JP6235783B2 - 不斉アザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いた光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、不斉アザディールス−アルダー反応におけるＢＩＮＯＬ骨格を有する特定の不斉ブレンステッド酸触媒を用いた光学活性なテトラヒドロピリジン環を有する化合物（以下、光学活性テトラヒドロピリジン化合物と称す。）の製造方法に関するものである。
テトラヒドロピリジン化合物は多くのアルカロイド合成の出発原料として重要な化合物である（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。テトラヒドロピリジン化合物は、イミン化合物とイソプレンや２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンなどの共役ジエン化合物とのアザディールス−アルダー反応により製造できることが知られている。
一つ目の具体例として、アザディールス−アルダー反応触媒としてトリフルオロ酢酸を触媒に、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を溶媒に用い、アザディールス−アルダー付加物を４２％〜９５％の共役ジエン化合物に依存した収率で合成する方法が挙げられる（非特許文献４）。触媒として用いるトリフルオロ酢酸は、イミン化合物に対し１当量必要である。
また、Ｎ−スルホニル−トルエンスルホンアミドとトリフルオロホウ素エーテラート錯体を利用し、アザディールス−アルダー付加物をジエン化合物に依存した４４％〜７５％の適度な収率で合成する方法が報告されている（非特許文献５）。ルイス酸として用いるトリフルオロホウ素エーテラート錯体はＮ−スルホニル−トルエンスルホンアミドに対し等量使用され、ジエン化合物に対し１．５当量必要であることが示されている。
上述のような基質に対し１当量以上の触媒を使用する反応に対し、基質よりも少ない使用量で反応を進行させる触媒も見出されている。例えば、小林らはＳｃ（ＯＴｆ）3を触媒として基質に対し２０ｍｏｌ％用いることで、例えばＮ−ベンジリデンベンゼンアミンと２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンのアザディールス−アルダー反応により収率４０％弱の低活性ながらテトラヒドロピリジン化合物が合成できると報告している（非特許文献６）。
また、小林らはダニシェフスキージエン(Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ'ｓ ｄｉｅｎｅ)と言う非常に電子リッチな反応性の高い特殊なジエンを利用するが、水系で中性のアルカリ金属塩を利用することでアザディールス−アルダー反応による含窒素６員複素環化合物の合成を行うとの報告がある（特許文献１）。使用するアルカリ金属塩触媒の量もイミン化合物に対し１０ｍｏｌ％と少ない。
一方、秋山らは、光学活性リン酸触媒を用いたイミン化合物とダニシェフスキージエンのアザディールス-アルダー反応について報告している。そこには、酢酸１．２当量の存在下に光学活性リン酸触媒５ｍｏｌ％の利用で対応する光学活性含窒素６員環化合物が８２〜１００％の収率、８０〜９１％の不斉収率で得られることを報告している（非特許文献７）。
Ｊ．Ｃ．Ｃａｒｒｅｔｅｒｏらは、光学活性な銅錯体を用い、イミン化合物とダニシェフスキージエンのアザディールス-アルダー反応について報告している。そこには、光学活性銅錯体を５〜１０ｍｎｏｌ％程度の使用、トリフルオロ酢酸の添加により、光学活性含窒素６員環化合物が８０％程度の収率、８０％弱の不斉収率で得られることを報告している（非特許文献８）。
Ｊ．Ｌ．Ｌｅｉｇｈｔｏｎらは、イミン化合物と非ダニシェフスキージエンを光学活性ケイ素ルイス酸触媒によりアザディールス-アルダー反応させ、光学活性なテトラヒドロピリジンを得る方法について報告している。この方法によると、対応する光学活性テトラヒドロピリジン環が６６〜９９％の収率、８０％を超える不斉収率で得られる（非特許文献９）。
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しかしながら、アザディールス-アルダー反応における酸触媒を基質に対し１当量未満の使用量で目的とするテトラヒドロピリジン化合物を得る一般法の対案はない。更に、このアザディールス−アルダー反応を利用して光学活性テトラヒドロピリジン化合物を簡便で実用的な方法にて得る方法はこれまで提案されていない。したがって、上述の提案の方法は、使用する触媒量を低減させると言う課題と共に光学活性テトラヒドロピリジン化合物の合成と言う二つの課題を有する。
非特許文献６の提案では、基質に対し２０ｍｏｌ％の触媒量で反応を進行させるもので、触媒量の低減と言う点からは課題を解決した触媒と考えることが出来る。しかし、スカンジウムは希少金属で、調製が困難である高価な触媒であるため、工業的な使用に適するものではない。
特許文献１では、水系中の反応で、使用するアルカリ金属塩触媒の量もイミン化合物に対し１０ｍｏｌ％と少量でよいと言う特徴を有すが、ダニシェフスキージエンという特別なジエンを使用することが要求されている点に課題が残る。ダニシェフスキージエンは、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを塩化亜鉛とエチルアミンの共存下にトリメチルシリルクロライドと１２時間かけて反応させることにより得られ、その取得に多くの手間がかかることが知られている。また、生成物は含窒素６員複素環化合物で、テトラヒドロピリジン化合物ではない。
非特許文献７の方法によれば、基質に対し５ｍｏｌ％と言う触媒量で適度な収率かつ適度な不斉収率でアザディールス-アルダー反応による含窒素６員環化合物を得ることが出来る。しかし、本方法においても、ダニシェフスキージエンという特別なジエンを使用することが要求されている点に課題が残る。
非特許文献８の方法でも、ダニシェフスキージエンの使用が求められ、環化反応物を得るためにはトリフルオロ酢酸の添加が必要である。
非特許文献９の方法は、非ダニシェフスキージエンという、いわゆる非活性化共役ジエンの利用を可能とするもので、収率および不斉収率共に高い値を示す例が記載されている。しかし、光学活性ケイ素ルイス酸触媒が１．５当量要求されており、この点に課題を残すと言わざるを得ない。
更に、一般的にアザディールス-アルダー反応は一旦イミン化合物を合成し、非活性化共役ジエン化合物と反応させることにより調製され、イミン化合物を蒸留単離取得する操作が必要である。また、脂肪族アルデヒドを用いる場合には、生成するイミン化合物は分解しやすいことが知られており、蒸留単離後ただちに使用することが求められる。したがって、イミン化合物を単離することなく目的化合物を得る方法は有用なものである。
そこで、本発明においては、イミン化合物と非活性化共役ジエン化合物に加え、アミン化合物、アルデヒド化合物と非活性化共役ジエン化合物の３成分混合系における不斉アザディールス−アルダー反応を高収率かつ高不斉収率で促進するための経済性に優れた不斉アザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いた光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法を提供することを目的とする。より具体的には、基質に対し１当量未満の触媒量で、かつ特別な物質や化合物を用いることなく、高収率かつ高不斉収率でアザディールス−アルダー反応によって光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造を可能とする触媒、およびこの触媒を用いた光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記従来技術の問題点を解決するために鋭意研究を続けた結果、イミン化合物と非活性化共役ジエン化合物あるいはアミン化合物、アルデヒド化合物と非活性化共役ジエン化合物の３成分混合系におけるアザディールス−アルダー反応によるテトラヒドロピリジン化合物の製造において、フッ素を含有する特定の光学活性スルホンアミド化合物が上記課題を解決し得る触媒であることを見出し、本発明を完成するに至った。
尚、非特許文献７の９１４頁、右のカラムの下(下から9行目)には、キラルブレンステッド酸触媒には、(1)適度な酸性度を有することが必須であるとの記載があり、この記載に基づいて非特許文献７では、リン酸系のキラルブレンステッド酸触媒を提案している。それに対して本発明の触媒で用いるスルホンアミド基を有する化合物は、リン酸系の化合物よりも強い酸性度を示す藻であるが、非特許文献７の上記記載はそのような化合物のキラルブレンステッド酸触媒としての使用を否定するものある。このような記載にも関わらず、本発明においては、スルホンアミド基を有する化合物をAza-Diels-Alder反応用触媒として使用できることを示したものである。
すなわち本発明は、下記一般式（１）で表されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種を含む、（ｉ）イミン化合物および非活性化共役ジエン化合物の環化付加反応、または（ｉｉ）アミン化合物、アルデヒド化合物および非活性化共役ジエン化合物の３成分の環化付加反応による光学活性テトラヒドロピリジン化合物生成に用いられる触媒、およびこの触媒を用いる光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関するものである。より具体的には、本発明の触媒は、下記一般式（１）で表されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種を含む、アザディールス−アルダー反応用触媒に関するものである。アザディールス−アルダー反応としては、（ｉ）下記一般式（２）で示されるイミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物の環化付加反応、並びに（ｉｉ）下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物の環化付加による下記一般式（６）で示される光学活性テトラヒドロピリジン化合物を得る反応を挙げることができる。さらに本発明は、アザディールス−アルダー反応用触媒として下記一般式（１）で表されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種の存在下に、（ｉ）下記一般式（２）で示されるイミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させること、または（ｉｉ）下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させること、を含む、下記一般式（６）で示される光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関するものである。
本発明によれば、基質に対し１当量未満の触媒量で、かつ特別な物質や化合物を用いることなく、アザディールス-アルダー反応によって光学活性テトラヒドロピリジン化合物を高収率かつ高不斉収率で得ることができる触媒を提供できる。さらに本発明によれば、このように簡便で入手し易い触媒を用いて、マイルドで簡便な条件下、かつ簡便な反応プロセスにおいて、種々のテトラヒドロピリジン化合物を高い収率で製造することができる。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の触媒は、下記一般式（１）で示されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種を含むものである。
本発明の触媒は、下記一般式（１）で示されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種を含むものである。
式中、Ｒ1およびＸ1は前述の通りである。
Ｒ1におけるフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、およびフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ２０のアリール基は、全ての水素原子がフッ素原子で置換された炭素水素基であることが好ましい。Ｒ1としては、具体的に示すと、フッ素原子、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ−ヘプタフルオロプロピル基、イソヘプタフルオロプロピル基、ｎ−ノナフルオロブチル基、イソノナフルオロブチル基、ｓｅｃ−ノナフルオロブチル基、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブチル基、トリフルオロビニル基、ペンタフルオロプロペニル基、ヘプタフルオロブテニル基、ノナフルオロペンテニル基、ヘプタフルオロシクロペンテニル基、ノナフルオロシクロへキシル基、ペンタフルオロフェニル基、パーフルオロメチレン基、パーフルオロジメチレン基、パーフルオロトリメチレン基などを挙げることができる。これらの中で、光学活性テトラヒドロピリジン化合物を高収率かつ高不斉収率で得ることができるという観点から、好ましくは、フッ素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基である。
光学活性テトラヒドロピリジン化合物を高収率かつ高不斉収率で得ることができるという観点から、スルホンアミド基の中で好ましいものを具体的に挙げると、フルオロスルホニルアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、ヘプタフルオロプロパンスルホニルアミド、ノナフルオロブタンスルホニルアミド、シクロヘキサフルオロプロパン−１，３−スルホニルアミドである。
Ｘ1の具体例としては、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル基、２，４，６−トリ−ｉ−プロピルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基を挙げることができる。
上記一般式（１）で示されるスルホンアミド基を有する化合物は、一部は公知の化合物であり（例えば、非特許文献１０参照）、また、公知でない化合物も非特許文献１０に記載および下記参考例の記載を参照して合成することができる。合成原料であるビナフトール誘導体は、公知化合物であり、例えば、非特許文献１０および１１に記載の方法を参照して適宜合成できる。Ｒ1を有するアミン化合物（Ｒ1ＮＨ2）も、公知化合物または市販品として入手可能である。例えば、ＣＦ3ＳＯ2ＮＨ2およびＣ4Ｆ9ＳＯ2ＮＨ2は市販品として入手可能である。
本発明の触媒は、アザディールス−アルダー反応に好適に用いることができ、具体的には（ｉ）イミン化合物と非活性化共役ジエン化合物の２成分混合系、または（ｉｉ）アミン化合物、アルデヒド化合物と非活性化共役ジエン化合物の３成分混合系中の化合物を環化付加反応させて光学活性テトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる。前記イミン化合物が一般式（２）で示される化合物であることができ、前記アルデヒド化合物が一般式（３）で示される化合物であることができ、前記アミン化合物は、例えば、一般式（４）で示される化合物であることができ、前記非活性化共役ジエン化合物が下記一般式（５）で示される化合物であることができ、かつ前記光学活性テトラヒドロピリジン化合物が下記一般式（６）で示される化合物であることができる。
アザディールス−アルダー反応における本発明の触媒の使用量は特に制限されるものではない。一般的にはアミン化合物が基準となって触媒の使用量が表現され、通常の使用においては、原料基質であるイミン化合物若しくはアミン化合物のモル数に対する触媒のモル数で表した場合０．０１ｍｏｌ／ｍｏｌ以上、１ｍｏｌ／ｍｏｌ未満の範囲とすることができる。本発明の触媒の活性を考慮し、かつ合成反応後の反応液の処理を考えると、好ましくは０．０２〜０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ、より好ましくは０．０２〜０．３ｍｏｌ／ｍｏｌ、更に好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌ／ｍｏｌであり、一層好ましくは０．０４〜０．１ｍｏｌ／ｍｏｌである。
［テトラヒドロピリジン化合物の製造方法］
本発明は、上述の触媒存在下に、（ｉ）下記一般式（２）で示されるイミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させること、または（ｉｉ）下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させて、下記一般式（６）で示されるテトラヒドロピリジン化合物を得ることを含む、テトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関する。
本発明は、上述の触媒存在下に、（ｉ）下記一般式（２）で示されるイミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させること、または（ｉｉ）下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させて、下記一般式（６）で示されるテトラヒドロピリジン化合物を得ることを含む、テトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関する。
一般式（２）中のＲ2としては、Ｃ１〜Ｃ２０のハロゲン原子で置換されていて良いアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基またはトリクロロメチル基、ペンタクロロエチル基などであり、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基の具体例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基などである。Ｃ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、メトキシフェニル基などを挙げることができる。また、アルキル基若しくはアルコキシ基で置換されていても良いエステル基の具体例としては、メチルエステル基、エチルエステル基、メトキシメチルエステル基などを挙げることが出来る。
一般式（２）中のＲ3としては、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などであり、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール基の具体例は、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基などであり、Ｃ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基の具体例は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルシクロプロピル基、ビニルシクロペンチル基などである。Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いアリール基を有するスルホニル基の具体例は、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基、メトキシフェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基、などのスルホニル基であり、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いアリール基を有するカルボニル基の具体例は、フェニルカルボニル基、トリルカルボニル基、４−メトキシフェニルカルボニル基などである。アリール基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基(アリール基を含む場合もＣ１０以下である)の具体例としては、フェニルメチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、１，１−ジフェニルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、１−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、１−フェニルノニル基、１−フェニルデシル基などを挙げることが出来る。
一般式（２）で示されるイミン化合物の具体例としては、Ｎ−ブチリデン−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−ベンジリデン−４−メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（４−クロロベンジリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、N-(4-メトキシベンジリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ベンジリデンアミン、ｎ−ブチルベンジリデンアミン、Ｎ−メチル−（α−メチルベンジリデン）アミン、ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンアミン、Ｎ−ベンジリデンベンゼンメタンアミン、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ベンゼンアミン、Ｎ−（トシル）フェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニルフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル-1-ナフチルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−２−メチルフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−３−メチルフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−４-メチルフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−４−メトキシフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−４−クロロフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−４−トリフルオロメチルフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−２−フルオロフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−３−フルオロフェニルイミン、Ｎ−（２-ナフチル）スルホニル−４−フルオロフェニルイミンなどを挙げることが出来る。
なお、イミン化合物は対応するカルボニル化合物とアミン化合物を酸触媒存在下に脱水縮合するという定法により生成させることができる。
さらに本発明は、上述の触媒存在下に、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物と一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させることを含む、下記一般式（６）で示される光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関する。
式中、Ｒ2は前述の通りである。
一般式（３）中のＲ2としては、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基またはトリクロロメチル基、ペンタクロロエチル基などである。Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基の具体例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基などが挙げられる。Ｃ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール基としては、フェニル基、トリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２-フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基などを挙げることができる。また、アルキル基若しくはアルコキシ基で置換されていても良いエステル基の具体例としては、メチルエステル基、エチルエステル基、メトキシメチルエステル基などを挙げることが出来る。
一般式（３）で示されるアルデヒド化合物の具体例としては、例えば、メチルアルデヒド、エチルアルデヒド、ｎ−プロピルアルデヒド、イソプロピルアルデヒド、ビニルアルデヒド、プロペンテニルアルデヒド、ベンズアルデヒド、１−ナフチルアルデヒド、２−ナフチルアルデヒドである。
一般式（４）中のＲ3としては、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などである。Ｃ６〜Ｃ２０のアリール基の具体例は、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ナフチル基などである。Ｃ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基の具体例は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルシクロプロピル基、ビニルシクロペンチル基などである。Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いアリール基を有するスルホニル基の具体例は、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基、メトキシフェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基などである。Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いアリール基を有するカルボニル基の具体例は、フェニルカルボニル基、トリルカルボニル基、４−メトキシフェニルカルボニル基などである。アリール基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基(アリール基を含む場合もＣ１０以下である)の具体例としては、フェニルメチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、１，１−ジフェニルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、１−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、１−フェニルノニル基、１−フェニルデシル基などを挙げることが出来る。
一般式（４）で示されるアミン化合物の例を具体的に挙げると、モノメチルアミン、モノエチルアミン、モノｎ−プロピルアミン、モノフェニルアミン、モノトリルアミン、モノフェニルスルホニルアミン、モノトルエンスルホニルアミン、モノナフチルスルホニルアミンである。
一般式（５）の中のＲ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7としては、具体的に示すと、水素、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子)であり、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基など、Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基の具体例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基などが挙げられる。Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基としては、フェニル基、トリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基としてはフェノキシ基、トルイルオキシ基、ナフトキシ基などを挙げることができる。また、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基を有するシロキシ基としては、トリメチルシロキシ基、ジメチルエチルシロキシ基、メチルジエチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基などを例示することが出来る。Ｒ4とＲ7が環化して良いものとしては、メチレン基およびジメチレン基、トリメチレン基、エチリデン基、２−メチル−１，２，３−プロパントリル基などを挙げることが出来る。
一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物の具体例としては、ブタジエン、１，３−ペンタジエン、イソプレン、２−メチル−１，３−ペンタジエン、２−フェニル−１，３−ブタジエン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，３−シクロヘプタジエン、１−メトキシ−１，３−ブタジエンなどが挙げられ、イソプレン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、シクロペンタジエンが好ましい。
本発明における不斉アザディールス−アルダー反応用触媒を用いた反応は、無溶媒でも溶媒を用いても行うことができる。本発明で用いられる溶媒として、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロエチレンなどの塩素系溶媒、更にテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの含酸素系溶媒が挙げられる。これらの溶媒の中で好ましいものはクロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロエチレンなどの塩素系溶媒、トルエン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒である。また、ここに挙げた溶媒は１種類のみで用いてもよく、２種類以上の溶媒を混合しても反応に用いることができる。
溶媒の使用量は基本的に任意に設定することができるが、不斉アザディールス−アルダー反応用触媒、イミン化合物と非活性化共役ジエン化合物若しくはアルデヒド化合物、アミン化合物および非活性化共役ジエン化合物のそれぞれの濃度が低くなりすぎると反応速度が低下し、反応完結に要する時間が長くかかる。一般的には、例えば、イミン化合物若しくはアミン化合物を基準にすると、溶媒は５０００質量％以下の使用量に抑えるのが良い。
（ｉ）一般式（２）で示されるイミン化合物および一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物の環化付加反応においては、一般式（２）で示されるイミン化合物に対する一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物のモル比は、例えば、１：１．０〜１０の範囲とすることができ、好ましくは１：１．５〜８．０の範囲、より好ましくは１：２．０〜６．０の範囲とする。（ｉｉ）一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、一般式（４）で示されるアミン化合物および一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物の環化付加反応においては、一般式（３）で示されるアルデヒド化合物に対する一般式（４）で示されるアミン化合物および一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物のモル比は、例えば、１：０．８〜１．５：１．０〜１０．０の範囲とすることができ、好ましくは１：０．９〜１．３：１．０〜８．０の範囲、より好ましくは１：０．９５〜１．２：１．０〜６．０の範囲とする。
本発明の（ｉｉ）のアルデヒド化合物、アミン化合物および非活性化共役ジエン化合物の３成分系の反応においては、反応途中に水が副生するため、モレキュラーシーブスやゼオラムのような水分除去能のある固体状物を添加する必要がある。一般に利用されるものは、モレキュラーシーブス３Ａで、ヒートガンなどで加熱した後に利用される。使用量はアミン化合物１ｍｏｌに対しおよそ１ｇの水分除去能のある固体状物が添加使用される。形状は紛体状が好ましいが、濾過除去し易いことを考えると、５μｍ〜３００μｍのものが好ましい。但し、この範囲に限定される意図ではない。
反応温度は、用いる溶媒やイミン化合物若しくはアルデヒド化合物、アミン化合物および非活性化共役ジエン化合物の３成分により適する範囲が変るが、一般には−１００℃〜１００℃の範囲で実施され、好ましくは−８０℃〜３０℃の範囲である。但し、これらの範囲に限定される意図ではない。
反応時間は５分〜１２０時間の範囲でよく、反応後にトリエチルアミンのような化合物を加えて触媒活性を無くした後に、有機溶媒で有機層の抽出およびカラムクロマトグラフィーを用いて目的物を得ることが出来る。また、更なる精製を行うため、再結晶を実施しても良い。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
以下の反応は乾燥窒素ガス雰囲気下に行った。トルエン溶媒はケチルラジカルにより乾燥し、蒸留したものを用いた。また、テトラヒドロフラン溶媒およびジクロロメタン溶媒は水素化カルシウムにより乾燥し、蒸留したものを用いた。
生成物の鏡像体過剰率(%ee)の値は、Chiral HPLCカラムにDaicel CHIRALPAK AS-Hを、溶離液として hexane:EtOH = 20:1のものを用い、flow rate 0.4 ml/minにて測定したものである。なお、測定の検出波長はUV 210nmで行った。
参考例１
N-triflyl phosphoramideの合成方法
N-triflyl phosphoramideの合成方法
窒素雰囲気下、乾燥した50 ml 2径ナス型フラスコに(R)-Binaphthol 誘導体（0.6 mmol)を入れ、1時間真空下で攪拌し乾燥させた。CH2Cl2を3 ml加え、0℃に冷却した。そこにNEt3(585.4μL, 4.2 mmol)、POCl3 65.71μL (0.72 mmol)、DMAP 146.6 mg (1.2 mmol)を加える。常温に戻し、1時間撹拌する。EtCN 3 ml、NH2Tf 178.9 mL (1.2 mmol)を加え、還流管をとりつける。その後100℃で一晩攪拌した後、H2O 7.5 ml を滴下し、常温に戻す。Et2Oで抽出、Sat. NaHCO3、4N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離したあと、4N HClで洗浄しMgSO4で乾燥し、目的とするN-triflyl phosphoramideを得た。
(R)-1,1'-binaphthalen-2,2'-yl-N-triflyl phosphoramide (1a)の合成
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 5.19 (br, 1H, NH), 7.19-7.26 (m, 6H, Ar-H), 7.44-7.51 (m, 3H, Ar-H), 7.89-8.02 (m, 3H, Ar-H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3); δ 13.88, 64.87, 119.21, 120.0, 120.2, 125.0, 125.8, 126.0, 127.5, 130.5, 130.8, 131.1
13C NMR (75 MHz, CDCl3); δ 13.88, 64.87, 119.21, 120.0, 120.2, 125.0, 125.8, 126.0, 127.5, 130.5, 130.8, 131.1
(R)-[3,3'-Di(2-naphtyl)-1,1'-binaphthalen-2,2'-yl]-N-triflyl phosphoramide (1b)の合成
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.74 (br, 1H, NH), 7.26-8.17 (m, 24H, Ar-H),
13C NMR (75 MHz, CDCl3); δ121.59, 121.74,125.26, 125.32,125.45, 125.70, 125.91, 126.18, 126.24, 126.48, 126.71, 126.83, 127.04, 127.24, 127.58, 127.82, 127.90, 128.29, 128.84, 131.19, 131.29, 131.93, 132.06, 132.29, 132.57, 132.66, 132.78, 132.96, 133.10, 142.56, 142.97
13C NMR (75 MHz, CDCl3); δ121.59, 121.74,125.26, 125.32,125.45, 125.70, 125.91, 126.18, 126.24, 126.48, 126.71, 126.83, 127.04, 127.24, 127.58, 127.82, 127.90, 128.29, 128.84, 131.19, 131.29, 131.93, 132.06, 132.29, 132.57, 132.66, 132.78, 132.96, 133.10, 142.56, 142.97
実施例１
N-(トシル)フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(トシル)フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
窒素雰囲気下、乾燥した10 mlシュレンクフラスコに、触媒12 mg ((R)-1,1'-binaphthalen -2,2'-yl-N-triflyl phosphoramide, 0.025 mmol)、N-(トシル)フェニルイミン 65 mg (0.25 mmol)を加え減圧下で1時間乾燥した。クロロホルム 0.15 ml、ジエン141μl (0.75 mmol)を加え、４時間にわたり常温で攪拌した。分析用薄層クロマトグラフィーにて原料イミンの消失を確認し、NEt3 0.25 mlを加えた後、10分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-Ｎ-(トシル)-3,4-ジメチル-6-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、76 mg (0.22 mmol, 89%)を得た。光学活性カラムを装備した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)でエナンチオマー過剰率を測定した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ1.45 (s, 3H),1.50 (s, 3H) 2.33 (s, 3H), 3.45 (dd, J=17.7Hz, 2H), 5.14 (d, 1H), 7.17 (m, 7H), 7,57, (d, J=2.3Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3); δ16.0, 18.6, 21.4, 32.4, 44.9, 53.5, 122.1, 123.2, 126.9, 127.2, 127.3, 128.3, 129.3, 137.6, 139.6, 142.9 ; IR (KBr,cm-1 ) 3029, 1328, 1162. ;HRMS (FAB+) calcd for C20H24NO2S ([M+H]) 342.159, found 342.157. ; m.p. 60.8-67.9℃
Chiral HPLC; Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 20:1, flow rate 0.4 ml/min
[α]D 25: +4.45 (c 1.00, CHCl3); 16.6 %ee
Chiral HPLC; Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 20:1, flow rate 0.4 ml/min
[α]D 25: +4.45 (c 1.00, CHCl3); 16.6 %ee
実施例２
N-(トシル)フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(トシル)フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
窒素雰囲気下、乾燥した10 mlシュレンクフラスコに、触媒18.3mg ((R)-[3,3'- di(2-naphtyl) -1,1'-binaphthalen-2,2'-yl]-N-triflyl phosphoramide , 0.025 mmol)、N-(トシル)フェニルイミン 65 mg (0.25 mmol)を加え減圧下で1時間乾燥した。クロロホルム 0.15 ml、2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン141μl (0.75 mmol)を加え、４時間にわたり常温で攪拌した。分析用薄層クロマトグラフィーにて原料イミンの消失を確認し、NEt3 0.25 mlを加えた後、10分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-Ｎ-(トシル)-3,4-ジメチル-6-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、61.5mg (0.18mmol, 72%)を得た。光学活性カラムを装備した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)でエナンチオマー過剰率を測定した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ1.45 (s, 3H),1.50 (s, 3H) 2.33 (s, 3H), 3.45 (dd, J=17.7Hz, 2H), 5.14 (d, 1H), 7.17 (m, 7H), 7,57, (d, J=2.3Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3); δ16.0, 18.6, 21.4, 32.4, 44.9, 53.5, 122.1, 123.2, 126.9, 127.2, 127.3, 128.3, 129.3, 137.6, 139.6, 142.9 ; IR (KBr,cm-1 ) 3029, 1328, 1162. ;HRMS (FAB+) calcd for C20H24NO2S ([M+H]) 342.159, found 342.157. ; m.p. 60.8-67.9℃
Chiral HPLC; Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 20:1, flow rate 0.4 ml/min
[α]D 25: +13.96 (c 1.00, CHCl3); 48.3 %ee
Chiral HPLC; Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 20:1, flow rate 0.4 ml/min
[α]D 25: +13.96 (c 1.00, CHCl3); 48.3 %ee
実施例３
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
窒素雰囲気下、乾燥した10 mlシュレンクフラスコに、触媒22.1 mg ((R)-[3,3'- di(1,3,5-triisopropylphenyl) -1,1'-binaphthalen-2,2'-yl]-N-triflyl phosphoramide , 0.025 mmol)、N-(２-ナフチル)スルホニルフェニルイミン (0.25 mmol)を加え減圧下で1時間乾燥する。クロロホルム 0.15 ml、 2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン(0.75 mmol)を加え、４時間にわたり常温で攪拌する。分析用薄層クロマトグラフィーにて原料イミンの消失を確認し、NEt3 0.25 mlを加えた後、10分間撹拌する。減圧下で溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーで目的生成物を精製し、Ｎ-(2-ナフチル)スルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン類を得た。光学活性カラムを装備した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)でエナンチオマー過剰率を測定した。
下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率91％, 鏡像体過剰率94％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.45 (s, 6H), 2.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 3.22 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.16 (m, 5H), 7.53 (tt, J = 7.3, 3.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 8.28 (s, 1H).
[α]D 25: -15.2 (c 1.00, CHCl3); 94 %ee
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 14.2 min. for major product, tR = 14.2 min. for minor product.
[α]D 25: -15.2 (c 1.00, CHCl3); 94 %ee
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 14.2 min. for major product, tR = 14.2 min. for minor product.
実施例４
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンと2-メチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
2，3-ジメチル-1，3-ブタジエンの代わりに2-メチル-1,3-ブタジエンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチル-6-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率58％, 鏡像体過剰率94％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンと2-メチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
2，3-ジメチル-1，3-ブタジエンの代わりに2-メチル-1,3-ブタジエンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチル-6-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率58％, 鏡像体過剰率94％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.55 (s, 3H), 2.16 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 3.32 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 4.02-4.12 (m, 1H), 5.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 5H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 37.6 min. for major product, tR = 52.2 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 37.6 min. for major product, tR = 52.2 min. for minor product.
実施例５
N-(2-ナフチル)スルホニル-((E)-2-フェニルエテニル)イミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-((E)-2-フェニルエテニル)イミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-((E)-2-フェニルエテニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率90％, 鏡像体過剰率96％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニル-((E)-2-フェニルエテニル)イミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-((E)-2-フェニルエテニル)イミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-((E)-2-フェニルエテニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率90％, 鏡像体過剰率96％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.49 (s, 6H), 1.86 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 3.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.76-5.87 (m, 1H), 6.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-7.22 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.68-7.79 (m, 3H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 28.4 min. for major product, tR = 32.2 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 28.4 min. for major product, tR = 32.2 min. for minor product.
実施例６
N-(2-ナフチル)スルホニル-1-ナフチルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-1-ナフチルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(1-ナフチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率71％, 鏡像体過剰率99％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニル-1-ナフチルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-1-ナフチルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(1-ナフチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率71％, 鏡像体過剰率99％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.29 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.14 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 3.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.79 (m, 12H), 8.32 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 22.3 min. for major product, tR = 35.1 min. for minor product.
実施例７
N-(2-ナフチル)スルホニル-2-メチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス-アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-2-メチルフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(2-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率76％, 鏡像体過剰率96％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニル-2-メチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス-アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-2-メチルフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(2-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率76％, 鏡像体過剰率96％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.18 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.93 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.28 (s, J = 1H), 2.49 (s, 3H), 3.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 3H), 8.27 (s, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 12.5 min. for major product, tR = 16.2 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 12.5 min. for major product, tR = 16.2 min. for minor product.
実施例８
N-(2-ナフチル)スルホニル-3-メチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-3-メチルフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(3-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率80％, 鏡像体過剰率85％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニル-3-メチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-3-メチルフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(3-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率80％, 鏡像体過剰率85％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 3.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 3H), 8.29 (s, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 14.3 min. for major product, tR = 17.1 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 14.3 min. for major product, tR = 17.1 min. for minor product.
実施例９
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチルフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率69％, 鏡像体過剰率94％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチルフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率69％, 鏡像体過剰率94％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.45 (s, 6H), 2.09 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 1H) 3.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 13.2, 5.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 17.7 min. for major product, tR = 21.4 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 17.7 min. for major product, tR = 21.4 min. for minor product.
実施例１０
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メトキシフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-4-メトキシフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率74％, 鏡像体過剰率91％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メトキシフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-4-メトキシフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率74％, 鏡像体過剰率91％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.45 (s, 6H), 2.07 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (ddd, J = 10.6, 5.6, 3.1 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 8.26 (s, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 14.2 min. for major product, tR = 14.2 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK AS-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 14.2 min. for major product, tR = 14.2 min. for minor product.
実施例１１
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-クロロフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-4-クロロフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率74％, 鏡像体過剰率94％ eeで得た。
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-クロロフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-4-クロロフェニルイミンを用いたこと以外は実施例３と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率74％, 鏡像体過剰率94％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.45 (s, 6H), 2.07 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.58 (dt, J = 23.0, 8.0 Hz, 3H), 7.84 (m, 3H), 8.28 (s, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 1.0 ml/min) tR = 16.4 min. for major product, tR = 22.5 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 1.0 ml/min) tR = 16.4 min. for major product, tR = 22.5 min. for minor product.
実施例１２
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-トリフルオロメチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-トリフルオロメチルフェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
窒素雰囲気下、乾燥した20 mlシュレンクフラスコに、触媒22.1 mg ((R)-[3,3'- Di(1,3,5-triisopropylphenyl) -1,1'-binaphthalen-2,2'-yl]-N-triflyl phosphoramide, 0.025 mmol)、N-(2-ナフチル)スルホニル-4-トリフルオロメチルフェニルイミン (0.25 mmol)を加え減圧下で1時間乾燥する。クロロホルム 30 μl、2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン (0.75 mmol)を加え、常温で４時間にわたり、攪拌する。分析用薄層クロマトグラフィーにてイミンの消失を確認し、NEt3 0.25 mlを加えた後、10分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、得られた粗生成物の生成をカラムクロマトグラフィーで精製する。光学活性カラムを装備した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で、鏡像体過剰率を決定した。その結果、 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-3,4-ジメチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率60％, 鏡像体過剰率98％ eeで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ : 1.46 (s, 6H), 2.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 3.22 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 21.5, 7.5 Hz, 3H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 8.28 (s, 1H).
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 1.0 ml/min) tR = 12.7 min. for major product, tR = 22.1 min. for minor product.
Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 1.0 ml/min) tR = 12.7 min. for major product, tR = 22.1 min. for minor product.
実施例１３
N-(2-ナフチル)スルホニル-フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-トリフルオロメチルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-フェニルイミンを用いたこと以外は実施例１２と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチル-6-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率89％, 鏡像体過剰率97％ eeで得た。スペクトルは実施例４で得た化合物と一致した。
N-(2-ナフチル)スルホニル-フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(2-ナフチル)スルホニル-4-トリフルオロメチルフェニルイミンの代わりにN-(2-ナフチル)スルホニル-フェニルイミンを用いたこと以外は実施例１２と同様に合成を行ったところ、下記化合物 [(R)-N-(2-ナフチル)スルホニル-4-メチル-6-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン] を収率89％, 鏡像体過剰率97％ eeで得た。スペクトルは実施例４で得た化合物と一致した。
実施例14
2-フェニルエチルアルデヒド、4-トルエンスルホンアミドと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
2-フェニルエチルアルデヒド、4-トルエンスルホンアミドと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
窒素雰囲気下、乾燥した10 mlシュレンクフラスコに、M.S.５A 100 mg を加え減圧下でヒートガンにより活性化する。4-トルエンスルホンアミド 42.8 mgを加え減圧下で30分間乾燥する。クロロホルム 0.15 ml、 2-フェニルエチルアルデヒド (0.5 mmol)を加え、１時間、常温で攪拌する。2，3-ジメチル-1,3-ジエン (1.25 mmol)、触媒22.1 mg((R)-[3,3'- Di(1,3,5-triisopropylphenyl) -1,1'-binaphthalen-2,2'-yl]-N-triflyl phosphoramide, 0.025 mmol)、を加え、常温で72時間攪拌する。分析用薄層クロマトグラフィーにて原料イミンの消失を確認し、NEt3 0.25 mlを加えた後、10分間撹拌する。減圧下で溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーで目的生成物を精製し、Ｎ-(4-トルエン)スルホニル-6-(2-フェニルエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン類を得た(69.6 mg, 75.3%)。光学活性カラムを装備した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)でエナンチオマー過剰率を測定したところ、不斉収率は43%eeであった。
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ1.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.68 (m, 3H), 2.03 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 6.9, 14.1 Hz), 7.04-7.22 (m, 7H), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz)
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ16.0, 19.0, 21.6, 33.0, 33.5, 34.0, 44.7, 51.2, 121.0, 123.0, 126.0, 127.1, 128.5, 129.6, 138.1, 141.9, 143.0
IR (KBr, cm-1) 3026, 1337, 1162.；
HRMS (FAB+) calcd for C22H28NO2S ([M+H]+) 370.1842, found 370.1849.；
Jasco UV 970/975 wavelenth detector (Wavelength = 210 nm) Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 25.6 min. for major product, tR = 33.5 min. for minor product.
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ16.0, 19.0, 21.6, 33.0, 33.5, 34.0, 44.7, 51.2, 121.0, 123.0, 126.0, 127.1, 128.5, 129.6, 138.1, 141.9, 143.0
IR (KBr, cm-1) 3026, 1337, 1162.；
HRMS (FAB+) calcd for C22H28NO2S ([M+H]+) 370.1842, found 370.1849.；
Jasco UV 970/975 wavelenth detector (Wavelength = 210 nm) Chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK OJ-H, hexane:EtOH = 50:1, flow rate 0.7 ml/min) tR = 25.6 min. for major product, tR = 33.5 min. for minor product.
比較例１
N-(トシル)スルホニル-フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
N-(トシル)スルホニル-フェニルイミンと2,3-ジメチル-1,3-ブタジエンとのアザディールス−アルダー反応
窒素雰囲気下、乾燥した10 mlシュレンクフラスコに、キラルリン酸触媒8.7 mg ((R)-1,1'-binaphthalen -2,2'-yl-N-triflyl phosphoric acid, 0.025 mmol)、N-(トシル)フェニルイミン 65 mg (0.25 mmol)を加え減圧下で1時間乾燥した。クロロホルム 0.15 mL、ジエン 141μl(0.75 mmol)を加え、４時間にわたり常温で攪拌した。反応混合物を溶媒留去した後、得られた粗生成物を1H NMR (CDCl3) で分析したところ、原料イミンが回収され、反応の進行は見られなかった。さらに同条件下、より高温条件（40℃ および60℃）で、封管を用いて反応を行ったが、反応は進行せず目的物は得られなかった。
本発明は、不斉アザディールス−アルダー反応におけるBINOL骨格を有する不斉ブレンステッド酸触媒およびそれを用いた光学活性テトラヒドロピリジン化合物の簡便な製造方法提供するもので、種々の有機合成反応が関係する分野に有用である。
Claims (10)
- 一般式（１）で表されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種を含む、（ｉ）イミン化合物および非活性化共役ジエン化合物の環化付加反応、または（ｉｉ）アルデヒド化合物、アミン化合物及び非活性化共役ジエン化合物の環化付加反応による光学活性テトラヒドロピリジン化合物の生成に用いられる触媒。
- フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、およびフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ２０のアリール基は、全ての水素原子がフッ素原子で置換された炭素水素基である、請求項１に記載の触媒。
- 前記イミン化合物が下記一般式（２）で示される化合物であり、前記非活性化共役ジエン化合物が下記一般式（５）で示される化合物であり、かつ前記光学活性テトラヒドロピリジン化合物が下記一般式（６）で示される化合物である、請求項１または２に記載の触媒。
- 前記アルデヒド化合物が下記一般式（３）で示される化合物であり、前記アミン化合物が下記一般式（４）で示される化合物であり、前記非活性化共役ジエン化合物が下記一般式（５）で示される化合物であり、かつ前記光学活性テトラヒドロピリジン化合物が下記一般式（６）で示される化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の触媒。
（Ｒ3は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、アルキル基若しくはアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはアルコキシ基で置換されていても良いアリール基を有するスルホニル基、またはＣ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いアリール基を有するカルボニル基、アリール基で置換されていても良いアルキル基を示す。）
- 一般式（１）で表される化合物のスルホンアミド基−ＮＨＳＯ2Ｒ1が、フルオロスルホニルアミド基、トリフルオロメタンスルホニルアミド基、ヘプタフルオロプロパンスルホニルアミド基、ノナフルオロブタンスルホニルアミド基、またはシクロヘキサフルオロプロパン−１，３−スルホニルアミド基である請求項１〜４のいずれかに記載の触媒。
- 一般式（１）で表されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種の存在下に、下記一般式（２）で示されるイミン化合物と下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物とを環化付加反応させることを含む、下記一般式（６）で示される光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
- 一般式（１）で表されるスルホンアミド基を有する化合物の少なくとも１種の存在下に、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物及び下記一般式（５）で示される非活性化共役ジエン化合物を環化付加反応させることを含む、下記一般式（６）で示される光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
- フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、およびフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ２０アリール基は、全ての水素原子がフッ素原子で置換された炭素水素基である、請求項６または７に記載の光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
- 一般式（１）で表される化合物のスルホンアミド基−ＮＨＳＯ2Ｒ1が、フルオロスルホニルアミド基、トリフルオロメタンスルホニルアミド基、ヘプタフルオロプロパンスルホニルアミド基、ノナフルオロブタンスルホニルアミド基、またはシクロヘキサフルオロプロパン−１，３−スルホニルアミド基である請求項６〜８のいずれかに記載の光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
- 一般式（１）で表されるスルホンアミド基を有する化合物が、(R)-1,1'-ビナフタレン-2,2'-イル-N-トリフリルフォスフォルアミド （(R)-1,1'-binaphthalen -2,2'-yl-N-triflyl phosphoramide）、(R)-[3,3'- ジ(2-ナフチル) -1,1'-ビナフタレン-2,2'-イル]-N-トリフリルフォスフォルアミド （(R)-[3,3'- di(2-naphtyl) -1,1'-binaphthalen-2,2'-yl]-N-triflyl phosphoramide）、または(R)-[3,3'- ジ(1,3,5-トリイソプロピルフェニル) -1,1'-ビナフタレン-2,2'-イル]-N-トリフリルフォスフォルアミド（(R)-[3,3'- di(1,3,5-triisopropylphenyl) -1,1'-binaphthalen-2,2'-yl]-N-triflyl phosphoramide）である請求項６〜９のいずれかに記載の光学活性テトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
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