JP2009067807A - 運動障害治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 パーキンソン病の治療においてL-ドーパ療法を受けている患者におけるL-ドーパの副作用を軽減する方法、L-ドーパ治療を1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量と組み合わせることにより、臨床上有効な用量より少ないL-ドーパを用いて、パーキンソン病患者を治療するための方法および組成物、少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、L-ドーパおよびドーパミンアゴニストならびに/またはCOMT阻害剤および/もしくはMAO阻害剤を同時に投与することによるパーキンソン病の有効な治療方法等を提供する。
【選択図】 なし
Description
パーキンソン病(振戦麻痺)は、振戦ならびに歩行、運動および協調の困難を特徴とする脳の疾患である。この疾病は筋運動を支配する脳の一部の損傷と関連している。
パーキンソン病は最初、1817年に英国でジェームス・パーキンソン(James Parkinson)によって記載された。この疾病はおよそ1000人のうち2人に影響を及ぼし、ほとんどの場合50歳以降に発症する。症状はまず、平均して、約60歳で表れ、パーキンソン病の症状の重篤度は時間とともに悪化する傾向がある。男性、女性双方に影響を及ぼし、高齢者の最も多く見られる神経疾患の1つである。「パーキンソン症候群(parkinsonism)」という用語は、パーキンソン病において見られる運動の変化の種類の組み合わせを含むいずれかの状態を指す。パーキンソン症候群は遺伝性であることもあるし、その他の疾患によってまたは外部要因によって引き起こされることもある(続発性パーキンソン症候群)。
現在利用できるパーキンソン病用薬剤は、一般に、数年間は十分な対症制御をもたらすものの、多くの患者が、運動変動およびジスキネジアを発症し、これが臨床効果を鈍らせる。ラスコール(Rascol)ら(2000)およびパーキンソン研究グループ(2000)。これが起こると、ドーパミン作動性療法を増やすことはジスキネジアを悪化させる恐れがあり、ドーパミン作動性療法を減らすことは運動機能を悪化させ、オフ時間を増加させる恐れがある。この問題を踏まえて、非ドーパミン作動性神経伝達物質系の治療的処置の可能性が注目されることとなった。
ジストニアという用語は、持続的に異常な姿勢をもたらす持続性の筋収縮を特徴とする運動障害を指す。この定義に基づいて、いくつかのジストニア症候群があり、これらは、全身性(すべての身体部分に影響を及ぼす)、髄節性(隣接する身体部分に影響を及ぼす)または局所性(単一の身体部分に限定された)のようなその臨床上の特徴にしたがって細分化することができる。局所性ジストニアとしては、痙攣性斜頚(spasmodic torticollis)、眼瞼痙攣(blepharospasm)、半側顔面痙攣(hemifacial spasm)、開口ジストニア(oromandibular dystonia)、痙攣性発声障害(spasmodic dysphonia)およびジストニア性書痙(dystonic writer's cramp)が挙げられる。
症状は局所的であることもあれば、身体のある領域、例えば、首または腕または脚に限定されていることもある。様々な種類の局所性ジストニアがある。眼瞼痙攣は瞼の運動を制御する筋肉の不随意収縮を特徴とする。症状は、断続的なもの、無痛なもの、休みなく続くまでに増えた瞬き、有痛なもの、機能上の盲目をもたらす閉眼まで様々であり得る。痙攣性斜頚としても知られる頸部ジストニア(CD)の患者では、頭頸部の筋痙攣は有痛であり、首をねじれさせることもある。これらの有痛の痙攣は断続的であることもあるし、休みなく続くこともある。開口ジストニアおよび舌ジストニアは、口の開閉を引き起こす顔下部の強力な収縮を特徴とする。咀嚼や異常な舌の動きも起こり得る。喉頭ジストニアとしても知られる痙攣性発声障害(SD)では、発声器(喉頭)の筋が影響を受ける。SDは声帯を開けることか閉じることのいずれかの困難を特徴とし、これによって声が緊張した、しわがれた、のどの詰まったようなまたはささやくような音質のいずれかになる。体肢ジストニアでは、上肢、手、下肢または足の1以上の筋の不随意収縮がある。これらの種類の局所性ジストニアとしては、書痙および他の職業性ジストニアが挙げられる。
神経系の錐体外路系は、大脳基底核を中心としており、錐体路を通って、一般に視床への入力により、運動制御に影響を及ぼす。錐体外路系が障害を受けると、運動制御が影響を受け、患者は錐体外路症候群にさいなまれる。これらは、振戦、舞踏病、アテトーシスおよびジストニアを含む神経学的な影響の組み合わせである。これは、神経遮断薬の一般的な副作用である。これらの反応を引き起こすことが知られているその他の薬剤としては、ハロペリドール、モリンドン、ペルフェナジンおよびアミノトリプチリン、ロキサピン、ピモジドおよびまれにではあるがベンゾジアゼピンが挙げられる。
経口用ピモジドは、運動度の改善をもたらした。クラベリア(Claveria)ら(1975)。部分セロトニン受容体アゴニストであるブスピロン(ブスパー(BuSpar)(登録商標))もまたこの状態の治療に有用であり得る。モス(Moss)ら(1993)。ラットでは、ブスピロンが、長期にわたる神経遮断薬の投与によって誘発されたDA受容体弱感受性を逆転させるが、この作用はD2受容体で部分アゴニスト作用によりヒトでも起こり得るものである。報告では、遅発性ジスキネジアをレセルピン、テトラベナジン、メトクロプラミド、三環系抗鬱薬、ベンズトロピン、フェニトインおよびアンフェタミンと関連づけている。
遅発性ジスキネジアには一般に認められた治療がない。ケーシー(Casey)(1999)。差障りのある抗精神病薬の投与を中止するか、または患者への投与を非定型抗精神病薬(リスペリドンはおそらく除かれる)へと切り替えることで運動障害が緩和されることがある。遅発性ジスキネジアの治療は、近年、再検討されてきた。イーガン(Egan)ら(1997)。ほとんどの薬剤治療の戦略は、ドーパミン活性を低下させることまたはCNSコリン作
動性効果を高めることに向けられている。遅発性ジスキネジアの病因が長期のドーパミン作動性受容体部位の遮断に関連している場合、および病態生理が除神経による過敏症に関連している場合には、理論的にはこの筋道を遮断する薬剤が潜在的に有益である可能性がある。
例えばレセルピンおよびテトラベナジン等のアミン枯渇剤は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのシナプス前ニューロン蓄積媒介物への再取り込みをブロックし、それによって、脳におけるこれらの物質を枯渇させることによって作用する。これらの薬剤を用いた研究では、遅発性ジスキネジアの改善が示されたが、副作用によってその使用が制限されており、それらの研究は短期間の場合についてのものである。神経遮断薬を用いて報告されたように、短期間の鎮静が起こり得る。
アデノシンは、4種の主要な受容体サブタイプ、A1、A2A、A2B、A3(これらはその一次配列によって特性決定されている)を介して作用することがわかっている。フレドホルム(Fredholm)ら(1994)。アデノシンA2受容体はさらに、A2A(高親和性)とA2B(低親和性)のサブタイプに分けられる。ダリー(Daly)ら(1983);およびバーンズ(Burns)ら(1986)。A1、A2BおよびA3受容体が脳内に広範囲にわたって分布しているのに対し、A2A受容体は大脳基底核、とりわけ、尾状-被殻(caudate-putamen)(線条体)、側坐核および淡蒼球、ならびに嗅結節に高度に局在している。ジャーヴィス(Jarvis)ら(1989);およびシッフマン(Schiffmann)(1991b)。大脳基底核は、終脳に局在し、いくつかの相互接続されている核:線条体、淡蒼球外節(GPe)、淡蒼球内節(GPi)、黒質緻密部(SNc)、黒質網様部(SNr)および視床下核(STN)からなる。大脳基底核は、運動行動を起こすための運動感覚(sensorimotor)、連合および辺縁系情報の統合に関与する皮質下回路(subcortical circuits)の重要な要素である。大脳基底核の主要構成要素は線条体であり、ここではGABA作動性の中型の有棘ニューロンが唯一の投射ニューロンであり、これは線条体ニューロン群の90%以上に相当する。
霊長類のパーキンソン病またはMPTP処置のいずれにおいても、黒質−線条体ドーパミン作動性経路が破壊された後の最も関連のある変化は、線条体淡蒼球系の経路の活動亢進である。このような活動亢進の原因は、直接的な線条体黒質系の経路および間接的な線条体淡蒼球系の経路間の不均衡にあり、これがパーキンソン病状態を引き起こす。デロング(DeLong)(1990);およびオベソ(Obeso)ら(2000)。アデノシンA2A受容体は、線条体黒質の中型の有棘ニューロンではなく、中型の有棘ニューロンのサブポピュレーション(subpopulation)である線条体淡蒼球系の中型の有棘ニューロンで特に発現されているということが知られている。
本発明は、さらに少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を、COMT阻害剤およびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とするパーキンソン病および/またはL-ドーパによる運動合併症を治療する方法を提供する。
発明の詳細
本発明は、次の(1)〜(50)に関する。
(2)患者がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症を患っている上記(1)に記載の方法。
(4)運動合併症におけるジスキネジアが改善される上記(2)に記載の方法。
(5)アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(1)に記載の方法。
(6)アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される上記(1)に記載の方法。
(7) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
で表される上記(1)に記載の方法。
(8) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B):
で表される上記(1)に記載の方法。
(9) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(1)に記載の方法。
(11) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(10)に記載の方法。
で表される上記(10)に記載の方法。
(13) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
で表される上記(10)に記載の方法。
(14) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B):
で表される上記(10)に記載の方法。
(15) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(10)に記載の方法。
(17) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(16)に記載の組成物。
で表される上記(16)に記載の組成物。
(19) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
で表される上記(16)に記載の組成物。
(20) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B):
で表される上記(16)に記載の組成物。
(21) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(16)に記載の組成物。
(23) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(22)に記載の方法。
で表される上記(22)に記載の方法。
(25) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
で表される上記(22)に記載の方法。
(26) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B):
で表される上記(22)に記載の方法。
(27) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(22)に記載の方法。
(29) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(28)に記載の組成物。
で表される上記(28)に記載の組成物。
(31) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
で表される上記(28)に記載の組成物。
(32) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B):
で表される上記(28)に記載の組成物。
(33) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(28)に記載の組成物。
(35) 運動合併症の発症を遅らせる上記(34)に記載の方法。
(37) 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の後投与を受けない上記(34)に記載の方法。
(38) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である上記(34)に記載の方法。
で表される上記(34)に記載の方法。
(40) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
で表される上記(34)に記載の方法。
(41) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B):
で表される上記(34)に記載の方法。
(42) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(34)に記載の方法。
(44) 患者が振戦、運動緩慢、歩行、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアまたはその他の錐体外路症候群を患っている上記(43)に記載の方法。
(45) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、運動障害を引き起こす薬剤の作用を減少させる上記(43)に記載の方法。
(47) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される上記(43)に記載の方法。
(48) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A):
で表される上記(43)に記載の方法。
(49) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B):
で表される上記(43)に記載の方法。
(50) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである上記(43)に記載の方法。
(51) アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有するL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する薬剤。
(52) L-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制する薬剤の製造のためのアデノシンA2A受容体アンタゴニストの使用。
(54) L-ドーパを減量して治療するための薬剤の製造のための、臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとの組み合わせの使用。
(57) アデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかを含有する患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせることにより、パーキンソン病治療の有効時間を延長する薬剤。アデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせを用いる場合、アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよびドーパミンアゴニストは、単一の投与形態で存在してもよいし、または別々の投与形態で存在してもよい。
(59) アデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有する運動障害を治療する薬剤。
本発明は、1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする運動障害を患っている患者を治療する方法を対象とする。「アデノシンA2A受容体アンタゴニスト」とは、例えばアデノシンA2A受容体と結合すること、アデノシンの受容体との結合を妨害することまたは阻止することによって、少なくとも1種のアデノシンで媒介される生理活性を阻害、抑制または消滅させる化合物を意味する。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、いくつかの様式で機能する。このアンタゴニストは、アデノシンがアデノシンA2A受容体と結合することを実質的に妨害するか、ブロックするかまたは防ぐために十分な親和性および特異性により、アデノシンと結合するかまたはアデノシンを隔離することができ、それによって、例えば間接経路の線条体GABA作動性出力の調節、例えばSNr等の大脳基底核での出力核の活性等の1種以上のアデノシンA2A受容体で媒介される生理機能を阻害、抑制または消滅させ、それによって、大脳基底核
において運動行動を制御する。本発明では、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの抗パーキンソン病活性がこの活性に起因すると考えている。本発明では、さらにパーキンソン病患者におけるL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を軽減または抑制するアデノシンA2A受容体アンタゴニストの能力がこの活性に起因すると考えている。本発明では、さらにL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニストに誘発される運動合併症の発症におけるアデノシン受容体アンタゴニストの関与がこの活性に起因すると考えている。また、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、例えば6-OHDA(6−ヒドロキシドーパミン)、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)等のドーパミン作動性神経毒によって誘発されるニューロン変性カスケードおよびグリア細胞を介したドーパミン作動性神経毒の産生を阻害し得る。従って、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、神経毒のドーパミン作動性神経変性作用を阻害する方法およびグリオーシス(gliosis)を阻害する方法を提供する。アデノシンA2A受容体アンタゴニストのこれらの特徴が、パーキンソン病の進行を阻止する。このように、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを使用することによって、患者が追加のL-ドーパ療法を必要とするのを遅らせるかまたは完全になくさせるような療法を提供するか、またはL-ドーパによる運動合併症の発症を遅らせるかもしくはその進行を妨げる療法を提供する。
(1)次式(I)で表される化合物
(2)次式(I-A)で表される化合物
および
(3)次式(I-B)で表される化合物
ならびにそれらの薬理学上許容される塩が挙げられる。
式(I)、式(I-A)および式(I-B)の基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシ等を意味する。低級アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基、例えばビニル、アリル、メタクリル、クロチル、3−ブテニル、2−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、5−ヘキセニル等を意味する。低級アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、2−ペンチニル、4−ペンチニル、2−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニル等を意味する。アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を意味する。複素環基としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾチアゾリル等が例示される。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
薬理学上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸付加塩等が例示される。薬理学上許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が例示される。薬理学上許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等が例示される。薬理学上許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等が例示される。薬理学上許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン付加塩、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩等が例示される。
本発明の方法に有用な好ましくアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチン(次式(II))を含有する。
「L-ドーパによる副作用を軽減または抑制する」とは、本発明によれば、本発明の化合物が患者の覚醒時間(awake time)中の「オフ」状態の量を減少させることを意味すると解される。オフ状態とは、本発明によれば、パーキンソン病用薬剤の服用による治療効果が薄れ、その結果、患者が、例えばパーキンソン病統一スケール(UPDRS)ならびにヘーン(Hoehn)およびヤール(Yahr)(HY)尺度等によって分類されるようなパーキンソン病の症状を起こす期間を意味すると解される。
与した場合に見られる。このように、本発明は、運動変動、ジスキネジア、悪心、およびL-ドーパ療法のその他の一般的な副作用を引き起こすL-ドーパとともにKW-6002を投与することによって、ヒトのパーキンソン病を治療する改良方法を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストと少なくとも1種のCOMT阻害剤またはMAO-B阻害剤とを用いてパーキンソン病を治療する方法を提供する。該組成物は、当技術分野でよく知られた任意の方法により同時にまたは連続的に投与することができる。このような組成物の製造方法および投与方法は、当技術分野ではよく知られている。適当なCOMT阻害剤およびMAO阻害剤については、本明細書に記載されており、当技術分野では周知である。これらとしては、限定されるものではないが、エンタカポンおよびトルカポン、ならびにデプレニルが挙げられる。以下で示すように、アデノシンA2A受容体アンタゴニストとCOMTまたはMAO-B阻害剤との併用療法では、副作用は増加しない。
本発明は、また、それを必要とする患者に、少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を投与することを特徴とする運動障害を治療する方法を包含する。このような治療は、振戦、運動緩徐、歩行、ジストニア、または遅発性ジスキネジアもしくはその他の錐体外路症候群を治療するのに有効であるか、または運動障害を引き起こす薬剤の作用を防ぐかもしくは減少させるのに有効であり得る。このような薬剤としては、当技術分野では公知であり、限定されるものではないが、表1に記載するものが挙げられる。
「治療」または「治療する」という用語は、運動機能障害を改善するか、あるいは疾病または疾患の発症を妨げるかもしくは遅らせるか、その進行を遅らせるかまたはその症状を改善するためのアデノシン活性の有効な阻害、抑制または停止を指す。
本発明の投与するための医薬組成物は、少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを、薬理学上許容される担体との任意の組み合わせを特徴とする。これらの組成物は、それらの意図する目的を達成するいずれの方法によって投与してもよい。本発明の組成物の投与に関する量および計画は、パーキンソン病患者の治療の分野に従事する当業者ならば、容易に決めることができる。
投与量は有効量であり、患者の年齢、健康状態および体重、これまでに治療または並行して行っている治療がある場合には、その種類、治療の頻度および望む効果の性質に応じて変わる。適当な用量を決定する場合には、通常、いくつかの因子を配慮する。これらの因子としては、患者の年齢、性別および体重、治療状態、状態の重篤度および投与されている薬剤の形態が挙げられる。
経口、経鼻または局所投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤および懸濁剤といった固体、半固体または液体の形態で提供することができる。注射剤用の組成物は、液状溶液もしくは懸濁液として、エマルションとして、または注射剤とするために液体へ溶解または懸濁するのに適当な固体形態として提供することができる。気道を経由する投与には、適当なエアロゾール化装置を用いる場合には、固体、粉末または液体のエアロゾールを提供する組成物が好ましい。必ずしも必要ではないが、医薬組成物は、正確な量を投与するのに適当な単位投与形態で提供されることが好ましい。また、本発明は徐放性または持続性形態も開示するものであり、これによって、比較的一貫したレベルの活性化合物が長期間にわたって提供される。
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、投与製剤に応じて、かつ治療上有効であるような量で投与することができる。全身投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて変わる。
適当な賦形剤としては、サッカライドなどの充填剤に限定されるものではないが、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール;セルロース誘導体;亜鉛化合物;リン酸三カルシウムまたはリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム等のリン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム;またはリン酸水素カルシウム等のリン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム等の充填剤、ならびに例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト;ゼラチン;トラガカントガム;および/またはポリビニルピロリドン等の結合剤が挙げられる。
する場合にはインプラント剤の形態で投与することもできる。また、有効成分の持続放出を目的として、有効成分を経皮パッチとして製剤することもできる。インプラント剤およびパッチ剤の製造方法は、当技術分野では周知である。レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington’s Pharmaceutical Sciences) 第18版(1990);およびキドニュウズ(Kydonieus)編(1992)トゥリータス・オン・コントロールド・ドラッグ・デリバリー(Treatise on controlled drug delivery)、マーセル・デッカー(Marcel Dekker)、ニューヨーク(NY)。
方法
これは、運動合併症を伴うL-ドーパで治療されたPD患者における補助療法としてのKW-6002の安全性および有効性についての、12週間の、二重盲検の、プラセボ対照の、無作為の、パラレル群の多施設試験研究である。適格患者は、英国パーキンソン病協会(UnitedKingdom PD Society(UKPDS))脳バンク診断基準(ダニエル(Daniel)ら(1993))を満たし、少なくとも1年間、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、1日当たり少なくとも4回、L-ドーパ/カルビドパを服用しており、かつエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)でのウェアリング・オフ(wearing-off)をはじめとする運動合併症を起こしている患者とした。
ベースライン時に、被験者は、8時間の院内(in-office)評価を受けた。この評価に先立ち、被験者はPD用薬を差し控え、午前零時から絶食をした。最初の評価の後、その日初回のPD用薬を投与し、その後の用量は、被験者の通常の投与間隔で投与した。評価は特別指導を受けた、有害事象(adverse events)および臨床検査の結果を知らされていない評価者(blinded rater)によって行われた。被験者には、無作為化を適格なものとするために、8時間の評価中、PD用薬の投与後に少なくとも90分のオフ時間を示すことが求められた。
試験遂行中、治験担当医師は、L-ドーパ関連の有害事象を改善するよう、L-ドーパの1日の全投与量を減らすことができた。L-ドーパ投与の間隔を変更することは、認められなかった。
結果
83人の被験者を無作為に振り分けた。
3治療群全ての被験者は、それらの試験薬をピル数に基づく99%を服薬した。試験中、いずれの治療群においてもまたは上記2つのKW-6002群を併せた群とプラセボ群とを比較しても、L-ドーパの平均1日投与量に有意な変化はなかった。
自宅での日誌で評価した場合、上記2つのKW-6002群に無作為に振り分けられた被験者は、プラセボ群に無作為に振り分けられた被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があった(図1)。覚醒時間中のオフ状態で過ごす割合が、プラセボ群では2.2%増加したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では7.1%減少した(p=0.008)。上記2つのKW-6002投与群はいずれも、プラセボ群と比較して、オフ時間の割合において有意な減少を示した。同様に、各KW-6002群と同様に上記2つのKW-6002群を併せた群では、オフ時間の合計時間において、有意な減少を示した。オフ時間において、プラセボ群での0.5時間増加したのと比較して、KW-6002に振り分けられた被験者では1.2時間減少した(p=0.004)(図1)。
全般的な有害事象プロフィールでは、KW-6002で治療した被験者とプラセボで治療した被験者とで差がなかった。重篤な有害事象の全般的な発生は、試験群全体にわたり同様に分布した。総中止脱落数および有害事象による中止脱落数は、KW-6002群とプラセボ群間で同様であった。KW-6002群とプラセボ群間では、最大血圧または最小血圧、心拍数、呼吸数、体重、ECG、および尿検査もしくは血液化学検査の平均値における顕著な変化または差は認められず、臨床参照範囲内であった。
この試験での結果に基づき、アデノシンA2A受容体アンタゴニストであるKW-6002は、L-ドーパによる運動合併症を伴うパーキンソン病患者のオフ時間を安全にかつ有効に減少させることができる。
本試験はまた、KW-6002がパーキンソン病患者の早朝ジストニアを減少させることも示している。
閾値のL-ドーパと組み合わせたKW-6002は、至適L-ドーパ用量単独の場合と同程度、運動能力の(UPDRS III 運動能力検査尺度を用いて評価した)項目を改善させた。
本試験では、安静時およびイスからの立ち上がった時の振戦の平均評価点が、ベースラインおよびプラセボ群に関して、4週および6週で実質的に改善されることが示された。KW-6002で治療した患者では、ベースラインおよびプラセボ治療群に対し、歩行および身体運動緩徐の平均評価点が6週でかなりの改善が認められた。このことは、KW-6002がまた、パーキンソン病患者およびその他の運動疾患を有する患者の両方における振戦および歩行の治療に有効であることを意味する。
実施例1および2の試験結果から、アデノシンA2A受容体のメカニズムが、パーキンソン病および運動合併症の症状の発現においてある役割を果たしていること、およびこの受容体を選択的にブロックすることが可能な薬剤が、L-ドーパ治療を受けたこの疾患を伴う患者に治療効果を与えることが確認される。
方法:
6−ヒドロキシドーパミン(8μg)をラットの左内側前脳束に注入した。障害処置の1週間後、アポモルヒネを注入(0.1mg/kg 皮下)によるラットの逆側回転(contralateralturning)について試験した。強い逆側回転を示す動物のみを、その後の試験に用いた。アポモルヒネ試験の3日後、L-ドーパを20mg/kgの用量で、1日2回、1〜3週間経口投与した。
SNrにおけるGABAおよびグルタメートを、6−ヒドロキシドーパミン障害処置後とL-ドーパによる反復処置が終了してから4日後、in vivo微量透析技術によって測定した。ラットを各試験チャンバーに入れ、SNrに挿入した微量透析プローブを、自由に動かすことが可能な(持続的な回転行動も可能)液体旋回装置(TCS2-23,Eicom)に取り付けた。プローブを改変リンゲル溶液(1.2mmol/L CaCl2、2.7mmol/L KCl、148mmol/L NaClおよび0.85mmol/L MgCl2;pH7、人工脳脊髄液)とともに、マイクロインジェクションポンプ(CMA/100,Carnegie Medicin AB)を介して2μL/分の速度で連続的に潅流した。放出の基礎レベルを3〜4時間安定化させた後、2時間の潅流中に分画収集装置(CMA/140,Carnegie Medicin)を用いて4サンプル(各60μL)を収集した。各サンプルにあたり60μLの潅水(30分間のもの)をサンプリングチューブ(自動サンプリングインジェクター 231XL,Eicom用のサンプル容器)に2x30μLに分割し、各サンプル中のGABAおよびグルタメートの濃度を測定した。サンプルは直ちにアッセイするかまたは急速冷凍(-80℃)し、保存した後、アッセイした。GABAおよびグルタメートは、オルトフタルジアルデヒド試薬によるアミノ酸のプレカラム誘導体化を行った後、蛍光検出を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーにより解析した。LindrothおよびMopper(1979)。
結果:
KW-6002(1mg/kg 経口)は、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットのSNrにおいて、GABAおよびグルタメートレベルの、著しい、持続的な増加を引き起こした(図2、3)。L-ドーパはまた、6−ヒドロキシドーパミン障害処置ラットによる黒質GABAおよびグルタメートレベルの増加を誘導した(図4、5)。
表3に示すように、黒質グルタメートの基礎濃度は、L-ドーパによる長期処置の2週間の間、一定レベルを維持し、3週間で飛躍的に増加した。一方、黒質GABAレベルは期間を通じて変化がなかった。表3は、6−ヒドロキシドーパミン障害処置後にL-ドーパによる長期処置を施したラットにおける黒質GABAおよびグルタメートの基礎レベルを示している。
L-ドーパは、黒質GABAレベルに影響を及ぼすことなく、グルタメートレベルを高めた。一方、KW-6002は、黒質GABAおよびグルタメートレベルに対して、全くまたはほとんど影響を及ぼさなかった(図7、8)。
の組み合わせでの長期治療の効果の比較。
動物:3〜5kgの間の重量の8匹の雌の薬剤未投与のカニクイザルを用いた。これらを、明らかなパーキンソン症候群(我々の尺度の6以上に当たる身体障害の評点で扱われる運動不能、前かがみの姿勢および振戦)の発症までMPTP(毎日0.5mg)を皮下注入することによってパーキンソン病にした。必要な累積用量は変動した:3.5〜23.5mg。
処置:全ての動物を、1日1回、L-ドーパ/ベンセラジド 100/25mg(総用量)で処置した。特別なカプセル剤ハンドラ(capsule handler)を用いて、薬剤を経口投与した。KW-6002群の動物はまた、この化合物(90mg/kg)も経口経路によって服用した。動物を毎日そのケージ内でワンウェイスクリーンを通して観察し(月曜日から金曜日まで)、重大な事象(異常行動−ジスキネジア)にはビデオ録画を行った。その薬剤の効能が及ぶ前およびその間、それらに身体障害尺度、実際にはジスキネジア評価尺度で評点を付けた。L-ドーパによる処置を1ヶ月間続けた。
結果
L-ドーパに対する抗パーキンソン病効果は、4週間の間でのパーキンソン病評点の改善という点から言えば、安定しており、L-ドーパ単独群と併用(L-ドーパ+KW-6002)治療群とでは同等であった(図9)。
ジスキネジアは、併用治療群よりもL-ドーパ群で急速に増え、より高いレベルに達した。このように、ジスキネジアの発症は、KW-6002の存在下で遅らされた。ジスキネジアが現れた後でさえ(3週および4週)、KW-6002治療群では、L-ドーパ単独群よりもジスキネジアの発症は少なかった(図11)。
つまり、これまでに薬剤未投与であるパーキンソン病のサルの1ヶ月間の治療において、KW-6002をL-ドーパへ加えることによって、ジスキネジアの発症が遅らされ、ジスキネジアの発症が少なくなり、それと同時に、より強い自発運動応答およびパーキンソン病評点においてL-ドーパ単独群と同等の改善がもたらされた。
方法:MPTP(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)を生理食塩水に溶かし、毎日、2.0mg/kgの用量で、5日間皮下投与した。次いで、MPTP 2mg/kgをさらに約3週間投与した。MPTP曝露の8週間後、動物は、基本的な自発運動の著しい減少、連係動作の遅延および減少、身体部位の異常な状態、およびチェック動作(checking movement)および目の瞬きの減少などの慢性パーキンソン病の症状を示した。慢性パーキンソン病の十分な症状を示す動物を、本試験に選抜した。
ジストニア(腕、脚および胴体):異常な持続的な姿勢(例 脚の挙上)。
常同的なリーチング(stereotypic reaching)(腕)
アテトーシス(腕および脚):くねくねと捻る動作。
舞踏病(腕および脚):四肢の異常な急速な(ダンス様の)動作。
アカシジア:運動性不穏状態。
ジスキネジア評点は、ジスキネジアの重症度に応じて高くなり、最高評点は4点である。
調製例1:錠剤
次の組成の錠剤を従来の方法で調製する。
KW-6002(40g)を286.8gのラクトースおよび60gのジャガイモデンプンと混合し、続いて、120gの10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の添加を行う。得られた混合物を混練し、造粒した後、従来の方法により乾燥させる。この顆粒を精製し、錠剤を作製するのに用いる顆粒を得る。顆粒を1.2gのステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、8mm径の乳棒を備えた錠剤製造機(RT-15型,菊水)を用いて、それぞれが20mgの有効成分を含む錠剤に成形する。
表5
化合物(I) 20 mg
ラクトース 143.4mg
ジャガイモデンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
調製例2:カプセル剤
次の組成のカプセル剤を従来の方法で調製する。
この処方を表6に示す。
化合物(I) 20 mg
アビセル 99.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
120 mg
調製例3:注射剤
次の組成の注射剤を従来の方法で調製する。
表7
化合物(I) 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72ml
2.00ml
前述の発明を、明確にし、理解するために、例示および実施例によって細部にわたって記載してきたが、当業者には、特定の変更および改変を行うことができることは明らかであろう。よって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
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Claims (60)
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有するL-ドーパおよび/またはドーパミンアゴニスト療法の副作用を減少させる、あるいは軽減または抑制する薬剤。
- 副作用がL-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症である請求項1に記載の薬剤。
- 運動変動のオフ時間を減少させる請求項2に記載の薬剤。
- 運動合併症がジスキネジアである請求項2に記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項1〜4のいずれかに記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項1〜4のいずれかに記載の薬剤。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項1、2または4に記載の薬剤。
- 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有するL-ドーパを減量して治療する(L-DOPA sparing treatment)ための薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項10に記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項10に記載の薬剤。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項10に記載の薬剤。
- 臨床上有効な量より少ないL-ドーパと、該L-ドーパの効果を発揮させるために有効な量の1種以上のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとを含有するL-ドーパを減量した治療(L-DOPA sparing treatment)のための組成物。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項16に記載の組成物。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項16に記載の組成物。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項16に記載の組成物。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストと、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病および/またはL-ドーパによる運動合併症を治療するための薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項22に記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項22に記載の薬剤。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項22に記載の薬剤。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量と、COMT阻害剤ならびに/またはDAおよび/もしくはMAO阻害剤とを含有するパーキンソン病の治療のための組成物。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項28に記載の組成物。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項28に記載の組成物。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項28に記載の組成物。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストまたはアデノシンA2A受容体アンタゴニストとドーパミンアゴニストとの組み合わせのいずれかを含有する、患者が追加のL-ドーパ療法を必要とすることを遅らせるか、またはなくさせることにより、パーキンソン病治療の有効時間を延長する薬剤。
- 運動合併症の発症を遅らせる請求項34に記載の薬剤。
- 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の前投与を受けていない場合に有効な請求項34に記載の薬剤。
- 患者がL-ドーパまたはドーパミン作動性薬剤の後投与を受けない場合に有効な請求項34に記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項34〜37のいずれかに記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項34〜37のいずれかに記載の薬剤。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項34〜37のいずれかに記載の薬剤。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を含有する運動障害を治療する薬剤。
- 運動障害が振戦、運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアまたはその他の錐体外路症候群である請求項43に記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、運動障害を引き起こす薬剤の作用を減少させる請求項43または44に記載の方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項43または44に記載の方法。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項43または44に記載の方法。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項43または44に記載の薬剤。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を含有する過剰運動を治療する薬剤。
- 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を含有する薬剤誘発性の過剰運動を治療する薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学上許容される塩である請求項51または52に記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I):
で表される請求項51または52に記載の薬剤。 - アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項51または52に記載の薬剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよびL−ドーパを含有するパーキンソン病の治療剤。
- L−ドーパと同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有するパーキンソン病の治療剤。
- アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチルキサンチンである請求項58または59に記載の治療剤。
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