて反応させ
る。１分後にＥＳＲ用石英製フラットセルにとり、室温
にてＥＳＲスペクトルを測定した。図１は、式［Ｉ］の
ペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］、式［II］のペプチド、お
よびメタロチオネイン（metallothioneine）について、
それぞれの化合物のヒドロキシルラジカルに対する消去
効果を示す。
【００２６】各化合物を使用しないときのヒドロキシル
ラジカルとＤＭＰＯの付加体の電子スピン共鳴（ＥＳ
Ｒ）強度をＡ、消去剤（濃度＝０．２５×１０-3Ｍ）を
使用したときのヒドロキシルラジカルとＤＭＰＯの付加
体のＥＳＲ強度をＢとしたとき、消去効果は、 阻止率＝（Ａ−Ｂ）÷Ａ×１００（％） で示される。図１に示すように、式［Ｉ］のペプチド
［式中、Ｒ＝Ａｃ］は阻止率が８５％、式［II］のペプ
チドは阻止率９６％であり、２つの化合物では生体に存
在するメタロチオネインの阻止率（４５％）を大きく上
回っており、ＤＭＰＯ−ＯＨの生成を強力に阻害するこ
とが判る。
ラジカルとＤＭＰＯの付加体の電子スピン共鳴（ＥＳ
Ｒ）強度をＡ、消去剤（濃度＝０．２５×１０-3Ｍ）を
使用したときのヒドロキシルラジカルとＤＭＰＯの付加
体のＥＳＲ強度をＢとしたとき、消去効果は、 阻止率＝（Ａ−Ｂ）÷Ａ×１００（％） で示される。図１に示すように、式［Ｉ］のペプチド
［式中、Ｒ＝Ａｃ］は阻止率が８５％、式［II］のペプ
チドは阻止率９６％であり、２つの化合物では生体に存
在するメタロチオネインの阻止率（４５％）を大きく上
回っており、ＤＭＰＯ−ＯＨの生成を強力に阻害するこ
とが判る。
【００２７】−インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）放射線障害
防御試験− 動物は生後５３−５４日のＣＶ Ｃ３Ｈ 雄性マウス
（体重２４−３１ｇ）を一群１０匹で使用し、式［Ｉ］
のペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］の放射線障害防御試験を
行なった。式［Ｉ］のペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］を生
理食塩水に溶解して使用し、対照群には生理食塩水を投
与した。薬剤濃度はマウス１０ｇあたり投与液量が０．
１ｍｌになるようにし、６６０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内に投
与した。
防御試験− 動物は生後５３−５４日のＣＶ Ｃ３Ｈ 雄性マウス
（体重２４−３１ｇ）を一群１０匹で使用し、式［Ｉ］
のペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］の放射線障害防御試験を
行なった。式［Ｉ］のペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］を生
理食塩水に溶解して使用し、対照群には生理食塩水を投
与した。薬剤濃度はマウス１０ｇあたり投与液量が０．
１ｍｌになるようにし、６６０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内に投
与した。
【００２８】投与から２０分後にＸ線（７．０Ｇｙ）を
マウスに全身照射し、以降３０日間生死を判定した。そ
の結果、図３に示すように、式［Ｉ］のペプチド［式
中、Ｒ＝Ａｃ］を用いた場合の３０日後におけるマウス
の生存率は７０％であった。また、対照群においては、
３０日後の生存率は１０％であった。
マウスに全身照射し、以降３０日間生死を判定した。そ
の結果、図３に示すように、式［Ｉ］のペプチド［式
中、Ｒ＝Ａｃ］を用いた場合の３０日後におけるマウス
の生存率は７０％であった。また、対照群においては、
３０日後の生存率は１０％であった。
【００２９】この結果より、式［Ｉ］のペプチド［式
中、Ｒ＝Ａｃ］には放射線防御作用が認められた。な
お、式［Ｉ］のペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］は２０００
ｍｇ／Ｋｇを腹腔内に投与して３０日間観察したが死亡
例は認められなかった。
中、Ｒ＝Ａｃ］には放射線防御作用が認められた。な
お、式［Ｉ］のペプチド［式中、Ｒ＝Ａｃ］は２０００
ｍｇ／Ｋｇを腹腔内に投与して３０日間観察したが死亡
例は認められなかった。
【００３０】
【発明の効果】本発明の式［Ｉ］で表されるペプチドお
よび式［II］で表されるペプチドは優れた活性酸素（ヒ
ドロキシルラジカル）消去能を示す。本発明により強い
ヒドロキシルラジカル消去作用を有する新規化学物質を
提供することができた。
よび式［II］で表されるペプチドは優れた活性酸素（ヒ
ドロキシルラジカル）消去能を示す。本発明により強い
ヒドロキシルラジカル消去作用を有する新規化学物質を
提供することができた。
【図１】各種化合物のヒドロキシルラジカルに対する消
去効果を示す図。
去効果を示す図。
【図２】式［Ｉ］で表されるペプチドの製造法を示す
図。
図。
【図３】式［Ｉ］［式中、Ｒ＝Ａｃ］で表されるペプチ
ドのＸ線照射に対する防御効果を示す図。
ドのＸ線照射に対する防御効果を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森明 充興 千葉県千葉市穴川４丁目９番１号 科学技 術庁放射線医学総合研究所内 (72)発明者 佐藤 弘毅 千葉県千葉市穴川４丁目９番１号 科学技 術庁放射線医学総合研究所内 (72)発明者 湯川 修身 千葉県千葉市穴川４丁目９番１号 科学技 術庁放射線医学総合研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子またはＲ´ＣＯ［式中、Ｒ´は水
素原子、アルキル基またはアルアルキル基を表す］］で
表されるペプチド。 - 【請求項２】Ｒ´がメチルである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 【化２】 で表されるペプチド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7341238A JPH09176187A (ja) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | 活性酸素消去能を有するヒスチジン含有ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7341238A JPH09176187A (ja) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | 活性酸素消去能を有するヒスチジン含有ペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176187A true JPH09176187A (ja) | 1997-07-08 |
Family
ID=18344467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7341238A Pending JPH09176187A (ja) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | 活性酸素消去能を有するヒスチジン含有ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09176187A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007102735A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| JP2009242421A (ja) * | 2001-01-19 | 2009-10-22 | National Jewish Health | 癌治療 |
| WO2009033810A3 (en) * | 2007-09-11 | 2009-10-22 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of antioxidant peptide a (phckrm) and aplha-casein (90-96) as therapeutic agents in eg the treatment of hiv infection |
| USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| USRE43309E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-04-10 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| JP2021100945A (ja) * | 2015-03-06 | 2021-07-08 | ステルス バイオセラピューティックス コープ | 薬学的に適切なペプチドを調製するための方法 |
-
1995
- 1995-12-27 JP JP7341238A patent/JPH09176187A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY INTERNATIONAL * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
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| US8765729B2 (en) | 2001-01-19 | 2014-07-01 | Aeolus Sciences, Inc. | Cancer therapy |
| WO2007102735A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| US7795226B2 (en) * | 2006-03-07 | 2010-09-14 | Biotempt B.V. | Control of radiation injury |
| AU2007222178B2 (en) * | 2006-03-07 | 2013-01-17 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| KR101478320B1 (ko) * | 2006-03-07 | 2015-01-02 | 바이오템프트, 비.브이. | 방사선 손상을 제어하기 위한 펩티드의 용도 |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| WO2009033810A3 (en) * | 2007-09-11 | 2009-10-22 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of antioxidant peptide a (phckrm) and aplha-casein (90-96) as therapeutic agents in eg the treatment of hiv infection |
| JP2021100945A (ja) * | 2015-03-06 | 2021-07-08 | ステルス バイオセラピューティックス コープ | 薬学的に適切なペプチドを調製するための方法 |
| US12037414B2 (en) | 2015-03-06 | 2024-07-16 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Processes for preparing pharmaceutically relevant peptides |
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