JP2009215222A

JP2009215222A - 光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法及び光学活性触媒

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Publication number: JP2009215222A
Application number: JP2008060424A
Authority: JP
Inventors: Osamu Kobayashi; 修小林; Takahiro Yamashita; 恭弘山下; Yu Rongmin; ユーロンミン; Kazuki Seki; 和貴関
Original assignee: Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2008-03-11
Filing date: 2008-03-11
Publication date: 2009-09-24
Anticipated expiration: 2028-03-11
Also published as: JP5263732B2

Abstract

【課題】光学活性トリオールを配位子とした触媒を用いてアジリジンのアニリン誘導体による不斉開環反応を行い、光学活性１，２−ジアミン化合物を製造する方法を提供する。
【解決手段】チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、トリオールから成る反応系中で、式I

で表されるアジリジン化合物と、式II

アニリン誘導体とを反応させる。
【選択図】なし

Description

この発明は、アジリジン化合物のアミンによる不斉開環反応を用いた光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法に関する。

アジリジンは窒素原子を含む歪んだ三員環構造を有し、ルイス酸存在下、窒素求核剤を作用させると容易に開環反応が進行して1,2-ジアミンが生成する。光学活性ジアミンは生理活性物質や天然物、更に不斉配位子の合成前駆体としても非常に重要な化合物である。
しかしながら、これまでにキラル触媒を用いてアジリジンをア二リンなどの反応性の低いアミンで開環した例は極めて少なく、本発明者らはキラルニオブ触媒を用いるアジリジンの不斉開環反応を報告したが、基質一般性および立体選択性において改善の余地がある（非特許文献１）。

Arai, K.; Simone, L.; Salter, M. M.; Ohta, K.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8103..

そこで、本発明は、上記従来技術を踏まえ、光学活性なトリオールを配位子としたチタン、ジルコニウム、又はハフニウム触媒を用いてアジリジン化合物のアニリン誘導体による不斉開環反応を行い、光学活性１，２−ジアミン化合物を高収率かつ、高立体選択的に製造する方法及び光学活性触媒を提供することを目的とする。

本発明者らは、種々の不斉配位子の検討を行った結果、三座型ビナフトール誘導体が有効であることを見いだした。また、様々な金属を用いて検討を行ったところ、前周期遷移金属、中でも第４族に属するチタン、ジルコニウム、ハフニウムがより効果的な触媒であることを見いだした。
本発明の光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法は、チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対称体とを有機溶媒中で混合させて得られる反応系中で、式I

（Ｒ^１は置換基を有していても良い脂肪族基、又は置換基を有していても良い芳香族基を示し、Ｒ^１同士は結合して環を形成していてもよく；Ｒ^２は置換基を有していてもよい芳香族基、又は置換基を有していても良い脂肪族基を示す）で表されるアジリジン化合物と、式II

（Ｒ^３は置換基を有していても良い脂肪族基、置換基を有していても良い芳香族基、ハロゲン、アルキルオキシ、アリールオキシ、又はニトロ基）で表されるアニリン誘導体とを反応させることを特徴とする。

前記チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物がアルコキシドまたはハロゲン化合物であることが好ましい。
前記トリオールは、式III

で表される（式中、Ｙは２価の炭化水素基を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表す）ことが好ましい。

前記トリオールは式IV

（式中、nは０-２の整数を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁶は水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁷は水素原子または炭素数１〜６の炭化水素基を表す）で表されることが好ましい。

本発明の光学活性触媒は、チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、式III

で表され（式中、Ｙは２価の炭化水素基を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表す）、（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対称体とを混合してなることを特徴とする光学活性触媒。

本発明の光学活性触媒は、チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、式IV

（式中、nは０-２の整数を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁶は水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁷は水素原子または炭素数１〜６の炭化水素基を表す）で表され、（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対称体とを混合してなることを特徴とする。

この発明によれば、光学活性なトリオールを配位子としたチタン、ジルコニウム、又はハフニウム触媒を用いてアジリジン化合物のアニリン誘導体による不斉開環反応を行い、光学活性１，２−ジアミン化合物を高収率かつ、高立体選択的に製造することができる。

本発明の光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法は、チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、トリオールとを有機溶媒中で混合させて得られる反応系中で、式Iで表されるアジリジン化合物と、芳香族アミンとを反応させる。

<チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物>
本発明で用いるチタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物（以下、適宜「Ｍ」と略記する）としては、特に制限されないが、アルコキシドまたはハロゲン化合物が好ましい。例えば、チタンの場合、ＭＸ₄（式中、Ｍはチタンを表し、Ｘはアルコキシドまたはハロゲン原子を表す）で表される。このうち、取扱いの容易なことから、アルコキシド（特にイソプロポキシド、t-ブトキシド又はエトキシド）化合物が好ましい。

<ビナフトール構造を含むトリオール>
本発明で用いられるビナフトール構造を有するトリオールは、(Ｒ)−体または(Ｓ)−体の光学活性ビナフトール骨格を含む。このものを上記化合物と混合することにより、中心金属であるＭ原子に光学活性トリオールが酸素原子を介して結合した構造を有する不斉触媒が形成される。ここで、ビナフトール環とフェノールとの距離およびフェノール上の置換基を微調整することで、様々な求核付加反応に対する最適な触媒構造を構築できる。

前記トリオールとしては、例えば式III

で表される（式中、Ｙは２価の炭化水素基を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表す）化合物や、式IV

（式中、nは０-２の整数を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁶は水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁷は水素原子または炭素数１〜６の炭化水素基を表す）で表される化合物を好適に用いることができる。
R⁴, R⁵は好ましくは水素原子、メチル基、ヨウ素基である。
R⁶は好ましくは水素原子、メチル基、ヨウ素基である。

上記化合物IVとしては、具体的には、Ｒ^７がＨ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｔ−Ｂｕ（tert-ブチル）、シクロヘキシルの群から選ばれる１種、ｎ＝０または１のものが例示できる。

<触媒の調製>
上記Ｍ化合物とトリオールとの混合割合は、（Ｍ化合物）／（トリオール）の値モル比で１／１〜１／２が好ましく、１／１〜１／１．３がより好ましい。
上記Ｍ化合物とトリオールとの混合方法は特に限定されないが、通常、有機溶媒中で上記各成分を混合し、適宜攪拌すればよい。有機溶媒としては、炭化水素やハロゲン化炭化水素などを好適に用いることができ、特に、塩化メチレン、トルエン、又はそれらの混合溶媒が好適である。混合温度に特に制約はないが、室温付近で混合するのが簡便であり、その後、室温からトルエンの沸点の間の温度（好ましくは６０℃付近）で熟成するのが好適である。触媒の熟成時間は、通常３０分から２４時間、好ましくは１〜３時間の範囲である。

<その他の成分>
上記Ｍ化合物とトリオールからなる不斉触媒系に、さらに硫酸マグネシウム等の脱水剤を添加すると触媒特性が向上する。

<アジリジン化合物>
反応基質となるアジリジン化合物は、式I

（Ｒ^１は置換基を有していても良い脂肪族基、又は置換基を有していても良い芳香族基を示し、Ｒ^１同士は結合して環を形成していてもよく；Ｒ^２は置換基を有していてもよい芳香族基、又は置換基を有していても良い脂肪族基を示す）で表される。
前記アジリジン化合物として、

及び

で表される化合物が例示される。

<アニリン誘導体>
アニリン誘導体は、上記触媒の存在下でアジリジン化合物の不斉開環反応を行う求核剤として作用する。アニリン誘導体は、式II

（Ｒ^３は置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い芳香族基、ハロゲン、アルキルオキシ、アリールオキシ、又はニトロ基）で表される。
アニリン誘導体としては、アニリン、p-ブロモアニリン等が挙げられる。

反応液中のアジリジン化合物／アニリン誘導体のモル比は好ましくは０．８〜２．０、より好ましくは１．０〜１．５程度である。また触媒は、反応系のモル％として１〜２０モル％、より好ましくは２〜１０モル％使用する。
反応温度は-４５〜２０℃、より好適には-２０〜０℃の範囲である。
反応時間は、適宜定めてもよく、例えば、２４〜７２時間である。
又、反応系に、添加剤として水または一級アルコールを加えてもよい。

この反応により、光学活性１，２−ジアミン化合物が生成する。光学活性１，２−ジアミン化合物は不斉反応の光学活性配位子などの用途となり、医薬品や、不斉触媒合成のための光学活性中間体を提供する。
なお、触媒として上記したチタン系触媒を用いると、高エナンチオ選択性を発現させることができる。また、触媒として、上記したジルコニウム系触媒、ハフニウム系触媒を用い、アジリジンとして芳香族置換基や脱保護が容易なジフェニルメチル基を窒素上に有するものを用いると、高いエナンチオ選択性が得られる。

以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
以下のようにして本発明に係る光学活性１，２−ジアミン化合物を生成するための反応を行った。なお、実験で用いた有機溶媒はすべて適切な乾燥剤から蒸留し、モレキュラーシーブス共存下で保存していたものを用い、反応試薬は常法に基づき精製を行った。以下のアルコキシドと式III(IV)の不斉配位子(L)はグローブボックス中で保存し、秤量を行った。また、反応容器は減圧条件下で充分に加温し乾燥したのちにアルゴンで置換したものを用いた。

キラルチタン触媒を用いる不斉アジリジン開環反応
アルゴン雰囲気下、良く乾燥したフラスコにTi(OⁱPr)₄ (7.1 mg, 0.025 mmol)と、下式

で表される不斉三座配位子 1 (10.8 mg, 0.025 mmol)とを加え、さらに無水トルエン1.25 mLを加え、60℃で３時間攪拌した。
室温まで冷却した後、得られた黄色溶液をアジリジン(0.25 mmol)と無水硫酸マグネシウム(50 mg)を量り取った10 mLフラスコに加えた。この黄色懸濁液を0℃で30分間攪拌した後、3Mの含水イソプロピルアルコール(16.5 μL)を加えた。この濃赤色になった溶液をさらに室温で30 分間攪拌した。この溶液を-10℃に冷却し、アニリン誘導体(0.30 mmol)のトルエン溶液(0.25 mL)を、シリンジポンプを用い22.5時間をかけて低速滴下した。アニリンの滴下後、その反応液をさらに17.5時間同じ温度で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応を止め、塩化メチレン(10 mL x 3)で抽出した。得られた有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼン-ヘキサン-酢酸エチル＝19:10:1）で精製し目的物3を93%で得た。光学純度は光学活性カラムを装備した高速液体クロマトグラフィーシステムを用いて決定した（95% ee）。

得られた生成物（(1S,2S)-N-(2-Methoxyphenyl)-N'-phenylcyclohexane-1,2-diamine）の分析結果を以下に示す。

IR (KBr) 3372, 3050, 2935, 2850, 1603, 1510, 1316, 1291, 1240, 1037, 821, 750, 693 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.88 (t, 1H , J = 7.6 Hz), 6.77-6.66 (m, 4H), 6.63 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.17 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ148.0, 138.4, 137.6, 128.5, 127.9, 127.7, 121.2, 116.7, 110.3, 109.8, 57.2, 56.8, 55.4, 32.5, 32.4, 24.8, 24.6.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, hexane / ⁱPrOH = 100/1, flow rate = 1.0 ml / min: t_R = 13.9 min (1R, 2R), t_R = 17.8 min (1S, 2S).

キラルジルコニウムまたはハフニウム触媒を用いる不斉アジリジン開環反応
アルゴン雰囲気下、よく乾燥した反応容器にZr(O^tBu)₄ またはHf(O^tBu)₄ (0.0300 mmol)を量り取り、そこへ上記不斉三座配位子 1 (0.0330 mmol)を加えた。これにトルエン1 mLを加えて60 (Cで2時間撹拌した後、室温まで冷却し、そこへ一級アルコール (0.150 mmol)を加え、更に1時間撹拌した。この触媒溶液にアジリジン4 (0.150 mmol)のトルエン溶液（0.5 mL）を室温で加えて0 (Cに冷却し、そこへアニリン誘導体(0.180 mmol)をシリンジにより加えた。対応する反応時間攪拌した後に水で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=4:1)で精製する事により目的物5を得た。
なお、Zr(O^tBu)₄を用いた場合、アルコールとしてn-pentanolを用い,反応時間を24 時間とし、目的物５の収率82%, 75% eeであった。
Hf(O^tBu)₄を用いた場合、アルコールとして EtOHを用い,反応時間を19時間とし、目的物５の収率71%, 74% eeであった。

得られた生成物（(1R*, 2R*)-1-Diphenylmethylamino-2-phenylaminocyclohexane）の分析結果を以下に示す。

¹HNMR (CDCl₃) δ1.02 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.18 (m 2H), 2.28 (m ,1H), 3.16 (m. 1H), 4.9 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 6.67 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.18 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 6H)
¹³C NMR (CDCl₃) δ24.5, 24.6, 31.5, 32.2, 57.6, 58.7, 63.5, 113.8, 117.4, 126.6, 127.00, 127.05, 127.5, 128.2, 128.5, 129.2, 144.0, 144.6, 148.2
HPLC: Daicel Chiralcel OD-H, hexane / ⁱPrOH = 100 /1, flow rate = 1.0 mL /min, 254 nm : tR = 7.8 min (major), tR = 8.6 min (minor)

Claims

チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対称体とを有機溶媒中で混合させて得られる反応系中で、式I

（Ｒ^１は置換基を有していても良い脂肪族基、又は置換基を有していても良い芳香族基を示し、Ｒ^１同士は結合して環を形成していてもよく；Ｒ^２は置換基を有していてもよい芳香族基、又は置換基を有していても良い脂肪族基を示す）で表されるアジリジン化合物と、式II

（Ｒ^３は置換基を有していても良い脂肪族基、置換基を有していても良い芳香族基、ハロゲン、アルキルオキシ、アリールオキシ、又はニトロ基）で表されるアニリン誘導体とを反応させることを特徴とする、光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法。
前記チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物がアルコキシドまたはハロゲン化合物である請求項１記載の光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法。
前記トリオールは式III

で表される（式中、Ｙは２価の炭化水素基を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表す）請求項１又は２記載の光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法。
前記トリオールは式IV

（式中、nは０-２の整数を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁶は水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁷は水素原子または炭素数１〜６の炭化水素基を表す）で表される請求項１又は２記載の光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法。
チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、式III

で表され（式中、Ｙは２価の炭化水素基を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表す）、（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対称体とを混合してなることを特徴とする光学活性触媒。
チタン、ジルコニウム、又はハフニウム化合物と、式IV

（式中、nは０-２の整数を表し；R⁴, R⁵は同じでも異なっていてもよい、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁶は水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基、ハロゲン基、又は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基を表し；R⁷は水素原子または炭素数１〜６の炭化水素基を表す）で表され、（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対称体とを混合してなることを特徴とする光学活性触媒。