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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidinderivate
und pharmazeutisch veträgliche
Salze davon, die Adenosin-A2A-Rezeptorantagonismus
zeigen und zur Behandlung oder Vorbeugung von verschiedenen Erkrankungen
verwendbar sind, die durch Hyperaktivität der Adenosin-A2A-Rezeptoren hervorgerufen
werden (zum Beispiel Parkinson-Krankheit,
Altersdemenz oder Depressionen).
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Es
ist bekannt, dass Adenosin eine Abschwächung der Wirksamkeit von Neurotransmittern über einen A2A-Rezeptor zeigt [European Journal of Pharmacology,
168: 285 (1989)]. Folglich wird von Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten
erwartet, dass sie Mittel oder vorbeugende Mittel gegen verschiedene
Erkrankungen, die durch Hyperaktivität des Adenosin-A2A-Rezeptors
hervorgerufen werden, wie ein Mittel gegen die Parkinson-Krankheit,
ein Arzneistoff gegen Demenz, ein Mittel gegen Depressionen und
dergleichen, sind. Ferner wird von den vorstehenden Antagonisten
erwartet, dass sie auf die Alzheimer-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung, AIDS-Enzephalopathie,
sich ausbreitende kavernöse
Enzephalopathie, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose,
Chorea Huntington, multiple Systematrophie, zerebrale Ischämie, Schlafstörungen,
ischämische
Herzerkrankung, intermittierendes Hinken oder dergleichen therapeutische
und symptomverbessernde Wirkungen zeigen.
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Andererseits
sind [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidinderivate in der japanischen
veröffentlichten
ungeprüften
Patentanmeldung Nr. 13792/85 als Verbindungen mit Diuresewirksamkeit,
in der japanischen veröffentlichten
ungeprüften
Patentanmeldung Nr. 56983/85 als Verbindungen mit Wirksamkeit gegen
Asthma und in der japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung
Nr. 167592/84 als Verbindungen mit Bronchodilatationswirksamkeit
offenbart.
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EP-A-0
666 079 offenbart ein Mittel gegen die Parkinson-Krankheit, das
eine polycyclische Verbindung enthält. Diese polycyclische Verbindung
weist ein heterocyclisches Gerüst,
ausgewählt
aus Triazolotriazin, Pyrazolotriazin, Triazolochinazolin und Pyrazolo[4,3-e]triazolopyrimidin,
auf EP-A-0 263 071 offenbart 2-substituierte, e-kondensierte [1,2,4]Tri azolo[1,5-c]pyrimidine,
Arzneimittel und Verwendungen davon als Benzodiazepinagonisten und/oder
-antagonisten und Adenosinantagonisten. Ferner offenbart EP-A-0
459 702 polycyclische Verbindungen, welche die heterocyclischen
Gerüste
von Triazolotriazin und Pyrazolotriazin aufweisen, Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die sie enthalten.
Diese Verbindungen sind als Adenosinantagonisten verwendbar. J.
Med. Chem, 31, 1988, 1014–1020
offenbart die Synthese und das Struktur-Wirksamkeits-Profil von
Triazolochinazolinen, die Adenosin-A2-Rezeptorantagonismus
aufweisen, während
die Struktur-Wirksamkeits-Beziehungen
für Derivate
von Adenosin, Xanthinen und verschiedenen heterocyclischen Verbindungen
als Adenosinrezeptoragonisten und -antagonisten in J. Med. Chem,
35, 1992, 407–422,
beschrieben sind.
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Der
Adenosinrezeptoragonismus von [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidinderivaten
und ihre Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem sind jedoch nicht
bekannt.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidinderivaten,
die Adenosin-A2A-Rezeptorantagonismus aufweisen
und zur Behandlung oder Vorbeugung von verschiedenen Erkrankungen
verwendbar sind, die durch Hyperaktivität des Adenosin-A2A-Rezeptors
hervorgerufen werden (zum Beispiel Parkinson-Krankheit, Demenz,
Depressionen oder dergleichen).
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Die
vorliegende Erfindung kann [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidinderivate
der Formel (I):
{wobei R
1 eine
substituierte oder nicht substituierte Furylgruppe darstellt;
R
2 ein Halogenatom, einen C
1-C
6-Alkylrest, einen Alkanoylrest mit einer
C
1-C
6-Alkyleinheit,
einen Aroylrest, einen substituierten oder nicht substituierten
Arylrest, einen substituierten oder nicht substituierten, aromatischen,
heterocyclischen Ring, einen Rest CHR
4AR
4B (wobei R
4A ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe oder einen Arylrest darstellt; und R
4B eine
Hydroxygruppe, einen Aryloxyrest, einen C
1-C
6-Alkylrest, einen C
1-C
6-Alkoxyrest, eine Formylgruppe, einen Alkanoylrest
mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit,
ein Halogenatom, einen C
1-C
6-Alkylthiorest,
einen Rest der Formel (A
1):
(wobei na eine ganze Zahl
von 0 bis 3 darstellt; R
5A ein Wasserstoffatom,
einen substituierten oder nicht substituierten C
1-C
6-Alkylrest, einen substituierten oder nicht
substituierten Arylrest, einen substituierten oder nicht substituierten,
aromatischen, heterocyclischen Ring, einen Alkoxycarbonylrest mit
einer C
1-C
6-Alkyleinheit, eine
Formylgruppe, einen Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einen Aroylrest oder einen
substituierten oder nicht substituierten Aralkylrest darstellt;
und R
6A ein Wasserstoffatom, einen C
1-C
6-Alkylrest, ein
Halogenatom oder eine Hydroxygruppe darstellt), einen Rest der Formel
(B
1):
(wobei na und R
6A dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert haben; und X
A eine
Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe
oder eine Sulfonylgruppe darstellt) oder einen Rest NR
7AR
8A darstellt (wobei R
7A und
R
8A gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom, einen C
1-C
6-Alkylrest,
einen C
3-C
8-Cycloalkylrest,
einen substituierten oder nicht substituierten Arylrest, einen substituierten
oder nicht substituierten, aromatischen, heterocyclischen Ring,
einen substituierten oder nicht substituierten Aralkylrest, einen
Aroylrest, eine Formylgruppe oder einen Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit darstellen)),
eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonylrest
mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einen
Rest CONR
9AR
9B (wobei
R
9A ein Wasserstoffatom oder einen C
1-C
6-Alkylrest darstellt;
und R
9B ein Wasserstoffatom, einen substituierten
oder nicht substituierten Arylrest, einen substituierten oder nicht
substituierten, aromatischen, heterocyclischen Ring, einen substituierten
oder nicht substituierten Aralkylrest, einen C
3-C
8-Cycloalkylrest, einen C
1-C
6-Alkoxyrest oder einen C
1-C
6-Alkylrest darstellt), einen Rest COA
3 (A
3 stellt einen
Rest der Formel (A
3) dar:
(wobei nc, R
5C und
R
6C dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene na, R
5A beziehungsweise R
6A haben)), oder einen Rest COB
3 darstellt
(B
3 stellt einen Rest der Formel (B
3) dar:
(wobei nc, R
6C und
X
C dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene na, R
5A beziehungsweise X
A haben));
R
3 ein
Wasserstoff-, Halogenatom oder einen Rest XR
10 (wobei
X die Bedeutung O oder S hat; und R
10 einen substituierten
oder nicht substituierten Arylrest, einen substituierten oder nicht
substituierten, aromatischen, heterocyclischen Ring, einen substituierten
oder nicht substituierten Aralkylrest, einen C
1-C
6-Alkylrest oder einen hydroxysubstituierten
C
1-C
6-Alkylrest
darstellt), einen Rest der Formel (A
2):
(wobei nb000, R
5B und
R
6B dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene na, R
5A beziehungsweise R
6A haben), einen Rest der Formel (B
2):
(wobei nb, R
6B und
X
B dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene na, R
5A beziehungsweise X
A haben) oder einen Rest NR
7BR
8B (wobei R
7B und
R
8B dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene R
7A beziehungsweise R
8A haben) darstellt, und
Q ein Wasserstoffatom
oder eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe darstellt},
wobei die Substituenten
in dem substituierten C
1-C
6-Alkylrest
1 bis 3 Substituenten sind, die gleich oder verschieden sind und
ausgewählt
sind aus einer Hydroxygruppe, einer Carboxylgruppe, einem C
3-C
8-Cycloalkylrest,
einem C
1-C
6-Alkoxyrest,
einem Alkoxycarbonylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einem Arylrest, einem Aryloxyrest,
einem Aralkyloxyrest, einem aromatischen, heterocyclischen Rest,
einem C
1-C
6-alkylsubstituierten,
aromatischen, heterocyclischen Rest, einem hydroxysubstituierten
C
1-C
6-Alkoxyrest,
einem C
1-C
6-alkoxysubstituierten
C
1-C
6-Alkoxyrest,
einem Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einem arylsubstituierten
Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit,
einem Aroylrest, einer Formylgruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe,
einer Vinylgruppe, einer Styrylgruppe und einer Phenylethinylgruppe,
und
wobei die Substituenten in dem substituierten Arylrest,
aromatischen, heterocyclischen Ring, Aralkylrest und der Furylgruppe
1 bis 3 Substituenen sind, die gleich oder verschieden sind und
ausgewählt
sind aus einem C
1-C
6-Alkylrest,
einer Hydroxygruppe, einem hydroxysubstituierten C
1-C
6-Alkylrest, einem Halogen-C
1-C
6-alkylrest, einem C
1-C
6-Alkoxyrest, einem Alkoxycarbonylrest mit
einer C
1-C
6-Alkyleinheit,
einem C
1-C
6-Alkylthiorest,
einem C
1-C
6-Alkylsulfinylrest,
einem C
1-C
6-Alkylsulfonylrest,
einem Arylrest, einem Aryloxyrest, einem Aralkylrest, einem Aralkyloxyrest,
einem aromatischen, heterocyclischen Ring, einem Halogenaryloxyrest,
einem Halogenaralkyloxyrest, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe,
einer Formylgruppe, einem Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einem Aroylrest, einem Halogenatom,
einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe,
einer Trifluormethoxygruppe, einer Methylendioxygruppe und einer
Ethylendioxygruppe, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitstellen.
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Die
vorliegende Erfindung kann [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidinderivate
der Formel (I):
{wobei R
1 eine
substituierte oder nicht substituierte Furylgruppe darstellt;
R
2 ein Wasserstoffatom darstellt;
R
3 ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen Rest
XR
10 (wobei X die Bedeutung O oder S hat;
und
R
10 einen substituierten oder nicht
substituierten Arylrest, einen substituierten oder nicht substituierten,
aromatischen, heterocyclischen Ring, einen substituierten oder nicht
substituierten Aralkylrest, einen C
1-C
6-Alkylrest oder einen hydroxysubstituierten
C
1-C
6-Alkylrest
darstellt), einen Rest der Formel (A
2):
(wobei nb, R
5B und
R
6B dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene na, R
5A beziehungsweise R
6A haben), einen Rest der Formel (B
2):
(wobei nb, R
6B und
X
B dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene na, R
5A beziehungsweise X
A haben) oder einen Rest NR
7BR
8B (wobei R
7B und
R
8B dieselben Bedeutungen wie das vorstehend
beschriebene R
7A beziehungsweise R
8A haben) darstellt, und
Q ein Wasserstoffatom
oder eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe darstellt},
wobei die Substituenten
in dem substituierten C
1-C
6-Alkylrest
1 bis 3 Substituenten sind, die gleich oder verschieden sind und
ausgewählt
sind aus einer Hydroxygruppe, einer Carboxylgruppe, einem C
3-C
8-Cycloalkylrest,
einem C
1-C
6-Alkoxyrest,
einem Alkoxycarbonylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einem Arylrest, einem Aryloxyrest,
einem Aralkyloxyrest, einem aromatischen, heterocyclischen Rest,
einem C
1-C
6-alkylsubstituierten,
aromatischen, heterocyclischen Rest, einem hydroxysubstituierten
C
1-C
6-Alkoxyrest,
einem C
1-C
6-alkoxysubstituierten
C
1-C
6-Alkoxyrest,
einem Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einem aryl substituierten
Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit,
einem Aroylrest, einer Formylgruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe,
einer Vinylgruppe, einer Styrylgruppe und einer Phenylethinylgruppe,
und
wobei die Substituenten in dem substituierten Arylrest,
aromatischen, heterocyclischen Ring, Aralkylrest und der Furylgruppe
1 bis 3 Substituenten sind, die gleich oder verschieden sind und
ausgewählt
sind aus einem C
1-C
6-Alkylrest,
einer Hydroxygruppe, einem hydroxysubstituierten C
1-C
6-Alkylrest, einem Halogen-C
1-C
6-alkylrest, einem C
1-C
6-Alkoxyrest, einem Alkoxycarbonylrest mit
einer C
1-C
6-Alkyleinheit,
einem C
1-C
6-Alkylthiorest,
einem C
1-C
6-Alkylsulfinylrest,
einem C
1-C
6-Alkylsulfonylrest,
einem Arylrest, einem Aryloxyrest, einem Aralkylrest, einem Aralkyloxyrest,
einem aromatischen, heterocyclischen Ring, einem Halogenaryloxyrest,
einem Halogenaralkyloxyrest, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe,
einer Formylgruppe, einem Alkanoylrest mit einer C
1-C
6-Alkyleinheit, einem Aroylrest, einem Halogenatom,
einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe,
einer Trifluormethoxygruppe, einer Methylendioxygruppe und einer
Ethylendioxygruppe,
oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon bereitstellen.
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In
der Definition jedes Restes in Formel (I) schließen Beispiele des C1-C6-Alkylrestes
und der C1-C6-Alkyleinheit
des C1-C6-Alkoxyrestes,
des Alkanoylrestes mit einer C1-C6-Alkyleinheit, des C1-C6-Alkylthiorestes, des
C3-C8-cycloalkylsubstituierten
C1-C6-Alkylrestes,
des hydroxysubstituierten C1-C6-Alkylrestes,
des C1-C6-alkoxysubstituierten
C1-C6-Alkylrestes,
des C1-C6-Alkylrestes,
der mit einem C1-C6-alkylsubstituierten oder
nicht substituierten, aromatischen, heterocyclischen Ring substituiert
ist, und des Alkoxycarbonylrestes mit einer C1-C6-Alkyleinheit unverzweigte oder verzweigte
Reste, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe,
eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine
sek-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe,
eine Pentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine Hexylgruppe und dergleichen,
ein. Beispiele des C3-C8-Cycloalkylrestes
schließen
diejenigen, wie eine Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe
und dergleichen, ein. Beispiele des Halogenatoms schließen ein
Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom ein. Beispiele der Aryleinheit
des substituierten oder nicht substituierten Arylrestes, des Aryloxyrestes
und des Aroylrestes schließen
eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Indenylgruppe, eine
Anthrylgruppe und dergleichen ein. Beispiele des substituierten
oder nicht substituierten, aromatischen, heterocyclischen Rings schließen eine
Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyridylgruppe,
eine Oxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe,
eine Pyrimidylgruppe, eine Triazinylgruppe, eine Indolylgruppe,
eine Chinolylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe,
eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe und dergleichen
ein. Beispiele des substituierten oder nicht substituierten Aralkylrestes schließen diejenigen
mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe,
eine 2-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 2-Phenylpropylgruppe,
eine Diphenylmethylgruppe, eine 1-Naphthylmethylgruppe, eine 2-Naphthylmethylgruppe
und dergleichen, ein.
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Nachstehend
wird die Verbindung der Formel (I) als Verbindung (I) bezeichnet.
Verbindungen anderer Formelnummern werden auch ähnlich bezeichnet. Unter den
Verbindungen (I) wird eine Verbindung, in der Q eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe
ist, nachstehend als Verbindung (IQ) bezeichnet, die ausgezeichneten
Adenosin-A2A-Rezeptorantagonismus aufweist
und auch als Synthesezwischenverbindung für eine Verbindung verwendbar
ist, in der Q in Formel (I) ein Wasserstoffatom ist. Eine Verbindung,
in der Q in Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, wird manchmal als
Verbindung (IH) bezeichnet.
-
Die
Verbindungen (IH), in denen Q in Formel (I) ein Wasserstoffatom
ist, sind in der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verbindungen.
Bevorzugte Beispiele von Verbindung (IH) sind nachstehend gezeigt.
Unter den Beispielen sind die Verbindungen bevorzugt, in denen R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkanoylrest mit
einer C1-C6-Alkyleinheit,
ein Aroylrest, ein Rest CONR9AR9B (wobei
R9A und R9B dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) oder ein Rest CH2R4B (wobei R4B dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert
hat) ist. Die Verbindungen, in denen R3 ein
Wasserstoffatom oder A2 ist (A2 hat
dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert) sind auch bevorzugt,
und nb ist in dem letztgenannten Fall bevorzugt 1.
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Als
Nächstes
können
durch die Kombination von R1, R2 und
R3 stärker
bevorzugte Verbindungen gezeigt werden. Derartige Verbindungen,
in denen R1 eine substituierte oder nicht
substituierte Furylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom
ist, und R3 A2 ist
(A2 hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend
definiert), sind bevorzugt, und unter diesen sind die Verbindungen,
in denen nb in A2 1 ist, besonders bevorzugt.
Ferner sind unter diesen Verbindungen, in denen R1 eine
Furylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom
ist, nb in A2 1 ist, R6B ein
Wasserstoffatom ist, und R5B ein hydroxysubstituierter
C1-C6-Alkylrest,
ein C1-C6-alkoxysubstituierter
C1-C6-Alkylrest, ein substituierter
oder nicht substituierter, aromatischer, heterocyclischer Ring oder
ein substituierter oder nicht substituierter Aralkylrest ist, am
meisten bevorzugt. Die Verbindungen, in denen R1 eine
substituierte oder nicht substituierte Furylgruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom ist, und R2 ein
Alkanoylrest mit einer C1-C6-Alkyleinheit, ein
Aroylrest, ein Rest CONR9AR9B (wobei
R9A und R9B dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) oder ein Rest COA3 (A3 hat dieselbe
Bedeutung wie vorstehend definiert) ist, sind auch bevorzugt, und
unter diesen sind die Verbindungen, in denen R1 eine
2-Furylgruppe ist, stärker
bevorzugt.
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Beispiele
der pharmazeutisch verträglichen
Salze von Verbindung (I) schließen
pharmazeutisch verträgliche
Metallsalze, Ammoniumsalze, Additionssalze mit organischen Aminen,
Additionssalze mit Aminosäuren,
Säureadditionssalze
und dergleichen ein. Die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze von Verbindung (I)
schließen
Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen,
Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz, Calciumsalz und dergleichen,
das Aluminiumsalz und dergleichen, ein. Die Ammoniumsalze schließen Salze
von Ammonium, Tetramethylammonium und dergleichen ein. Die pharmazeutisch
verträglichen
Additionssalze mit organischen Aminen schließen Additionssalze mit Morpholin,
Piperidin und dergleichen ein. Die pharmazeutisch verträglichen
Additionssalze mit Aminosäuren
schließen
Additionssalze mit Lysin, Glycin, Phenylalanin und dergleichen ein.
Die pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze
schließen
Salze anorganischer Säuren,
wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dergleichen, und Salze organischer Säuren, wie
Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat und dergleichen, ein.
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Als
Nächstes
werden Herstellungsverfahren der Verbindungen (I) erklärt.
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Herstellungsverfahren
1
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Die
Verbindung (IH) kann über
die Verbindung (IQ) durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden.
-
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(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2 und R3 dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert; und ist Me eine Methylgruppe
und hat in den folgenden Formeln dieselbe Bedeutung.)
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Schritt 1
-
Die
Ausgangsverbindung (II) ist im Handel erhältlich (von Aldrich hergestellt)
oder kann gemäß einem bekannten
Verfahren [Journal of Chemical Society, S. 383 (1943)] oder einem
dazu ähnlichen
Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung (III) ist auch im Handel
erhältlich
(von Aldrich hergestellt) oder kann gemäß einem bekannten Verfahren
[New Experimental Chemistry Course, Bd. 14, Syntheses and Reactions
of Organic Compounds (II), S. 1221 (Maruzen) (1977)] oder einem
dazu ähnlichen
Verfahren hergestellt werden.
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Die
Verbindung (IV) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (II)
mit 1 bis 5 Äquivalenten
und bevorzugt 1 bis 2 Äquivalenten
von Verbindung (III) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel in
Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten
und bevorzugt 2 Äquivalenten
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200°C und bevorzugt
bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 48 Stunden reagieren lässt. Beispiele
des inerten Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol,
Tetrahydrofuran (nachstehend als "THF" bezeichnet),
Dioxan, Diethylenglycol, N,N-Dimethylformamid (nachstehend als "DMF" bezeichnet), Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid (nachstehend als "DMSO" bezeichnet),
Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester, Pyridin, Tetralin
und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen sind THF und DMF bevorzugt. Beispiele der geeigneten
Base schließen
Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(nachstehend als "DBU" bezeichnet), Pyridin,
N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und
dergleichen ein. Unter diesen ist DBU bevorzugt.
-
Schritt 2
-
Die
Verbindung (VI) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (IV)
mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
von Verbindung (V) ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von 0,1 bis 3 Äquivalenten
und bevorzugt 1,2 Äquivalenten
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200°C und bevorzugt
bei 100 bis 150°C
10 Minuten bis 48 Stunden reagieren lässt. Beispiele des inerten
Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF,
Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester, Pyridin,
Tetralin und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon
verwendet werden können.
Unter diesen sind DMF und THF bevorzugt. Beispiele der geeigneten
Base schließen
Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin,
Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein. Unter
diesen ist DBU bevorzugt.
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Schritt 3
-
Die
Verbindung (VII) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(II) mit 1 bis 3 Äquivalenten und
bevorzugt 1,2 Äquivalenten
von Verbindung (V) ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten
und bevorzugt 1,2 Äquivalenten
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei 10 bis 200°C und bevorzugt
bei 10 bis 40°C
10 Minuten bis 48 Stunden reagieren lässt. Beispiele des inerten
Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF,
Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester,
Pyridin, Tetralin und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können.
Unter diesen sind DMF und THF bevorzugt. Beispiele der geeigneten
Base schließen
Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin,
Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein.
Unter diesen sind DBU und Natriumhydrid bevorzugt.
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Schritt 4
-
Die
Verbindung (VI) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (VII)
mit 1 bis 3 Äquivalenten und
bevorzugt 1,2 Äquivalenten
von Verbindung (III) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel in
Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten
und bevorzugt 1,2 Äquivalenten
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei 10 bis 200°C und bevorzugt
bei 90 bis 100°C
10 Minuten bis 48 Stunden reagieren lässt. Beispiele des inerten
Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Prapanol, Butanol,
THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol,
Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester, Pyridin, Tetralin
und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen ist DMF bevorzugt. Beispiele der geeigneten Base schließen Triethylamin,
Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein. Unter diesen ist
DBU bevorzugt.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2 und R3 dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
-
Schritt 5
-
Die
Verbindung (VIII-a) oder die Verbindung (VIII-b) kann erhalten werden,
indem man die Verbindung (VI) mit 2 bis 100 Äquivalenten eines Dehydratisierungs-Kondensationsmittels,
wie Polyphosphorsäure,
Polyphosphorsäureethylester,
Polyphosphorsäuretrimethylsilylester
oder dergleichen, ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 10 bis 200°C
und bevorzugt bei 130 bis 150°C
1 bis 48 Stunden und bevorzugt 4 bis 7 Stunden reagieren lässt. Die
Herstellung von Verbindung (VIII-a) in dieser Reaktion ist als Dimroth-Umlagerung
bekannt [siehe zum Beispiel Journal of Medicinal Chemistry, 33:
1231 (1990)]. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Methylenchlorid,
Chloroform, Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Phenylether
und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen ist Xylol bevorzugt.
-
Schritt 6
-
Die
Verbindung (IQ) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (VIII-a)
oder die Verbindung (VIII-b) mit 1 bis 6 Äquivalenten und bevorzugt 3 Äquivalenten
Veratrylamin (IX) ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 10 bis 200°C
und bevorzugt bei 130 bis 150°C
10 Minuten bis 24 Stunden reagieren lässt. Diese Reaktion begleitet
auch die in Schritt 5 beschriebene Dimroth-Umlagerung. Beispiele des inerten Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol,
THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol,
Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester, Pyridin, Tetralin
und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen ist DMSO bevorzugt.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2 und R3 dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
-
Schritt 7
-
Die
Verbindung (IH) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (IQ
in einem sauren Lösungsmittel,
wie Salzsäure,
Essigsäure,
Dichloressigsäure,
Trifluoressigsäure,
Trifluormethansulfonsäure
oder dergleichen, und bevorzugt in Trifluoressigsäure oder
einem gemischten Lösungsmittel
aus Trifluoressigsäure und
Trifluormethansulfonsäure
im Allgemeinen bei 10 bis 100°C
10 Minuten bis 24 Stunden reagieren lässt, oder indem man die Verbindung
(IQ) mit 1 bis 50 Äquivalenten
und bevorzugt 3 bis 5 Äquivalenten
Trifluormethansulfonsäure
oder Schwefelsäure
in einem sauren Lösungsmittel,
wie Salzsäure,
Essigsäure,
Dichloressigsäure,
Trifluoressigsäure
oder dergleichen, und bevorzugt in Trifluoressigsäure in Gegenwart
von 1 bis 10 Äquivalenten
und bevorzugt 4 Äquivalenten
Anisol, Dimethoxybenzol oder Trimethoxybenzol und bevorzugt Anisol
im Allgemeinen bei –20
bis 80°C
und bevorzugt bei 10 bis 40°C
10 Minuten bis 18 Stunden behandelt.
-
Herstellungsverfahren
2
-
Unter
den Verbindungen (IH) können
die Verbindung (IH-b), in der R
5B ein Wasserstoffatom
ist, und die Verbindung (IH-c), in der R
5B kein
Wasserstoffatom ist, auch aus der Verbindung (IH-a), in der R
3 durch die Formel (A
2)
dargestellt ist:
(wobei nb, R
5B und
R
6B dieselben Bedeutungen wie vorstehend
definiert haben) und R
5B eine Benzylgruppe
ist, durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben nb, R1, R2, R5B und R6B dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
-
Schritt 8
-
Die
Verbindung (IH-b) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IH-a), welche die in Schritt 7 erhaltene Verbindung (I) ist, in
der R3 durch die Formel (A2)
dargestellt ist, mit 1 bis 5 Äquivalenten
und bevorzugt 1,2 Äquivalenten
Vinylchlorcarbonat (X) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 0 bis 100°C
und bevorzugt bei 10 bis 40°C
10 Minuten bis 24 Stunden reagieren lässt, und dann das Reaktionsprodukt
in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, das 1 bis 4 mol/l
Chlorwasserstoff enthält,
im Allgemeinen bei 0 bis 100°C
und bevorzugt bei 10 bis 40°C
10 Minuten bis 24 Stunden behandelt. Beispiele des Lösungsmittels
in der Reaktion mit Vinylchlorcarbonat (X) schließen Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, THF, DMF, Diethylether und
dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen ist Chloroform bevorzugt. Beispiele des Lösungsmittels
bei der Behandlung mit Chlorwasserstoff schließen Methanol, Ethanol, Propanol,
Isopropanol, Essigsäureethylester,
Dioxan und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon
verwendet werden können.
Unter diesen ist Methanol bevorzugt. Die Verbindung (IH-b) kann
auch aus der Verbindung (IH-a) erhalten werden, indem sie unter
den üblichen
Bedingungen einer katalytischen Reduktion behandelt wird.
-
Schritt 9
-
Die
Verbindung (IH-c) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IH-b) mit 1 bis 10 Äquivalenten
und bevorzugt 1 bis 2 Äquivalenten
von Verbindung (XI) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten einer geeigneten
Base im Allgemeinen bei 0 bis 150°C
und bevorzugt bei 10 bis 40°C
10 Minuten bis 48 Stunden reagieren lässt. Beispiele des in Bezug auf
die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Essigsäureethylester,
Hexan, Acetonitril, Pyridin, DMF, Dimethylacetamid, THF, Dioxan,
Diethylether, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Ethanol und dergleichen ein, die
allein oder als ein Gemisch davon verwendet werden können. Unter
diesen sind Pyridin und DMF bevorzugt. Beispiele der geeigneten
Base schließen
Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrid und dergleichen ein. Unter diesen ist Triethylamin
bevorzugt.
-
Herstellungsverfahren
3
-
Unter
den Verbindungen (I) können
die Verbindung (IQ-a) und die Verbindung (IH-d), in denen R3 ein Wasserstoffatom ist, auch durch die
folgenden Schritte hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1 und R2 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
-
Schritt 10
-
Die
Verbindung (XIII) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(XII) (von Aldrich hergestellt) mit 1 bis 5 Äquivalenten und bevorzugt 1
bis 2 Äquivalenten
von Verbindung (III) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel
in Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten
und bevorzugt 1,2 Äquivalenten
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei 10 bis 200°C 10 Minuten
bis 48 Stunden reagieren lässt.
Beispiele des inerten Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol,
THF, Dioxan, Diethylenglykol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol,
Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester, Pyridin, Tetralin
und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen sind DMF und THF bevorzugt. Beispiele der geeigneten
Base schließen Triethylamin,
Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein. Unter diesen ist
DBU bevorzugt.
-
Schritt 11
-
Die
Verbindung (IQ-a) kann aus der Verbindung (XIII) durch ähnliche
Schritte wie die kontinuierlichen Schritte 5 und 6 des Herstellungsverfahrens
1 erhalten werden.
-
Schritt 12
-
Die
Verbindung (IH-d) kann aus der Verbindung (IQ-a) durch einen ähnlichen
Schritt wie Schritt 7 des Herstellungsverfahrens 1 erhalten werden.
-
Herstellungsverfahren
4
-
Unter
den Verbindungen (I), in denen R2 durch
den Rest CH2R4B dargestellt
ist, können
die Verbindung (IQ-c) und die Verbindung (IH-e), in denen R4B eine Hydroxygruppe ist, durch die folgenden
Schritte hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1 und R3 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert;
und stellt Et eine Ethylgruppe dar und hat dieselbe Bedeutung in
den folgenden Formeln.)
-
Schritt 13
-
Die
Verbindung (IQ-c) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IQ-b), welche die in Schritt 6 des Herstellungsverfahrens 1 erhaltene
Verbindung ist, in der R2 eine Ethoxycarbonylgruppe
ist, mit 2 bis 4 Äquivalenten
eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid,
Lithiumaluminiumdiisopropylhydrid oder dergleichen, und bevorzugt
Lithiumaluminiumdiisopropylhydrid in einem in Bezug auf die Reaktion
inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei –78
bis 40°C
10 Minuten bis 24 Stunden und bevorzugt 1 bis 3 Stunden behandelt.
Beispiele des inerten Lösungsmittels
schließen
Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Chloroform, Methanol, Ethanol,
Tetralin, Ether, THF und dergleichen ein, die allein oder als ein
Gemisch davon verwendet werden können.
Unter diesen ist Dichlormethan bevorzugt.
-
Schritt 14
-
Die
Verbindung (IH-e) kann unter Verwendung von Verbindung (IQ-c) durch
einen ähnlichen
Schritt wie Schritt 7 des Herstellungsverfahrens 1 erhalten werden.
-
Herstellungsverfahren
5
-
Die
Verbindung (IQ-d) und die Verbindung (IH-f), in denen R4B ein
C1-C6-Alkoxyrest
oder ein Aryloxyrest ist, können
auch durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1 und R3 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert;
und stellt R11 einen C1-C6-Alkylrest oder einen Arylrest dar.)
-
Schritt 15
-
Die
Verbindung (IQ-d) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IQ-c) mit 1 Äquivalent
von Verbindung (XIV) ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten
Triphenylphosphin und 1 bis 1,5 Äquivalenten
Azodicarbonsäurediethylester
oder Azodicarbonsäurediisopropylester
im Allgemeinen bei 0 bis 40°C
und bevorzugt bei 10 bis 30°C
1 bis 48 Stunden reagieren lässt.
Beispiele des inerten Lösungsmittels
schließen
THF, Dioxan, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol,
Acetonitril, Essigsäureethylester,
Pyridin, Tetralin, N-Methylmorpholin, Triethylamin und dergleichen
ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet werden können. Unter
diesen sind THF und N-Methylmorpholin bevorzugt.
-
Schritt 16
-
Die
Verbindung (IH-f) kann unter Verwendung von Verbindung (IQ-d) durch
einen ähnlichen
Schritt wie Schritt 7 des Herstellungsverfahrens 1 erhalten werden.
-
Herstellungsverfahren
6
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Unter
den Verbindungen (I) können
die Verbindung (IQ-e) und die Verbindung (IH-g), in denen R2 eine Formylgruppe ist, auch durch die folgenden
Schritte hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1 und R3 dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
-
Schritt 17
-
Die
Verbindung (IQ-e) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IQ-b) mit 2 bis 5 Äquivalenten
eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid,
Lithiumaluminiumdiisopropylhydrid oder dergleichen, und bevorzugt
2,5 Äquivalenten
Lithiumaluminiumdiisopropylhydrid in einem in Bezug auf die Reaktion
inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei –78
bis 0°C
10 Minuten bis 24 Stunden behandelt. Beispiele des zusammen mit dem
Reduktionsmittel verwendeten inerten Lösungsmittels schließen Benzol,
Toluol, Xylol, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Methanol,
Ethanol, Tetralin, Ether, THF und dergleichen ein, die allein oder
als ein Gemisch davon verwendet werden können. Unter diesen ist Dichlormethan
bevorzugt.
-
Schritt 18
-
Die
Verbindung (IQ-e) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IQ-c) mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
eines Oxidationsmittels, wie Mangandioxid, Chromsäure, Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumchromat
oder dergleichen, und bevorzugt 5 bis 10 Äquivalenten Mangandioxid in
einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel 10 Minuten bis
24 Stunden und bevorzugt 3 bis 6 Stunden behandelt. Beispiele des
zusammen mit dem Oxidationsmittel verwendeten inerten Lösungsmittels
schließen
Wasser, Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan,
Essigsäure
und Propionsäure
ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet werden können. Unter
diesen ist Dichlormethan bevorzugt.
-
Schritt 19
-
Die
Verbindung (IH-g) kann unter Verwendung von Verbindung (IQ-e) durch
einen ähnlichen
Schritt wie Schritt 7 des Herstellungsverfahrens 1 erhalten werden.
-
Herstellungsverfahren
7
-
Unter
den Verbindungen (IH) kann die Verbindung (IH-ha) oder die Verbindung
(IH-hb), in der R
2 durch den Rest CH
2NR
7AR
8A oder
CH
2A
1 dargestellt
ist, auch durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
(wobei na, R
5A und
R
6A dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert
haben.)
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R3, na, R5A, R6A, R7A und R8A dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
-
Schritt 20
-
Die
Verbindung (IQ-fa) oder die Verbindung (IQ-fb) kann erhalten werden,
indem man die Verbindung (IQ-e) mit 1 bis 3 Äquivalenten und bevorzugt 1
bis 2 Äquivalenten
von Verbindung (XVa) oder die Verbindung (XVb) zusammen mit 1 bis
10 Äquivalenten
und bevorzugt 1 bis 3 Äquivalenten
eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid oder dergleichen, und bevorzugt Natriumtriacetoxyborhydrid
in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel im Allgemeinen
bei –78
bis 100°C
10 Minuten bis 24 Stunden reagieren lässt. Gegebenenfalls können 0,5
bis 3 Äquivalente
und bevorzugt 1,1 Äquivalente
Essigsäure
zugegeben werden. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Dichlormethan,
Chloroform, Dichlorethan, Dioxan, Essigsäureethylester, Hexan, Acetonitril,
DMF, Benzol, Toluol, Xylol, Ether, THF und dergleichen ein, die
allein oder als ein Gemisch davon verwendet werden können. Unter
diesen ist Dichlorethan bevorzugt.
-
Schritt 21
-
Die
Verbindung (IH-ha) oder die Verbindung (IH-hb) kann unter Verwendung
von Verbindung (IQ-fa) oder Verbindung (IQ-fb) durch einen ähnlichen
Schritt wie Schritt 7 des Herstellungsverfahrens 1 erhalten werden.
-
Herstellungsverfahren
8
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Als
alternatives Verfahren kann die Verbindung (IH) auch durch die folgenden
Schritte hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2 und R3 dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
-
Schritt 22
-
Die
Verbindung (XVI-a) oder die Verbindung (XVI-b) kann erhalten werden,
indem man die Verbindung (IV) mit 2 bis 100 Äquivalenten eines Dehydratisierungs-Kondensationsmittels,
wie Polyphosphorsäure,
Polyphosphorsäureethylester,
Polyphosphorsäuretrimethylsilylester
oder dergleichen, ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 10 bis 200°C
und bevorzugt bei 130 bis 150°C
1 bis 12 Stunden und bevorzugt 3 bis 6 Stunden reagieren lässt. Diese
Reaktion begleitet auch die in Schritt 5 beschriebene Dimroth-Umlagerung.
Beispiele des inerten Lösungsmittels
schließen Methylenchlorid,
Chloroform, Toluol, Xylol, Tetralin, Phenylether und dergleichen
ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet werden können. Unter
diesen ist Xylol bevorzugt.
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Schritt 23
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Die
Verbindung (VIII) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(XVI-a) oder die Verbindung (XVI-b) mit 1 bis 5 Äquivalenten und bevorzugt 1,2 Äquivalenten
von Verbindung (V) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten
und bevorzugt 1,5 Äquivalenten
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei 10 bis 200°C und bevorzugt
bei 50 bis 70°C
10 Minuten bis 48 Stunden reagieren lässt. Diese Reaktion begleitet
auch die in Schritt 5 beschriebene Dimroth-Umlagerung. Beispiele des
inerten Lösungsmittels
schließen
THF, Dioxan, Diethylenglykol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol,
Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester,
Pyridin, Tetralin und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können.
Unter diesen sind DMF und THF bevorzugt. Beispiele der geeigneten Base
schließen
Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin,
Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein.
Unter diesen ist DBU bevorzugt.
-
Schritt 24
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Die
Verbindung (IH) kann aus der Verbindung (VIII) durch einen ähnlichen
Schritt wie die kontinuierlichen Schritte 6 und 7 des Herstellungsverfahrens
1 erhalten werden.
-
Herstellungsverfahren
9
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Als
ein anderes Verfahren kann die Verbindung (IH) auch durch die folgenden
Schritte hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2 und R3 dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
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Schritt 25
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Nur
die Verbindung (XVI-a) kann über
die in Schritt 5 beschriebene Dimroth-Umlagerung erhalten werden,
indem man ein Gemisch aus der Verbindung (XVI-a) und der Verbindung
(XVI-b) oder die
Verbindung (XVI-b) allein in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel
in Gegenwart von 0,5 bis 3 Äquivalenten
und bevorzugt 1 Äquivalent
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei 0 bis 100°C und bevorzugt
bei 10 bis 40°C
5 Minuten bis 10 Stunden behandelt. Beispiele des in Bezug auf die
Reaktion inerten Lösungsmittels schließen Methylenchlorid,
Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF,
Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester,
Pyridin, Tetralin und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können.
Unter diesen sind DMF und THF bevorzugt. Beispiele der geeigneten
Base schließen
Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin,
Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein.
Unter diesen ist DBU bevorzugt.
-
Schritt 26
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Die
Verbindung (XVII) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(XVI-a) mit 1 bis 6 Äquivalenten
und bevorzugt 3 Äquivalenten
Veratrylamin ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 0 bis 200°C
und bevorzugt bei 40 bis 60°C
10 Minuten bis 24 Stunden reagieren lässt. Beispiele des inerten
Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol,
THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol,
Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester, Pyridin, Tetralin
und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen ist DMSO bevorzugt.
-
Schritt 27
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Die
Verbindung (IH-i) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(XVII) 10 Minuten bis 24 Stunden in einem sauren Lösungsmittel,
wie Salzsäure,
Essigsäure,
Dichloressigsäure,
Trifluoressigsäure,
Trifluormethansulfonsäure
oder dergleichen, und bevorzugt in Trifluoressigsäure oder
einem gemischten Lösungsmittel
aus Trifluoressigsäure
und Trifluormethansulfonsäure
reagieren lässt,
oder indem man die Verbindung (XVII) mit 1 bis 10 Äquivalenten
und bevorzugt 5 Äquivalenten
Trifluormethansulfonsäure
in einem sauren Lösungsmittel,
wie Salzsäure,
Essigsäure,
Dichloressigsäure,
Trifluoressigsäure
oder dergleichen, und bevorzugt in Trifluoressigsäure in Gegenwart
von 1 bis 10 Äquivalenten
und bevorzugt 4 Äquivalenten Anisol,
Dimethoxybenzol oder Trimethoxybenzol und bevorzugt Anisol im Allgemeinen
bei –20
bis 100°C
und bevorzugt bei 10 bis 40°C
10 Minuten bis 18 Stunden behandelt.
-
Schritt 28
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Die
Verbindung (IH) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (IH-i)
mit 1 bis 50 Äquivalenten und
bevorzugt 1 bis 3 Äquivalenten
von Verbindung (V) ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten und bevorzugt 1,5 Äquivalenten
einer geeigneten Base im Allgemeinen bei 10 bis 200°C 10 Minuten
bis 48 Stunden reagieren lässt.
Beispiele des inerten Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, THF, Dioxan, Diethylenglykol, DMF,
Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester,
Pyridin, Tetralin und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können.
Unter diesen ist DMSO bevorzugt. Beispiele der geeigneten Base schließen Triethylamin,
Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein. Unter diesen ist
DBU bevorzugt.
-
Herstellungsverfahren
10
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Unter
den Verbindungen (I) kann die Verbindung (IH-ca), in der R5B ein nachstehend gezeigter Substituent
ist, auch aus der Verbindung (IH-b) durch den folgenden Schritt
erhalten werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2, nb und R6B dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert; und sind R11 und
R12 gleich oder verschieden und stellen
jeweils ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C8-Cycloalkylrest, einen hydroxysubstituierten
C1-C6-Alkylrest,
einen C1-C6-alkoxysubstituierten C1-C6-Alkylrest, einen
C1-C6-Alkylrest,
der mit einem substituierten oder nicht substituierten Arylrest
substituiert ist, einen C1-C6-Akylrest,
der mit einem substituierten oder nicht substituierten, aromatischen,
heterocyclischen Rest substituiert ist, einen substituierten oder
nicht substituierten Arylrest oder einen substituierten oder nicht substituierten,
aromatischen heterocyclischen Ring dar.)
-
Schritt 29
-
Die
Verbindung (IH-ca) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IH-b) mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
und bevorzugt 1 bis 10 Äquivalenten
von Verbindung (XVIII) ohne ein Lösungsmittel oder in einem in
Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
und bevorzugt 1 bis 3 Äquivalenten
eines geeigneten Reduktionsmittels im Allgemeinen bei –78°C bis 100°C und bevorzugt
bei 0 bis 50°C
10 Minuten bis 24 Stunden reagieren lässt. Beispiele des in Bezug
auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan,
Benzol, Toluol, Xylol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Acetonitril, Hexan und dergleichen ein, die allein
oder als ein Gemisch davon verwendet werden können. Unter diesen sind Dichlorethan
und Dichlormethan bevorzugt. Beispiele des geeigneten Reduktionsmittels schließen Natriumborhydrid,
Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen
ein. Unter diesen ist Natriumtriacetoxyborhydrid bevorzugt. In diesem
Fall kann gegebenenfalls eine geeignete Säure in einer Menge von einer
katalytisch wirksamen Menge bis zu einem großen Überschuss und bevorzugt 0,5
bis 5 Äquivalenten
zugegeben werden. Beispiele der geeigneten Säure umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Salzsäure und
dergleichen. Unter diesen ist Essigsäure bevorzugt.
-
Herstellungsverfahren
11
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Unter
den Verbindungen (I) kann die Verbindung (IH-cc), in der R5B ein hydroxysubstituierter Alkylrest ist,
auch durch den folgenden Schritt hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2, nb und R6B dieselben
Bedeutungen wie vorstehend definiert; hat nc dieselbe Bedeutung
wie na und nb; und stellt R13 eine substituierte
oder nicht substituierte Benzylgruppe dar.)
-
Schritt 30
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Die
Verbindung (IH-cc) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IH-cb) mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
und bevorzugt einem großen Überschuss
einer geeigneten Schwefelverbindung ohne ein Lösungsmittel oder in einem in
Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge bis zu einem großen Überschuss
und bevorzugt 5 bis 15 Äquivalenten
einer geeigneten Lewis-Säure
im Allgemeinen bei –78
bis 100°C
10 Minuten bis 72 Stunden reagieren lässt. Beispiele des in Bezug
auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachhlorkohlenstoff, Dichlorethan,
Benzol, Toluol, Xylol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Essigsäureethylester,
Hexan, Acetonitril und dergleichen ein, die allein oder als ein
Gemisch davon verwendet werden können.
Unter diesen ist Dichlormethan bevorzugt. Beispiele der geeigneten
Schwefelverbindung schließen
Ethanthiol, Dimethylsulfid, Benzolthiol und dergleichen ein. Beispiele
der geeigneten Lewis-Säure
schließen
einen Bortrifluorid-Diethylether-Komplex,
Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und dergleichen
ein. Unter diesen ist der Bortrifluorid-Diethylether-Komplex bevorzugt.
-
Herstellungsverfahren
12
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Unter
den Verbindungen (I) kann die Verbindung (I-b), in der R3 die nachstehend gezeigte Struktur aufweist,
auch durch den folgenden Schritt aus der Verbindung (I-a), in der
R3 ein Chloratom ist, hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2 und Q dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert;
und hat R14 dieselbe Bedeutung wie R10.)
-
Schritt 31
-
Die
Verbindung (I-b) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-a) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von 1 bis 20 Äquivalenten
und bevorzugt 3 bis 10 Äquivalenten eines
geeigneten Alkalimetallsulfids im Allgemeinen bei Raumtemperatur
bis 160°C
10 Minuten bis 12 Stunden reagieren lässt, gefolgt von der Zugabe
von Wasser, und dann lässt
man das Gemisch mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
eines geeigneten Alkylhalogenids oder Aralkylhalogenids reagieren.
Beispiele des in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Acetonitril, Pyridin,
Essigsäureethylester,
Wasser, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Diethylether, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen ein. Unter diesen
ist Dimethylformamid bevorzugt. Beispiele des geeigneten Alkalimetallsulfids
schließen
Natriumhydrosulfid, Natriumsulfid und dergleichen ein. Unter diesen
ist Natriumhydrosulfid bevorzugt.
-
Herstellungsverfahren
13
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Unter
den Verbindungen (I) kann die Verbindung (I-d), in der R3 die nachstehend gezeigte Struktur aufweist,
auch durch den folgenden Schritt hergestellt werden.
-
-
(In
der vorstehenden Formel haben R1, R2 und Q dieselben Bedeutungen wie vorstehend
definiert; stellt R15 einen C1-C6-Alkylrest, einen Arylrest oder einen aromatischen,
heterocyclischen Rest dar; stellt X ein Iod-, Bromatom oder eine
Trifluormethansulfoxylgruppe dar; stellt Y ein Wasserstoffatom,
einen C1-C6-Alkylrest,
einen C1-C6-Alkoxyrest,
eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, ein Fluor-, Chloratom, eine
Hydroxygruppe, einen hydroxysubstituierten C1-C6-Alkylrest,
einen Alkoxycarbonylrest mit einer C1-C6-Alkyleinheit, einen C1-C6-Alkylthiorest, einen Arylrest, einen Aryloxyrest,
einen Aralkylrest, einen Aralkyloxyrest, eine Carboxylgruppe, eine
Carbamoylgruppe, einen Alkanolylrest mit einer C1-C6-Alkyleinheit, einen Aroylrest, eine Nitrogruppe,
eine Trifluormethylgruppe, eine Methylendioxygruppe oder dergleichen
dar; stellt M Tributylzinn, Trimethylzinn, Triphenylzinn oder Dihydroxybor
dar; und hat Z die Bedeutung O oder S.)
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Schritt 32
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Die
Verbindung (I-d) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-c) mit 1 bis 10 Äquivalenten von
Verbindung (XIX) ohne ein Lösungsmittel
oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel in
Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Palladiumverbindung
im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 140°C 10 Minuten bis 48 Stunden
reagieren lässt.
In diesem Fall kann die Reaktion auch durch die Zugabe von 0,2 bis
5 Äquivalenten
und bevorzugt 1 Äquivalent
eines anorganischen Salzes, wie Lithiumchlorid, Kaliumchlorid, Silberoxid,
Kupferoxid, Silbernitrat, Silberacetat oder dergleichen, und bevorzugt
Silberoxid durchgeführt
werden. Beispiele des in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Essigsäureethylester,
Essigsäuremethylester,
Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol,
Hexan und dergleichen ein. Unter diesen sind Tetrahydrofuran und
N,N-Dimethylformamid bevorzugt. Beispiele der Palladiumverbindung
schließen
Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]palladium(II)-chlorid,
(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)-chlorid
und dergleichen ein. Unter diesen sind Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid
und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) bevorzugt.
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Herstellungsverfahren
14
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Unter
den Verbindungen (I) können
die Verbindung (I-f), die Verbindung (I-g), die Verbindung (I-h)
und die Verbindung (I-i), in denen R2 die
nachstehend gezeigte Struktur aufweist, auch durch die folgenden
Schritte hergestellt werden.
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(In
der vorstehenden Formel haben R1, R3 und Q dieselben Bedeutungen wie vorstehend
definiert; und stellt R16 ein Wasserstoffatom,
einen C1-C6-Alkylrest,
einen C3-C8-Cycloalkylrest,
einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen substituierten oder
nicht substituierten, aromatischen, heterocyclischen Rest dar.)
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Schritt 33
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Die
Verbindung (I-f) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-e) zusammen mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
eines geeigneten Alkalimetallsalzes in einem geeigneten Lösungsmittel im
Allgemeinen bei 0 bis 150°C
10 Minuten bis 24 Stunden reagieren lässt. Beispiele des geeigneten
Lösungsmittels
schließen
Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Acetonitril, Pyridin, Triethylamin
und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können,
und ein gemischtes Lösungsmittel
aus Ethanol-Wasser ist bevorzugt. Beispiele des geeigneten Alkalimetallsalzes
schließen
Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Cäsiumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat und dergleichen ein. Unter diesen ist Lithiumhydroxid
bevorzugt.
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Schritt 34
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Die
Verbindung (I-g) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-f) mit 1 bis 20 Äquivalenten eines
Halogenierungsmittels und 1 bis 10 Äquivalenten N,O-Dimethoxyhydroxylaminhydrochlorid
in einem geeigneten basischen Lösungsmittel
im Allgemeinen bei –10
bis 100°C
und bevorzugt bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 24 Stunden reagieren
lässt.
Als geeignetes Lösungsmittel
werden Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, N-Methylmorpholin
und dergleichen allein oder als ein Gemisch davon verwendet; oder Methylenchlorid,
Chloroform, Essigsäureethylester,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril,
Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen können verwendet werden, indem
sie mit Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, N-Methylmorpholin
oder dergleichen gemischt werden. Unter diesen ist Pyridin bevorzugt.
Beispiele des Halogenierungsmittels schließen Thionylchlorid, Oxalylchlorid,
Phosphoroxychlorid und dergleichen ein. Unter diesen ist Thionylchlorid
bevorzugt. In einer anderen Ausführungsform kann
die Verbindung (I-g) unter Verwendung eines Verfahrens, das in der
Regel in der Peptidchemie verwendet wird, zum Beispiel indem man
die Verbindung (I-f) mit 1 bis 10 Äquivalenten N, O-Dimethoxyhydroxylaminhydrochlorid
zusammen mit 0,5 bis 10 Äquivalenten
eines geeigneten Kondensationsmittels in einem in Bezug auf die
Reaktion inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 0 bis 50°C
10 Minuten bis 70 Stunden reagieren lässt. Beispiele des in Bezug
auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester,
Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und
dergleichen ein. Unter diesen sind Dimethylformamid und Methylenchlorid
bevorzugt. Beispiele des geeigneten Kondensationsmittels schließen 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid,
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbo diimidhydrochlorid und dergleichen
ein. In diesem Fall kann ein Zusatz, wie 1-Hydroxysuccinimid, 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin, 1-Hydroxybenzotriazol
oder dergleichen, und bevorzugt 1-Hydroxybenzotriazol verwendet
werden.
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Schritt 35
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Die
Verbindung (I-h) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-g) mit 1 bis 20 Äquivalenten eines
Grignard-Reagenzes (XX) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel
im Allgemeinen bei –10
bis 100°C
und bevorzugt bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 24 Stunden reagieren
läßt. Beispiele
des in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels schließen Dichlormethan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und
dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch davon verwendet
werden können.
Unter diesen sind Tetrahydrofuran und Diethylether bevorzugt.
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Schritt 36
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Die
Verbindung (I-i) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(IH-g) oder die Verbindung (IQ-e) mit 1 bis 20 Äquivalenten eines Grignardreagenzes
(XX) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei –10
bis 100°C
und bevorzugt bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 24 Stunden reagieren
lässt.
Beispiele des in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol,
Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können. Unter
diesen sind Tetrahydrofuran und Diethylether bevorzugt.
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Schritt 37
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Die
Verbindung (I-h) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-i) mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
eines geeigneten Oxidationsmittels in einem in Bezug auf die Reaktion
inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 0 bis 100°C
und bevorzugt bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 24 Stunden reagieren
lässt.
Beispiele des in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor ethan,
Benzol, Toluol, Xylol, Essigsäureethylester,
Essigsäure,
Propionsäure,
Buttersäure,
Trifluoressigsäure,
Wasser, Pyridin und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können.
Unter diesen ist Methylenchlorid bevorzugt. Beispiele des geeigneten Oxidationsmittels
schließen
Mangandioxid, Chromsäure,
Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichromat, Kaliumpermanganat,
Schwefeltrioxidpyridin, Oxone und dergleichen ein. Unter diesen
sind Mangandioxid und Pyridiniumchlorchromat bevorzugt.
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Schritt 38
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Die
Verbindung (I-h) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-e) mit 1 bis 20 Äquivalenten eines
Grignardreagenzes (XX) in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel
im Allgemeinen bei –10
bis 100°C
und bevorzugt bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 24 Stunden reagieren
lässt.
Beispiele des in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol,
Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können.
Unter diesen sind Tetrahydrofuran und Diethylether bevorzugt.
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Herstellungsverfahren
15
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Unter
den Verbindungen (I) kann die Verbindung (I-j), in der R2 die nachstehend gezeigte Struktur aufweist,
auch durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
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(In
der vorstehenden Formel haben R1, R3 und Q dieselben Bedeutungen wie vorstehend
definiert; stellt R17 ein Wasserstoffatom
oder einen Niederalkylrest dar; stellt R18 ein
Wasserstoffatom, einen substituierten oder nicht substituierten
Arylrest, einen substituierten oder nicht substituierten, aromatischen,
heterocyclischen Ring, einen substituierten oder nicht substituierten
Aralkylrest, einen Niedercycloalkylrest, einen Niederalkoxyrest
oder einen Niederalkylrest dar; oder werden R17 und
R18 mit einem benachbarten Stickstoffatom kombiniert,
um einen durch (A3) dargestellten Rest,
der dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat, oder einen
durch (B3) dargestellten Rest, der dieselbe
Bedeutung wie vorstehend definiert hat, darzustellen.)
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Schritt 39
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Die
Verbindung (I-j) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-f) mit 1 bis 20 Äquivalenten eines
Halogenierungsmittels und 1 bis 10 Äquivalenten von Verbindung
(XXI) in einem geeigneten basischen Lösungsmittel im Allgemeinen
bei –10
bis 100°C
und bevorzugt bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 24 Stunden reagieren
lässt.
Als geeignetes Lösungsmittel
können
Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, N-Methylmorpholin
und dergleichen allein oder als ein Gemisch davon verwendet werden;
oder Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Benzol,
Toluol, Xylol oder dergleichen können
verwendet werden, indem sie mit Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin,
DBU, N-Methylmorpholin oder dergleichen gemischt werden. Unter diesen
ist Pyridin bevorzugt. Beispiele des Halogenierungsmittels schließen Thionylchlorid,
Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen ein. Unter diesen
ist Thionylchlorid bevorzugt. In einer anderen Ausführungsform
kann die Verbindung (I-j) unter Verwendung eines Verfahrens, das
in der Regel in der Peptidchemie verwendet wird, erhalten werden,
indem man zum Beispiel die Verbindung (I-f) mit 1 bis 10 Äquivalenten
von Verbindung (XXI) zusammen mit 0,5 bis 10 Äquivalenten eines geeigneten
Kondensationsmittels in einem in Bezug auf die Reaktion inerten
Lösungsmittel
im Allgemeinen bei 0 bis 50°C
10 Minuten bis 70 Stunden reagieren lässt. Beispiele des in Bezug
auf die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Essigsäureethylester,
Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und
dergleichen ein. Unter diesen sind Dimethylformamid und Methylenchlorid
bevorzugt. Beispiele des geeigneten Kondensationsmittels schließen 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid,
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und dergleichen
ein. In diesem Fall kann ein Zusatz, wie 1-Hydroxysuccinimid, 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin,
1-Hydroxybenzotriazol oder dergleichen, und bevorzugt 1-Hydroxybenzotriazol
verwendet werden.
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Schritt 40
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Die
Verbindung (I-j) kann erhalten werden, indem man die Verbindung
(I-f) mit 1 Äquivalent
bis zu einem großen Überschuss
von Verbindung (XXI) in Gegenwart von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss
eines geeigneten Grignardreagenzes in einem in Bezug auf die Reaktion
inerten Lösungsmittel
im Allgemeinen bei –78°C bis Raumtemperatur
10 Minuten bis 48 Stunden reagieren lässt. Beispiele des in Bezug auf
die Reaktion inerten Lösungsmittels
schließen
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol,
Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid und dergleichen ein, die allein oder als ein Gemisch
davon verwendet werden können.
Unter diesen sind Tetrahydrofuran und Diethylether bevorzugt. Beispiele
des geeigneten Grignardreagenzes schließen Methylmagnesiumbromid,
Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumchlorid, Propylmagnesiumbromid,
Isopropylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumchlorid, Butylmagnesiumbromid,
tert-Butylmagnesiumbromid, tert-Butylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid
und dergleichen ein. Unter diesen sind Isopropylmagnesiumbromid,
Isopropylmagnesiumchlorid, tert-Butyl magnesiumbromid und tert-Butylmagnesiumchlorid
bevorzugt.
-
Die
in den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren erhaltenen
Zwischenverbindungen und Zielverbindungen können gemäß den Trenn- und Reinigungsverfahren,
die in der Regel in der organischen Synthesechemie verwendet werden,
wie Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisation,
verschiedene Arten von Chromatographie und dergleichen, isoliert
und gereinigt werden. IN Fall der Zwischenverbindungen können sie
in den nachfolgenden Reaktionen ohne Reinigung verwendet werden.
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In
dem Fall, in dem ein Salz von Verbindung (I) erwünscht ist, kann, wenn die Verbindung
(I) in Form des Salzes hergestellt wird, es als solches gereinigt
werden, wenn sie jedoch in ihrer freien Form hergestellt wird, kann
sie in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst
oder suspendiert, durch die Zugabe einer Säure oder Base in ein Salz umgewandelt
und dann isoliert und gereinigt werden. Ferner können die Verbindung (I) oder pharmazeutisch
verträgliche
Salze davon in Form ihrer Additionsprodukte mit Wasser oder verschiedenen
Lösungsmitteln
vorkommen, und diese Additionsprodukte sind ebenfalls in der vorliegenden
Erfindung eingeschlossen.
-
Beispiele
von Verbindung (I), die durch die vorliegende Erfindung erhalten
wurden, sind in der Tabelle 1 gezeigt. In der Tabelle stellen Ph,
Me, Et, Pr, Bz, Bzl, Ac und tBu eine Phenyl-,
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Acetyl- beziehungsweise
tert-Butylgruppe dar.
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Als
Nächstes
werden die pharmakologischen Wirksamkeiten von Verbindung (I) durch
Testbeispiele beschrieben.
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Testbeispiel 1
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Adenosinrezeptorbindungswirksamkeit
(Adenosin-A2A-Rezeptorbindungstest)
-
Dieser
Test wurde durch geringfügiges
Modifizieren des Verfahrens von Bruns et al. [Molecular Pharmacology,
29: 331 (1986)] durchgeführt.
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Das
Corpus striatum einer Ratte wurde unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators
(von Kinematica Co. hergestellt) in einem eisgekühlten 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethanhydrochloridpuffer
(pH 7,7) (nachstehend als "Tris-HCl" bezeichnet) suspendiert.
Die Suspension wurde zentrifugiert (50000 × g, 10 Minuten), und der erhaltene
Niederschlag wurde in derselben Menge von 50 mM Tris-HCl-Puffer
resuspendiert. Die Suspension wurde unter denselben Bedingungen
zentrifugiert, und der Endniederschlag wurde in 50 mM Tris-HCl [der
10 mM Magnesiumchlorid und 0,02 Einheiten Adenosindeaminase/mg Gewebe
(von Sigma Co. hergestellt) enthielt] suspendiert, wobei sich eine
Gewebekonzentration von 5 mg (Nassgewicht)/ml ergab.
-
50 μl tritiummarkiertes
CGS 21680 {3H-2-[p-(2-Carboxyethyl)phenethylamino]-5'-N-ethylcarboxamido}adenosin:
40 Ci/mmol; von New England Nuclear Co. hergestellt [The Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251: 888 (1989)]}
(Endkonzentration: 4,0 nM) und 50 μl einer Testverbindung wurden zu
1 ml der so hergestellten Gewebesuspension gegeben. Man ließ das so
erhaltene Gemisch 120 Minuten bei 25°C stehen und filtrierte dann
schnell durch Absaugen durch ein Glasfaserfilter (GF/C, von Whatman
Co. hergestellt). Das Filter wurde sofort dreimal mit 5 μl eines eisgekühlten 50
mM Tris-HCl-Puffers gewaschen und in ein Fläschchen überführt, ein Szintillator (EX-H,
von Wako Pure Chemical Industries, Ltd., hergestellt) wurde zugegeben,
und die Radioaktivität
auf dem Filter wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (von
Packard Instrument Co. hergestellt) bestimmt.
-
Der
Inhibierungsanteil der Testverbindung gegenüber der A2A-Rezeptorbindung
(3H-CGS-21680-Bindung)
wurde durch die folgende Gleichung berechnet:
Inhibierungsanteil(%)
= {1 – (Menge
der Bindung in Gegenwart der Testverbindung – Menge der nichtspezifischen
Bindung)/(Menge der Gesamtbindung – Menge der nichtspezifischen
Bindung)} × 100
-
(Anmerkung)
Menge der Gesamtbindung bedeutet die Menge an Radioaktivität von 3H-CGS 21680, die in Abwesenheit der Testverbindung
gebunden wurde. Menge der nichtspezifischen Bindung bedeutet die Menge
an Radioaktivität
von 3H-CGS 21680, die in Gegenwart von 100
mM Cyclopentyladenosin (CPA, von Sigma Co. hergestellt) gebunden
wurde. Menge der Bindung in Gegenwart der Testverbindung bedeutet
die Menge an Radioaktivität
von 3H-CGS 21680, die in Gegenwart der Testverbindung
in verschiedenen Konzentrationswerten gebunden wurde.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Die
Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zeigen einen
starken Adenosin-A2A-Rezeptorantagonismus.
Folglich wurde vorgeschlagen, dass ein Arzneistoff, der Verbindung
(I) als Wirkstoff enthält,
für verschiedene
Erkrankungen verwendbar ist, die durch Hyperaktivität des Adenosin-A2A-Rezeptors hervorgerufen werden (zum Beispiel
Parkinson-Krankheit,
Altersdemenz oder Depressionen).
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Testbeispiel 2
-
Wirksamkeit gegen eine
durch CGS 21680 hervorgerufene Katalepsie
-
Die
Parkinson-Krankheit ist ein motorischer Defizit, der auf der Degeneration
und dem Zelltod des nigrostriatalen, dopaminergen Neurons beruht.
Wenn CGS 21680 (Adenosin-A2A-Rezeptoragonist)
in den Intrazerebralventrikel verabreicht wird, hemmt es direkt
die inhibitorische, synaptische Übertragung
von GABA in mittelgroßen
Stachelneuronen im Striatum durch den Adenosin-A2A-Rezeptor.
[Journal of Neuroscience, 16: 605 (1996)]. Folglich wird angenommen,
dass Adenosin-A2A-Rezeptoragonisten die
Leistung der striopallidären,
GABAergen Neuronen positiv regulieren, und als Folge davon wird
durch die Verabreichung von CGS 21680 Katalepsie hervorgerufen.
-
Dieser
Test wurde unter Verwendung von 10 Tieren pro Gruppe von männlichen
ddY-Mäusen
mit einem Alter von 5 Wochen (Körpergewicht
22 bis 25 g, Japan SLC) durchgeführt.
CGS 21680 (von RBI hergestellt) wurde in physiologischer Kochsalzlösung (von
Otsuka Pharmaceutical hergestellt) gelöst, und 10 μg/20 μl Lösung wurden in den Intrazerebralventrikel
der Mäuse
verabreicht. Die Testverbindungen würden verwendet, indem sie in
destilliertem Wasser, das 0,3% Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat
enthielt (nachstehend als "Tween
80" bezeichnet)
(von Otsuka Pharmaceutical hergestellt), suspendiert wurden. Die
Suspension, welche die jeweilige Testverbindung enthielt, oder eine
Lösung,
die keine Testverbindung enthielt (destilliertes Wasser, das 0,3%
Tween 80 enthielt; Kontrolle), wurde 30 Minuten vor der Injektion
von CGS 21680 in den Intrazerebralventrikel oral verabreicht (0,1
ml pro 10 g Körpergewicht
der Maus). Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung
wurden nur die Vorderbeine oder nur die Hinterbeine von jedem Tier
auf ein vertikal angeordnetes, aus Acryl hergestelltes Gestell mit
einer Größe von 4,5
cm in der Höhe
und 1,0 cm in der Breite gelegt, um die Katalepsiesymptome zu messen.
Alle Testverbindungen wurden in einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht.
-
Das
Folgende zeigt die Beurteilungskriterien der Punktzahl der Katalepsie.
-
Tabelle
3
Beurteilungskriterien der Punktzahl der Katalepsie
-
Die
Wirkung wurde durch die Gesamtpunktzahlen der Katalepsie von 10
Tieren in einer Gruppe (das Maximum beträgt 50 Punkte) beurteilt. Wenn
die Gesamtpunktzahl 40 Punkte oder weniger betrug, wurde die Wirksamkeit
der Arzneistoffe positiv beurteilt. Die Zahl der Tiere, die eine
Remission der Katalepsie zeigten, wurde durch die Zahl der Fälle ausgedrückt, in
denen in 10 Fällen
die Punktzahl der Katalepsie 4 Punkte oder weniger betrug. Der Remissionsanteil
der Katalepsie wurde als der prozentuale Anteil der Gesamtpunktzahl
in der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, zu der
Gesamtpunktzahl in der Kontrollgruppe ausgedrückt.
-
Die
Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
-
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Testbeispiel 3
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Wirksamkeit gegen eine
durch Haloperidol hervorgerufene Katalepsie
-
Die
Parkinson-Krankheit ist eine Erkrankung, die auf der Degeneration
und dem Zelltod des nigrostriatalen, dopaminergen Neurons beruht.
Wenn Haloperidol (Dopamin-D1/D2-Antagonist) verabreicht wird, wird durch
die Blockierung des postsynaptischen D2-Rezeptors Katalepsie hervorgerufen.
Diese durch Haloperidol hervorgerufene Katalepsie ist als ein klassisches
Modell bekannt, in dem die Symptome der Parkinson-Krankheit durch
Arzneistoffverabreichung erzeugt werden [European Journal of Pharmacology,
182: 327 (1990) und U.S.-Patent 3,991,207].
-
Dieser
Test wurde unter Verwendung von 10 Tieren pro Gruppe von männlichen
ddY-Mäusen
mit einem Alter von 5 Wochen (Körpergewicht
22 bis 24 g, Japan SLC) durchgeführt.
Haloperidol (von Janssen hergestellt) wurde in 0,3%igem CMC suspendiert
und in einer Dosis von 1,0 mg/kg den Mäusen intraperitoneal verabreicht.
Jede Testverbindung wurde verwendet, indem sie mit Tween 80 gemischt
und dann in destilliertem Wasser zur Injektion (von Otsuka Pharmaceutical
hergestellt) suspendiert wurde. L-DOPA (von Kyowa Hakko Kogyo Co.,
Ltd., hergestellt) und Benserazid·HCl (von Kyowa Hakko Kogyo
Co., Ltd., hergestellt) wurden auch verwendet, um sie in 0,3%igem
CMC zu suspendieren. Eine Stunde nach der intraperitonealen Injektion
von Haloperidol wurde die Suspension, welche die jeweilige Testverbindung
enthielt, oder eine Suspension, die keine Testverbindung enthielt
[destilliertes Wasser zur Injektion (von Otsuka Pharmaceutical hergestellt),
das Tween 80 enthielt; Kontrolle], oral verabreicht (0,1 ml pro
10 g Körpergewicht
der Maus), und eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung
wurden nur die Vorderbeine oder nur die Hinterbeine von jedem Tier
auf ein Gestell mit einer Größe von 4,5
cm in der Höhe
und 1,0 cm in der Breite gelegt, um die Katalepsiesymptome zu messen.
Alle Testverbindungen wurden in einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht,
und 100 mg/kg L-DOPA und 25 mg/kg Benserazid wurden in Kombination
als Kontrollarzneistoff verwendet und durch intraperitoneale Injektion
verabreicht. Die Punktzahl der Katalepsie wurde durch die in der
vorstehend beschriebenen Tabelle 3 gezeigten Beurteilungskriterien
bewertet.
-
Die
Wirkung wurde durch die Gesamtpunktzahlen der Katalepsie von 10
Tieren in einer Gruppe (das Maximum beträgt 50 Punkte) beurteilt. Wenn
die Gesamtpunktzahl 40 Punkte oder weniger betrug, wurde die Wirksamkeit
der Arzneistoffe positiv beurteilt. Die Zahl der Tiere, die eine
Remission der Katalepsie zeigten, wurde durch die Zahl der Fälle ausgedrückt, in
denen in 10 Fällen
die Punktzahl der Katalepsie 4 Punkte oder weniger betrug. Der Remissionsanteil
der Katalepsie wurde als der prozentuale Anteil der Gesamtpunktzahl
in der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, zu der
Gesamtpunktzahl in der Kontrollgruppe ausgedrückt.
-
Die
Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
-
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Testbeispiel 4
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Wirksamkeit gegen das
durch Clonidin hervorgerufene aggressive Verhalten
-
Die
Wirkung der Testverbindungen auf die Steigerung des aggressiven
Verhaltens, das durch die intraperitoneale Injektion von Clonidin
hervorgerufen wurde [European Journal of Pharmacology, 29: 374 (1968)],
wurde untersucht.
-
Dieser
Test wurde unter Verwendung von 2 Tieren pro Gruppe von männlichen
ddY-Mäusen
mit einem Körpergewicht
von 20 bis 25 g (Japan SLC) durchgeführt. Jede Testverbindung wurde
verwendet, indem sie mit Tween 80 gemischt und dann in destilliertem
Wasser zur Injektion (von Otsuka Pharmaceutical hergestellt) suspendiert
wurde, und Clonidinhydrochlorid (von Sigma Co. hergestellt) wurde
verwendet, indem es in physiologischer Kochsalzlösung (von Otsuka Pharmaceutical
hergestellt) gelöst
wurde. Die Suspension, welche die jeweilige Testverbindung enthielt,
oder eine Suspension, die keine Testverbindung enthielt (Kontrolle),
wurde oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht der Maus), und
60 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wurde Clonidin
durch intraperitoneale Injektion in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht.
Die Zahl des aggressiven Verhaltens jeder Maus wurde sofort nach
der Verabreichung von Clonidin 30 Minuten gemessen. Die Wirkung
wurde beurteilt, indem die Werte der Zahl des aggressiven Verhaltens
in der Kontrolle mit denen in den Gruppen, denen die Testverbindung
verabreicht wurde, verglichen wurden (Signifikanztest: Student-t-Test).
-
Die
Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
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Durch
die Testbeispiele 2 bis 4 wurde bestätigt, dass die Testverbindungen
(I) eine Wirksamkeit gegen die Parkinson-Krankheit und eine Wirksamkeit
gegen Depressionen aufweisen.
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Testbeispiel 5
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Wirksamkeit in einem Modell
der Parkinson-Krankheit [mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)
behandelte gemeine Krallenaffen]
-
Die
Parkinson-Krankheit ist eine Erkrankung, die auf der Degeneration
und dem Zelltod des nigrostriatalen, dopaminergen Neurons beruht.
Bei Primaten verursacht die Behandlung mit einem Dopaminneurotoxin,
1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (nachstehend als "MPTP" bezeichnet) eine
selektive Degeneration und einen Ausfall des nigrostriatalen, dopaminergen
Neurons und zeigt eine Akinesie, Rigidität der Muskeln oder dergleichen.
Diese mit MPTP behandelten Primaten sind als ein Modell der Parkinson-Krankheit [Proceedings
of the National Academy of Science USA, 80: 4546 (1983)] bekannt.
Der gemeine Krallenaffe gehört
zu den Anthropoidae, und es ist bekannt, dass er, wie im Fall von
anderen Tieren der Anthropoidae, durch MPTP verursachte Symptome
der Parkinson-Krankheit zeigt [Neuroscience Letter, 57: 37 (1985)].
-
Dieser
Test wurde unter Verwendung von 4 Tieren pro Gruppe von weiblichen
und männlichen
gemeinen Krallenaffen mit einem Alter von 2 bis 3 Jahren (Körpergewicht
300 bis 375 g, CLEA Japan) durchgeführt. MPTP (von RBI hergestellt)
wurde in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion (von Otsuka
Pharmaceutical hergestellt) gelöst
und einmal am Tag in einer Dosis von 2,0 mg/kg den gemeinen Krallenaffen
fünf Tage durch
subkutane Injektion verabreicht. Sechs Wochen oder mehr nach der
Verabreichung wurden die Tiere, die chronische Symptome der Parkinson-Krankheit
zeigten, in dem Test der Testverbindungen verwendet. Jede Testverbindung
wurde verwendet, indem sie in 0,3%igem Tween 80 und 10%iger Saccharoselösung suspendiert
wurde. Dieselbe Lösung,
die keine Testverbindung enthielt, wurde als Kontrolle verwendet.
Eine Stunde vor der Verabreichung der Testverbindung wurden die
zu untersuchenden Tiere in einen Beobachtungskäfig (mit einem Messgerät zur Zählung der
spontanen Bewegungen ausgestattet) gesetzt, um sie an die Umgebung
zu gewöhnen.
Die Symptome der Parkinson-Krankheit wurden durch ein einseitig
durchsichtiges Fenster in 30-minütigen
Zeitabständen
8 Stunden beobachtet, um ihre motorische Behinderung zu bewerten.
Die Zahl der spontanen Bewegungen wurde in 30-minütigen Zeitabständen 12
Stunden durch ein rechnergesteuertes, automatisches Messgerät gemessen.
Die Symptome der Parkinson-Krankheit wurden basierend auf den Beurteilungskriterien
jedes nachstehend gezeigten Punktes beurteilt, und die Gesamtpunkte
wurden als die Punktzahl jedes Tiers verwendet.
-
Die
Beziehung zwischen den Beobachtungspunkten und den Punktzahlen ist
in der nachstehenden Tabelle 7 gezeigt.
-
Tabelle
7
Beurteilungskriterien der Symptome der Parkinson-Krankheit
-
Die
Wirkung wurde beurteilt, indem die mittleren Punktzahlen der Symptome
der Parkinson-Krankheit in
4 Tieren pro Gruppe in den Gruppen, denen die Testverbindung verabreicht
wurde mit denen der Gruppen, denen Lösungsmittel verabreicht wurde,
verglichen wurden (Signifikanztest: Sign-Wilcoxon-Test). Auch im
Hinblick auf die Zahl der spontanen Bewegungen wurde die Wirkung
beurteilt, indem die Gruppen, denen die Testverbindung verabreicht
wurde, mit den Gruppen, denen Lösungsmittel
verabreicht wurde, verglichen wurden.
-
Die
Ergebnisse sind in 1 und 2 gezeigt (die Punktzahl
der Symptome der Parkinson-Krankheit wurde
als die Gesamtpunktzahl der jeweiligen Beobachtungspunkte ausgedrückt, und
die Zahl der spontanen Bewegungen wurde aufgrund ihrer kontinuierlichen
Messung als die Zahl der gesamten Bewegungen ausgedrückt).
-
Es
wurde bestätigt,
dass die Verbindung 63 in dem Modell der Parkinson-Krankheit mit
gemeinen Krallenaffen, die mit MPTP behandelt wurden, wirksam ist.
-
Testbeispiel 6
-
Verfahren des erzwungen
Schwimmens (Messung der Immobilitätszeit)
-
Zehn
Tiere pro Gruppe von männlichen
ddY-Mäusen
(21 bis 26 g Körpergewicht,
Japan SLC) wurden als Versuchstier verwendet. Während der vorbereitenden Fütterungsdauer überließ man ihnen
in einem Tierraum mit einer Raumtemperatur von 23 ± 1°C und einer
Feuchtigkeit von 55 ± 5%
uneingeschränkt
Futter und Wasser. Tiere, die hinsichtlich der spontanen Aktivität, Myotonie,
Sehkraft oder dergleichen anormale Reaktionen zeigten, wurden ausgeschlossen.
Die zu untersuchenden Arzneistoffe wurden in einer 0,3%igen Lösung von
Tween 80 suspendiert und eine Stunde vor dem Test oral verabreicht.
In der negativen Kontrollgruppe wurden 10 ml/kg der 0,3%igen Lösung von
Tween 80 allein oral verabreicht. Die Messung der Immobilitätszeit wurde
gemäß dem Verfahren
von Porsolt [Arch. int Pharmacodyn, 229: 327–336 (1977)] durchgeführt. Das
heißt, ein
zylindrischer, durchsichtiger Acrylwassertank (Durchmesser 10 cm
und Höhe
25 cm) wurde mit 9 cm tiefem Wasser mit einer Temperatur von 23 ± 1°C gefüllt, und
die Mäuse
wurden gezwungen, 6 Minuten zu schwimmen. Wenn die Mäuse in das
Wasser gesetzt werden, beginnen sie sofort zu schwimmen, wobei sie
versuchen, aus dem Tank zu entkommen, jedoch nimmt die Bewegung
1 bis 2 Minuten danach allmählich
ab. Die Messung der Immobilitätszeit wurde
durchgeführt,
indem man sie 2 Minuten als solche beließ und danach 4 Minuten (240
Sekunden) in einem Zeitabstand von 1 Sekunde die Zeitdauer misst,
während
der sie kein Fluchtverhalten zeigten (Immobilitätszeit: Verhaltensverzweiflung).
Um die Auswirkungen des täglichen
Rhythmus zu verringern, wurde der Test unter Verwendung von 5 der
10 Tiere pro Gruppe am Morgen und der verbliebenen 5 Tiere am Nachmittag
durchgeführt.
Ferner wurde eine Messung der Immobilitätszeit durchgeführt, indem
2 Tiere gleichzeitig beobachtet wurden, und den Beobachtern nicht
die Unterschiede zwischen der Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht wurde,
und den Dosen der verabreichten Testarzneistoffe mitgeteilt wurden.
Die statistische Analyse der Ergebnisse wurde durch einen Mehrfachvergleichstest
der Kontrollgruppe, der Lösungsmittel
verabreicht wurde, und jeder Gruppe, welcher der Testarzneistoff
verabreicht wurde, durch den Steel-Test durchgeführt.
-
Eine
signifikante Wirksamkeit bei der Verkürzung der Immobilitätszeit wurde
bei der oralen Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindungen 45, 62,
66, 67, 69, 70, 71, 72, 74, 78, 80, 84, 88, 89, 90, 96, 99, 100, 103,
104, 115, 126, 127, 165 und 167 beobachtet. Da jede dieser Verbindungen
mit einer derartigen Wirksamkeit einen starken Antagonismus hinsichtlich
des A2A-Rezeptors zeigte (Inhibierungsanteil
50% oder mehr bei 10–7 M), wurde zwischen
dem A2A-Antagonismus und der Wirksamkeit
gegen Depressionen eine allgemeine Korrelation festgestellt.
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Testbeispiel 7
-
Wirksamkeit in einem Modell
der erlernten Hilflosigkeit (LH)
-
1) Verwendete Tiere
-
Als
Versuchstiere wurden 10 bis 15 Tiere pro Gruppe von männlichen
SD-Ratten (Körpergewicht
220 bis 320 g, Alter 7 Wochen, Charles River Japan, Atsugi) verwendet.
Während
der vorbereitenden Fütterungsdauer überließ man ihnen
in einem Tierraum mit einer Raumtemperatur von 22 bis 24°C und einer
Feuchtigkeit von 50 bis 60% uneingeschränkt Futter (CRF-1, Oriental
Yeast, Tokio) und Wasser (Leitungswasser). Die Testverbindung wurde
in einer Dosis von 2 ml/kg und 1 Stunde vor FR 1 (Schema 1 mit festgelegtem
Verhältnis: Wiederholung
von festgelegten Versuchsbedingungen) am zweiten Tag des Tests oral
verabreicht.
-
2) Durchführung des
Modells der erlernten Hilflosigkeit
-
Eine
Shuttlebox-Vorrichtung (TK-401S; von UNICOM, Chiba, hergestellt)
wurde als Testvorrichtung zum Erlernen verwendet. Am ersten Tag
wurde in das Zentrum der Shuttlebox eine Trennwand eingesetzt, um zwei
Räume abzuteilen,
und in jeden der Räume
wurde eine Ratte gesetzt. Jeder der zwei Räume (22 × 20 × 26 cm) wies ein Bodengitter
aus Edelstahl auf, an das ein Elektroschock (1,3 mA, unterbrochener
Stimulus) angelegt werden kann. Jedes Tier wurde 50 Minuten in die
Shuttlebox gesetzt, wobei 25 Minuten als Zeitdauer verwendet wurden,
um zu statistisch fortgesetzten Zeiten (10 bis 90 Sekunden) und
durch Rechnersteuerung betätigtes
statistisches Anschalten-Abschalten, Abschalten-Anschalten (10 bis
90 Sekunden) einen unabwendbaren Elektroschock (IES) anzulegen.
-
Am
zweiten Tag wurde ein Shuttlebox-Test durchgeführt, indem das Verfahren von
Maier et al. [J. Comp. Physiol. Psychol., 85: 581–592 (1973)]
und das Verfahren von Geoffroy & Christensen
[Drug Dev. Res., 29: 48–55
(1993)] leicht modifiziert wurden. Die Trennwand im Zentrum wurde
entfernt und durch eine Hürde mit
einer Höhe
von 2 cm ersetzt, um zwei Räume
abzuteilen. In dem Shuttlebox-Test wurde FR 1 (Sommer 10 sec, 0,6
mA Fußschock;
5 sec, Zeitabstand; 10 sec/Versuch, 15 Fluchtversuche) durchgeführt, kontinuierlich gefolgt
von FR 2 (0,6 mA Fußschock;
10 sec, Zeitabstand; 0,5 sec, 0,6 mA Fußschock; 10 sec, Zeitabstand; 15
sec/Versuch, 15 Versuche). Die Fluchtreaktion wurde als Erfolg beurteilt,
wenn beide der zwei Fluchtzeiten in FR 2 weniger als 10 Sekunden
betrugen, und die Fluchtreaktion wurde durch die folgende Formel
berechnet: "Zahl
der Versuche einer erfolgreichen Flucht/15 × 100 = Fluchtreaktion (%)". Ferner wurde die
Wanderung in der Box, die anders als die Fluchtreaktion, während der
Zeit zwischen den Versuchen (Ruhezeit) beobachtet wurde, als Hinweis
auf eine Wirkung als psychomotorisches Stimulans verwendet, indem
die "Gesamtzahl
der Wanderungen in der Box/15 × 100
= Reaktion zwischen den Versuchen (%)" berechnet wurde.
-
3) Statistische Behandlung
-
Die
Ergebnisse wurden statistisch analysiert, indem der Unterschied
zwischen der normalen Kontrolle und der mit IES belasteten Kontrolle
mit dem Student-t-Test behandelt wurde, und ein mehrfacher Vergleichstest
für die
Fluchtreaktionen und Reaktionen zwischen den Versuchen zwischen
der mit IES belasteten Kontrollgruppe und der Gruppe, welcher der
Testarzneistoff verabreicht wurde, durch das Steel-Verfahren durchgeführt wurde,
und die Ergebnisse wurden als signifikant behandelt, wenn die statistische
Sicherheit weniger als 5% betrug. In diesem Fall wurde in der statistischen
Analyse eine Software der statistischen Analyse, SAS, verwendet.
-
-
Gemäß den Testergebnissen
wurde gezeigt, dass die Verbindung 45 eine durch die IES-Belastung hervorgerufene
verringerte Fluchtreaktion signifikant umkehren kann, und daher
eine Wirksamkeit gegen Depressionen aufweist, und dass ihre Wirksamkeit
als psychomotorisches Stimulans schwach ist, da zwischen den Versuchen
kein Unterschied in den Reaktionen zwischen der Gruppe, der die
Testverbindung verabreicht wurde, und der mit einem Elektroschock
belasteten Kontrollgruppe besteht.
-
Die
Wirksamkeit gegen Depressionen (Wirksamkeit, um die Verringerung
der Fluchtreaktion zu hemmen) wurde deutlich abgeschwächt, wenn
am zweiten Tag 30 Minuten vor FR 1 eine kleine Menge des Adenosin-A2A-Agonisten CGS 21680 (20 μg/2 μl) in den
Nucleus accumbens injiziert wurde. Folglich wurde die Ansicht vertreten,
dass die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindung durch den
A2A-Rezeptor vermittelt wird.
-
Die
Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann als
solche verabreicht werden, sie wird jedoch im Allgemeinen bevorzugt
als verschiedene Arzneimittelzubereitungen bereitgestellt. Ferner
werden derartige Arzneimittelzubereitungen bei Tieren und Menschen
verwendet.
-
Die
Arzneimittelzubereitungen der vorliegenden Erfindung können die
Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff
allein oder zusammen mit anderen möglichen Wirkstoffen zur Behandlung
von verschiedenen Erkrankungen enthalten. Ferner werden diese Arzneimittelzubereitungen durch
wahlfreie Verfahren, die in dem technischen Gebiet der Arzneimittel
allgemein bekannt sind, durch Mischen des Wirkstoffs mit einem oder
mehr pharmazeutisch verträglichen
Trägern
hergestellt.
-
Es
wird bevorzugt der Verabreichungsweg gewählt, der bei der Behandlung
der wirksamste ist. Beispiele schließen die orale Verabreichung
und die parenteralen Verabreichungen, wie die intraorale, intratracheale,
rektale, subkutane, intramuskuläre,
intravenöse
Verabreichung und dergleichen, ein.
-
Beispiele
der Dosierungsform schließen
Sprays, Kapseln, Tabletten, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suppositorien,
Injektionen, Salben, Pflaster und dergleichen ein.
-
Flüssige Zubereitungen,
wie Emulsionen, Sirupe und dergleichen, die zur oralen Verabreichung
geeignet sind, können
unter Verwendung von zum Beispiel Wasser, Zuckern, wie Fructose,
Saccharose, Sorbit und dergleichen, Glycolen, wie Polyethylenglycol,
Propylenglycol und dergleichen, Ölen,
wie Sesamöl,
Olivenöl, Sojabohnenöl und dergleichen,
Antiseptika, wie p-Hydroxybenzoesäureestern
und dergleichen, und Geschmacksstoffen, wie Erdbeeraroma, Pfefferminze
und dergleichen, hergestellt werden. Ferner können Kapseln, Tabletten, Pulver,
Granulate und dergleichen unter Verwendung von zum Beispiel Exzipienten,
wie Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit und dergleichen, Sprengmitteln,
wie Stärke,
Natriumalginat und dergleichen, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat,
Talk und dergleichen, Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose,
Gelatine und dergleichen, oberflächenaktiven
Mitteln, wie Fettsäureestern
und dergleichen, und Weichmachern, wie Glycerin und dergleichen,
hergestellt werden.
-
Zur
parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitungen sind bevorzugt
sterile, wässrige
Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten, der im Blut des Empfängers isoton
wird. Im Fall von Injektionen wird zum Beispiel unter Verwendung
eines Trägers,
der eine Salzlösung,
eine Glucoselösung
oder ein Gemisch aus Salzwasser und einer Glucoselösung umfasst,
eine Lösung
zur Injektion hergestellt. In diesem Fall werden die Injektionen
in Form einer Lösung,
Suspension oder Dispersion auf dem üblichen Weg unter Verwendung
eines geeigneten Hilfsmittels hergestellt. Zubereitungen zur rektalen
Verabreichung werden unter Verwendung eines Trägers, wie Kakaobutter, hydriertes
Fett, hydrierte Carbonsäure
oder dergleichen, hergestellt und als Suppositorien bereitgestellt.
Ferner werden unter Verwendung eines Wirkstoffs und eines Trägers, der
die Mundhöhle und
die Schleimhaut der Atemwege des Empfängers nicht reizt und die Absorption
des Wirkstoffs erleichtern kann, indem er ihn in feinen Teilchen
dispergiert, Sprays hergestellt. Spezielle Beispiele schließen Lactose, Glycerin
und dergleichen ein. Zubereitungen, wie Aerosole, Trockenpulver
und dergleichen, können
abhängig von
den Eigenschaften des Wirkstoffs und der zu verwendenden Träger hergestellt
werden.
-
Ferner
können
diese parenteralen Zubereitungen auch mit einem oder mehr Hilfsmitteln
gemischt werden, die aus Verdünnungsmitteln,
Geschmacksstoffen, Antiseptika, Exzipienten, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln,
oberflächenaktiven
Mitteln, Weichmachern und dergleichen ausgewählt sind, die in Bezug auf die
oralen Zubreitungen beispielhaft angegeben wurden.
-
Die
wirksame Menge von Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon und die Häufigkeit
ihrer Verabreichung variieren abhängig von der Verabreichungsart,
dem Alter und Körpergewicht jedes
Patienten und den Eigenschaften und der Schwere der zu behandelnden
Symptome, sie wird jedoch im Allgemeinen bevorzugt in einer Dosis
von 1 bis 50 mg/kg pro Tag verabreicht, wobei die tägliche Dosis
in 3 oder 4 Dosen pro Tag aufgeteilt wird. Diese Dosen können jedoch
abhängig
von den vorstehend beschriebenen verschiedenen Bedingungen variieren.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist ein Diagramm, das
die Gesamtpunktzahl der Symptome der Parkinson-Krankheit mit der
Verbindung 63 in einem Modell der Parkinson-Krankheit [mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
(MPTP) behandelter gemeiner Krallenaffe] zeigt. Der Träger bedeutet
eine verabreichte Lösung,
die keine Testverbindung enthält.
-
2 ist ein Diagramm, das
die Zunahme der Gesamtzahl der spontanen Bewegungen durch die Verbindung
63 in einem Modell der Parkinson-Krankheit [mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
(MPTP) behandelter gemeiner Krallenaffe] zeigt. Der Träger bedeutet
eine verabreichte Lösung,
die keine Testverbindung enthält.
-
BESTE DURCHFÜHRUNGSART
DER ERFINDUNG
-
Die
Referenzbeispiele, Beispiele und Formulierungsbeispiele sind nachstehend
gezeigt. In den 1H-NMR-Daten das Symbol "br", das vor dem Symbol
steht, das Multiplizität
zeigt, dass breite Signale gemessen wurden. "brs" bedeutet
zum Beispiel ein breites Singulett.
-
Referenzbeispiel 1
-
6-Chlor-2-methylthio-4-phenoxypyrimidin
-
Verbindung a
-
7,23
g (76,9 mmol) Phenol wurden in 100 ml THF gelöst, 3,69 g (60%, 153,8 mmol)
Natriumhydrid wurden bei 0°C
zugegeben, und 15,0 g (76,9 mmol) 4,6-Dichlor-2-methylthiopyrimidin
wurden ferner zugegeben, gefolgt von 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das
Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich 19,8 g (Ausbeute:
quantitativ) von Verbindung a ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,28 (dt,
J = 7,4 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,47
(s, 1H), 2,38 (s, 3H)
Masse (m/z): 254, 252 (M+)
-
Die
Referenzbeispiele 2 bis 9 wurden unter Verwendung entsprechender
Dichlorpyrimidinderivate und Phenolderivate auf dieselbe Art und
Weise wie in Referenzbeispiel 1 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen b bis i ergaben.
-
Referenzbeispiel 2
-
6-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-2-methylthiopyrimidin
-
Verbindung b
-
- Ausbeute: quantitativ
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
6,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,72–6,66
(m, 3H), 6,43 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
- Masse (m/z): 314, 312 (M+)
-
Referenzbeispiel 3
-
6-Chlor-4-(2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylthiopyrimidin
-
Verbindung c
-
- Ausbeute: 92%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,81 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,4 Hz, 4,5 Hz, 2H), 6,50
(s, 1H), 3,78 (s, 6H), 2,33 (s, 3H)
- Masse (m/z): 314, 312 (M+)
-
Referenzbeispiel 4
-
6-Chlor-4-(3,5-dimethoxyphenoxy)-2-methylthiopyrimidin
-
Verbindung d
-
- Ausbeute: 83%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
6,44 (s, 1H), 6,39–6,38
(m, 1H), 6,31–6,30
(m, 2H), 3,79 (s, 6H), 2,45 (s, 3H)
- Masse (m/z): 314, 312 (M+)
-
Referenzbeispiel 5
-
6-Chlor-2-methylthio-4-(4-nitrophenoxy)pyrimidin
-
Verbindung e
-
- Ausbeute: 74%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,31 (dd, J = 6,9 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 6,9 Hz, 2,0 Hz,
2H), 6,67 (s, 1H), 2,37 (s, 3H)
- Masse (m/z): 299, 297 (M+)
-
Referenzbeispiel 6
-
6-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)-2-methylthiopyrimidin
-
Verbindung f
-
- Ausbeute: 98%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H),
2,38 (s, 3H)
- Masse (m/z): 288 (35Cl37Cl-Verbindung),
286 (35Cl2-Verbindung)
(M+)
-
Referenzbeispiel 7
-
6-Chlor-2-methylthio-4-(4-phenylphenoxy)pyrimidin
-
Verbindung g
-
- Ausbeute: quantitativ
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,65–7,58
(m, 4H), 7,48–7,33
(m, 3H), 7,25–7,18
(m, 2H), 6,52 (s, 1H), 2,41 (s, 3H)
- Masse (m/z): 328, 326 (M+)
-
Referenzbeispiel 8
-
6-Chlor-2-methylthio-4-phenoxy-5-phenylpyrimidin
-
Verbindung h
-
- Ausbeute: quantitativ
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,50–7,31
(m, 5H), 7,24–7,05
(m, 5H), 2,28 (s, 3H)
- Masse (m/z): 330, 328 (M+)
-
Referenzbeispiel 9
-
6-Chlor-5-methyl-2-methylthio-4-phenoxypyrimidin
-
Verbindung i
-
- Ausbeute: quantitativ
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J
= 7,4 Hz, 1,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
- Masse (m/z): 268, 266 (M+)
-
Referenzbeispiel 10
-
N-(2-Furoyl)-N-(2-methylthio-4-phenoxypyrimidin-6-yl)hydrazin
-
Verbindung j
-
4,0
g (15,8 mmol) von Verbindung a, die in Referenzbeispiel 1 erhalten
wurde, und 3,99 g (31,7 mmol) 2-Furancarbonsäurehydrazid wurden zu 30 ml
Dioxan und 10 ml Wasser gegeben, und 2,37 ml (15,84 mmol) DBU wurden
zugegeben, gefolgt von 5-stündigem
Erhitzen unter Rückfluss.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das
Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch die Zugabe von Chloroform und Wasser extrahiert. Die
organische Phase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (99 : 1)] gereinigt, wobei sich 3,51 g (Ausbeute:
65%) von Verbindung j ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 8,38 (brs, 1H), 7,51 (t, J = 1,0
Hz, 1H), 7,39–7,09
(m, 7H), 6,55 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,32 (s,
3H)
Masse (m/z): 342 (M+)
-
Referenzbeispiel 11
-
N-[4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-2-methylthiopyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung k
-
8,0
g (25,6 mmol) von Verbindung b, die in Referenzbeispiel 2 erhalten
wurde, und 3,88 g (30,8 mmol) 2-Furancarbonsäurehydrazid wurden in 50 ml
DMF gelöst,
und 4,61 ml (30,8 mmol) DBU wurden zugegeben, gefolgt von 5-stündigem Rühren bei
100°C. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die Zugabe von
Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand wurde
durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (98 : 2)] gereinigt, wobei sich 4,97 g (Ausbeute:
48%) von Verbindung k ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 7,91 (s, 1H), 7,24–7,22 (m,
1H), 6,97–6,92
(m, 1H), 6,82–6,79
(m, 1H), 6,70–6,66 (m,
1H), 5,52 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
Masse
(m/z): 402 (M+)
-
Die
Referenzbeispiele 12 bis 18 wurden unter Verwendung der Verbindungen
c bis i, die in den Referenzbeispielen 3 bis 9 erhalten wurden,
auf dieselbe Art und Weise wie in Referenzbeispiel 11 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen L bis r ergaben.
-
Referenzbeispiel 12
-
N-[4-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-2-methylthiopyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung L
-
- Ausbeute: 35%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,27 (brs, 1H), 7,51 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26–6,95 (m, 4H), 6,62–6,54 (m,
3H), 5,88 (s, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,25 (s, 3H)
- Masse (m/z): 402 (M+)
-
Referenzbeispiel 13
-
N-[4-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-2-methylthiopyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung m
-
- Ausbeute: 21%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,21 (brs, 1H), 7,52 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J =
3,6 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,91 (d(br), J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J =
3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,32–6,30
(m, 3H), 5,76 (s, 1H), 3,75 (s, 6H), 2,40 (s, 3H)
- Masse (m/z): 402 (M+)
-
Referenzbeispiel 14
-
N-[2-Methylthio-4-(4-nitrophenoxypyrimidin-6-yl)]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung n
-
- Ausbeute: 52%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,25 (dd, J = 6,9 Hz, 2,5 Hz, 2H), 8,20 (brs, 1H), 7,54 (d, J =
1,0 Hz, 1H), 7,30–7,20 (m,
3H), 7,04 (brs, 1H), 6,59 (dd, J = 4,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,95 (s,
1H), 2,32 (s, 3H)
- Masse (m/z): 387 (M+)
-
Referenzbeispiel 15
-
N-[4-(4-Chlorphenoxy)-2-methylthiopyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung o
-
- Ausbeute: 33%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,22 (brs, 1H), 7,54 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,34–7,25 (m,
3H), 7,09–6,60
(m, 3H), 6,58 (dd, J = 3,6 Hz, 1,7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,33 (s,
3H)
- Masse (m/z): 378, 376 (M+)
-
Referenzbeispiel 16
-
N-[2-Methylthio-4-(4-phenylphenoxy)pyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung p
-
- Ausbeute: 53%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58–7,16
(m, 11H), 6,54–6,52
(m, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,35 (s, 3H)
- Masse (m/z): 418 (M+)
-
Referenzbeispiel 17
-
N-(2-Methylthio-4-phenoxy-5-phenylpyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung q
-
- Ausbeute: 24%
- Masse (m/z): 418 (M+)
-
Referenzbeispiel 18
-
N-(5-Methyl-2-methylthio-4-phenoxypyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung r
-
- Ausbeute: 35%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
9,24 (brs, 1H), 7,51–7,09
(m, 8H), 6,52 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s,
3H)
- Masse (m/z): 356 (M+)
-
Referenzbeispiel 19
-
N-(4-Chlor-2-methylthiopyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung s
-
15
g (76,9 mmol) 4,6-Dichlor-2-methylthiopyrimidin und 14,3 g (113
mmol) 2-Furancarbonsäurehydrazid
wurden in 100 ml THF gelöst,
und 16,7 ml (121,5 mmol) DBU wurden zugegeben, gefolgt von 5-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von
Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie [Chloroform-Methanol (96 : 4)]
gereinigt, wobei sich 16,0 g (Ausbeute: 73%) von Verbindung s ergaben.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,22 (brs, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28–7,27 (m,
1H), 7,18 (brs, 1H), 6,60–6,58
(m, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,50 (s, 3H)
Masse (m/z): 286, 284 (M+)
-
Referenzbeispiel 20
-
N-(4-Chlor-2-methylthio-5-phenylpyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung t
-
25
g (92,2 mmol) 4,6-Dichlor-2-methylthio-5-phenylpyrimidin und 12,8
g (101,1 mmol) 2-Furancarbonsäurehydrazid
wurden in 180 ml THF gelöst,
und 15,2 ml (110,6 mmol) DBU wurden zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe
von Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (99 : 1)] gereinigt, wobei sich 24,4 g (Ausbeute:
73%) von Verbindung t ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 8,63 (brs, 1H), 7,56–7,37 (m,
6H), 7,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,96 (brs, 1H), 6,54 (dd, J = 3,5
Hz, 1,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H)
Masse (m/z): 362, 360 (M+)
-
Die
Referenzbeispiele 21 bis 24 wurden unter Verwendung von einigen
Hydrazidderivaten und Verbindung a, die in Referenzbeispiel 1 erhalten
wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Referenzbeispiel 11 nachstehend
durchgeführt,
wobei sich die Verbindungen u bis x ergaben.
-
Referenzbeispiel 21
-
N-(2-Methylthio-4-phenoxypyrimidin-6-yl)-N'-benzoylhydrazin
-
Verbindung u
-
- Ausbeute: 32%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,40 (brs, 1H), 7,82–7,78
(m, 2H), 7,59–7,08
(m, 9H), 5,73 (s, 1H), 2,33 (s, 3H)
- Masse (m/z): 352 (M+)
-
Referenzbeispiel 22
-
N-(2-Methylthio-4-phenoxypyrimidin-6-yl)-N'-(3-anisoyl)hydrazin
-
Verbindung v
-
- Ausbeute: 42%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,60 (brs, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40–7,05 (m, 8H), 5,78 (s, 1H),
3,83 (s, 3H), 2,31 (s, 3H)
- Masse (m/z): 381 (M+)
-
Referenzbeispiel 23
-
N-(2-Methylthio-4-phenoxypyrimidin-6-yl)-N'-nicotinoylhydrazin
-
Verbindung w
-
- Ausbeute: 50%
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
10,71 (brs, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,77 (dd,
J = 4,7 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,58–7,53 (m,
1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 5,69 (s, 1H), 2,29 (s, 3H)
- Masse (m/z): 353 (M+)
-
Referenzbeispiel 24
-
N-(2-Methylthio-4-phenoxypyrimidin-6-yl)-N'-(2-thenoyl)hydrazin
-
Verbindung x
-
- Ausbeute: 71%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
10,54 (brs, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,87–7,84 (m, 2H), 7,45–7,39 (m,
2H), 7,24–7,14
(m, 4H), 5,62 (s, 1H), 2,28 (s, 3H)
- Masse (m/z): 358 (M+)
-
Referenzbeispiel 25
-
N-(2-Methylthio-4-piperidinopyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung y
-
30
ml Piperidin und 5 mg Dimethylaminopyridin wurden zu 6,4 g (22,5
mmol) von Verbindung s, die in Referenzbeispiel 19 erhalten wurde,
gegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss über Nacht. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,
unter reduziertem Druck konzentriert und dann durch die Zugabe von
Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (99 : 1)] gereinigt, wobei sich 4,8 g (Ausbeute: 64%)
von Verbindung y ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 10,24 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,90 (s,
1H), 7,25 (d, J = 3,46 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H),
5,42 (s, 1H), 3,48–3,37
(m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,59–1,47
(m, 6H)
Masse (m/z): 333 (M+)
-
Die
Referenzbeispiele 26 und 27 wurden unter Verwendung von Verbindung
s, die in Referenzbeispiel 19 erhalten wurde, und eines entsprechenden
Reagenzes (Morpholin oder 1-Methylpiperazin)
auf dieselbe Art und Weise wie in Referenzbeispiel 25 nachstehend
durchgeführt,
wobei sich die Verbindung z und die Verbindung aa ergaben.
-
Referenzbeispiel 26
-
N-(2-Methylthio-4-morpholinopyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung z
-
- Ausbeute: 30%
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
10,27 (brs, 1H), 8,73 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,25 (d, J = 3,0
Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,62–3,51 (m,
4H), 3,44–3,38
(m, 4H), 2,37 (s, 3H)
- Masse (m/z): 335 (M+)
-
Referenzbeispiel 27
-
N-[4-(4-Methylpiperazinyl)-2-methylthiopyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung aa
-
- Ausbeute: 84%
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
10,20 (brs, 1H), 8,67 (brs, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22
(d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,44 (s,
1H), 3,45–3,37
(m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,34–2,23
(m, 4H), 2,18 (s, 3H)
- Masse (m/z): 348 (M+)
-
Referenzbeispiel 28
-
N-[2-Methylthio-4-(4-phenylpiperazinyl)pyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung bb
-
12
ml DMSO und 8,06 ml (52,75 mmol) 1-Phenylpiperazin wurden zu 6,0
g (21,1 mmol) von Verbindung s, die in Referenzbeispiel 19 erhalten
wurde, gegeben, gefolgt von Rühren
bei 130°C über Nacht.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
durch die Zugabe von Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische
Phase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Chloroform und dann Hexan
wurden zu dem Rückstand
gegeben, und anschließend
wurde der gefällte
Feststoff durch Filtration aufgenommen. Der Feststoff wurde mit
Hexan gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich
4,9 g (Ausbeute: 57%) von Verbindung bb ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 10,29 (brs, 1H), 8,73 (brs, 1H),
7,91 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,32–7,19
(m, 3H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68
(dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,63–3,41 (m, 4H), 3,26–3,11 (m,
4H), 2,39 (s, 3H)
Masse (m/z): 410 (M+)
-
Referenzbeispiel 29
-
N-[4-(4-Benzylpiperazinyl)-2-methylthiopyrimidin-6-yl]-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung cc
-
Die
Verbindung cc wurde unter Verwendung von Verbindung s, die in Referenzbeispiel
19 erhalten wurde, und Benzylpiperazin auf dieselbe Art und Weise
wie in Referenzbeispiel 28 erhalten.
Ausbeute: 87%
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 10,28 (brs, 1H), 8,71 (brs, 1H),
7,90 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,27–7,32 (m, 5H), 7,25 (dd, J
= 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 5,44 (s,
1H), 3,48 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,36 (s, 2H), 2,38 (t, J = 5,0 Hz,
4H), 2,35 (s, 3H)
Masse (m/z): 424 (M+)
-
Referenzbeispiel 30
-
N-(2-Methylthio-4-morpholino-5-phenylpyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung dd
-
Die
Verbindung dd wurde unter Verwendung von Verbindung t, die in Referenzbeispiel
20 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Referenzbeispiel
25 erhalten.
Ausbeute: 94%
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 8,86 (brs, 1H), 7,50–7,31 (m,
6H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,95 (brs, 1H), 6,51 (t, J = 3,5
Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,21 (t, J = 4,9 Hz,
4H), 2,46 (s, 3H)
Masse (m/z): 411 (M+)
-
Referenzbeispiel 31
-
N-(5-Ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin
-
Verbindung ee
-
Die
Verbindung ee wurde unter Verwendung von 5-Ethoxycarbonyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin
und 2-Furancarbonsäurehydrazid
auf dieselbe Art und Weise wie in Referenzbeispiel 19 erhalten.
Ausbeute:
63%
1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
10,09 (brs, 1H), 9,06 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (t, J = 1,0
Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz,
1H), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz,
3H)
Masse (m/z): 322 (M+)
-
Beispiel 1
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-phenoxy-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 1
-
4,80
g (16,9 mmol) Diphosphorpentoxid wurden in 80 ml Xylol suspendiert,
und 7,18 ml (33,8 mmol) Hexamethyldisiloxan wurden zugegeben, gefolgt
von 2-stündigem
Rühren
bei 90°C.
Als Nächstes
wurden 3,85 g (11,2 mmol) von Verbindung j, die in Referenzbeispiel
10 erhalten wurde, zugegeben, gefolgt von 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluss.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
durch die Zugabe von Essigsäureethylester
und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter
Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck
abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Hexan
(9 : 1)] gereinigt, wobei sich 2,83 g eines Hauptprodukts ergaben.
-
2,8
g des erhaltenen Hauptprodukts wurden in 25 ml DMSO gelöst, und
6,98 ml (46,3 mmol) Veratrylamin wurden zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei
140°C. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die Zugabe von
Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Hexan-Essigsäureethylester
(3 : 1)] gereinigt, wobei sich 3,02 g (Ausbeute: 62%) von Verbindung
1 als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58–7,57
(m, 1H), 7,48–7,39
(m, 3H), 7,28–7,14
(m, 4H), 6,87–6,82
(m, 3H), 6,59–6,42
(m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86
(s, 3H)
Masse (m/z): 443 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1616, 1589, 1513, 1207
Schmelzpunkt: 133,4–134,0°C
-
Die
Beispiele 2 bis 9 wurden unter Verwendung der Verbindungen k bis
r, die in den Referenzbeispielen 11 bis 18 erhalten wurden, auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1 nachstehend durchgeführt, wobei sich
die Verbindungen 2 bis 9 ergaben.
-
Beispiel 2
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-7-(3,4-dimethoxyphenoxy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 2
-
- Ausbeute: 53% (amorph)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58–7,57
(m, 1H), 7,15 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,91–6,74 (m, 5H), 6,57–6,51 (m,
2H), 6,14 (s, 1H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89
(s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H)
- Masse (m/z): 503 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1639, 1596, 1267,
1202
-
Beispiel 3
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-7-(2,6-dimethoxyphenoxy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 3
-
- Ausbeute: 18% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84–6,82
(m, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz,
1H), 6,45 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,9 Hz,
2H), 3,88 (s, 6H), 3,79 (s, 6H)
- Masse (m/z): 503 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1629, 1594, 1577,
1479, 1224
- Schmelzpunkt: 60,5–60,9°C
-
Beispiel 4
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-7-(3,5-dimethoxyphenoxy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 4
-
- Ausbeute: 45% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 2,0 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz,
1H), 6,89–6,84
(m, 3H), 6,57–6,53
(m, 2H), 6,38–6,36
(m, 3H), 6,22 (s, 1H), 4,66 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 3,5
Hz, 6H), 3,78 (s, 6H)
- Masse (m/z): 503 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3244, 2920, 2820,
1637, 1601, 1417, 1213
- Schmelzpunkt: 85,6–89,5°C
-
Beispiel 5
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(furyl)-7-(4-nitrophenoxy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 5
-
- Ausbeute: 14% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59–6,25
(m, 12H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H)
- Masse (m/z): 488 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1600, 1587, 1321,
1234
- Schmelzpunkt: 51,5–52,0°C
-
Beispiel 6
-
7-(4-Chlorphenoxy)-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 6
-
- Ausbeute: 67% (blassgelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,17
(dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87–6,82 (m,
3H), 6,59–6,55
(m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,59 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 7,6
Hz, 6H)
- Masse (m/z): 479, 477 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3419, 3120, 2925,
2820, 1637, 1417, 1213
- Schmelzpunkt: 82,5–94,5°C
-
Beispiel 7
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-(4-phenylphenoxy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 7
-
- Ausbeute: 42% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,65–7,57
(m, 5H), 7,49–7,33
(m, 3H), 7,27–7,23
(m, 2H), 7,17–7,15
(m, 1H), 6,88–6,78
(m, 3H), 6,57–6,54
(m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84
(s, 3H)
- Masse (m/z): 519 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1635, 1592, 1415,
1226
- Schmelzpunkt: 75,8–76,8°C
-
Beispiel 8
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-phenoxy-8-phenyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 8
-
- Ausbeute: 65% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,92 (dd, J = 7,2 Hz, 1,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,48–7,13 (m,
9H), 6,77–6,73
(m, 2H), 6,66 (dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,56–6,53 (m, 2H), 4,42 (d, J =
5,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H)
- Masse (m/z): 519 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1635, 1591, 1583
- Schmelzpunkt: 83,5–90,5°C
-
Beispiel 9
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-methyl-7-phenoxy-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 9
-
- Ausbeute: 53% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,22–7,09 (m,
4H), 6,76–6,65
(m, 3H), 6,56 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 5,9 Hz,
1H), 4,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,44
(s, 3H)
- Masse (m/z): 457 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1517, 1511, 1490,
1465, 1361
- Schmelzpunkt: 160,2–163,5°C
-
Beispiel 10
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-phenylthio-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 10
-
28,8
g (101 mmol) Diphosphorpentoxid wurden in 110 ml Xylol suspendiert,
und 42,8 ml (201 mmol) Hexamethyldisiloxan wurden zugegeben, gefolgt
von 2-stündigem
Rühren
bei 90°C.
Als Nächstes
wurden 19,2 g (67,3 mmol) von Verbindung s, die in Referenzbeispiel
19 erhalten wurde, zugegeben, gefolgt von 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluss.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
durch die Zugabe von Essigsäureethylester
und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter
Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck
abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (99
: 1)] gereinigt, wobei sich 10,7 g eines Hauptprodukts ergaben.
-
1,0
g des erhaltenen Hauptprodukts wurden in 5 ml THF gelöst, und
462 μl (4,5
mmol) Thiophenol und 841 μl
(5,63 mmol) DBU wurden zugegeben, gefolgt von 3-stündigem Erhitzen
unter Rückfluss.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
durch die Zugabe von Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische
Phase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Essigsäureethylester-Hexan
(1 : 4)] gereinigt, wobei sich 0,92 g (Ausbeute: 43%) 2-(2-Furyl)-5-methylthio-7-phenylthio[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,67–7,59
(m, 3H), 7,50–7,46
(m, 3H), 7,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 4,0
Hz, 1,5 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H)
Masse (m/z): 340 (M+)
-
1,43
g (4,21 mmol) des erhaltenen 2-(2-Furyl)-5-methylthio-7-phenylthio-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidins wurden
in 10 ml DMSO gelöst,
und 1,90 ml (12,6 mmol) Veratrylamin wurden zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei
140°C. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die Zugabe von
Chloroform und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (99 : 1)] gereinigt, wobei sich 1,08 g (Ausbeute: 93%) von
Verbindung 10 als gelber Feststoff ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 7,67–6,30 (m, 13H), 4,70 (d, J
= 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H)
Masse (m/z): 459
(M+)
IR (KBr, cm–1):
1621, 1610, 1575, 1508
Schmelzpunkt: 62,5–63,0°C
-
Beispiel 11
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-phenyl-7-phenylthio-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 11
-
Die
Verbindung 11 wurde unter Verwendung von Verbindung t, die in Referenzbeispiel
20 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 10
erhalten.
Ausbeute: 23% (weißer Feststoff)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,68 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 2H),
7,59–7,31
(m, 9H), 7,14 (dd, J = 3,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H),
6,51 (dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,30
(d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
Masse (m/z):
535 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1621, 1612, 1567, 1265
Schmelzpunkt: 210,5–211,5°C
-
Vergleichsbeispiel 12
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-7-phenoxy-2-phenyl-[l,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 12
-
Die
Verbindung 12 wurde unter Verwendung von Verbindung u, die in Referenzbeispiel
21 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1
erhalten.
Ausbeute: 28% (weißer Feststoff)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,21–8,17 (m, 2H), 7,47–7,40 (m,
4H), 7,28–7,18
(m, 3H), 6,92–6,86
(m, 3H), 6,50–6,47
(m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,69 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88
(s, 3H)
Masse (m/z): 453 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1592, 1589, 1459, 1396, 1205
Schmelzpunkt: 45,5–46,0°C
-
Die
Vergleichsbeispiele 13–15
wurden unter Verwendung der Verbindungen v, w und x, die in den
Referenzbeispielen 22–24
erhalten wurden, nachstehend durchgeführt, wobei sich die Verbindungen
13–15
ergaben.
-
Vergleichsbeispiel 13
-
2-(3-Anisyl)-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-7-phenoxy-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 13
-
- Ausbeute: 59% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,49–7,18 (m,
6H), 7,03–6,83
(m, 4H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,89
(s, 3H), 3,88 (s, 6H)
- Masse (m/z): 483 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1637, 1592, 1589,
1575, 1394
- Schmelzpunkt: 135,5–136,0°C
-
Vergleichsbeispiel 14
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-7-phenoxy-2-(3-pyridyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 14
-
- Ausbeute: 31% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
9,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,45
(dt, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,47–7,37 (m, 3H), 7,29–7,18 (m,
3H), 6,92–6,82
(m, 4H), 6,55 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,4
Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H)
- Masse (m/z): 454 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1639, 1618, 1600,
1519, 1490, 1232
- Schmelzpunkt: 159,5–160,0°C
-
Vergleichsbeispiel 15
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-7-phenoxy-2-(2-thienyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 15
-
- Ausbeute: 47% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,81 (dd, J = 3,5 Hz, 0,99 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 3H), 7,26–7,11 (m, 4H),
6,90–6,83 (m,
3H), 6,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,9 Hz,
2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H)
- Masse (m/z): 459 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1631, 1604, 1585,
1390, 1213
- Schmelzpunkt: 110,5–111,0°C
-
Die
Beispiele 16 bis 21 wurden unter Verwendung der Verbindungen y bis
dd, die in den entsprechenden Referenzbeispielen 25 bis 30 erhalten
wurden, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 16 bis 21 ergaben.
-
Beispiel 16
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-piperidino-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 16
-
- Ausbeute: 58% (amorph)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,55 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,95–6,79 (m,
3H), 6,54–6,52
(m, 1H), 6,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,67 (d, J = 5,4
Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,63–3,57 (m, 4H), 1,77–1,63 (m,
6H)
- Masse (m/z): 434 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1637, 1594, 1456,
1265
-
Beispiel 17
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-morpholino-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 17
-
- Ausbeute: 30% (oranger Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,95–6,91 (m,
1H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),
6,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H),
3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,58 (t, J
= 5,4 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 436 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1635, 1614, 1577,
1511, 1423
- Schmelzpunkt: 61,5–62,5°C
-
Beispiel 18
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-(4-methylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 18
-
- Ausbeute: 24% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,99–6,82 (m,
3H), 6,54 (dd, J = 3,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,35–6,32 (m, 1H), 5,99 (s, 1H),
4,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,62 (t, J =
4,5 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H)
- Masse (m/z): 449 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1672, 1610, 1459,
1288
- Schmelzpunkt: 161,5–162,7°C
-
Beispiel 19
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-(4-phenylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 19
-
- Ausbeute: 20% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,56 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,33–7,24
(m, 2H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,00–6,83 (m, 7H), 6,54 (dd, J
= 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89
(s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78–3,73 (m,
4H), 3,34–3,28
(m, 4H)
- Masse (m/z): 511 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1596, 1496, 1423,
1228
- Schmelzpunkt: 80,5–81,0°C
-
Beispiel 20
-
7-(4-Benzylpiperazinyl)-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 20
-
- Ausbeute: 62% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,56 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,27–7,36 (m, 5H), 7,13 (dd, J
= 3,3 Hz, 0,66 Hz, 1H), 6,82–6,95
(m, 3H), 6,54 (dd, J = 3,3 Hz, 1,65 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 5,6 Hz,
1H), 5,97 (s, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87
(s, 3H), 3,60 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, J = 5,0
Hz, 4H)
- Masse (m/z): 525 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1637, 1618, 1593,
1516, 1464, 1458, 1442, 1425, 1265, 1223
- Schmelzpunkt: 62–68°C
-
Beispiel 21
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-morpholino-8-phenyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 21
-
- Ausbeute: 49% (blassgelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
7,28 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,00–6,84 (m,
3H), 6,51 (dd, J = 3,5 Hz, 1,98 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H),
4,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,62 (t, J = 4,0 Hz, 4H),
3,26 (t, J = 4,9 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 512 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1646, 1591, 1515,
1236
- Schmelzpunkt: 170,5–171,2°C
-
Beispiel 22
-
8-Ethoxycarbonyl-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 22
-
Die
Verbindung 22 wurde unter Verwendung von Verbindung ee, die in Referenzbeispiel
31 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1
erhalten.
Ausbeute: 34% (weißer Feststoff)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,74 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,99–6,83 (m, 4H), 6,58 (dd, J
= 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,4
Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 1,45 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Masse (m/z):
423 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1714, 1604, 1581, 1519, 1259
Schmelzpunkt: 145,5–151,5°C
-
Beispiel 23
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-hydroxymethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 23
-
5,0
g (11,8 mmol) von Verbindung 22, die in Beispiel 22 erhalten wurde,
wurden in 70 ml Dichlormethan gelöst, und 30 ml einer 1 M Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurden tropfenweise zugegeben, während bei –78°C gerührt wurde.
Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch langsam auf 0°C erwärmt und
2 Stunden weiter gerührt.
Als Nächstes
wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigter, wässriger Natriumsulfatlösung beendet,
die Feststoffe in dem Reaktionsgemisch wurden durch Filtration entfernt,
und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Essigsäureethylester
wurde zu dem Rückstand
gegeben, und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen
und mit Essigsäureethylester
gewaschen, wobei sich 2,5 g (Ausbeute: 62%) von Verbindung 23 als
weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 8,67 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J
= 1,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,07 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 6,93–6,83
(m, 2H), 6,72 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,4 Hz,
1H), 4,65–4,62
(m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H)
Masse (m/z): 381 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1629, 1587, 1523, 1267
Schmelzpunkt: 190,5–191,0°C
-
Beispiel 24
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-8-formyl-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 24
-
500
mg (1,31 mmol) von Verbindung 23, die in Beispiel 23 erhalten wurde,
wurden in 20 ml Dichlormethan suspendiert, und 1,14 g (13,1 mmol)
Mangandioxid wurden zugegeben. Nach 2-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurden die Feststoffe durch Filtration durch
Celite entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt, wobei sich 420 mg (Ausbeute: 85%) von Verbindung 24 als
weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 10,31 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,62 (d,
J = 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,00–6,85 (m, 4H), 6,60 (dd, J
= 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H)
Masse
(m/z): 379 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1626, 1585, 1321, 1240
Schmelzpunkt: 184,5–185,0°C
-
Beispiel 25
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-(4-methylpiperazinylmethyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 25
-
200
mg (0,53 mmol) von Verbindung 24, die in Beispiel 24 erhalten wurde,
wurden in 20 ml 1,2-Dichlorethan
gelöst,
und 62 μl
(0,55 mmol) N-Methylpiperazin wurden zugegeben, gefolgt von 5-minütigem Rühren bei
Raumtemperatur. Als Nächstes
wurden 168 mg (0,79 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid bei 0°C zugegeben,
gefolgt von Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe
von wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel
wurde abgedampft, und der Rückstand
wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 173 mg (Ausbeute:
71%) von Verbindung 25 als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7,93 (s, 1H), 7,60 (t, J = 1,0 Hz, 1H),
7,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,99–6,83
(m, 3H), 6,56 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 5,4 Hz,
1H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 3,88 (s, 6H), 2,78–2,31 (m,
8H), 2,89 (s, 3H)
Masse (m/z): 463 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1618, 1589, 1511, 1432, 1278
Schmelzpunkt: 147,5–148,0°C
-
Beispiel 26
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-(4-phenyliperazinylmethyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 26
-
Beispiel
26 wurde unter Verwendung von Verbindung 24, die in Beispiel 24
erhalten wurde, und N-Phenylpiperazin auf dieselbe Art und Weise
wie in Beispiel 25 durchgeführt,
wobei sich die Verbindung 26 ergab.
Ausbeute: 53% (weißer Feststoff)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,96 (s, 1H), 7,60–7,54 (m,
1H), 7,28–7,22
(m, 3H), 6,98–6,81
(m, 6H), 6,56 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 5,6 Hz,
1H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,22
(t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 4H)
Masse (m/z):
525 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3128, 2816, 1579, 1260, 1235
Schmelzpunkt: 192,0–194,0°C
-
Beispiel 27
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-8-(4-fluoranilinomethyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 27
-
800
mg (2,11 mmol) von Verbindung 24, die in Beispiel 24 erhalten wurde,
wurden in 60 ml 1,2-Dichlorethan
gelöst,
und 0,21 ml (2,22 mmol) 4-Fluoranilin wurden zugegeben, gefolgt
von 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur.
Als Nächstes
wurden 0,13 m1 (2,22 mmol) Essigsäure und 671 mg (3,17 mmol)
Natriumtriacetoxyborhydrid bei 0°C
zugegeben, gefolgt von 3,5-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gemischt
und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich
800 mg (Ausbeute: 80%) von Verbindung 27 als weißer Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,7
Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,92–6,83 (m,
5H), 6,68–6,58
(m, 3H), 6,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,55
(d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 3,3 Hz, 6H)
Masse (m/z):
474 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3373, 3230, 1618, 1583, 1512
Schmelzpunkt: 154,0–154,2°C
-
Beispiel 28
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-morpholinomethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 28
-
Beispiel
28 wurde unter Verwendung von Verbindung 24, die in Beispiel 24
erhalten wurde, und Morpholin auf dieselbe Art und Weise wie in
Beispiel 27 durchgeführt,
wobei sich die Verbindung 28 ergab.
Ausbeute: 89% (weißer Feststoff)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,94 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,22
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,99–6,95
(m, 2H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz,
1H), 6,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (s,
6H), 3,82 (s, 2H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 4,6 Hz,
4H)
Masse (m/z): 423 (M+)
IR (KBr,
cm–1):
3327, 2821, 1628, 1587
Schmelzpunkt: 148,0–149,0°C
-
Beispiel 29
-
7-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 29
-
50,0
g (350 mmol) Diphosphorpentoxid wurden in Argonatmosphäre in 70
ml Xylol suspendiert, und 75 ml (350 mmol) Hexamethyldisiloxan wurden
zugegeben, gefolgt von 1,5-stündigem
Erhitzen auf 90°C. Nachdem
die Bestandteile fast gelöst
waren, wurden 20,0 g (70 mmol) von Verbindung s, die in Referenzbeispiel
19 erhalten wurde, zugegeben, gefolgt von weiterem 2-stündigem Erhitzen
bei 160°C.
Nach der Beendigung der Reaktion wurden Chloroform und Wasser zu
der Reaktionslösung
gegeben, die Wasserschicht wurde unter Eiskühlung durch die Zugabe von
wässrigem
Ammoniak alkalisch eingestellt, und das Gemisch wurde mit Chloroform
extrahiert. Die organische Schicht wurden über Magnesiumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel
wurde abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
[Hexan-Essigsäureethylester
(1 : 1)] gereinigt, wobei sich 12,1 g eines Hauptprodukts ergaben.
12,1 g des erhaltenen Hauptprodukts wurden in 120 ml THF gelöst, und
10,5 ml (70 mmol) DBU wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von
etwa 1-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Während
dieser Zeitdauer wurden Feststoffe aus der Reaktionslösung gefällt. Als Nächstes wurden
21,0 ml (140 mmol) Veratrylamin zugegeben, gefolgt von etwa 3-stündigem Rühren bei
50°C. Nach
der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und
mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, und der Rückstand
wurde mit Essigsäureethylester
gewaschen, wobei sich 14,0 g (Ausbeute: 80%) von Verbindung 29 als
weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7,60 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,20
(dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,94–6,98 (m, 3H), 6,85 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 6,61 (brs, 1H), 6,58 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H),
4,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H)
Masse
(m/z): 387, 385 (M+)
IR (KBr, cm–1):
2359, 1630, 1616, 1585, 1515
Schmelzpunkt: 193°C
-
Beispiel 30
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-phenoxy-[1,2,4]-triazolo[l,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 30
-
500
mg (1,12 mmol) von Verbindung 1, die in Beispiel 1 erhalten wurde,
wurden in 5 ml Trifluoressigsäure
gelöst,
und 400 μl
(4,5 mmol) Anisol und 490 μl
(4,5 mmol) Trifluormethansulfonsäure
wurden zugegeben, gefolgt von 4-stündigem Rühren bei 0°C bis Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch
wurde durch die Zugabe von Chloroform und Wasser extrahiert, und
die organische Phase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie
(Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich
218 mg (Ausbeute: 66%) von Verbindung 30 als weißer Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,17 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 0,7
Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26–7,15 (m, 4H), 6,72–6,70 (m,
1H), 6,23 (s, 1H)
Masse (m/z): 293 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1662, 1619, 1568, 1405, 1245
Schmelzpunkt: 167,5–171,5°C
Elementaranalyse:
C15H11N5O2
Gefunden (%): C 61,41, H 3,81, N 23,99
Ber.
(%): C 61,43, H 3,78, N 23,88
-
Die
Beispiele 31 bis 36 wurden unter Verwendung der Verbindungen 2 bis
7, die in den Beispielen 2 bis 7 erhalten wurden, auf dieselbe Art
und Weise wie in Beispiel 30 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 31 bis 36 ergaben.
-
Beispiel 31
-
5-Amino-7-(3,4-dimethoxyphenoxy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 31
-
- Ausbeute: 81% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,14 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,7 Hz, 1H),
6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73–6,68 (m,
1H), 6,04 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H)
- Masse (m/z): 353 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1673, 1656, 1614,
1511, 1402
- Schmelzpunkt: 197,2–198,5°C
- Elementaranalyse: C17H15N5O4·0,2H2O
Gefunden (%): C 57,23, H 4,31, N
19,44
Ber. (%): C 57,20, H 4,35, N 19,62
-
Beispiel 32
-
5-Amino-7-(2,6-dimethoxyphenoxy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 32
-
- Ausbeute: 73% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,25–7,16
(m, 3H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz,
1H), 6,19 (s, 1H), 5,86 (brs, 2H), 3,79 (s, 6H)
- Masse (m/z): 353 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1604, 1481, 1405,
1222
- Schmelzpunkt: 268,5–269,5°C
- Elementaranalyse: C17H15N5O4
Gefunden
(%): C 57,50, H 4,23, N 19,20
Ber. (%): C 57,79, H 4,28, N
19,82
-
Beispiel 33
-
5-Amino-7-(3,5-dimethoxyphenoxy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 33
-
- Ausbeute: 92% (blassdunkelbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,19 (brs, 2H), 7,91 (dd, J = 2,0 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J =
3,6 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,37 (s,
3H), 6,24 (s, 1H), 3,73 (s, 6H)
- Masse (m/z): 353 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3070, 1684, 1608,
1560, 1406
- Schmelzpunkt: 178,0–179,0°C
- Elementaranalyse: C17H15N5O4
Gefunden
(%): C 57,99, H 4,40, N 19,56
Ber. (%): C 57,79, H 4,28, N
19,82
-
Beispiel 34
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-nitrophenoxy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 34
-
- Ausbeute: 46% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,30 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,29–7,20 (m,
3H), 6,60 (dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,92 (brs,
2H)
- Masse (m/z): 338 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1616, 1604,
1587, 1490, 1348
- Schmelzpunkt: 274,3–274,7°C
- Elementaranalyse: C15H16N6O4·0,2H2O
Gefunden (%): C 52,82, H 2,98, N
24,40
Ber. (%): C 52,70, H 3,07, N 24,58
-
Beispiel 35
-
5-Amino-7-(4-chlorphenoxy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 35
-
- Ausbeute: 64% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,16 (brs, 2H), 7,92–7,91
(m, 1H), 7,48 (dd, J = 6,6 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 6,6 Hz,
2,0 Hz, 2H), 7,16–7,15
(m, 1H), 6,71 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H)
- Masse (m/z): 329, 327 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3320, 3260, 3136,
1662, 1605, 1228
- Schmelzpunkt: 250,0–251,0°C
- Elementaranalyse: C15H10ClN5O2
Gefunden
(%): C 55,03, H 3,07, N 21,13
Ber. (%): C 54,97, H 3,08, N
21,37
-
Beispiel 36
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-phenylphenoxy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 36
-
- Ausbeute: 61% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,19 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74–7,66 (m, 5H), 7,48 (t, J =
6,9 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6,9 Hz, 2,0
Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H),
6,32 (s, 1H)
- Masse (m/z): 369 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1668, 1606, 1560,
1486, 1226
- Schmelzpunkt: 264,8–267,2°C
- Elementaranalyse: C21H15N5O2
Gefunden
(%): C 68,04, H 4,02, N 18,86
Ber. (%): C 68,28, H 4,09, N
18,96
-
Beispiel 37
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-phenylthio-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 37
-
Die
Verbindung 37 wurde unter Verwendung von Verbindung 10, die in Beispiel
10 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 30
erhalten.
Ausbeute: 61% (weißer Feststoff)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,66–7,46 (m, 6H), 7,15–7,14 (m,
1H), 6,57–6,54
(m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,14 (brs, 2H)
Masse (m/z): 309 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1668, 1652, 1596, 1548
Schmelzpunkt: 241,5–242,5°C
Elementaranalyse: C15H11N5OS·0,1H2O
Gefunden (%): C 58,10, H 3,53, N
22,58
Ber. (%): C 58,09, H 3,31, N 22,58
-
Die
Beispiele 38 bis 42 wurden unter Verwendung der Verbindungen 16
bis 20, die in den Beispielen 16 bis 20 erhalten wurden, nachstehend
durchgeführt,
wobei sich die Verbindungen 38 bis 42 ergaben.
-
Beispiel 38
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-piperidino-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 38
-
- Ausbeute: 49% (brauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,53 (brs, 2H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H),
6,66 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,55–3,50 (m,
4H), 1,65–1,48
(m, 6H)
- Masse (m/z): 284 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1577, 1469, 1457,
1378
- Schmelzpunkt: 224,5–225,5°C
-
Beispiel 39
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-morpholino-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 39
-
- Ausbeute: 44% (brauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,88 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,66 (brs, 2H), 7,07 (dd, J = 3,6 Hz,
1,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,69
(t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,3 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 286 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1662, 1619, 1596,
1438
- Schmelzpunkt: 99,5–100,0°C
-
Beispiel 40
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-methylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 40
-
- Ausbeute: 53% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J
= 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,61 (brs, 2H), 3,57 (t, J
= 5,0 Hz, 4H), 2,50 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H)
- Masse (m/z): 299 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1664, 1600, 1442,
1226
- Schmelzpunkt: 239,5–240,0°C
- Elementaranalyse: C14H17N7O
Gefunden (%): C 56,17, H 5,71, N
32,43
Ber. (%): C 56,18, H 5,72, N 32,75
-
Beispiel 41
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-phenylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 41
-
- Ausbeute: 62% (blassgelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,87 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,65 (brs, 2H), 7,24 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
7,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,81 (t, J =
6,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,68 (t,
J = 4,5 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 4,5 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 361 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1652, 1610,
1606, 1444, 1232
- Schmelzpunkt: 261,5–262,0°C
- Elementaranalyse: C19H19N7O
Gefunden (%): C 63,24, H 5,37, N
26,83
Ber. (%): C 63,14, H 5,30, N 27,13
-
Beispiel 42
-
5-Amino-7-(4-benzylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 42
-
- Ausbeute: 40% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,26–7,35 (m, 5H), 7,15 (dd, J
= 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,01 (s,
1H), 5,62 (brs, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53 (t,
J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 375 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1608, 1558,
1442
- Schmelzpunkt: 210–220°C (zersetzt)
- Elementaranalyse: C20N21N7O·0,6H2O
Gefunden (%): C 62,10, H 5,60, N
25,33
Ber. (%): C 62,19, H 5,79, N 25,38
-
Beispiel 43
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-piperazinyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 43
-
6,0
g (15,98 mmol) von Verbindung 42, die in Beispiel 42 erhalten wurde,
wurden in 50 ml Chloroform gelöst,
und 5,1 g (48,0 mmol) Vinylchlorcarbonat wurden zugegeben, gefolgt
von 1-stündigem Rühren bei
0°C bis
Raumtemperatur. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem
Druck wurden 10 ml Methanol und 50 ml gesättigte methanolische Salzsäure zu dem
Rückstand
gegeben, gefolgt von 2-stündigem Erhitzen
unter Rückfluss
bei 80°C.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert,
wobei sich 3,58 g (Ausbeute: 58%) von Verbindung 43 als weißer Feststoff
ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
9,74 (brs, 1H), 8,04 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J =
3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,21 (s,
1H), 6,21 (brs, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,89 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,17
(t, J = 5,0 Hz, 4H)
Masse (m/z): 285 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3122, 3093, 2954, 1684, 1646, 1637, 1458
Schmelzpunkt: 260–280°C (zersetzt)
Elementaranalyse:
C13H15N7O2·1,5HCl·2,5H2O
Gefunden (%): C 40,87, H 5,53, N
25,31
Ber. (%): C 40,55, H 5,62, N 25,46
-
Beispiel 44
-
7-(4-Acetylpiperazinyl)-5-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 44
-
400
mg (1,04 mmol) von Verbindung 43, die in Beispiel 43 erhalten wurde,
wurden in 10 ml Pyridin gelöst,
und 0,13 ml (1,86 mmol) Acetylchlorid wurden zugegeben, gefolgt
von 1,5- stündigem Rühren bei
0°C bis
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von
Chloroform und Wasser extrahiert, und die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (98 : 2)] gereinigt und aus Ethanol-Isopropylether
umkristallisiert, wobei sich 271 mg (Ausbeute: 80%) von Verbindung
44 als weißes
Pulver ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDC13): 7,59 (dd, J = 1,65 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,17
(dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H),
6,03 (s, 1H), 5,70 (brs, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,57 (t,
J = 5,0 Hz, 4H), 2,16 (s, 3H)
Masse (m/z): 327 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1648, 1608, 1558, 1436, 1243, 1207
Schmelzpunkt: 231°C
Elementaranalyse:
C15H17N7O2·0,6H2O
Gefunden (%): C 54,82, H 5,33, N
29,59
Ber. (%): C 55,04, H 5,23, N 29,95
-
Beispiel 45
-
5-Amino-7-(4-benzoylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 45
-
Die
Verbindung 45 wurde unter Verwendung von Verbindung 43, die in Beispiel
43 erhalten wurde, und Benzoylchlorid auf dieselbe Art und Weise
wie in Beispiel 44 erhalten.
Ausbeute: 80% (hellbraunes Pulver)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,59 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H),
7,41–7,50
(m, 5H), 7,17 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,3 Hz,
1,7 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,74 (brs, 2H), 3,42–4,00 (m, 8H)
Masse (m/z):
389 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3372, 1660, 1608, 1560, 1516, 1417, 1226, 1203
Schmelzpunkt:
236–240°C
Elementaranalyse:
C20H19N7O2
Gefunden (%): C 61,35, H 5,24, N 24,20
Ber.
(%): C 61,69, H 4,92, N 25,18
-
Beispiel 46
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(2-phenylethyl)perazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 46
-
400
mg (1,04 mmol) von Verbindung 43, die in Beispiel 43 erhalten wurde,
wurden in 10 ml DMF gelöst, und
0,51 ml (3,6 mmol) 2-Phenylethylbromid und 1 ml Triethylamin wurden
zugegeben, gefolgt von 2-stündigem
Rühren
bei 60°C.
Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Chloroform und Wasser
extrahiert, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem
Druck wurde der Rückstand
durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol
(97 : 3)] gereinigt und aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert,
wobei sich 369 mg (Ausbeute: 95%) von Verbindung 46 als hellgraues
Pulver ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7,59 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,21–7,33 (m,
5H), 7,16 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7
Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,63 (brs, 2H), 3,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H),
2,82–2,88
(m, 2H), 2,60–2,69
(m, 6H)
Masse (m/z): 389 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3106, 1670, 1654, 1606, 1560, 1444, 1417, 1226
Schmelzpunkt:
225–226°C
Elementaranalyse:
C21H23N7O
Gefunden
(%): C 64,76, H 5,95, N 25,18
Ber. (%): C 64,47, H 5,94, N
25,13
-
Die
Vergleichsbeispiele 47 bis 50 wurden unter Verwendung der Verbindungen
12 bis 15, die in den Beispielen 12 bis 15 erhalten wurden, auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 30 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 47 bis 50 ergaben.
-
Vergleichsbeispiel 47
-
5-Amino-7-phenoxy-2-phenyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 47
-
- Ausbeute: 54% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,25–8,21
(m, 2H), 7,49–7,40
(m, 4H), 7,30–7,24
(m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,97 (brs,
2H)
- Masse (m/z): 303 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1673, 1608, 1589,
1394, 1213
- Schmelzpunkt: 249,5–250,0°C
- Elementaranalyse: C17H13N5O·0,1H2O
Gefunden (%): C 66,90, H 4,30, N
22,61
Ber. (%): C 66,92, H 4,36, N 22,95
-
Vergleichsbeispiel 48
-
5-Amino-2-(3-anisyl)-7-phenoxy-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 48
-
- Ausbeute: 55% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47–7,25 (m,
3H), 7,18 (dd, J = 8,9 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,05–7,00 (m, 1H), 6,24 (s, 1H),
6,10 (brs, 2H), 3,90 (s, 3H)
- Masse (m/z): 334 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1666, 1606, 1592,
1473, 1216
- Schmelzpunkt: 178,0–178,5°C
- Elementaranalyse: C18H16N5O2
Gefunden
(%): C 64,75, H 4,49, N 20,92
Ber. (%): C 64,66, H 4,82, N
20,95
-
Vergleichsbeispiel 49
-
5-Amino-7-phenoxy-2-(3-pyridyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 49
-
- Ausbeute: 30% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
9,33 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,46
(dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (brs, 2H), 7,59 (dd, J = 7,9
Hz, 4,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz,
1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H)
- Masse (m/z): 304 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1679, 1618, 1571,
1390, 1216
- Schmelzpunkt: 287,5–288,0°C
- Elementaranalyse: C16H12N6O
Gefunden (%): C 63,11, H 3,89, N
27,49
Ber. (%): C 63,15, H 3,97, N 27,62
-
Vergleichsbeispiel 50
-
5-Amino-7-phenoxy-2-(2-thienyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 50
-
- Ausbeute: 55% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,11 (brs, 2H), 7,80–7,73
(m, 2H), 7,47–7,41
(m, 2H), 7,26–7,17
(m, 4H), 6,22 (s, 1H)
- Masse (m/z): 309 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1668, 1606, 1569,
1417, 1390, 1214
- Schmelzpunkt: 138,5–139,0°C
- Elementaranalyse: C15H11N5OS·0,1H2O
Gefunden (%): C 57,99, H 3,54, N
22,38
Ber. (%): C 57,90, H 3,63, N 22,51
-
Die
Beispiele 51 bis 59 wurden unter Verwendung der Verbindungen, die
in den Beispielen 8, 11, 21, 9, 22 und 25 bis 28 erhalten wurden,
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 30 durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 51 bis 59 ergaben.
-
Beispiel 51
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-phenoxy-8-phenyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 51
-
- Ausbeute: 53% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,14 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,78–7,74 (m, 2H), 7,47–7,13 (m,
9H), 6,69 (dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1H)
- Masse (m/z): 369 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1656, 1650, 1587,
1490, 1216
- Schmelzpunkt: 241,5–242,5°C
- Elementaranalyse: C21H15N5O2
Gefunden
(%): C 68,28, H 4,06, N 18,75
Ber. (%): C 68,28, H 4,09, N
18,96
-
Beispiel 52
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-phenyl-7-phenylthio-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 52
-
- Ausbeute: 87% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,90 (brs, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,55–7,32 (m, 10H), 7,11 (d, J
= 3,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H)
- Masse (m/z): 385 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1664, 1648, 1583,
1531
- Schmelzpunkt: 176,4–178,3°C
- Elementaranalyse: C21H15N5OS·0,3H2O
Gefunden (%): C 64,67, H 3,92, N
17,52
Ber. (%): C 64,53, H 4,02, N 17,91
-
Beispiel 53
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-morpholino-8-phenyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 53
-
- Ausbeute: 66% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,81 (brs, 2H), 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 2H),
7,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J =
3,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 4,0
Hz, 4H), 3,12 (t, J = 4,5 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 362 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1650, 1643, 1592,
1544
- Schmelzpunkt: > 300°C
- Elementaranalyse: C19H18N6O2·0,1H2O
Gefunden (%): C 62,77, H 5,05, N
22,67
Ber. (%): C 62,66, H 5,04, N 23,08
-
Beispiel 54
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-methyl-7-phenoxy-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 54
-
- Ausbeute: 41% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,62 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26–7,15 (m,
2H), 7,09 (dd, J = 8,6 Hz, 1,3 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 2,0 Hz, 1,0
Hz, 1H), 5,68 (brs, 2H), 2,45 (s, 3H)
- Masse (m/z): 307 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1673, 1645, 1616,
1567, 1490
- Schmelzpunkt: 219,5–220,0°C
- Elementaranalyse: C16H13N5O2
Gefunden
(%): C 62,73, H 4,31, N 22,53
Ber. (%): C 62,53, H 4,26, N
22,79
-
Beispiel 55
-
5-Amino-8-ethoxycarbonyl-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 55
-
- Ausbeute: 81% (brauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,66 (s, 1H), 7,64 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 3,6 Hz, 0,7
Hz, 1H), 6,62–6,56
(m, 3H), 4,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 273 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1716, 1695, 1646,
1558, 1421, 1270
- Schmelzpunkt: 230,0–230,5°C
- Elementaranalyse: C12H11N5O3·0,5H2O
Gefunden (%): C 52,73, H 4,96, N
22,54
Ber. (%): C 52,68, H 5,14, N 22,58
-
Beispiel 56
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-(4-methylpiperazinylmethyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 56
-
- Ausbeute: 83% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,93 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,86 (brs, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,20 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 6,73–6,71
(m, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,50–2,22
(m, 8H), 2,13 (s, 3H)
- Masse (m/z): 299 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1672, 1652, 1577,
1421, 1281
- Schmelzpunkt: 265,5–265,9°C
- Elementaranalyse: C15H19N7O·0,3H2O
Gefunden (%): C 56,68, H 6,42, N
30,67
Ber. (%): C 56,52, H 6,20, N 30,76
-
Beispiel 57
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-(4-phenylpiperazinylmethyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 57
-
- Ausbeute: 63% (blassdunkelbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,92 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,29–7,23 (m,
3H), 6,94–6,82
(m, 3H), 6,59 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,91 (s,
2H), 3,23 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,76 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 375 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3440, 2816, 1660,
1589, 1235
- Schmelzpunkt: 225,0–226,0°C
- Elementaranalyse: C20H21N7O·0,2EtOH
Gefunden
(%): C 63,89, H 5,74, N 25,32
Ber. (%): C 63,70, H 5,82, N
25,49
-
Beispiel 58
-
5-Amino-8-(4-fluoranilinomethyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 58
-
- Ausbeute: 64% (blassdunkelbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26–7,23 (m, 1H), 6,90–6,84 (m,
2H), 6,66–6,60 (m,
3H), 5,83 (brs, 2H), 4,56 (s, 2H)
- Masse (m/z): 324 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3230, 1653, 1508,
1209
- Schmelzpunkt: 235,0-236,0°C
- Elementaranalyse: C16H13FN6O
Gefunden (%): C 59,18, H 4,09, N
25,61
Ber. (%): C 59,26, H 4,04, N 25,91
-
Beispiel 59
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-morpholinomethyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 59
-
- Ausbeute: 51% (blassdunkelbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,89 (s, 1H), 7,64 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,59 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (t, J
= 4,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 300 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3336, 3109, 2875,
2800, 1674, 1578
- Schmelzpunkt: > 300°C
-
Beispiel 60
-
5-Amino-7-(4-ethylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 60
-
Die
Verbindung 60 wurde unter Verwendung von Verbindung 43, die in Beispiel
43 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 46
erhalten.
Ausbeute: 54% (weißes Pulver)
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H),
7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz,
1H), 6,03 (s, 1H), 5,62 (brs, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,54
(t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,44 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,3
Hz, 3H)
Masse (m/z): 313 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3175, 1662, 1601, 1560, 1442, 1334, 1233, 1224, 1216
Schmelzpunkt:
213–214°C
Elementaranalyse:
C15H19N7O
Gefunden
(%): C 57,49, H 6,11, N 31,29
Ber. (%): C 57,60, H 6,33, N
31,37
-
Beispiel 61
-
5-Amino-7-chlor-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 61
-
16,8
g (43,55 mmol) von Verbindung 29, die in Beispiel 29 erhalten wurde,
wurden in 100 ml Trifluoressigsäure
gelöst,
und 19,23 ml (218 mmol) Trifluormethansulfonsäure und 20 ml (175 mmol) Anisol
wurden zugegeben, gefolgt von etwa 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach
der Beendigung der Reaktion wurde die Trifluoressigsäure unter
reduziertem Druck abgedampft, und zu dem Rückstand wurde Chloroform gegeben,
gefolgt von Waschen mit gesättigter,
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung.
Die organische Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft,
und der Rückstand wurde
mit Diisopropylether gewaschen, wobei sich 7,3 g (Ausbeute: 71%)
von Verbindung 61 als weißer Feststoff
ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,64 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz,
1H), 7,04 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,30 (brs,
2H)
Masse (m/z): 235, 237 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3104, 3070, 1666, 1592, 1552
Schmelzpunkt: > 270°C
-
Beispiel 62
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(2-hydroxyethyl)perazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 62
-
3,0
g (12,7 mmol) von Verbindung 61, die in Beispiel 61 erhalten wurde,
wurden in 60 ml DMSO gelöst, und
5 ml (38,2 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin wurden zugegeben, gefolgt
von etwa 4-stündigem
Rühren bei
140°C. Nach
der Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch die
Zugabe von Chloroform und Wasser extrahiert, und die organische
Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (97 : 3– 85
: 15), Gradation] gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert,
wobei sich 1,48 g (Ausbeute: 35%) von Verbindung 62 als weißer Feststoff
ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,86 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (brs, 2H), 7,06 (dd, J =
3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,00 (s,
1H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,44–3,57 (m, 6H), 2,40–2,47 (m,
6H)
Masse (m/z): 329 (M+)
IR (KBr,
cm–1):
3401, 1645, 1608, 1560, 1436, 1245
Schmelzpunkt: 213°C
Elementaranalyse:
C15H19N7O2
Gefunden (%): C 54,70, H 5,81, N 29,77
Ber.
(%): C 54,70, H 6,00, N 29,49
-
Die
Beispiele 63 bis 107 wurden unter Verwendung von Verbindung 61,
die in Beispiel 61 erhalten wurde, und verschiedenen Piperazinderivaten
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 62 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 63 bis 107 ergaben.
-
Beispiel 63
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(3-phenylpropyl)piperazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 63
-
- Ausbeute: 66% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,14–7,32 (m, 6H), 6,55 (dd, J
= 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (brs, 2H), 3,56 (t, J
= 5,0 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H),
2,42 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H)
- Masse (m/z): 403 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3320, 3280, 1668,
1612, 1558, 1438, 1224
- Schmelzpunkt: 172–174°C
- Elementaranalyse: C22H25N7O
Gefunden (%): C 65,49, H 6,24, N
24,30
Ber. (%): C 65,39, H 6,49, N 24,00
-
Beispiel 64
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 64
-
- Ausbeute: 39% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,17
(dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H),
6,54 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,69 (brs,
2H), 3,96 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 363 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1660, 1621, 1589,
1556, 1492, 1444, 1288
- Schmelzpunkt: 134–135°C
- Elementaranalyse: C17H17N9O·1,2H2O
Gefunden (%): C 53,04, H 5,08, N
32,74
Ber. (%): C 53,24, H 4,92, N 32,47
-
Beispiel 65
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 65
-
- Ausbeute: 73% (braunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz,
1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,56 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,66 (brs, 2H), 3,78 (s,
3H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,17 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 391 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1610, 1558,
1512, 1439, 1232, 1026
- Schmelzpunkt: 226–227°C
- Elementaranalyse: C20H21N7O2·0,1C6H5CH3
Gefunden
(%): C 62,05, H 5,48, N 24,47
Ber. (%): C 61,92, H 5,50, N
24,81
-
Beispiel 66
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-piperonylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 66
-
- Ausbeute: 59% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz,
1H), 6,88 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3
Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,59 (brs, 2H), 3,55
(t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 419 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3320, 3150, 2820,
1650, 1603, 1560, 1448
- Schmelzpunkt: 134–137°C Elementaranalyse:
C21H21N7O3·0,1C6H12
Gefunden
(%): C 60,63, H 5,23, N 22,92
Ber. (%): C 60,28, H 5,20, N
22,43
-
Beispiel 67
-
5-Amino-7-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)piperazinyl]-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]primidin
-
Verbindung 67
-
- Ausbeute: 23% (ockerfarbenes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz,
1H), 6,83–6,92
(m, 3H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,61 (brs,
2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,49
(s, 2H), 2,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 435 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3420, 3250, 2961,
1650, 1611, 1515, 1444, 1417, 1228
- Schmelzpunkt: 150–152°C
- Elementaranalyse: C22H25N7O3·0,1H2O
Gefunden (%): C 60,43, H 5,81, N
22,42
Ber. (%): C 60,55, H 5,93, N 22,02
-
Beispiel 68
-
5-Amino-7-[4-(2-chlorbenzyl)piperazinyl]-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 68
-
- Ausbeute: 51% (braunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,20–7,52 (m, 4H), 7,15 (dd, J
= 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,02 (s,
1H), 5,59 (brs, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,61 (t,
J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 409, 411 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3160, 1658, 1606,
1558, 1441, 1226
- Schmelzpunkt: 196°C
- Elementaranalyse: C20H20ClN7O
Gefunden (%): C 58,61, H 4,92, N
23,92
Ber. (%): C 58,78, H 4,97, N 23,92
-
Beispiel 69
-
5-Amino-7-[4-(3-chlorbenzyl)piperazinyl]-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 69
-
- Ausbeute: 34% (braunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19–7,26 (m,
3H), 7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7
Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,61 (brs, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H),
3,52 (s, 2H), 2,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 409, 411 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1662, 1654, 1570,
1560, 1436, 1226
- Schmelzpunkt: 199–201°C
- Elementaranalyse: C20H20ClN7O·0,7C6H5CH3
Gefunden
(%): C 60,01, H 5,08, N 22,89
Ber. (%): C 59,86, H 5,12, N
22,65
-
Beispiel 70
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(3-picolyl)piperazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 70
-
- Ausbeute: 70% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,58 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6 Hz, 4,6 Hz,
1H), 7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7
Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,68 (brs, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,54 (t, J
= 5,0 Hz, 4H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 376 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1606, 1552,
1438, 1334, 1244
- Schmelzpunkt: 191–192°C
- Elementaranalyse: C19H20N8O
Gefunden (%): C 60,62, H 5,36, N
29,77
Ber. (%): C 60,72, H 5,47, N 29,60
-
Beispiel 71
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(4-picolyl)piperazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 71
-
- Ausbeute: 75% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,56 (dd, J = 4,6 Hz, 1,3 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz,
1H), 7,30 (dd, J = 4,6 Hz, 1,3 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7
Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,74 (brs, 2H),
3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 376 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1606, 1552,
1438, 1334, 1244
- Schmelzpunkt: 226–228°C
- Elementaranalyse: C19H20N8O
Gefunden (%): C 60,62, H 5,36, N
29,77
Ber. (%): C 60,50, H 5,51, N 29,63
-
Beispiel 72
-
5-Amino-7-(4-cyclohexylmethylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 72
-
- Ausbeute: 68% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,67 (brs,
2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,16 (d,
J = 7,3 Hz, 2H), 1,61–1,89
(m, 6H), 1,47–1,54
(m, 1H), 1,07–1,40
(m, 2H), 0,81–0,97
(m, 2H)
- Masse (m/z): 381 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3746, 1662, 1654,
1604, 1560, 1508, 1434, 1226
- Schmelzpunkt: 204–207°C
- Elementaranalyse: C20H27N7O
Gefunden (%): C 62,97, H 7,13, N
25,70
Ber. (%): C 62,99, H 7,44, N 25,63
-
Beispiel 73
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(1-phenylethyl)piperazinyl]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 73
-
- Ausbeute: 60% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,24–7,34 (m, 5H), 7,14 (dd, J
= 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 5,99 (s,
1H), 5,61 (brs, 2H), 3,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,40 (q, J = 6,6
Hz, 1H), 2,54–2,62
(m, 2H), 2,43–2,51
(m, 2H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 389 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1662, 1654, 1558,
1438, 1413, 1201
- Schmelzpunkt: 201–202°C
- Elementaranalyse: C21H23N7O
Gefunden (%): C 64,76, H 5,98, N
25,18
Ber. (%): C 64,84, H 6,03, N 25,18
-
Beispiel 74
-
5-Amino-7-[4-(2-methoxyl)piperazinyl]-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 74
-
- Ausbeute: 67% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (brs,
2H), 3,53–3,60
(m, 6H), 3,38 (s, 3H), 2,58–2,65
(m, 6H)
- Masse (m/z): 343 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1606, 1560,
1446, 1232
- Schmelzpunkt: 171–174°C
- Elementaranalyse: C16H21N7O2
Gefunden
(%): C 55,95, H 6,27, N 28,49
Ber. (%): C 55,96, H 6,16, N
28,55
-
Beispiel 75
-
5-Amino-7-((2,5-dimethoxybenzyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 75
-
- Ausbeute: 44% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,77–6,80 (m, 2H), 6,55 (dd, J
= 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,60 (brs, 2H), 3,79 (s, 6H),
3,59 (s, 2H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 435 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1668, 1645, 1610,
1560, 1500, 1446, 1224
- Schmelzpunkt: 188–189°C
- Elementaranalyse: C22H25N7O3·0,3EtOH
Gefunden
(%): C 60,60, H 5,93, N 21,79
Ber. (%): C 60,42, H 6,01, N
21,82
-
Beispiel 76
-
5-Amino-7-(4-(3,5-dimethoxybenzyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 76
-
- Ausbeute: 40% (dunkelbraune Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55–6,57
(m, 3H), 6,39 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,60 (brs, 2H), 3,81 (s, 6H),
3,41–3,70
(m, 6H), 2,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 435 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3440, 1683, 1635,
1560, 1500, 1456, 1155
- Schmelzpunkt: 198–200°C
-
Beispiel 77
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 77
-
- Ausbeute: 60% (braunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,59 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H),
5,66 (brs, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz,
4H), 3,49 (s, 2H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 465 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3469, 3332, 2645,
1604, 1546, 1506, 1450, 1333, 1234, 1124
- Schmelzpunkt: 203–204°C (zersetzt)
- Elementaranalyse: C23H27N7O4·0,3EtOH
Gefunden
(%): C 59,08, H 6,08, N 20,48
Ber. (%): C 59,14, H 6,06, N
20,45
-
Beispiel 78
-
5-Amino-7-(4-(2-fluorbenzyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 78
-
- Ausbeute: 35% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,05–7,40 (m, 4H), 7,15 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s,
1H), 5,58 (brs, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,58 (t,
J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 465 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1654, 1608, 1558,
1442, 1228
- Schmelzpunkt: 180°C
(zersetzt)
- Elementaranalyse: C20H20N7OF
Gefunden (%): C 61,08, H 5,17, N
24,88
Ber. (%): C 61,06, H 5,12, N 24,92
-
Beispiel 79
-
5-Amino-7-(4-(4-chlorbenzyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 79
-
- Ausbeute: 56% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 4H), 7,15 (dd, J = 0,7
Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H),
5,58 (brs, 2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,51, (s, 2H), 2,52 (t,
J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 409, 411 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3157, 2359, 1662,
1618, 1560, 1508, 1448, 1234
- Schmelzpunkt: 252–253°C
- Elementaranalyse: C20H20N7OCl·0,8EtOH
Gefunden
(%): C 57,71, H 5,34, N 22,04
Ber. (%): C 58,07, H 5,59, N
21,95
-
Beispiel 80
-
5-Amino-7-(4-(2,6-dichlorbenzyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 80
-
- Ausbeute: 35% (weißes
Pulver)
- Masse (m/z): 444 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3141, 2354, 1683,
1652, 1560, 1508, 1438
- Schmelzpunkt: > 275°C
- Elementaranalyse: C20H19N7OCl2·2,0HCl·2,0H2O
Gefunden (%): C 43,84, H 4,52, N
17,55
Ber. (%): C 43,71, H 4,57, N 17,84
-
Beispiel 81
-
5-Amino-7-(4-(4-biphenylmethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 81
-
- Ausbeute: 60% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,32–7,62 (m, 9H), 7,16 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s,
1H), 5,60 (brs, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,58 (t,
J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 451 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1656, 1610, 1560,
1444, 1252, 1203
- Schmelzpunkt: 207–208°C
- Elementaranalyse: C26H25N7O·0,1C6H5CH3
Gefunden
(%): C 69,82, H 5,96, N 21,14
Ber. (%): C 69,60, H 5,64, N
21,28
-
Beispiel 82
-
5-Amino-7-(4-diphenylmethylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 82
-
- Ausbeute: 70% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,57 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,17–7,46 (m, 10H), 7,14 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 5,99 (s,
1H), 5,61 (brs, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,49 (t,
J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 451 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1645, 1604, 1556,
1511, 1446, 1332, 1230, 1003, 754, 707
- Schmelzpunkt: 249–251°C (zersetzt)
- Elementaranalyse: C26H25N7O
Gefunden (%): C 66,84, H 5,96, N
20,38
Ber. (%): C 67,06, H 6,04, N 20,28
-
Beispiel 83
-
5-Amino-7-(4-benzylhomopiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 83
-
- Ausbeute: 34% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,23–7,33 (m, 5H), 7,15 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 5,88 (s,
1H), 5,58 (brs, 2H), 3,78–3,87
(m, 2H), 3,60–3,65
(m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,73 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 5,6
Hz, 2H), 1,92–2,00
(m, 2H)
- Masse (m/z): 389 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1658, 1653, 1606,
1558, 1516, 1450, 1415
- Schmelzpunkt: 166–167°C
- Elementaranalyse: C21H23N7O·0,3H2O
Gefunden (%): C 63,93, H 5,91, N
24,83
Ber. (%): C 63,87, H 6,02, N 24,83
-
Beispiel 84
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-picolyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 84
-
- Ausbeute: 84% (dunkelbraune Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,59 (dd, J = 1,7 Hz, 5,0 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 1,7 Hz, 7,6 Hz,
1H), 7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,7 Hz, 7,6
Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 1,7 Hz, 5,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s,
1H), 5,73 (brs, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,61
(t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 376 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3232, 3149, 2831,
1652, 1610, 1562, 1446, 1413, 1334, 1226, 1209, 985
- Schmelzpunkt: 183–184°C
- Elementaranalyse: C19H20N8O·0,2EtOH
Gefunden
(%): C 60,38, H 5,58, N 29,14
Ber. (%): C 60,42, H 5,54, N
29,06
-
Beispiel 85
-
5-Amino-7-(4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 85
-
- Ausbeute: 68% (braune Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,74–6,83
(m, 3H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,70 (brs,
2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,77–2,82 (m,
2H), 2,62–2,67
(m, 6H)
- Masse (m/z): 449 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3097, 2940, 1668,
1606, 1560, 1515, 1463, 1332, 1214, 1145, 1025, 769
- Schmelzpunkt: 187–189°C
- Elementaranalyse: C23H27N7O3
Gefunden
(%): C 61,26, H 6,19, N 21,49
Ber. (%): C 61,46, H 6,05, N
21,81
-
Beispiel 86
-
5-Amino-7-(4-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 86
-
- Ausbeute: 72% (braunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,73–6,82
(m, 3H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (brs,
2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,62
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,41 (J = 7,3 Hz,
2H), 1,81–1,89
(m, 2H)
- Masse (m/z): 463 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 2936, 1660, 1654,
1608, 1577, 1510, 1444, 1257, 1232, 1145, 1029
- Schmelzpunkt: 146°C
- Elementaranalyse: C24H29N7O3·0,3AcOEt
Gefunden
(%): C 61,88, H 6,63, N 20,13
Ber. (%): C 61,77, H 6,46, N
20,01
-
Beispiel 87
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-(3-pyridyl)propyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 87
-
- Ausbeute: 50% (weißes
Pulver)
- Masse (m/z): 404 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3087, 2675, 1682,
1630, 1560, 1519, 1498
- Schmelzpunkt: 270°C
- Elementaranalyse: C21H24N8O·3,0HCl·0,2H2O
Gefunden (%): C 48,89, H 5,45, N
21,25
Ber. (%): C 48,74, H 5,33, N 21,65
-
Beispiel 88
-
5-Amino-7-(4-trans-cinnamylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 88
-
- Ausbeute: 63% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,42–7,20 (m, 5H), 7,15 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J =
1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,28 (dt, J = 15,8 Hz, 6,6 Hz, 1H), 6,03 (s,
1H), 5,63 (brs, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,20 (d, J = 6,6
Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 401 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3310, 3180, 2800,
1668, 1651, 1614, 1562, 1558, 1440, 1415, 1230, 1201
- Schmelzpunkt: 199–200°C
- Elementaranalyse: C22H23N7O·0,2H2O
Gefunden (%): C 65,35, H 5,82, N
24,19
Ber. (%): C 65,23, H 5,82, N 24,20
-
Beispiel 89
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-phenylpropargyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 89
-
- Ausbeute: 49% (weißes
Pulver)
- Masse (m/z): 399 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1681, 1633, 1628,
1522, 1497, 1444
- Schmelzpunkt: 207–210°C
- Elementaranalyse: C22H21N7O·2,0HCl·2,0H2O
Gefunden (%): C 52,21, H 5,20, N
18,81
Ber. (%): C 51,98, H 5,35, N 19,28
-
Beispiel 90
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-phenoxyethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 90
-
- Ausbeute: 79% (weißer
Feststoff)
- Masse (m/z): 405 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3112, 2457, 1679,
1629, 1568, 1522, 1492, 1444, 1222
- Schmelzpunkt: 263–265°C (zersetzt)
- Elementaranalyse: C21H23N7O2·2,0HCl·0,6EtOH·0,2MeOH·0,7H2O
Gefunden (%): C 51,53, H 5,81, N
18,76
Ber. (%): C 51,24, H 5,91, N 18,67
-
Beispiel 91
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 91
-
- Ausbeute: 46% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,41–7,26 (m, 5H), 7,16 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,05 (s,
1H), 5,64 (brs, 2H), 4,80 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,71–3,53 (m,
4H), 2,93–2,80
(m, 2H), 2,80–2,49
(m, 4H)
- Masse (m/z): 405 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1662, 1610, 1556,
1439, 1417, 1225, 1203
- Schmelzpunkt: 216–217°C
- Elementaranalyse: C21H23N7O2·0,1C6H5CH3
Gefunden
(%): C 62,77, H 5,98, N 23,74
Ber. (%): C 62,85, H 5,78, N
23,64
-
Beispiel 92
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(4-phenylbutyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 92
-
- Ausbeute: 23% (hellbraunes Pulver)
- Masse (m/z): 417 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3379, 3149, 1681,
1650, 1565, 1506, 1446
- Schmelzpunkt: 206–207°C (zersetzt)
- Elementaranalyse: C23H27N7O·2,0HCl·0,5H2O
Gefunden (%): C 55,45, H 6,41, N
19,60
Ber. (%): C 55,31, H 6,05, N 19,63
-
Beispiel 93
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-pyridyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 93
-
- Ausbeute: 58% (braunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,22 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,52
(dd, J = 7,3 Hz, 7,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H),
6,64–6,69
(m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,66 (brs,
2H), 3,70 (brt, 8H)
- Masse (m/z): 362 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1674, 1608, 1558,
1485, 1435, 1240
- Schmelzpunkt: 231°C
- Elementaranalyse: C18H18N8O
Gefunden (%): C 59,87, H 5,21, N
31,03
Ber. (%): C 59,66, H 5,01, N 30,92
-
Beispiel 94
-
5-Amino-7-(4-(2-benzoxazolyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 94
-
- Ausbeute: 24%
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23–7,16 (m,
3H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H),
6,10 (s, 1H), 5,69 (brs, 2H), 3,85–3,70 (m, 8H)
- Masse (m/z): 402 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1651, 1645, 1604,
1564, 1456, 1234
- Schmelzpunkt: > 270°C
- Elementaranalyse: C20H18N8O2
Gefunden
(%): C 59,55, H 4,39, N 27,60
Ber. (%): C 59,60, H 4,51, N
27,85
-
Beispiel 95
-
5-Amino-7-(4-(2-benzothiazolyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 95
-
- Ausbeute: 30% (hellbraune, watteartige Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,65–7,57
(m, 3H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,66 (brs,
2H), 3,62–3,48
(m, 8H), 2,66–2,59
(m, 6H)
- Masse (m/z): 418 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1606, 1558,
1539, 1442, 1227, 1198
- Schmelzpunkt: > 270°C
- Elementaranalyse: C20H18N8OS
Gefunden (%): C 57,18, H 4,23, N
26,46
Ber. (%): C 57,40, H 4,34, N 26,78
-
Beispiel 96
-
5-Amino-7-(4-(2-ethoxyethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 96
-
- Ausbeute: 61% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,66 (brs,
2H), 3,48–3,62
(m, 8H), 2,59–2,66
(m, 6H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 357 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1610, 1558,
1446, 1236, 769
- Schmelzpunkt: 164–165°C
- Elementaranalyse: C17H23N7O2·0,2H2O
Gefunden (%): C 56,48, H 6,60, N
27,14
Ber. (%): C 56,56, H 6,53, N 27,16
-
Beispiel 97
-
5-Amino-7-(4-(2-benzyloxyethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 97
-
- Ausbeute: 54% (weißes
Pulver)
- Masse (m/z): 419 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1684, 1635
- Schmelzpunkt: 227–228°C
- Elementaranalyse: C22H25N7O2·2,0HCl·0,3AcOEt
Gefunden
(%): C 53,22, H 5,83, N 18,85
Ber. (%): C 53,34, H 5,75, N
18,77
-
Beispiel 98
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-hydroxypropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 98
-
- Ausbeute: 57% (hellgelbes Pulver)
- Masse (m/z): 343 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3300, 2597, 1687,
1651, 1645, 1531, 1504
- Schmelzpunkt: > 270°C
- Elementaranalyse: C16H23N7O2·2,0HCl·0,6H2O
Gefunden (%): C 45,09, H 5,72, N
22,87
Ber. (%): C 44,99, H 5,71, N 22,96
-
Beispiel 99
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-methoxypropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 99
-
- Ausbeute: 21% (hellgelbe, plattenförmige Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,60 (brs,
2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35 (s,
3H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,76–1,86 (m,
2H)
- Masse (m/z): 357 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1660, 1614, 1568,
1444, 1222, 1209
- Schmelzpunkt: 144–145°C
- Elementaranalyse: C17H23N7O2
Gefunden
(%): C 57,00, H 6,54, N 27,56
Ber. (%): C 57,13, H 6,49, N
27,43
-
Beispiel 100
-
5-Amino-7-(4-(3-ethoxypropyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 100
-
- Ausbeute: 54% (braune, plattenförmige Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,65 (brs,
2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,48 (q,
J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 1,78 (tt, J = 6,6 Hz, 7,3 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 371 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1660, 1614, 1568,
1558, 1443, 1435, 1416, 1235
- Schmelzpunkt: 143–144°C
- Elementaranalyse: C18H25N7O2
Gefunden
(%): C 58,25, H 6,88, N 26,38
Ber. (%): C 58,21, H 6,78, N
26,40
-
Beispiel 101
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-isopropoxypropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 101
-
- Ausbeute: 44% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,71 (brs,
2H), 3,60–3,45
(m, 7H), 2,57–2,46
(m, 6H), 1,84–1,76
(m, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 385 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1608, 1558,
1444
- Schmelzpunkt: 150°C
- Elementaranalyse: C19H27N7O2·0,7H1O
Gefunden (%): C 57,31, H 7,45, N
24,90
Ber. (%): C 57,33, H 7,19, N 24,63
-
Beispiel 102
-
5-Amino-7-(4-(3-benzyloxypropyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 102
-
- Ausbeute: 22% (weißes
Pulver)
- Masse (m/z): 433 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1684, 1628, 1559,
1522, 1498
- Schmelzpunkt: 211–215°C
- Elementaranalyse: C23H27N7O2·2,0HCl·1,0H2O
Gefunden (%): C 52,68, H 6,04, N
19,00
Ber. (%): C 52,67, H 5,96, N 18,69
-
Beispiel 103
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-(2-hydroxyethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 103
-
- Ausbeute: 54% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,65 (brs,
2H), 3,55–3,77
(m, 10H), 2,60–2,72
(m, 6H), 1,69 (brs, 1H)
- Masse (m/z): 373 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3340, 1662, 1610,
1560, 1438, 1230
- Schmelzpunkt: 163–164°C
- Elementaranalyse: C17H23N7O3
Gefunden
(%): C 54,52, H 6,32, N 25,94
Ber. (%): C 54,68, H 6,21, N
26,26
-
Beispiel 104
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 104
-
- Ausbeute: 23% (hellbraune, plattenförmige Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,63 (brs,
2H), 3,51–3,73
(m, 10H), 3,40 (s, 3H), 2,52–2,70
(m, 6H)
- Masse (m/z): 387 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1658, 1653, 1562,
1558, 1232, 1097
- Schmelzpunkt: 134°C
- Elementaranalyse: C18H25N7O3
Gefunden
(%): C 55,85, H 6,86, N 25,53
Ber. (%): C 55,80, H 6,50, N
25,31
-
Beispiel 105
-
(±)-5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-hydroxypropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 105
-
- Ausbeute: 37% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,62 (brs,
2H), 3,83–3,98
(m, 1H), 3,47–3,68
(m, 4H), 2,69–2,83
(m, 2H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 343 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3340, 1676, 1653,
1608, 1560, 1442, 1230
- Schmelzpunkt: 192–193°C
- Elementaranalyse: C16H21N7O2
Gefunden
(%): C 55,91, H 6,24, N 28,55
Ber. (%): C 55,96, H 6,16, N
28,55
-
Beispiel 106
-
(±)-5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-methoxypropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 106
-
- Ausbeute: 41% (braune, teilchenförmige Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,70 (brs,
2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,51–2,60 (m, 6H),
1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 357 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1608, 1446,
1238
- Schmelzpunkt: 181–182°C
- Elementaranalyse: C17H23N7O2
Gefunden
(%): C 57,32, H 6,62, N 27,74
Ber. (%): C 57,13, H 6,49, N
27,43
-
Beispiel 107
-
5-Amino-7-(4-(ethoxycarbonylmethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 107
-
- Ausbeute: 73% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,60 (brs,
2H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (s,
2H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 371 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3382, 3157, 2840,
1706, 1652, 1608, 1560, 1456, 1409, 1223, 770
- Schmelzpunkt: 172°C
- Elementaranalyse: C17H21N7O3
Gefunden
(%): C 54,95, H 5,82, N 26,05
Ber. (%): C 54,98, H 5,70, N
26,40
-
Beispiel 108
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-carboxylmethylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 108
-
790
mg (2,12 mmol) von Verbindung 107, die in Beispiel 107 erhalten
wurde, wurden in 100 ml Methanol und 50 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, gefolgt
von 2-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem
Druck wurde der Rückstand
durch präparative
HPLC (Säule:
YMC-Pack ODS SH-365-10, 500 × 30
mm ∅; Elutionslösungsmittel:
Acetonitril-Wasser (20 : 80), Zugabe von 10 mM Ammoniumacetat; Fließgeschwindigkeit:
40 ml/Minute; UV 254 nm) gereinigt, wobei sich 300 mg (Ausbeute:
36%) von Verbindung 108 als weißes
Pulver ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7,86 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,61
(brs, 2H), 7,05 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 1,7
Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,53 (brt, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,63
(brt, 4H)
Masse (m/z): 343 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1655, 1610, 1560, 1448, 1417, 1392, 1236
Schmelzpunkt: > 270°C
Elementaranalyse:
C15H17N7O3
Gefunden (%): C 46,61, H 5,66, N 25,43
Ber.
(%): C 46,39, H 5,71, N 25,24
-
Beispiel 109
-
(±)-5-Amino-7-(4-(1-ethoxycarbonylethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo
[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 109
-
Die
Verbindung 109 wurde unter Verwendung von Verbindung 61, die in
Beispiel 61 erhalten wurde, und (1-Ethoxycarbonylethyl)piperazin
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 62 erhalten.
Ausbeute:
62% (weißes
Pulver)
Masse (m/z): 385 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1740, 1680, 1628, 1568, 1491, 1444
Schmelzpunkt: 220–224°C
Elementaranalyse:
C24H29N7O2·2,0HCl
Gefunden
(%): C 47,26, H 5,54, N 21,25
Ber. (%): C 47,16, H 5,49, N
21,39
-
Beispiel 110
-
(±)-5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1-carboxyethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 110
-
Die
Verbindung 110 wurde unter Verwendung von Verbindung 109, die in
Beispiel 109 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel
108 erhalten.
Ausbeute: 38% (ockerfarbenes Pulver)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H),
7,62 (brs, 2H), 7,06 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J =
1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,53 (brt, 4H), 3,28 (q, J =
6,9 Hz, 1H), 2,57–2,73
(m, 4H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Masse (m/z): 357 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1649, 1614, 1560, 1444, 1390, 1240
Schmelzpunkt: 229–230°C
Elementaranalyse:
C16H19N7O3·0,4MeOH·0,6H2O
Gefunden (%): C 51,43, H 6,09, N
25,88
Ber. (%): C 51,70, H 5,76, N 25,73
-
Beispiel 111
-
(±)-5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-hydroxy-1-methyl)ethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 111
-
1,86
g (4,83 mmol) von Verbindung 109, die in Beispiel 109 erhalten wurde,
wurden in 50 ml THF gelöst,
und 370 mg (9,66 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden unter Eiskühlung zugegeben,
gefolgt von 1-stündigem
Rühren
bei 0°C.
Nach der Beendigung der Reaktion wurden 50 ml Diethylether und gesättigte, wässrige Natriumsulfatlösung zu
der Reaktionslösung
gegeben, bis das Schäumen
beendet war, gefolgt von 1-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur und ferner Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol
(97 : 3–90
: 10), Gradation] gereinigt und dann aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert,
wobei sich 360 mg (Ausbeute: 22%) von Verbindung 111 als hellgelbes Pulver
ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,62 (brs,
2H), 3,32–3,71
(m, 6H), 2,84–3,30
(m, 1H), 2,71–2,84
(m, 2H), 2,45–2,63
(m, 2H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Masse (m/z): 343 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1674, 1655, 1606, 1560, 1444, 1228
Schmelzpunkt: 203°C
Elementaranalyse:
C16H21N7O2
Gefunden (%): C 55,98, H 6,22, N 28,68
Ber.
(%): C 55,96, H 6,16, N 28,55
-
Die
Beispiele 112 bis 119 wurden unter Verwendung von Verbindung 61,
die in Beispiel 61 erhalten wurde, und verschiedenen Piperazinderivaten
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 62 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 112 bis 119 ergaben.
-
Beispiel 112
-
5-Amino-7-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 112
-
- Ausbeute: 85% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,64 (brs,
2H), 3,55 (s, 8H), 1,49 (s, 9H)
- Masse (m/z): 385 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1699, 1652, 1608,
1556, 1446, 1417, 1228, 1172
- Schmelzpunkt: 188–189°C
- Elementaranalyse: C18H23N7O3·0,5C6H5CH3·0,4H2O
Gefunden (%): C 58,84, H 6,33, N
22,34
Ber. (%): C 58,86, H 6,39, N 22,35
-
Beispiel 113
-
5-Amino-7-(4-formylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 113
-
- Ausbeute: 12% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
8,14 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7
Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H),
5,67 (brs, 2H), 3,47–3,72
(m, 8H)
- Masse (m/z): 313 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1649, 1610,
1558, 1439
- Schmelzpunkt: > 270°C
-
Beispiel 114
-
5-Amino-7-(cis-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 114
-
- Ausbeute: 73% (hellbraunes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,61 (brs,
2H), 4,12 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,86–3,00 (m, 2H), 2,43 (dd, J
= 10,6 Hz, 12,2 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 313 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1687, 1653, 1633,
1558, 1506
- Schmelzpunkt: 212°C
(zersetzt)
-
Beispiel 115
-
5-Amino-7-(cis-3,5-dimethyl-4-methylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 115
-
- Ausbeute: 14% (weißes
Pulver)
- Masse (m/z): 327 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1684, 1650, 1646,
1636, 1504
- Schmelzpunkt: 253°C
(zersetzt)
- Elementaranalyse: C15H19N7O2·1,5HCl·2,0H2O
Gefunden (%): C 46,03, H 6,39, N
23,32
Ber. (%): C 45,96, H 6,39, N 23,45
-
Beispiel 116
-
5-Amino-7-(4-benzyl-cis-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 116
-
- Ausbeute: 29% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,22–7,41 (m, 5H), 7,15 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 5,99 (s,
1H), 5,56 (brs, 2H), 4,01 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,63–2,89 (m,
4H), 1,12 (d, J = 5,6 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 403 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1668, 1652, 1646,
1606, 1558
- Schmelzpunkt: 195–196°C
-
Beispiel 117
-
5-Amino-7-(cis-3,5-dimethyl-4-(2-methoxyethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 117
-
- Ausbeute: 65% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,61 (brs,
2H), 4,00 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (s,
3H), 2,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,62–2,74 (m, 4H), 1,17 (d, J =
5,9 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 371 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1654, 1612, 1557,
1448
- Schmelzpunkt: 179–180°C
- Elementaranalyse: C18H25N7O2
Gefunden
(%): C 58,06, H 6,98, N 26,42
Ber. (%): C 58,21, H 6,78, N
26,40
-
Beispiel 118
-
5-Amino-7-(4-(2-benzyloxyethyl)-cis-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 118
-
- Ausbeute: 24% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,28–7,34 (m, 5H), 7,15 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 5,98 (s,
1H), 5,59 (brs, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,99 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,54 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,61–2,72 (m, 4H), 1,16 (d, J =
5,9 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 447 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1606, 1556
- Schmelzpunkt: 135°C
- Elementaranalyse: C24H29N7O2
Gefunden
(%): C 64,61, H 6,76, N 21,99
Ber. (%): C 64,41, H 6,53, N
21,91
-
Beispiel 119
-
5-Amino-7-(cis-3,5-dimethyl-(3-phenylpropyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 119
-
- Ausbeute: 57% (ockerfarbenes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,57 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,31–7,14 (m, 6H), 6,54 (dd, J
= 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,72 (brs, 2H), 3,99 (d, J
= 8,6 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,71–2,61 (m, 4H), 2,55 (t, J =
7,9 Hz, 2H), 1,65–1,79
(m, 2H), 1,07 (d, J = 5,3 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 431 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1668, 1653, 1603,
1558
- Schmelzpunkt: 154–155°C
- Elementaranalyse: C24H29N7O·0,1C6H12
Gefunden
(%): C 66,98, H 7,12, N 22,33
Ber. (%): C 67,16, H 6,92, N
22,29
-
Beispiel 120
-
5-Amino-7-(cis-3,5-dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 120
-
1,29
g (2,88 mmol) von Verbindung 118, die in Beispiel 118 erhalten wurde,
wurden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, und 6 ml Dimethylsulfid
und 4 ml (28,8 mmol) eines Bortrifluoridetherkomplexes wurden zugegeben,
gefolgt von 42-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch
die Zugabe von Chloroform und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat
extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem
Druck wurde der so erhaltene Rückstand
aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 602 mg (Ausbeute: 59%)
von Verbindung 120 als weißes
Pulver ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15
(dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H),
5,99 (s, 1H), 5,66 (brs, 2H), 3,96 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,61 (dt
(breit), 2H), 2,67–2,82
(m, 6H), 2,46 (brt, 1H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 6H)
Masse (m/z):
357 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3418, 1647, 1616, 1562, 1516, 1485, 1444, 1217
Schmelzpunkt:
207–209°C
Elementaranalyse:
C17H23N7O2
Gefunden (%): C 57,30, H 6,58, N 27,55
Ber.
(%): C 57,13, H 6,49, N 27,43
-
Beispiel 121
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-thiomorpholino-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 121
-
Beispiel
121 wurde unter Verwendung von Verbindung 61, die in Beispiel 61
erhalten wurde, und Thiomorpholin auf dieselbe Art und Weise wie
in Beispiel 62 durchgeführt,
wobei sich die Verbindung 121 ergab.
Ausbeute: 34% (weißes Pulver)
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H),
7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,01 (s, 1H), 5,62 (brs, 2H), 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,67
(t, J = 5,0 Hz, 4H)
Masse (m/z): 302 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1658, 1647, 1608, 1508, 1442, 1415, 1223, 1207
Schmelzpunkt:
253–255°C
Elementaranalyse:
C13H14N6OS
Gefunden
(%): C 49,87, H 4,54, N 26,24
Ber. (%): C 49,57, H 4,93, N
26,68
-
Beispiel 122
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-hydroxypiperidinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 122
-
Beispiel
122 wurde unter Verwendung von Verbindung 61, die in Beispiel 61
erhalten wurde, und 4-Hydroxypiperidin auf dieselbe Art und Weise
wie in Beispiel 62 durchgeführt,
wobei sich die Verbindung 122 ergab.
Ausbeute: 44% (hellbraune,
nadelförmige
Kristalle)
1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,60 (brs,
2H), 3,90–4,09
(m, 3H), 3,15–3,29
(m, 2H), 1,91–2,05
(m, 2H), 1,51–1,66
(m, 3H)
Masse (m/z): 300 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1653, 1612, 1558, 1444, 1219
Schmelzpunkt: 207–208°C
Elementaranalyse:
C14H16N6O2·0,7C6H5CH3·0,1AcOEt
Gefunden
(%): C 59,88, H 5,84, N 24,22
Ber. (%): C 59,71, H 5,83, N
24,29
-
Die
Beispiele 123 bis 132 wurden unter Verwendung von Verbindung 43,
die in Beispiel 43 erhalten wurde, und verschiedenen Alkylhalogeniden
oder Trifluormethansulfonaten auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel
46 nachstehend durchgeführt,
wobei sich die Verbindungen 123 bis 132 ergaben.
-
Beispiel 123
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-propylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 123
-
- Ausbeute: 53% (ockerfarbenes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,67 (brs,
2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,35 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,51–1,59
(m, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 327 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1660, 1606, 1568,
1440, 1417, 1223
- Schmelzpunkt: 191–192°C
- Elementaranalyse: C16H21N7O
Gefunden (%): C 58,29, H 6,63, N
30,07
Ber. (%): C 58,70, H 6,47, N 29,95
-
Beispiel 124
-
5-Amino-7-(4-allylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 124
-
- Ausbeute: 60% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,89 (ddd,
J = 6,6 Hz, 10,2 Hz, 17,2 Hz, 1H), 5,77 (brs, 2H), 5,23 (dd, J =
1,7 Hz, 17,2 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 1,7 Hz, 10,2 Hz, 1H), 3,57 (t,
J = 5,0 Hz, 4H), 3,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz,
4H)
- Masse (m/z): 325 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1666, 1653, 1606,
1553, 1444, 1226
- Schmelzpunkt: 210–211°C
- Elementaranalyse: C16H19N7O·0,2H2O
Gefunden (%): C 58,83, H 5,85, N
30,15
Ber. (%): C 59,06, H 5,89, N 30,14
-
Beispiel 125
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-homoallylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 125
-
- Ausbeute: 51% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,83 (ddd,
J = 6,6 Hz, 10,2 Hz, 17,2 Hz, 1H), 5,69 (brs, 2H), 5,09 (dd, J =
1,7 Hz, 17,2 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 1,7 Hz, 10,2 Hz, 1H), 3,58 (t,
J = 5,0 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53–2,45 (m, 2H), 2,34–2,04 (m,
2H)
- Masse (m/z): 339 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1655, 1651,
1606, 1556, 1443, 1417, 1242, 1225
- Schmelzpunkt: 185°C
- Elementaranalyse: C17H21N7O·0,2H2O
Gefunden (%): C 59,52, H 6,27, N
28,72
Ber. (%): C 59,53, H 6,29, N 28,58
-
Beispiel 126
-
5-Amino-7-(4-(2-fluorethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 126
-
- Ausbeute: 54% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,66 (brs,
2H), 4,61 (dt, J = 47,5 Hz, 5,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H),
2,75 (dt, J = 28,4 Hz, 5,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 331 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1608, 1558,
1446
- Schmelzpunkt: 219°C
- Elementaranalyse: C15H18N7OF
Gefunden (%): C 53,40, H 5,44, N
29,04
Ber. (%): C 53,50, H 5,57, N 29,11
-
Beispiel 127
-
5-Amino-7-(4-(3-fluorpropyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 127
-
- Ausbeute: 62% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H),
7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,03 (s, 1H), 5,74 (brs, 2H), 4,53 (dt, J = 47,2 Hz, 5,9 Hz,
2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,52 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,91 (dtt, J = 25,4 Hz, 5,9 Hz, 7,6 Hz, 2H)
- Masse (m/z): 345 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1659, 1614, 1558,
1442, 1417, 1223
- Schmelzpunkt: 201–202°C
- Elementaranalyse: C16H20N7OF
Gefunden (%): C 54,37, H 5,84, N
27,62
Ber. (%): C 54,22, H 5,97, N 27,67
-
Beispiel 128
-
5-Amino-7-(4-(4-fluorbutyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 128
-
- Ausbeute: 40% (ockerfarbenes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,62 (brs,
2H), 4,48 (dt, J = 47,5 Hz, 5,9 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H),
2,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62–1,81 (m,
4H)
- Masse (m/z): 359 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1658, 1655, 1564,
1560, 1442, 1227
- Schmelzpunkt: 120–123°C
- Elementaranalyse: C17H22N7OF·0,2H2O
Gefunden (%): C 55,99, H 6,25, N
27,25
Ber. (%): C 56,25, H 6,22, N 27,01
-
Beispiel 129
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazinyl[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 129
-
- Ausbeute: 50% (weiße,
plattenförmige
Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,62 (brs,
2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,03 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,77 (t,
J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 367 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1678, 1657, 1610,
1558, 1271, 1153
- Schmelzpunkt: 249–251°C
- Elementaranalyse: C15H16N7OF3
Gefunden
(%): C 49,19, H 4,36, N 27,04
Ber. (%): C 49,05, H 4,34, N
26,69
-
Beispiel 130
-
5-Amino-7-(4-(3-cyclohexylpropyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 130
-
- Ausbeute: 70% (hellgelbe, nadelförmige Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,62 (brs,
2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,35 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,45–1,86
(m, 7H), 1,09–1,35
(m, 6H), 0,80–1,04
(m, 2H)
- Masse (m/z): 409 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1652, 1610, 1552,
1444, 1240
- Schmelzpunkt: 189°C
- Elementaranalyse: C22H31N7O
Gefunden (%): C 64,81, H 7,88, N
24,50
Ber. (%): C 64,52, H 7,63, N 23,94
-
Beispiel 131
-
7-(4-Acetonylpiperazinyl)-5-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 131
-
- Ausbeute: 35% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,61 (brs,
2H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (s, 2H), 2,59 (t, J = 5,0 Hz,
4H), 2,19 (s, 3H)
- Masse (m/z): 341 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1610, 1558,
1417, 1230
- Schmelzpunkt: 167°C
-
Beispiel 132
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-oxo-3-phenylpropyl)piperazinyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 132
-
- Ausbeute: 31% (hellgelbes Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,57
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 6,9 Hz, 7,3 Hz, 2H), 7,15 (dd,
J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03
(s, 1H), 5,63 (brs, 2H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,24 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 417 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1653, 1606,
1560, 1446, 1417, 1226
- Schmelzpunkt: 181–183°C
- Elementaranalyse: C22H23N7O2·0,1C6H5CH3
Gefunden
(%): C 63,67, H 5,73, N 23,16
Ber. (%): C 63,90, H 5,62, N
22,98
-
Beispiel 133
-
(±)-5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 133
-
Die
Verbindung 133 wurde unter Verwendung von Verbindung 132, die in
Beispiel 132 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel
111 erhalten.
Ausbeute: 39% (weißes Pulver)
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H),
7,26–7,39
(m, 5H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz,
3,3 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,60 (s(br), 2H), 4,98 (t, J = 6,8 Hz,
1H), 3,63 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55–2,88 (m, 6H), 1,88–2,01 (m,
2H)
Masse (m/z): 419 (M+)
IR (KBr,
cm–1):
1653, 1612, 1558, 1442, 1417, 1224
Schmelzpunkt: 159–160°C
Elementaranalyse:
C22H25N7O2·0,3H2O
Gefunden (%): C 62,15, H 6,04, N
22,92
Ber. (%): C 62,19, H 6,07, N 23,08
-
Beispiel 134
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1-oxo-3-phenylpropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 134
-
Die
Verbindung 134 wurde unter Verwendung von Verbindung 43, die in
Beispiel 43 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel
44 erhalten.
Ausbeute: 27% (weißes Pulver)
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 7,59 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H),
7,18–7,33
(m, 5H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7 Hz,
3,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,66 (brs, 2H), 3,75 (t, J = 5,0 Hz,
2H), 3,51 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,44–3,53 (m, 4H), 3,01 (t, J =
7,75 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,75 Hz, 2H)
Masse (m/z): 417 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1653, 1645, 1610, 1558, 1446, 1437
Schmelzpunkt: 178°C
Elementaranalyse:
C22H23N7O2
Gefunden (%): C 63,31, H 5,67, N 23,30
Ber.
(%): C 63,30, H 5,55, N 23,49
-
Beispiel 135
-
5-Amino-7-(4-butylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 135
-
500
mg (1,75 mmol) von Verbindung 43, die in Beispiel 43 erhalten wurde,
wurden in 10 ml Methylenchlorid und 1 ml Essigsäure gelöst, und 1,6 ml (17,5 mmol)
n-Butyraldehyd und 740 mg (3,5 mmol) Natriumtriacetatborhydrid wurden
zugegeben, gefolgt von 22-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch
die Zugabe von Chloroform und 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert,
und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem
Druck wurde der so erhaltene Rückstand
durch Silicagelsäulenchromatographie
[Chloroform-Methanol (99 : 1–95
: 5), Gradation] gereinigt und aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert,
wobei sich 270 mg (Ausbeute: 45%) von Verbindung 135 als weißes Pulver ergaben.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H),
7,14 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,03 (s, 1H), 5,60 (brs, 2H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53
(t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28–1,70 (m,
4H), 0,94 (t, J = 7,26 Hz, 3H)
Masse (m/z): 341 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1655, 1608, 1560, 1439, 1225
Schmelzpunkt: 217–223°C
Elementaranalyse:
C17H23N7O
Gefunden
(%): C 59,71, H 6,87, N 28,72
Ber. (%): C 59,81, H 6,79, N
28,71
-
Die
Beispiele 136 bis 141 wurden unter Verwendung von Verbindung 43,
die in Beispiel 43 erhalten wurde, und verschiedenen Carbonylverbindungen
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 135 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 136 bis 141 ergaben.
-
Beispiel 136
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-methylpropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 136
-
- Ausbeute: 50% (hellbraune, nadelförmige Kristalle)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,a Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,67 (brs,
2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,13 (d,
J = 7,3 Hz, 2H), 1,76–1,91
(m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 341 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1662, 1608, 1557,
1439, 1416, 1234, 1205
- Schmelzpunkt: 204°C
- Elementaranalyse: C17H23N7O
Gefunden (%): C 59,80, H 6,90, N
28,98
Ber. (%): C 59,81, H 6,79, N 28,72
-
Beispiel 137
-
5-Amino-7-[4-(cyclopropylmethyl)piperazinyl]-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 137
-
- Ausbeute: 46% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,61 (brs,
2H), 3,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,31 (d,
J = 6,6 Hz, 2H), 0,83–1,00
(m, 1H), 0,50–0,68
(m, 2H), 0,10–0,21
(m, 2H)
- Masse (m/z): 339 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1670, 1608, 1559,
1444, 1242
- Schmelzpunkt: 207–208°C
- Elementaranalyse: C17H21N7O
Gefunden (%): C 60,03, H 6,35, N
29,08
Ber. (%): C 60,16, H 6,24, N 28,89
-
Beispiel 138
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(4-trifluormethoxybenzyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 138
-
- Ausbeute: 41% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd,
J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,65 (s(br), 2H), 3,56 (t(br), 6H),
2,54 (brt, 4H)
- Masse (m/z): 459 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1674, 1657, 1651,
1606, 1558, 1444, 1273, 1224, 1170
- Schmelzpunkt: 216°C
- Elementaranalyse: C21H20N7O2F3
Gefunden
(%): C 54,81, H 4,25, N 21,18
Ber. (%): C 54,90, H 4,39, N
21,34
-
Beispiel 139
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-isopropylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 139
-
- Ausbeute: 65% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,64 (brs,
2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,71 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,61 (t,
J = 5,0 Hz, 4H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
- Masse (m/z): 327 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1668, 1647, 1614,
1603, 1444, 1233, 1205
- Schmelzpunkt: 221–222°C
- Elementaranalyse: C16H21N7O
Gefunden (%): C 58,60, H 6,60, N
30,34
Ber. (%): C 58,70, H 6,47, N 29,95
-
Beispiel 140
-
(±)-5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1-methylpropyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 140
-
- Ausbeute: 33% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (brs,
2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,46–2,67 (m, 5H), 1,54–1,64 (m,
1H), 1,26–1,37
(m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 341 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1606, 1562,
1558, 1444, 1205
- Schmelzpunkt: 197–198°C
- Elementaranalyse: C17H23N7O
Gefunden (%): C 59,78, H 6,90, N
29,22
Ber. (%): C 59,81, H 6,79, N 28,72
-
Beispiel 141
-
(±)-5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-((2-methoxy-1-methyl)ethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 141
-
- Ausbeute: 44% (weißes
Pulver)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 6,55 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,74 (s(br),
2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35 (s,
3H), 2,84 (dq, J = 5,9, 6,6 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,06
(d, 6,6 Hz, 3H)
- Masse (m/z): 357 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 3128, 1668, 1606,
1552, 1446, 1417, 1230, 769
- Schmelzpunkt: 186–187°C
- Elementaranalyse: C17H23N7O2
Gefunden
(%): C 57,18, H 6,40, N 27,53
Ber. (%): C 57,13, H 6,49, N
27,43
-
Die
Beispiele 142 bis 144 wurden unter Verwendung von Verbindung 61
und verschiedenen Piperazinderivaten auf dieselbe Art und Weise
wie in Beispiel 62 nachstehend durchgeführt, wobei sich die Verbindungen
142 bis 144 ergaben.
-
Beispiel 142
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 142
-
- Ausbeute: 24% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,02 (brs, 1H),
6,60 (dd, J = 3,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,06 (brs, 1H), 5,69 (brs, 2H),
3,72 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,65 (t, J
= 5,1 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 396 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1654, 1608, 1558,
1220
- Schmelzpunkt: 197–198°C
- Elementaranalyse: C18H20N8OS
Gefunden (%): C 54,27, H 5,10, N
28,46
Ber. (%): C 54,53, H 5,08, N 28,26
-
Beispiel 143
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 143
-
- Ausbeute: 38% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
9,15 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (brs, 2H),
7,06 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz,
1H), 6,02 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,54
(t, J = 5,2 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 383 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1668, 1606, 1567,
1443
- Schmelzpunkt: 210–212°C
- Elementaranalyse: C16H17N9OS·0,4H2O
Gefunden (%): C 49,43, H 4,67, N
31,84
Ber. (%): C 49,20, H 4,59, N 32,27
-
Beispiel 144
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1,2,3-thiadiazol-5-ylmethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 144
-
- Ausbeute: 30% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,90 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (brs, 2H),
7,06 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz,
1H), 6,02 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,54
(t, J = 5,2 Hz, 4H)
- Masse (m/z): 383 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1610, 1513,
1223
- Schmelzpunkt: 216–218°C
-
Die
Verbindung 145 wurde unter Verwendung von Verbindung 43 und Methansulfonsäure-2-methylthiazol-5-ylmethylester
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 46 erhalten.
-
Beispiel 145
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-methylthiazol-5-ylmethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 145
-
- Ausbeute: 49% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
6,55 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,02 (brs, 1H), 5,65 (brs, 2H),
3,72 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,56 (t, J
= 5,1 Hz, 4H)
- FAB-Masse (m/z): 397 ((M + 1)+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1608, 1562,
1225
- Schmelzpunkt: 95–97°C
-
Die
Beispiele 146 bis 150 wurden unter Verwendung von Verbindung 43,
die in Beispiel 43 erhalten wurde, und verschiedenen Carbonylverbindungen
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 135 nachstehend durchgeführt, wobei
sich die Verbindungen 146 bis 150 ergaben.
-
Beispiel 146
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-thienyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 146
-
- Ausbeute: 61% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (brs, 2H), 7,50 (dd, J = 5,0 Hz,
3,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J
= 3,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,3 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H),
3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,50 (t, J = 5,2 Hz, 4H)
- FAB-Masse (m/z): 382 ((M + 1)+)
- IR (KBr, cm–1): 1650, 1608, 1556,
1236
- Schmelzpunkt: 231–232°C
- Elementaranalyse: C18H19N7OS·0,2H2O
Gefunden (%): C 56,08, H 5,09, N
25,52
Ber. (%): C 56,15, H 5,08, N 25,46
-
Beispiel 147
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(pyrrol-2-ylmethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 147
-
- Ausbeute: 41% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
10,69 (brs, 1H), 7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,60 (brs, 2H), 7,06
(dd, J = 2,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,90 (s,
1H), 3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,50 (t, J = 5,2 Hz,
4H)
- FAB-Masse (m/z): 365 ((M + 1)+)
- IR (KBr, cm–1): 1651, 1610, 1562,
1234
- Schmelzpunkt: 228–230°C
- Elementaranalyse: C18H19N8O·0,5H2O
Gefunden (%): C 58,26, H 5,62, N
29,80
Ber. (%): C 58,05, H 5,41, N 30,09
-
Beispiel 148
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1-methylimidazol-2-ylmethyl)piperazinyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 148
-
- Ausbeute: 44% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDC13):
7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,60 (brs, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,3 Hz,
1,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,49 (t,
J = 4,0 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 5,2 Hz, 4H)
- FAB-Masse (m/z): 380 ((M + 1)+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1608, 1560,
1446
- Schmelzpunkt: 126–127°C
-
Beispiel 149
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(pyrazol-3-ylmethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 149
-
- Ausbeute: 38% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,29
(s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,58 (brs, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (t, J
= 4,9 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H)
- FAB-Masse (m/z): 366 ((M + 1)+)
- IR (KBr, cm–1): 1651, 1614, 1565,
1228
- Schmelzpunkt: 228–230°C
-
Beispiel 150
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(thiazol-2-ylmethyl)piperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 150
-
- Ausbeute: 48% (hellbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0
Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,67 (brs, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,60 (t, J
= 4,9 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 4H)
- FAB-Masse (m/z): 383 ((M + 1)+)
- IR (KBr, cm–1): 1653, 1608, 1556,
1227
- Schmelzpunkt: 80–82°C
-
Beispiel 151
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 151
-
1,5
g (3,95 mmol) von Verbindung 24, die in Beispiel 24 erhalten wurde,
wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 17,2 ml (11,86 mmol)
einer 0,69 M Lösung
von Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise
zugegeben, gefolgt von 4-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung in
wässrige
Ammoniumchloridlösung
gegossen und dann mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger Ammoniumchloridlösung, Wasser
und anschließend
gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und ein Hauptprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel:
Chloroform) isoliert und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei
sich 0,92 g (Ausbeute: 55%) von Verbindung 151 als weißer Feststoff
ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,84 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 3,3
Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,99–6,95
(m, 2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz,
1H), 6,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,55 (t,
J = 8,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,12 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 2,38–2,31
(m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
IR
(KBr, cm–1):
3323, 2962, 1626, 1238, 1026
Schmelzpunkt: 136,0–137,4°C
-
Beispiel 152
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-(1-oxo-2-methylpropyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 152
-
2,12
g (9,84 mmol) Pyridiniumchlorchromat und 100 mg Silicagel wurden
in 20 ml Methylenchlorid suspendiert, und 833 mg (1,97 mmol) von
Verbindung 151, die in Beispiel 151 erhalten wurde, die in 4 ml
Methylenchlorid gelöst
waren, wurden tropfenweise zugegeben, gefolgt von 4-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur. Ether und wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu
dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur, und
unlösliche
Materialien wurden durch Filtration entfernt. Nach dem Eindampfen des
Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel:
Hexan-Chloroform (1 : 4)) gereinigt, wobei sich 551 mg (Ausbeute:
67%) von Verbindung 152 als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,29 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 6,99–6,84
(m, 4H), 6,60 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,6 Hz,
2H), 4,21 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Masse
(m/z): 421 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3354, 2970, 1632, 1518, 1234
Schmelzpunkt: 154,8–155,2°C
-
Beispiel 153
-
5-Amino-8-(1-oxo-2-methylpropyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 153
-
794
mg (1,88 mmol) von Verbindung 152, die in Beispiel 152 erhalten
wurde, wurden in 12 ml Trifluoressigsäure gelöst, und 1,36 ml (15,37 mmol)
Trifluormethansulfonsäure
wurden zugegeben, gefolgt von 19-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und
dann 1,5-stündigem
Rühren
bei 50°C.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser
und 4 N Natriumhydroxid wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit
gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft,
und der Rückstand
wurde aus Essigsäureethylester-Hexan
umkristallisiert, wobei sich 256 mg (Ausbeute: 50%) von Verbindung
153 als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 9,09–8,90
(brs, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,18 (Septett, J
= 6,6 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Masse (m/z): 271 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3490, 2831, 1657, 1512, 1230
Schmelzpunkt: 255,7–258,0°C
Elementaranalyse:
C13H13N5O2·0,1EtOH
Gefunden
(%): C 57,66, H 5,01, N 25,18
Ber. (%): C 57,47, H 4,97, N
25,35
-
Beispiel 154
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-(α-hydroxybenzyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 154
-
1,35
g (Ausbeute: 75%) von Verbindung 154 wurden unter Verwendung von
1,5 g (3,95 mmol) von Verbindung 24, die in Beispiel 24 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 151 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 7,63–7,60 (m, 2H), 7,56–7,53 (m,
2H), 7,41–7,28
(m, 2H), 7,23 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,95–6,90 (m, 2H), 6,83 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 5,6
Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H)
Masse
(m/z): 457 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3412, 1628, 1595, 1518, 1269
Schmelzpunkt: 127,8–132,4°C
-
Beispiel 155
-
8-Benzoyl-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 155
-
790
mg (Ausbeute: 66%) von Verbindung 155 wurden unter Verwendung von
1,21 g (2,65 mmol) von Verbindung 154, die in Beispiel 154 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 152 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,41 (s, 1H), 7,87–7,84 (m,
2H), 7,61–7,52
(m, 2H), 7,49–7,47
(m, 2H), 7,30 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,00–6,94 (m, 3H), 6,87 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,6
Hz, 2H), 3,89 (s, 6H)
Masse (m/z): 455 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3647, 3566, 3415, 1624, 1579, 1508, 1265
Schmelzpunkt: 168,2–168,9°C
-
Beispiel 156
-
5-Amino-8-benzoyl-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 156
-
271
mg (Ausbeute: 39%) von Verbindung 156 wurden unter Verwendung von
1,05 g (2,30 mmol) von Verbindung 155, die in Beispiel 155 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 153 als blassgelber Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,21 (s, 1H), 7,95 (t, J = 0,7
Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,66–7,64 (m, 1H), 7,56–7,51 (m,
2H), 7,13 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H)
Masse
(m/z): 305 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3423, 3235, 1660, 1591, 1510, 1323
Schmelzpunkt: 254,5–260,5°C
Elementaranalyse:
C16H11N5O2·0,1EtOH
Gefunden
(%): C 63,06, H 3,85, N 22,35
Ber. (%): C 62,79, H 3,77, N
22,60
-
Beispiel 157
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-propionyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 157
-
100
mg (0,236 mmol) von Verbindung 22, die in Beispiel 22 erhalten wurde,
und 46 mg (0,472 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid wurden
in 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und 1,31 ml einer 0,90 M Lösung von
Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei –10°C zugegeben.
Die Reaktionslösung
wurde 1 Stunde bei –5
bis –2°C, dann 3,5
Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 60°C gerührt. Nachdem
die Reaktionslösung
einmal auf Raumtemperatur abgekühlt
war, wurden 0,52 ml einer 0,90 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von 8-stündigem Rühren bei 60°C. Die Reaktionslösung wurde
in 1 N Salzsäure
gegossen, gefolgt von 1,5-stündigem Rühren bei
60°C. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch die Zugabe von Wasser und Chloroform extrahiert. Die
organische Phase wurde mit 2 N NaOH und gesättigter Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde abgetrennt und durch Silicageldünnschichtchromatographie gereinigt,
wobei sich 18 mg (Ausbeute: 19%) von Verbindung 157 als dunkelbrauner
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 8,55 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,27 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,07 (brs, 1H), 6,94–6,85 (m, 2H), 6,75 (dd, J
= 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H),
3,32–3,21
(m, 2H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Masse (m/z): 407 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3903, 3840, 3749, 3527, 1628, 1581
Schmelzpunkt: 197,4–198,0°C
-
Beispiel 158
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-propionyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 158
-
338
mg (Ausbeute: 69%) von Verbindung 158 wurden unter Verwendung von
780 mg (1,91 mmol) von Verbindung 157, die in Beispiel 157 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 153 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,50 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 1,7
Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76–6,74 (m, 1H), 3,34–3,28 (m,
2H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Masse (m/z): 257 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3440, 3017, 1641, 1531, 1412, 1227
Schmelzpunkt: 279,5–283,0°C
Elementaranalyse:
C12H11N5O2·0,2EtOH
Gefunden
(%): C 55,83, H 4,40, N 26,24
Ber. (%): C 55,89, H 4,61, N
26,28
-
Beispiel 159
-
8-Carboxy-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 159
-
19,92
g (47,04 mmol) von Verbindung 22, die in Beispiel 22 erhalten wurde,
wurden in 300 ml Ethanol gelöst,
19,74 g (470,4 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat und 7,5 ml Wasser
wurden zugegeben, gefolgt von 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluss.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C
abgekühlt,
100 ml Wasser wurden zugegeben, und der pH-Wert wurde unter Verwendung von
konzentrierter Salzsäure
auf 3,5 eingestellt. Die gefällten
Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, wobei sich 14,55
g (Ausbeute: 78%) von Verbindung 159 als weißer Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 12,80 (brs, 1H), 9,44 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7
Hz, 1H), 7,12 (brs, 1H), 6,98–6,80
(m, 2H), 6,68 (m, 1H), 4,72–4,68
(m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 3H)
IR (KBr, cm–1):
3661, 1701, 1638, 1616, 1265
Schmelzpunkt: 178,5–190,0°C
-
Beispiel 160
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-8-(N,O-dimethylhydroxylcarbamoyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 160
-
5
g (12,65 mmol) von Verbindung 159, die in Beispiel 159 erhalten
wurde, wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und 5,2 g (27,24 mmol)
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 4,17 g
(27,24 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden zugegeben, gefolgt von
15-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Als Nächstes
wurden 1,95 g (19,98 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid
zugegeben, gefolgt von 70-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur und dann 1,5-stündigem Rühren bei 50°C. Das Reaktionsgemisch wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt,
Wasser und wässriges
Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionslösungsmittel:
1,5% Methanol-Chloroform) gereinigt, wobei sich 1,35 g (Ausbeute:
24%) von Verbindung 160 als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8,30 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7
Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,98–6,92 (m, 2H), 7,83 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7
Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,41
(s, 3H)
Masse (m/z): 438 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3363, 2980, 1579, 1508, 1448, 1267
Schmelzpunkt: 144,0–148,3°C
-
Beispiel 161
-
8-Acetyl-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 161
-
1
g (2,28 mmol) von Verbindung 160, die in Beispiel 160 erhalten wurde,
wurden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 13,3 ml einer 0,86
M Lösung
von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden zugegeben, gefolgt
von 1,5-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung in wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen
und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger Ammoniumchloridlösung, Wasser
und dann gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel:
Chloroform) gereinigt, wobei sich 681 mg (Ausbeute: 76%) von Verbindung
161 als blassgelber Feststoff ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 8,74 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 1,7
Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,98–6,84 (m, 4H), 6,60 (dd, J
= 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 2,92
(s, 3H)
Masse (m/z): 393 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3263, 3230, 1619, 1508, 1267
Schmelzpunkt: 198,7–203,2°C
-
Beispiel 162
-
8-Acetyl-5-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 162
-
264
mg (Ausbeute: 63%) von Verbindung 162 wurden unter Verwendung von
681 mg (1,73 mmol) von Verbindung 161, die in Beispiel 161 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 153 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98
(d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,3
Hz, 1,7 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 1,7 Hz, 3H)
Masse (m/z): 243
(M+)
IR (KBr, cm–1):
3420, 3045, 1651, 1556, 1319, 1211
Schmelzpunkt: > 300°C
-
Beispiel 163
-
5-Amino-8-formyl-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 163
-
336
mg (Ausbeute: 28%) von Verbindung 163 wurden aus 2,0 g (5,27 mmol)
von Verbindung 24, die in Beispiel 24 erhalten wurde, auf dieselbe
Art und Weise wie in Beispiel 153 als blassgelber Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 10,02 (s, 1H), 9,28–9,11 (brs,
1H), 8,92–8,80
(m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,75
(dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H)
Masse (m/z): 229 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3320, 3140, 1637, 1558, 1508, 1421, 1323
Schmelzpunkt: 255°C (zersetzt)
Elementaranalyse:
C10H7N5O2·0,3H2O·0,2EtOH
Gefunden
(%): C 51,29, H 3,28, N 29,01
Ber. (%): C 51,23, H 3,64, N
28,72
-
Beispiel 164
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-isopropylcarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 164
-
400
mg (1,01 mmol) von Verbindung 159, die in Beispiel 159 erhalten
wurde, wurden in 8 ml Pyridin gelöst, und 1,32 ml (15,18 mmol)
Thionylchlorid und 1,29 ml (15,18 mmol) Isopropylamin wurden bei
0°C zugegeben,
gefolgt von 1-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck abgedampft, Wasser und wässriges Natriumhydrogencarbonat
wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform
extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel:
Chloroform) gereinigt, wobei sich 271 mg (Ausbeute: 61%) von Verbindung
164 als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8,84 (s, 1H), 8,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
7,63 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,99–6,94 (m,
2H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,61 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J =
6,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Masse
(m/z): 436 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3853, 3278, 1653, 1589, 1254
Schmelzpunkt: 168,5–171,2°C
-
Beispiel 165
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-isopropylcarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 165
-
102
mg (Ausbeute: 28%) von Verbindung 165 wurden unter Verwendung von
554 mg (1,27 mmol) von Verbindung 164, die in Beispiel 164 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 153 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,52 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,45
(s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,3
Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz,
6H)
Masse (m/z): 286 (M+)
IR (KBr,
cm–1):
3317, 2970, 1680, 1556, 1433, 1261
Schmelzpunkt: 228,4–229,3°C
Elementaranalyse:
C13H14N6O2·0,1EtOH
Gefunden
(%): C 54,47, H 4,92, N 28,69
Ber. (%): C 54,50, H 5,06, N
28,89
-
Beispiel 166
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-methylcarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 166
-
159
mg (Ausbeute: 31%) von Verbindung 166 wurden unter Verwendung von
400 mg (1,01 mmol) von Verbindung 159, die in Beispiel 159 erhalten
wurde, und Methylamin durch die Durchführung eines ähnlichen Verfahrens
wie das in Beispiel 164 als weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8,87 (s, 1H), 8,59–8,55 (m, 1H), 7,62 (dd, J
= 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,99–6,94 (m,
2H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H),
3,12 (d, J = 5,0 Hz, 3H)
Masse (m/z): 408 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3244, 1626, 1570, 1317, 1269
Schmelzpunkt: 214,0–215,3°C
-
Beispiel 167
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-methylcarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 167
-
303
mg (Ausbeute: 87%) von Verbindung 167 wurden unter Verwendung von
551 mg (13,48 mmol) von Verbindung 166, die in Beispiel 166 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 153 als blassdunkelbrauner Feststoff
erhalten.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7
Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 3,3 Hz,
1,7 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 5,0 Hz, 3H)
Masse (m/z): 258 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3471, 3390, 1659, 1558
Schmelzpunkt: 249,5–255,0°C
-
Beispiel 168
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-8-ethylcarbamoyl-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 168
-
153
mg (Ausbeute: 36%) von Verbindung 168 wurden unter Verwendung von
400 mg (1,01 mmol) von Verbindung 159, die in Beispiel 159 erhalten
wurde, und Ethylamin durch die Durchführung eines ähnlichen Verfahrens
wie das in Beispiel 164 als weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8,88 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,63 (dd,
J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,98–6,93 (m,
2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,61 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H),
3,87 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Masse
(m/z): 422 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3293, 2970, 1616, 1510, 1416, 1269
Schmelzpunkt: 207,4–208,0°C
-
Beispiel 169
-
5-Amino-8-ethylcarbamoyl-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 169
-
170
mg (Ausbeute: 40%) von Verbindung 169 wurden unter Verwendung von
663 mg (1,57 mmol) von Verbindung 168, die in Beispiel 168 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 30 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,78 (s, 1H), 8,64 (brs, 1H), 7,67
(t, J = 0,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,49 (brs, 2H), 3,65–3,55 (m, 2H), 1,34 (t, J =
7,3 Hz, 3H)
Masse (m/z): 272 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3320, 1647, 1560, 1421, 1261
Schmelzpunkt: 192,0–200,0°C
Elementaranalyse:
C12H12N6O2·0,5EtOH
Gefunden
(%): C 52,66, H 4,70, N 28,45
Ber. (%): C 52,88, H 5,12, N
28,46
-
Beispiel 170
-
8-(N,N-Diethylcarbamoyl)-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 170
-
1,2
g (2,83 mmol) von Verbindung 22, die in Beispiel 22 erhalten wurde,
wurden in 8 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und 0,82 ml Diethylamin
wurden zugegeben. 0,82 ml einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid
in Tetrahydrofuran wurden bei –5°C tropfenweise
zugegeben, gefolgt von 30-minütigem
Rühren, und
die Temperatur wurde auf 4°C
erhöht,
gefolgt von 7,5-stündigem
Rühren.
Die Reaktionslösung
wurde unter Eiskühlung
in wässrige
Ammoniumchloridlösung
gegossen, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organische Phase wurde mit wässriger
Ammoniumchloridlösung,
Wasser und dann gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel:
Chloroform) gereinigt, wobei sich 990 mg (Ausbeute: 77%) von Verbindung
170 als gelber Feststoff ergaben.
1H-NMR
(δ ppm,
CDCl3): 8,50 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,7
Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,97–6,92 (m,
2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,55 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H),
3,63 (brs, 2H), 3,42 (brs, 2H), 1,25 (brs, 6H)
Masse (m/z):
450 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3232, 2968, 1626, 1510, 1429, 1267
Schmelzpunkt: 67,4–73,8°C
-
Beispiel 171
-
5-Amino-8-(N,N-diethylcarbamoyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 171
-
60
mg (Ausbeute: 90%) von Verbindung 171 wurden unter Verwendung von
100 mg (0,22 mmol) von Verbindung 170, die in Beispiel 170 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 30 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,20 (brs, 2H), 7,94 (s, 1H),
7,89 (s, 1H), 7,20 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 3,3 Hz, 1,7
Hz, 1H), 3,46–3,42
(m, 4H), 1,21–1,12
(m, 6H)
Masse (m/z): 300 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3740, 3617, 3439, 1655, 1560, 1508, 1443
Schmelzpunkt: 92,4–95,7°C
Elementaranalyse:
C14H16N6O2·0,3H2O·0,2EtOH
Gefunden
(%): C 54,68, H 5,69, N 26,55
Ber. (%): C 54,92, H 5,70, N
26,68
-
Beispiel 172
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-8-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 172
-
780
mg (Ausbeute: 60%) von Verbindung 172 wurden unter Verwendung von
1,3 g (3,07 mmol) von Verbindung 22, die in Beispiel 22 erhalten
wurde, und 4,27 ml (8,54 mmol) einer 2 M Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran
durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 170 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,21 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 7,25 (s, 1H), 6,98–6,94
(m, 2H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,58
(dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s,
6H), 3,19 (brs, 3H), 3,09 (brs, 3H)
Masse (m/z): 422 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3415, 3210, 1628, 1574, 1429, 1248
Schmelzpunkt: 191,3–194,5°C
-
Beispiel 173
-
5-Amino-8-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 173
-
312
mg (Ausbeute: 66%) von Verbindung 173 wurden unter Verwendung von
740 mg (1,75 mmol) von Verbindung 172, die in Beispiel 172 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 30 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,29 (brs, 2H), 7,95 (s, 1H),
7,94 (s, 1H), 7,23 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7
Hz, 1H), 3,30 (brs, 6H)
Masse (m/z): 272 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3720, 3430, 1647, 1560, 1508, 1421, 1327
Schmelzpunkt: 241,5–242,0°C
Elementaranalyse:
C21H22N6O4·0,4H2O·0,3EtOH
Gefunden
(%): C 51,65, H 4,93, N 28,51
Ber. (%): C 51,66, H 5,03, N
28,65
-
Beispiel 174
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-piperidinocarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 174
-
1,09
g (Ausbeute: 77%) von Verbindung 174 wurden unter Verwendung von
1,3 g (3,07 mmol) von Verbindung 22, die in Beispiel 22 erhalten
wurde, und 0,61 ml (6,17 mmol) Piperidin durch die Durchführung eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 170 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,18 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 1,7
Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,98–6,94 (m,
2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,57 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H),
3,74 (brs, 2H), 3,44 (brs, 2H), 1,69 (brs, 6H)
Masse (m/z):
462 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3360, 2945, 1616, 1581, 1321, 1261
Schmelzpunkt: 154,0–155,5°C
-
Beispiel 175
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-piperidinocarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 175
-
250
mg (Ausbeute: 36%) von Verbindung 175 wurden unter Verwendung von
1,02 g (2,21 mmol) von Verbindung 174, die in Beispiel 174 erhalten
wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 30 als weißer Feststoff
erhalten.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,26 (brs, 2H), 7,95 (dd, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H),
7,21 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz,
1H), 3,58 (brs, 4H), 1,59 (brs, 6H)
Masse (m/z): 312 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3417, 2920, 1618, 1508, 1325, 1203
Schmelzpunkt: 119,8–123,0°C
Elementaranalyse:
C15H16N6O2·0,2H2O·0,7EtOH
Gefunden
(%): C 56,43, H 5,75, N 24,12
Ber. (%): C 56,57, H 5,96, N
24,14
-
Beispiel 176
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-morpholinocarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 176
-
1,12
g (Ausbeute: 78%) von Verbindung 176 wurden unter Verwendung von
1,3 g (3,07 mmol) von Verbindung 22, die in Beispiel 22 erhalten
wurde, und 0,54 ml (6,14 mmol) Morpholin durch die Durchführung eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 170 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
CDCl3): 8,28 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 1,7
Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 6,98–6,93 (m,
2H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,59 (dd,
J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H),
3,82 (brs, 4H), 3,55 (brs, 4H)
Masse (m/z): 464 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3853, 3370, 3140, 1601, 1513, 1268
Schmelzpunkt: 199,8–200,3°C
-
Beispiel 177
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-morpholinocarbamoyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 177
-
620
mg (Ausbeute: 92%) von Verbindung 177 wurden unter Verwendung von
1 g (2,15 mmol) von Verbindung 176, die in Beispiel 176 erhalten
wurde, durch die Durchführung
eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 30 als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,32 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H),
7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J
= 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 3,65 (brs, 4H), 3,38 (brs, 4H)
Masse
(m/z): 314 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3460, 3107, 1643, 1560, 1444, 1327, 1205
Schmelzpunkt: 258,0–259,8°C
Elementaranalyse:
C14H14N6O3·0,2EtOH
Gefunden
(%): C 53,46, H 4,50, N 26,09
Ber. (%): C 53,46, H 4,74, N
25,98
-
Beispiel 178
-
5-Amino-7-(4-brombenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 178
-
200
mg (0,84 mmol) von Verbindung 61, die in Beispiel 61 erhalten wurde,
wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und 141 mg (2,52 mmol)
Natriumhydrosulfid wurden zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei
120°C. Dann
wurde die Reaktionslösung
auf Raumtemperatur abgekühlt,
und 0,2 ml Wasser wurden zugegeben, gefolgt von 10-minütigem Rühren. Wenn
314 mg (1,26 mmol) p-Brombenzylbromid zugegeben wurden, gefolgt
von 30-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur, und anschließend Wasser dazu gegossen wurde,
wurde ein weißer
Feststoff gefällt.
Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und aus Ethanol
umkristallisiert, wobei sich 150 mg (Ausbeute: 45%) von Verbindung
178 als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 8,11 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,9 Hz, 3,3 Hz, 1H),
4,38 (s, 2H)
Masse (m/z): 404 ((M + 3)+),
403 ((M + 2)+), 402 ((M + 1)+),
401 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3141, 1670, 1598, 1560, 1178, 740
Schmelzpunkt: 200–201°C
-
Beispiel 179
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-methoxybenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 179
-
Die
Verbindung 179 wurde unter Verwendung von p-Methoxybenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 38%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,10 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,88
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,9 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,33 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
Masse (m/z): 355 (M+ + 2), 354 (M+ +
1), 353 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3172, 1664, 1585, 1511, 1174, 750
Schmelzpunkt: 210–211°C
Elementaranalyse:
C17H15N5O2S
Gefunden (%): C 57,75, H 4,24, N
19,61
Ber. (%): C 57,78, H 4,28, N 19,82
-
Beispiel 180
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-trifluormethoxybenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 180
-
Die
Verbindung 180 wurde unter Verwendung von p-Trifluormethoxybenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 79%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,14 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16
(d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,9 Hz, 2,6 Hz,
1H), 4,44 (s, 2H)
Masse (m/z): 409 ((M + 2)+),
408 ((M + 1)+), 407 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3129, 1668, 1591, 1550, 1508, 1309, 1151, 759
Schmelzpunkt:
225–226°C
Elementaranalyse:
C17H12F3N5O2S
Gefunden
(%): C 50,26, H 2,89, N 17,00
Ber. (%): C 50,12, H 2,97, N
17,19
-
Beispiel 181
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-picolylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 181
-
Die
Verbindung 181 wurde unter Verwendung von 4-Picolylchloridhydrochlorid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 37%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,15
(brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,14
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,42 (s, 2H)
Masse (m/z): 326 ((M + 2)+),
325 ((M + 1)+), 324 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3153, 1660, 1597, 1560, 1221
Schmelzpunkt: 208–209°C
Elementaranalyse:
C15H12N6OS·0,1EtOH·0,7H2O
Gefunden (%): C 53,54, H 3,89, N
24,63
Ber. (%): C 53,45, H 4,13, N 24,60
-
Beispiel 182
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(2-picolylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 182
-
Die
Verbindung 182 wurde unter Verwendung von 2-Picolylchloridhydrochlorid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 29%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,10
(brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,9 Hz, 7,6 Hz,
1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,0 Hz, 5,9 Hz, 1H),
7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3
Hz, 1H), 4,48 (s, 2H)
Masse (m/z): 326 ((M + 2)+),
325 ((M + 1)+), 324 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3104, 1655, 1585, 1544, 748
Schmelzpunkt: 187–188°C
-
Beispiel 183
-
5-Amino-7-benzylthio-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 183
-
Die
Verbindung 183 wurde unter Verwendung von Benzylbromid auf dieselbe
Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute:
33%
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,10 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
7,20–7,40
(m, 3H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,7
Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H)
Masse (m/z): 325 ((M + 2)+), 324 ((M + 1)+),
323 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3122, 1662, 1585, 1544, 1174, 752, 705
Schmelzpunkt: 200–201°C
Elementaranalyse:
C16H13N5OS·0,1H2O
Gefunden (%): C 59,09, H 4,21, N
21,80
Ber. (%): C 59,10, H 4,09, N 21,54
-
Beispiel 184
-
5-Amino-7-(4-cyanobenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 184
-
Die
Verbindung 184 wurde unter Verwendung von p-Cyanobenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 42%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,15 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,79 (d, 7 = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,49 (s, 2H)
Masse (m/z): 350 ((M + 2)+),
349 ((M + 1)+), 348 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3151, 2226, 1668, 1598, 1178, 933
Schmelzpunkt: 258–259°C
-
Beispiel 185
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-nitrobenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 185
-
Die
Verbindung 185 wurde unter Verwendung von p-Nitrobenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 42%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,19 (brs, 2H), 8,18 (d, J = 8,9
Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,54 (s, 2H)
Masse (m/z): 370 ((M + 2)+),
369 ((M + 1)+), 368 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1664, 1652, 1542, 1508, 1351
Schmelzpunkt: 135–136°C
-
Beispiel 186
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-methylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 186
-
Die
Verbindung 186 wurde unter Verwendung von p-Methylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 50%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,10 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,12
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,34 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
Masse (m/z): 339 ((M + 2)+), 338 ((M + 1)+),
337 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3122, 1670, 1587, 1508, 1217, 929, 756
Schmelzpunkt: 185–186°C
-
Beispiel 187
-
5-Amino-7-[4-(tert-butyl)benzylthio]-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 187
-
Die
Verbindung 187 wurde unter Verwendung von p-tert-Butylbenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 50%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,08 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14
(d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 2,0 Hz, 3,6 Hz,
1H), 4,35 (s, 2H), 1,26 (s, 9H)
Masse (m/z): 381 ((M + 2)+), 380 ((M + 1)+),
379 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3110, 2960, 1647, 1596, 1548, 1508, 1216, 929, 756
Schmelzpunkt:
192–193°C
-
Beispiel 188
-
5-Amino-7-(2-cyanobenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 188
-
Die
Verbindung 188 wurde unter Verwendung von o-Cyanobenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 43%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,18 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67
(dd, J = 7,5 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9 Hz, 8,8 Hz, 1H),
7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 2,0 Hz, 3,6
Hz, 1H), 4,58 (s, 2H)
Masse (m/z): 350 ((M + 2)+),
349 ((M + 1)+), 348 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3110, 2223, 1652, 1589, 1540, 1216, 779, 756
Schmelzpunkt:
200–201°C
-
Beispiel 189
-
5-Amino-7-(4-fluorbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 189
-
Die
Verbindung 189 wurde unter Verwendung von p-Fluorbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 56%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,12 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 5,3 Hz, 8,6 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8,6 Hz,
8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (dd, J
= 2,0 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H)
Masse (m/z): 343 ((M +
2)+), 342 ((M + 1)+),
341 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3128, 1668, 1589, 1176, 779
Schmelzpunkt: 201–202°C
-
Beispiel 190
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-methoxycarbonylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 190
-
Die
Verbindung 190 wurde unter Verwendung von α-Brom-p-toluylsäuremethylester
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 56%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,12 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 8,2
Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,48 (s, 2H), 3,84 (s, 3H)
Masse (m/z): 383 ((M + 2)+), 382 ((M + 1)+),
380 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3168, 1726, 1662, 1598, 1508, 1282, 754
Schmelzpunkt: 226–227°C
-
Beispiel 191
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(3-iodbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 191
-
Die
Verbindung 191 wurde unter Verwendung von m-Iodbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 47%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,13 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz,
1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H)
Masse
(m/z): 451 ((M + 2)+), 450 ((M + 1)+), 449 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3128, 1666, 1591, 1548, 1218, 1179, 937, 757
Schmelzpunkt:
169–170°C
-
Beispiel 192
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(3-nitrobenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 192
-
Die
Verbindung 192 wurde unter Verwendung von m-Nitrobenzylchlorid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 52%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,37 (s, 1H), 8,17 (brs, 2H),
8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J =
1,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,3
Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,0 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,56 (s,
2H)
Masse (m/z): 370 ((M + 2)+), 369
((M + 1)+), 368 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3085, 1672, 1654, 1588, 1508, 1359, 781, 746
Schmelzpunkt:
191–192°C
-
Beispiel 193
-
5-Amino-7-(3-cyanobenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 193
-
Die
Verbindung 193 wurde unter Verwendung von m-Cyanobenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 51%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,17 (brs, 2H), 7,98 (s, 1H),
7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,3
Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,45 (s,
2H)
Masse (m/z): 350 ((M + 2)+), 349
((M + 1)+), 348 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3166, 2223, 1646, 1635, 1598, 1375, 1215, 926, 742
Schmelzpunkt:
201–202°C
-
Beispiel 194
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(2-nitrobenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 194
-
Die
Verbindung 194 wurde unter Verwendung von o-Nitrobenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 58%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,19 (brs, 2H), 8,06 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70
(dd, J = 7,4 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6 Hz, 7,9 Hz, 1H),
7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3
Hz, 1H), 4,72 (s, 2H)
Masse (m/z): 370 ((M + 2)+),
369 ((M + 1)+), 368 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3120, 1654, 1594, 1558, 1332, 750
Schmelzpunkt: 186–187°C
-
Beispiel 195
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(2-phenylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 195
-
Die
Verbindung 195 wurde unter Verwendung von o-Phenylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 42%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,08 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30–7,60
(m, 7H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6
Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,32 (s, 2H)
Masse (m/z): 401
((M + 2)+), 400 ((M + 1)+),
399 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3120, 1654, 1595, 1355, 777
Schmelzpunkt: 188–190°C
-
Beispiel 196
-
5-Amino-7-(4-carboxy-2-nitrobenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 196
-
Die
Verbindung 196 wurde unter Verwendung von α-Brom-m-nitro-p-toluylsäure auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 29%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 13,61 (brs, 1H), 8,47 (s, 1H),
8,18 (brs, 2H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H),
6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H)
Masse (m/z):
431 (M+ + H2O)
IR
(KBr, cm–1):
1700, 1637, 1591, 1537, 1359, 1213, 754
Schmelzpunkt: 298–300°C (zersetzt)
-
Beispiel 197
-
5-Amino-7-(4-carboxylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 197
-
Die
Verbindung 197 wurde unter Verwendung von α-Chlor-p-toluylsäure auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 42%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 12,88 (brs, 1H), 8,12 (brs, 2H),
7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (dd, J
= 2,0 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H)
Masse (m/z): 369 ((M +
2)+), 368 ((M + 1)+),
367 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1697, 1629, 1589, 1539, 1271, 756
Schmelzpunkt: 283–284°C
-
Beispiel 198
-
5-Amino-7-(4-chlorbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 198
-
Die
Verbindung 198 wurde unter Verwendung von p-Chlorbenzylchlorid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 52%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,12 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,40 (s, 2H)
Masse (m/z): 359 ((M + 2)+),
358 ((M + 1)+), 357 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3110, 1662, 1541, 771, 738
Schmelzpunkt: 197–198°C
-
Beispiel 199
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(3-trifluormethylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 199
-
Die
Verbindung 199 wurde unter Verwendung von m-Trifluormethylbenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 52%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,15 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53–7,54 (m,
2H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz,
3,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H)
Masse (m/z): 393 ((M + 2)+), 392 ((M + 1)+),
391 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3058, 1675, 1587, 1328, 1116, 781
Schmelzpunkt: 156–157°C
-
Beispiel 200
-
5-Amino-7-(2-chlorbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 200
-
Die
Verbindung 200 wurde unter Verwendung von o-Chlorbenzylchlorid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 48%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,17 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 3,7 Hz, 5,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 3,3 Hz,
5,6 Hz, 1H), 7,29–7,33
(m, 2H), 7,16 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,7
Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H)
Masse (m/z): 359 ((M + 2)+), 358 ((M + 1)+),
357 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3120, 1662, 1587, 1546, 1222, 748
Schmelzpunkt: 169–170°C
-
Beispiel 201
-
5-Amino-7-(2-fluorbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 201
-
Die
Verbindung 201 wurde unter Verwendung von o-Fluorbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1 als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute:
44%
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,14 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 1,6 Hz,
7,9 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,13–7,25 (m, 3H), 6,85 (s, 1H),
6,71 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H)
Masse (m/z):
343 ((M + 2)+), 342 ((M + 1)+),
341 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3172, 1646, 1591, 1540, 1355, 746
Schmelzpunkt: 178–179°C
-
Beispiel 202
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(3-methylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 202
-
Die
Verbindung 202 wurde unter Verwendung von m-Methylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1 als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute:
49%
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,11 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18–7,25 (m,
2H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,80 (s,
1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)
Masse
(m/z): 339 ((M + 2)+), 338 ((M + 1)+), 337 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3124, 1664, 1587, 1351, 752
Schmelzpunkt: 182–183°C
-
Beispiel 203
-
5-Amino-7-(2,6-dichlorbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 203
-
Die
Verbindung 203 wurde unter Verwendung von 2,6-Dichlorbenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 41%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,17 (brs, 2H), 7,95 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,66 (s, 2H)
Masse (m/z): 395 ((M + 4)+),
394 ((M + 3)+), 393 ((M + 2)+),
392 ((M + 1)+), 391 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1645, 1608, 1327, 995, 785
Schmelzpunkt: 195–196°C
-
Beispiel 204
-
5-Amino-7-(2,6-difluorbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 204
-
Die
Verbindung 204 wurde unter Verwendung von 2,6-Difluorbenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 erhalten.
Ausbeute:
42%
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,12 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (tt, J = 7,8 Hz,
7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,92 (s, 1H),
6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H)
Masse (m/z):
361 ((M + 2)+), 360 ((M + 1)+),
359 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1645, 1623, 1356, 1327, 996, 785
Schmelzpunkt: 168–169°C
-
Beispiel 205
-
5-Amino-7-(2-anthrylmethylbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 205
-
Die
Verbindung 205 wurde unter Verwendung von 9-Anthrylmethylchlorid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als gelber Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 45%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,9
Hz, 2H), 8,23 (brs, 2H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 6,6 Hz, 8,9 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 6,6
Hz, 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,73 (dd,
J = 2,0 Hz, 3,7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H)
Masse (m/z): 425 ((M
+ 2)+), 424 ((M + 1)+),
423 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3047, 1670, 1646, 1589, 1147, 790, 750
Schmelzpunkt: 195–196°C
-
Beispiel 206
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-trifluormethylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 206
-
Die
Verbindung 206 wurde unter Verwendung von p-Trifluormethylbenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 48%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,15 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 1,6
Hz, IH), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,50 (s, 2H)
Masse (m/z): 393 ((M + 2)+),
392 ((M + 1)+), 391 (M+),
359, 357
IR (KBr, cm–1): 3112, 1668, 1592,
1550, 1335, 1109, 1070
Schmelzpunkt: 236–237°C
-
Beispiel 207
-
5-Amino-7-(4-benzyloxybenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 207
-
Die
Verbindung 207 wurde unter Verwendung von p-Benzyloxybenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 62%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,10 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,31-7,45 (m, 7H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 2,0 Hz, 3,6 Hz, 1H),
5,08 (s, 2H), 4,33 (s, 2H)
Masse (m/z): 429 (M+),
396
IR (KBr, cm–1): 3101, 1651, 1602,
1540, 1508, 1248, 737
Schmelzpunkt: 183–184°C
-
Beispiel 208
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-isopropylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 208
-
Die
Verbindung 208 wurde unter Verwendung von p-Isopropylbenzylbromid
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 54%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,10 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,35 (s, 2H), 2,85 (Sep., J = 6,6 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,6
Hz, 6H)
Masse (m/z): 367 ((M + 2)+),
366 ((M + 1)+), 365 (M+),
333, 332
IR (KBr, cm–1): 3174, 1659, 1600,
1535, 1217, 931, 748
Schmelzpunkt: 201–202°C
-
Beispiel 209
-
5-Amino-7-(4-ethylbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 209
-
Die
Verbindung 209 wurde unter Verwendung von p-Ethylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 39%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,10 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,35 (s, 2H), 2,58 (Sep., J = 7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 6,6
Hz, 3H)
Masse (m/z): 353 ((M + 2)+),
352 ((M + 1)+), 351 (M+),
319, 318
IR (KBr, cm–1): 3172, 1660, 1603,
1550, 1215, 748
Schmelzpunkt: 221–222°C
-
Beispiel 210
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-phenylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 210
-
Die
Verbindung 210 wurde unter Verwendung von p-Phenylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 46%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 8,13 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,55–7,66
(m, 2H), 7,45 (dd, J = 6,9 Hz, 7,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 6,9 Hz,
1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 2,0 Hz,
3,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H)
Masse (m/z): 399 (M+),
366
IR (KBr, cm–1): 3168, 1666, 1600,
1639, 1599, 1570, 1550, 1356, 1325, 750
Schmelzpunkt: 235–236°C
-
Beispiel 211
-
5-Amino-7-(4-formylbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 211
-
Die
Verbindung 211 wurde unter Verwendung von p-Formylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 65%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 9,97 (s, 1H), 8,16 (brs, 2H),
7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (dd, J
= 1,6 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H)
Masse (m/z): 353 ((M +
2)+), 352 ((M + 1)+),
351 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3122, 1686, 1654, 1594, 1558, 781
Schmelzpunkt: 142–144°C
-
Beispiel 212
-
5-Amino-7-(3-formylbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 212
-
Die
Verbindung 212 wurde unter Verwendung von m-Formylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 36%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 10,00 (s, 1H), 8,13 (brs, 2H),
8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,1 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6 Hz, 3,3 Hz,
1H), 4,51 (s, 2H)
Masse (m/z): 353 ((M + 2)+),
352 ((M + 1)+), 351 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3122, 1685, 1672, 1587, 1535, 1353, 1222, 781, 752
Schmelzpunkt:
142–144°C
-
Beispiel 213
-
5-Amino-7-(2-formylbenzylthio)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 213
-
Die
Verbindung 213 wurde unter Verwendung von o-Formylbenzylbromid auf
dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff
erhalten.
Ausbeute: 40%
1H-NMR
(δ ppm,
DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 8,16 (brs, 2H),
7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,3 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 6,6
Hz, 7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (dd,
J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H)
Masse (m/z): 352 ((M
+ 1)+), 351 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3155, 1695, 1647, 1592, 1356, 928, 736
Schmelzpunkt: 196–197°C
-
Beispiel 214
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(β-phenethylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 214
-
Die
Verbindung 214 wurde unter Verwendung von β-Phenethylbromid auf dieselbe
Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute:
94%
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,08 (brs, 2H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19–7,33 (m, 5H), 7,17 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 2,0 Hz, 3,3 Hz, 1H), 3,36
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
Masse (m/z):
338 ((M + 1)+), 337 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
3112, 1670, 1585, 1548, 935, 734
Schmelzpunkt: 174–175°C
-
Beispiel 215
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(α-methylbenzylthio)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 215
-
Die
Verbindung 215 wurde unter Verwendung von α-Methylbenzylbromid auf dieselbe
Art und Weise wie in Beispiel 178 als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute:
71%
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,08 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
7,35 (dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H),
4,98 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 7,3 Hz, 3H)
Masse (m/z):
339 ((M + 2)+), 338 ((M + 1)+),
337 (M+)
IR (KBr, cm–1):
3122, 1646, 1542
Schmelzpunkt: 192–193°C
-
Beispiel 216
-
7-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 216
-
Die
Verbindung 216 (Ausbeute: 41%) wurde unter Verwendung von 4,6-Dichlor-5-methyl-2-methylthiopyrimidin
auf dieselbe Art und Weise wie in Referenzbeispiel 19 und dann Beispiel
29 als weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 6,60 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J
= 3,6 Hz, 1H), 7,17–6,83
(m, 3H), 6,57 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,40–6,30 (m, 1H), 4,71 (d, J =
5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,51 (s, 3H)
Masse
(m/z): 399 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1629, 1614, 1575, 1506
Schmelzpunkt: 163,5–164,0°C
-
Beispiel 217
-
5-Amino-7-chlor-2-(2-furyl)-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 217
-
2,76
g (Ausbeute: 89%) von Verbindung 217 wurden unter Verwendung von
5,0 g (12,5 mmol) von Verbindung 216, die in Beispiel 216 erhalten
wurde, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 30 als gelber
Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 6,63 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J
= 0,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,06 (brs, 2H),
2,17 (s, 3H)
Masse (m/z): 249 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1677, 1668, 1591, 1581
Schmelzpunkt: 124,5–126,0°C
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von Verbindung 217,
die in Beispiel 217 erhalten wurde, auf dieselbe Art und Weise wie
in Beispiel 62 hergestellt.
-
Beispiel 218
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-methyl-7-(4-methylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 218
-
- Ausbeute: 70% (brauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53 (brs, 2H), 7,13 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
6,68 (dd, J = 3,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,21–3,16 (m, 4H), 2,46–2,43 (m,
4H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H)
- Masse (m/z): 313 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1731, 1646, 1591,
1556, 1322
- Schmelzpunkt: 192,5–193,0°C
- Elementaranalyse: C15H19N7O·0,1i-PrOH·0,8EtON·0,2H2O
Gefunden (%): C 56,87, H 6,67, N
26,80
Ber. (%): C 56,75, H 7,09, N 26,93
-
Beispiel 219
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-methyl-7-(4-phenylpiperazinyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 219
-
- Ausbeute: 39% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,89 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,57 (brs, 2H), 7,24 (t, J = 8,6 Hz, 2H),
7,14 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (t, J =
7,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,38–3,25 (m,
8H), 2,78 (s, 3H)
- Masse (m/z): 375 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1662, 1608, 1552,
1409
- Schmelzpunkt: 269,5–270,0°C
- Elementaranalyse: C20H21N7O·0,3H2O
Gefunden (%): C 63,11, H 5,70, N
25,79
Ber. (%): C 63,08, H 5,72, N 25,75
-
Beispiel 220
-
5-Amino-7-(4-benzylpiperazinyl)-2-(2-furyl)-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 220
-
- Ausbeute: 80% (blassbrauner Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,88 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,50 (brs, 2H), 7,35–7,25 (m, H), 7,11 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3,3 Hz, 1,6 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,25–3,19 (m,
4H), 2,56–2,49
(m, 4H), 2,21 (s, 3H)
- Masse (m/z): 389 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1652, 1648, 1600,
1558
- Schmelzpunkt: 217,5–219,0°C
- Elementaranalyse: C21H23N7O·0,1EtOH·1,6H2O
Gefunden (%): C 60,14, H 6,04, N
22,99
Ber. (%): C 60,21, H 6,39, N 23,18
-
Beispiel 221
-
5-Amino-7-[4-(t-butoxycarbonyl)piperazinyl]-2-(2-furyl)-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 221
-
- Ausbeute: 53% (gelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,56 (brs, 2H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
3,51–3,40
(m, 4H), 3,18–3,08
(m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,43 (s, 9H)
- Masse (m/z): 399 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1700, 1654, 1594,
1558
- Schmelzpunkt: 223,5–224,0°C
- Elementaranalyse: C19H25N7O3
Gefunden
(%): C 57,15, H 6,54, N 24,80
Ber. (%): C 57,13, H 6,31, N
24,54
-
Beispiel 222
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 222
-
- Ausbeute: 48% (blassgelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,87 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49 (brs, 2H), 7,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H),
6,68 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,41–4,33 (m, 1H), 3,55–3,46 (m,
2H), 3,25–3,12
(m, 4H), 2,61–2,40
(m, 6H), 2,22 (s, 3H)
- Masse (m/z): 343 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1660, 1652, 1646,
1560
- Schmelzpunkt: 209,5–210,0°C
- Elementaranalyse: C16H21N7O2·0,3EtOH·1,0H2O
Gefunden (%): C 53,24, H 6,38, N
26,14
Ber. (%): C 53,14, H 6,66, N 26,13
-
Beispiel 223
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-[4-(2-methoxylethyl)[piperazinyl]-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 223
-
- Ausbeute: 51% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
7,88 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,51 (brs, 2H), 7,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H),
6,68 (dd, J = 3,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25
(s, 3H), 3,21–3,17
(m, 4H), 2,56–2,48
(m, 6H), 2,22 (s, 3H)
- Masse (m/z): 357 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1654, 1600, 1560,
1405
- Schmelzpunkt: 218,5–219,0°C
-
Beispiel 224
-
5-Amino-2-(2-furyl)-8-methyl-7-piperazinyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-c]pyrimidinhydrochlorid
-
Verbindung 224
-
40
ml 4 M Salzsäure-Essigsäureethylester
wurden zu 1,45 g (13,63 mmol) von Verbindung 221, die in Beispiel
221 erhalten wurde, gegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. 100
ml Ether wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und der gefällte Feststoff
wurde durch Filtration aufgenommen. Der aufgenommene Feststoff wurde
mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,25 g
(Ausbeute: quantitativ) von Verbindung 224 als brauner Feststoff
ergaben.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
9,60 (brs, 2H), 7,97 (brs, 1H), 7,41 (brd, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76–6,74 (m,
1H), 3,58–3,42
(m, 4H), 3,23–3,15
(m, 4H), 2,27 (s, 3H)
Masse (m/z): 299 (M+)
IR
(KBr, cm–1):
1672, 1629, 1619, 1564
Schmelzpunkt: 232,0–234,0°C
-
Beispiel 225
-
5-Amino-7-butylthio-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 225
-
700
mg (1,82 mmol) von Verbindung 29, die in Beispiel 29 erhalten wurde,
wurden in 10 ml DMF gelöst, und
440 mg (5,45 mmol) Natriumhydrosulfid wurden zugegeben, gefolgt
von 3-stündigem Rühren bei
140°C. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 0,1 ml Wasser wurden zugegeben,
und dann wurden 2,07 ml (18,2 mmol) n-Butyliodid zugegeben, gefolgt
von 1-stündigem
Rühren.
Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser und Chloroform
extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und durch Silicagelsäulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel:
Chloroform) gereinigt, wobei sich ein Hauptprodukt ergab. Unter
Verwendung des erhaltenen Hauptprodukts wurden 260 mg (Ausbeute:
49%) von Verbindung 225 durch die Durchführung eines ähnlichen
Verfahrens wie das in Beispiel 30 als blassbrauner Feststoff erhalten.
1H-NMR (δ ppm,
DMSO-d6): 8,02 (brs, 2H), 7,91 (d, J = 1,0
Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 3,0
Hz, 1,0 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,63 (q, J = 7,3 Hz,
2H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Masse
(m/z): 289 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1656, 1646, 1594, 1589, 1421
Schmelzpunkt: 130,5–131,0°C
Elementaranalyse:
C13H15N5OS·0,3EtOH
Gefunden
(%): C 54,20, H 5,48, N 23,03
Ber. (%): C 53,87, H 5,59, N
23,10
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von 4,6-Dichlor-2-methylthiopyrimidin
und entsprechend 4-Bromphenol oder 4-Iodphenol auf dieselbe Art
und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel 226
-
7-(4-Bromphenoxy)-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 226
-
- Ausbeute: 29% (4 Schritte) (weißer Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
9,12 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,18–7,14 (m,
3H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,3 Hz,
1,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,35 (d, J
= 5,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 3H)
- Masse (m/z): 521 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1635, 1585, 1413
- Schmelzpunkt: 138,5–139,0°C
-
Beispiel 227
-
5-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)-7-(4-iodphenoxy)-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 227
-
- Ausbeute: 29% (4 Schritte) (blassgelber Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, CDCl3):
7,71 (dd, J = 6,9 Hz, 2,3 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,17
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 6,9 Hz, 2,3 Hz, 2H), 6,84–6,80 (m,
3H), 6,56 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,26 (s, 3H), 4,58 (d, J =
5,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H)
- Masse (m/z): 569 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1608, 1596, 1513,
1411
- Schmelzpunkt: 74,5–80,0°C
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindungen,
die in den Beispielen 226 und 227 erhalten wurden, auf dieselbe
Art und Weise wie in Beispiel 30 hergestellt.
-
Beispiel 228
-
5-Amino-7-(4-bromphenoxy)-2-(2-furyl)-8-methyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 228
-
- Ausbeute: 95% (weißer
Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,19 (brs, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9 Hz, 1,0 Hz, 2H),
7,18 (dd, J = 6,9 Hz, 1,0 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,70–6,73 (m,
1H), 6,34 (s, 1H)
- Masse (m/z): 371 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1660, 1600, 1564,
1560, 1483
- Schmelzpunkt: 234,0–235,0°C
- Elementaranalyse: C15H10BrN5O2
Gefunden
(%): C 48,55, H 2,64, N 18,57
Ber. (%): C 48,41, H 2,71, N
18,82
-
Beispiel 229
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-iodphenoxy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 229
-
- Ausbeute: quantitativ (weißer Feststoff)
- 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
8,17 (brs, 2H), 7,92 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 6,6 Hz,
2,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,9 Hz, 2,0
Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H)
- Masse (m/z): 418 (M+)
- IR (KBr, cm–1): 1672, 1602, 1565,
1226
- Schmelzpunkt: 234,5–236,0°C
-
Beispiel 230
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-pyridyl)phenoxy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 230
-
500
mg (0,96 mmol) von Verbindung 228, die in Beispiel 228 erhalten
wurde, wurden in 10 ml DMF gelöst,
und 222 mg (0,96 mmol) Silberoxid und 56 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
wurden zugegeben, gefolgt von 5-minütigem Rühren bei 100°C. Als Nächstes wurden
600 mg (1,63 mmol) 2-Pyridyltributylzinn zugegeben, gefolgt von
weiterem 12-stündigem Rühren bei
100°C. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wässrige Ammoniumfluoridlösung wurde
zugegeben, gefolgt von 1-stündigem Rühren, und
der gefällte
Feststoff wurde durch Filtration unter Verwendung von Celite entfernt.
Das Filtrat wurde durch die Zugabe von Chloroform und Wasser extrahiert.
Die organische Phase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Silicagelsäulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel:
2% Methanol-Chloroform) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation
aus Ethanol, wobei sich 360 mg (Ausbeute: 74%) von Verbindung 230
als weißer
Feststoff ergaben.
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8,72–8,70
(m, 1H), 8,06 (dd, J = 6,6 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,79–7,75 (m, 2H), 7,62 (t, J = 1,0
Hz, 1H), 7,29–7,24
(m, 3H), 7,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz,
1H), 6,3 5 (s, 1H), 6,16 (brs, 2H)
Masse (m/z): 370 (M+)
IR (KBr, cm–1):
1652, 1600, 1560, 1402
Schmelzpunkt: 204,5–205,0°C
Elementaranalyse: C20H14N6O2·0,2H2O·0,3EtOH
Gefunden
(%): C 63,75, H 3,97, N 21,49
Ber. (%): C 63,80, H 4,21, N
21,67
-
Beispiel 231
-
5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-thiazolyl)phenoxy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
-
Verbindung 231
-
Die
Verbindung 231 wurde unter Verwendung von 2-Thiazolotributylzinn
auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 230 erhalten.
Ausbeute:
25% (weißer
Feststoff)
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6):
9,14 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (brs, 2H), 7,92 (t, J = 1,0 Hz,
1H), 7,60 (dd, J = 6,6 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 6,6 Hz, 2,0
Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (s,
1H)
Masse (m/z): 376 (M+)
IR (KBr,
cm–1):
1662, 1604, 1398, 1224
Schmelzpunkt: 200,5–203,0°C
-
Formulierungsbeispiel
1 Tabletten
-
Tabletten
der folgenden Zusammensetzung werden auf die übliche Art und Weise hergestellt.
Verbindung
63 | 10
mg |
Lactose | 30
mg |
Kartoffelstärke | 15
mg |
Polyvinylalkohol | 1,5
mg |
Magnesiumstearat | 0,5
mg |
-
Formulierungsbeispiel
2 Kapseln
-
Kapseln
der folgenden Zusammensetzung werden auf die übliche Art und Weise hergestellt.
Verbindung
63 | 10
mg |
Lactose | 100
mg |
Magnesiumstearat | 2,5
mg |
-
Diese
Komponenten werden gemischt und in Gelatinekapseln verpackt.
-
Formulierungsbeispiel
3 Injektionen
-
Injektionen
der folgenden Zusammensetzung werden auf die übliche Art und Weise hergestellt.
Verbindung
63 | 2
mg |
gereinigtes
Sojabohnenöl | 200
mg |
gereinigtes
Eidotterlecithin | 24
mg |
Glycerin
zur Injektion | 50
mg |
destilliertes
Wasser zur Injektion | 1,72
ml |
-
INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
-
Die
vorliegende Erfindung stellt neue Triazolopyrimidinderivate und
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon bereit, die Adenosin-A2A-Rezeptorantagonismus
aufweisen und zur Behandlung oder Vorbeugung von verschiedenen Erkrankungen
verwendbar sind, die durch Hyperaktivität des Adenosin-A2A-Rezeptoren
(zum Beispiel Parkinson-Krankheit, Altersdemenz oder Depressionen)
verursacht werden.