BRPI0619260A2 - derivados de oxadiazol com atividade de receptor ctrh2, composição farmacêutica que os compreende e uso dos referidos derivados - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE OXADIAZOL COM ATIVIDADE NO RECEPTOR CTRH~ 2~, COMPOSIçãO FARMACEUTICA QUE OS COMPREENDE E USO DOS REFERIDOS DERIVADOS.A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i) que são ligantes de CRTH~ 2~, úteis no tratamento de doenças inflamatórias, auto-imunes, respiratórias ou alérgicas: em que R~ 1~ é hidrogênio ou metila e R~ 2~ é cicloalquila opcionaímente substituida ou heterociclila não-aromática opcionalmente substituida que possui 4 a 6 átomos no anel; ou R~ 1~ e R~ 2~, obtidos juntamente com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel cicloalquila opcionalmente substituida ou heterociclila não-aromática opcionalmente substituida que possui 4 a 6 átomos no anel; R é hidrogênio ou um substituinte opcional; sendo que o anel fenila que contém o substituinte R é opcionaímente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes opcionais; A é hidrogênio ou alquila C~ 1~-C~ 3~; o anel Ar é um anel fenila ou heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE OXADIAZOL COM ATIVIDADE NO RECEPTOR CTRH2, COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E USO DOS REFERIDOS DERIVADOS".

A presente invenção refere-se ao uso de uma classe de compos- tos que são ligantes do receptor CRT2 (molécula homóloga Çhemoattractant Receptor expressa sobre células auxiliares T tipo 2), no tratamento de doen- ças responsivas à modulação de atividade de receptor CRT2, principalmente doenças que possuem um componente inflamatório significativo. A presente invenção também se refere a novos elementos de tal classe de ligantes e composições farmacêuticas que contêm esses.

Muitas classes de agentes antiinflamatórios são conhecidas, in- clusive os compostos antiinflamatórios não-esteroidais conhecidos como NSAIDs e os inibidores de ciclooxigenase (COX-1 e COX-2). O ácido ben- zoilfenilacético e alguns derivados de benzofenona com substituintes carbo- ximetóxi em um dos anéis foram identificados como agentes antiinflamató- rios (vide, por exemplo, Khanum et. al. Bioorganic Chemistry Vol 32, No. 4, 2004, páginas 211 a 222 e as referências citadas nesse). Alguns ácidos o- fenil carbamoil-fenoxiacático e tetrazóis o-benzamido-fenoximetil foram regis- trados como agente antiinflamatório potencial, vide, por exemplo, Drain et. al. J. Pharm. Pharmac., 1971 , 23, 857 a 864 e ibid 1970, 22, 684 a 693. WO 99/15520 descreve alguns derivados de benzofenona com substituintes carbo- ximetóxi ou tetrazolilmetóxi em um dos anéis, sintetizados como elementos de um grupo de compostos relatado ter atividade inibidora de receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR) e utilidade em uma variedade de esta- dos de doenças inclusive diabetes, doença cardíaca e doença circulatória.

O ligante natural do receptor CRT2 acoplado por proteína-G é prostaglandina D2. Como seu nome indica, CRT2 é expresso sobre células auxiliares T tipo 2 (células T2), porém também é conhecido para ser expres- so sobre células eosinófilas e basófilas. A ativação celular como resultado da ligação de PGD2 ao receptor CRT2 resulta em uma resposta biológica complexa, inclusive na liberação de mediadores inflamatórios. Os níveis ele- vados de PGD2 são, portanto, associados com muitas doenças que possu- em um forte componente inflamatório, tal como asma, rinlte e alergias. O bloqueio da ligação de PGD2 ao receptor CRT2 é, portanto, uma estratégia terapêutica útil para o tratamento de tais doenças.

Alguns ligantes de molécula pequena de CRT2, que aparente- mente atuam como antagonistas de PGD2, são conhecidos, por exemplo, como sugerido nas seguintes publicações de patente: WO 03/097042, WO 03/097598, WO 03/066046, WO 03/066047, WO 03/101961, WO 03/101981, GB 2388540, WO 04/089885 e WO 05/018529.

As estruturas de compostos antagonistas de PGD2 referidas em algumas das publicações anteriores possuem um sistema de anel de núcleo bicíclico ou tricíclico relacionado ao núcleo indol de indometacina, um agente antiinflamatório conhecido, no momento conhecido por se ligar a CRT2. A presente invenção surge da identificação de uma classe de compostos que possuem um núcleo monocíclico cujas porções substituintes são seleciona- das e orientadas pelo núcleo monocíclico para interagirem e se ligarem a CRT2. A classe de compostos, aos quais a invenção está relacionada, é, dessa forma, capaz de modular a atividade de CRT2, e é útil no tratamento de doenças que beneficiam-se de tal modulação, por exemplo, asma, alergia e rinite.

O pedido co-pendente internacional PCT/EP2005/005884 está relacionado ao uso de um composto da fórmula (IA) ou um sal, hidrato ou solvato desse na fabricação de uma composição para o tratamento de doen- ça responsiva à modulação de atividade de receptor CRT2:

<formula>formula see original document page 3</formula>

onde

A representa um grupo carboxila -COOH, ou um bioisóstero de carboxila;

A1 é hidrogênio ou metila;

anel Ar1 é um anel fenila opcionalmente substituído ou um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos, onde AA1CHO- e 12 são liga- dos a átomos de anel adjacentes;

cada anel Ar2, Ar3 representa independentemente um anel fenila ou heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos, ou um sistema de anel bicí- clico que consiste em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 ele- mentos que é benzeno-fundido ou fundido com um anel heteroarila monocí- clico de 5 ou 6 elementos, sendo que o dito anel ou sistema de anel é opcio- nalmente substituído;

t é O ou 1;

cada 12 e L3 representa independentemente um radical divalen- te da fórmula-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p em que

m, n e ρ são, independentemente, O ou 1,

Alk1 e Alk2 são, independentemente, radicais alquileno C1-C3 ou alquenileno C2-C3 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos que podem conter uma ligação -O-, -S- ou -NR compatível onde R é hidro- gênio ou alquila C1-C3, e

Z é -O-; -S-; -C(=O)-; -SO2-; -SO-; -NR-, -NRSO2-, -SO2NR-, - C(=0)NR-, -NRC(=O)-, -NRCONH-, -NHCONR-, -NRC(=NR)NH-, - NHC(=NR)NR-, -C(R)=N-NR-, ou -NR-N=C(R)- em que R é hidrogênio ou alquila CrC3; ou um radical carbocíclico ou heterocíclico divalente de 5 ou 6 elementos, desde que

(A) o comprimento total de 12 e L3 não exceda aquele de uma cadeia saturada não-ramificada de 10 átomos de carbono; e

(B) L2 não seja -C(=O)-, -C(=O)NR-, ou -NRC(=O)- quando Ar2 for fenila opcionalmente substituída; e

(C) (a) L2 não seja uma ligação e (b) p em L2 não seja O quan- do n for 1 e Z for arila ou heteroarila, e

(D) (a) L2 não seja -O-, -SO2-, -NR-, -CHRxRl- ou -CH(Rx)(OR1)-, em que Rx e Ry são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquila Cr C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, ou cicloalquila C3-C7 ou se unem para formar uma anel, e (b) quando ρ for 1 e η for 1 e Z for arila ou heteroarila, então, Alk2 não é -CHRxR1 ou -CH(Rx)(C)R1)-. onde Rx e R1 são, independen- temente, hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6 ou cicloalquila C3-C7, ou se unem para formar um anel.

Visto que ainda não foi publicada, uma cópia da parte da descri- ção do documento mencionado acima PCT/EP2005/005884 está anexada como um APÊNDICE.

A presente invenção se refere a compostos relacionados com aqueles de PCT/EP2005/005884, que possuem um radical arilmetiloxadiazo- lila ligado a um anel fenila correspondente ao anel Ar1 dos compostos de PCT/EP2005/005884, sendo que o dito radical possui uma substituição es- pecífica como descrito abaixo, sobre o átomo de carbono entre os anéis arila e oxadiazol.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um com- posto da fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato desse em vez de ácido {4- bromo-2-[3-(1-fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenóxi}acético ou um sal, hidrato ou solvato desse:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

R1 é hidrogênio ou metila e R2 é cicloalquila opcionalmente substituída ou heterociclila não-aromática opcionalmente substituída que possui 4 a 6 átomos no anel; ou Ri e R2, obtidos juntamente com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel cicloalquila opcional- mente substituído ou heterociclila não-aromática opcionalmente substituído que possui 4 a 6 átomos no anel; R é hidrogênio ou um substituinte opcional;

sendo que o anel fenila que contém o substituinte R é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes opcionais;

A é hidrogênio ou alquila CrC3;

o anel Ar é um anel fenila ou heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído.

O composto ácido {4-bromo-2-[3-(1-fenilciclopropil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]fenóxi}-acético (e seus sais, hidratos e solvatos) possui a fórmula (I) acima em que A é hidrogênio, Ar é fenila, R é bromo, e R1 e R2 obtidos juntamentecom o átomo de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel ciclopropila. Esse composto é excluído de todos os aspec- tos da presente invenção, pois este é especificamente descrito em PCT/EP2005/005884.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de uma doença responsiva à modulação de atividade do receptor CRT2, que compreende administrar no indivíduo uma quantidade de um composto (I), como definido e descrito acima, eficaz para atenuar a doença.

Em particular, os compostos aos quais a invenção está relacio- nada são úteis no tratamento de doenças associadas com níveis elevados de prostaglandina D2 (PGD2) ou um ou mais metabólitos ativos desses.

Exemplos de tais doenças incluem asma, rinite, síndrome alérgi- ca respiratória, rinobronquite alérgica, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), polipose nasal, sarcoidose, pulmão de fazendeiro, pulmão fibróide, fibrose cística, tosse crônica, conjuntivite, dermatite atópica, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, complexo de demência da AIDS, doença de Huntington, demência fronto-temporal, demência do corpúsculo de Lewy, demência vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuro- patia desmielinizante crônica, neuropatia motora multifocal, plexopatia, es- clerose múltipla, encefalomielite, panencefalité, degeneração cerebelar e encefalomielite, trauma CNS, enxaqueca, acidente vascular cerebral, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, Doença de Behcet, bursite, síndrome do túnel do carpo, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatomiosite, Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dor miofascial, osteoartrite (OA), osteonecrose, artrite psoríatica, síndrome de Reiter (artrite reativa), sarcoidose, escleroderma, Síndrome de Sjogren, doença do tecido mole, doença de Still, tendinite, poliarterite Nodosa, Granu- lomatose de Wegener, miosite (dermatomiosite/polimiosite), gota, ateroscle- rose, lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), diabetes tipo I, síndrome nefrítica, glomerulonefrite, insuficiência renal aguda e crônica, fas- ciite eosinófila, síndrome hiper IgE, sepse, choque séptico, lesão de isque- mia-reperfusão no coração, rejeição ao aloenxerto após transplantes e do- ença do enxerto contra hospedeiro.

Entretanto, os compostos aos quais a invenção está relacionada são principalmente necessários para o tratamento de asma, rinite, síndrome alérgica respiratória e rinobronquite alérgica.

Conforme usado aqui, o termo "alquila(Ca-Cb)", onde a e b são números inteiros, se refere a um radical alquila de cadeia linear ou ramifica- da que possui de a a b átomos de carbono. Desta maneira, quando a for 1 e b for 6, por exemplo, o termo inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.

Conforme usado aqui, o termo "cicloalquila" se refere a um radi- cal carbocíclico saturado monocíclico que possui de 3 a 8 átomos de carbo- no e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ci- cloeptila e ciclooctila.

Conforme usado aqui, o termo não-qualificado "arila" se refere a um radical aromático carbocíclico mono, bi ou tricíclico e inclui radicais que possuem dois anéis aromáticos carbocíclicos mónocíclicos que são direta- mente ligados por uma ligação covalente. Exemplos ilustrativos de tais radi- cais são fenila, bifenila e naftila.

Conforme usado aqui, o termo não-qualificado "heteroarila" se refere a um radical aromático mono, bi ou tricíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de S, N e O e inclui radicais que possuem dois tais anéis monocíclicos, ou um tal anel monocíclico e um anel arila monocí- clico, que são diretamente ligados por uma ligação covalente. Exemplos ilus- trativos de tais radicais são tienila, benzotienila, furila, benzofurila, pirrolila, imidazolila, benzoimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, benzoisoti- azolila, pirazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, benzoisoxazolila, iso- tiazolila, triazolila, benzotriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazi- nila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, indolila e indazolila.

Conforme usado aqui, o termo não-qualificado "heterociclila" ou "heterocíclico" inclui "heteroarila" como definido acima, e, além disso, signifi- ca um radical não-aromático mono, bi ou tricíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de S, N e O, e grupos que consistem em um radical não-aromático monocíclico que contém um ou mais tais heteroáto- mos que são covalentemente ligados a outro tal radical ou a um radical car- bocíclico monocíclico. Os ilustrativos de tais radicais são grupos pirrolila, furanila, tienila, piperidinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadia- zolila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirimidinila, morpholinila, piperazinila, indolila, morfolinila, benzfuranila, piranila, isoxazolila, benzimidazolila, meti- lenodioxifenila, etilenodioxifenila, maleimido e succinimido.

Exceto onde especificado no contexto em que se encontra, o termo "substituído" como aplicado em qualquer parte aqui significa substituí- do por até quatro substituintes compatíveis, onde cada um pode ser, inde- pendentemente, por exemplo, alquila(C1-C6)a, cicloalquila, alcóxi(C1-C6), hidróxi, hidróxi alquila(C1-C6), mercapto, mercapto alquila(C1-C6), alquilti- o(C1-C6), halo (inclusive flúor, bromo e cloro), alquila(C1-C3) completa ou parcialmente fluorado, alcóxi(C1-C3) ou alquiltio(C1-C3), tal como, trifluoro- metila, trifluorometóxi e trifluorometiltio, nitro, nitrila (-CN), oxo, fenila, fenóxi, -COORa, -CORa, -OCORa, -SO2Ra, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NR+AR8, OCONR3Rb, -NRbCORa, -NRbCOORa, -NRbSO2ORa ou -NRaCONRaRb on- de Ra e Rb são, independentemente, hidrogênio ou um grupo alquila(C1-C) ou, no caso onde Ra e R8 forem ligados ao mesmo átomo N, Ra e Rb obtidos juntamente com aquele nitrogênio podem formar um anel amino cíclico. On- de o substituinte é fenila ou fenóxi, o próprio anel fenila desse pode ser substituído por qualquer um dos substituintes acima exceto fenila ou fenóxi. Um "substituinte opcional" pode ser um dos grupos de substituintes anterio- res.

Conforme usado aqui o termo "sal" inclui adição de base, adição de ácido e sais quaternários. Os compostos da invenção que são acídicos podem formar sais, inclusive sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases, tais como, hidróxido de amônio; hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxidos de sódio e potássio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, por e- xemplo, hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L- arginina, L- lisina, N-etil piperidina, dibenzilamina e similares. Os compostos (I) que são básicos podem formar sais, inclusive sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos, por exemplo, com ácidos hidroálicos, tais como, ácidos hidroclóricos ou hidrobrômicos, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico e similares e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido acético, tartárico, succínico, fumárico, maléico, málico, salicílico, cítrico, me- tanossulfônico, p-toluenossulfônico, benzóico, benzenossunfônico, glutâmi- co, láctico e mandélico e similares.

Os compostos aos quais a invenção está relacionada que po- dem se encontrar em uma ou mais formas estereoisoméricas, devido à pre- sença de átomos assimétricos ou restrições rotacionais, podem se encontrar como inúmeros estereoisômeros com estereoquímica R ou S em cada cen- tro quiral ou como atropisômeros com estereoquímica R ou S em cada eixo geométrico quiral. A invenção inclui todos tais enantiômeros e diastereoisô- meros e misturas desses.

O uso de pró-fármacos, tais como, ésteres, de compostos (I) aos quais a invenção está relacionado também faz parte da invenção.

Para uso de acordo com os aspectos acima da invenção as se- guintes características estruturais podem estar presentes, em qualquer combinação compatível, nos compostos (I):

No caso onde Ri é hidrogênio ou metila, e R2 é cicloalquila op- cionalmente substituída, R2 pode ser, por exemplo, ciclopropila ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila opcionalmente substituído; No caso onde Ri é hidrogênio ou metila, e R2 é heterociclila não- aromática opcionalmente substituído que possui 4 a 6 átomos no anel, o ra- dical anel R2 pode ser, por exemplo, da fórmula

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde o anel contém 4 a 6 átomos no anel, e X è selecionado entre -CH2-, -CHiaIquiIaC1-C3)-, -C(alquilaCiC3)2-. -CH(cicloalquila), - CH(NH2)-, -C(CH3)(NH2)-, -CH(NHiaIquiIaC1-C3))-, -CH(NiaIquiIaC1-C3)2)-, - CH(NH(cicloalquila))-, -CH(NHCO(alquilaCi-C3))-, -CH(NHCO(cicloalquila))-, -CH(NHS02(alquilaCi-C3))-, -CH(NHS02(cicloalquila))-, -CH(OH)-, - CH(alcóxiCrC3)-, -CH(cicloalquilóxi)-, -CO-, -SO2-, -O-, -NH-, -NiaIquiIaC1- C3)-, -N(cicloalquila)-, -CONH-, -CON(alquilaCrC3)-, -CON(cicloalquila)-, - N(COiaIquiIaC1-C3))-, -N(CO(0-cicloalquila))-, -N(CO(CH2OH))-, -SO2NH-, - S02N(alquilaCrC6)-, -S02N(cicloalquila)-, -N(S02(alquilaCi-C3))-, N(S02(cicloalquila))-, -N(COiaIquiIaC1-C3))-, ou -N(CO(cicloalquila))-. Das opções anteriores para X, as seguintes são atualmente preferidas: -CH2-, - SO2-, -CO-, -O-, -N(S02(alquilaCrC3))-, -N(S02(cicloalquila))-, - N(CO(alquilaCi -C3))-, -N(CO(cicloalquila))-, -CONH-, -CONiaIquiIaC1-C3)-, e -CON(cicloalquila)-. Onde, nas opções anteriores para X, um grupo alqui- laC1-C3 estiver presente, metila é geralmente preferida, e onde um grupo cicloalquila estiver presente, ciclopropila é geralmente preferido. Nos com- postos da invenção, quando R1 for hidrogênio ou metila, exemplos específi- cos de grupos R2 incluem aqueles presentes nos compostos dos exemplos no presente documento.

No caso onde R1 e R2, obtidos juntamente com o átomo de car- bono ao qual estes estão ligados formam um anel cicloalquila opcionalmente substituída, este anel pode ser, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila ou cicloexila opcionalmente substituído,

No caso onde R1 e R2, obtidos juntamente com o átomo de car- bono ao qual estes estão ligados formam um anel heterociclila não- aromática que possui 4 a to 6 átomos no anel, este anel pode ser, por e- xemplo, da fórmula

onde o anel contém 4 a 6 átomos no anel e X1 é selecionado entre -CH2-, - CH(alquilaCi-C3)-, -C(alquilaCi-C3])2-, -CH(cicloalquila), -CH(NH2)-, - CMe(NH2)-, -CH(NH(alquilaCrC3))-, -CH(N(alquilaCi-C3)2)-, CH(NH(cicloalquila))-, -CH(NHCO(alquilaCrC3))-, -CH(NHCO(cicloalquila))-, -CH(NHS02(alquilaCrC3))- , -CH(NHS02(cicloalquila))-, -CH(OH)-, - CH(alcóxiCrC3)-, -CH(cicloalquilóxi])-, -SO2-, -O-, -NH-, -N(alquilaCi-C3)-, - N(cicloalquila)-, -CONH-, -CON(alquilaCrC3)-, -CON(cicloalquila)-, -SO2NH- ,-S02N(cicloalquila)-, -N(S02(alquilaCi-C3))-, -N(S02(cicloalquila))-, N(CO(OalquilaCi-C3))-, -N(CO(O-cicl0alquila))-, -N(CO(CH2OH))-,

N(CO(alquilaCi-C3))-, ou -N(CO(cicloalquila))-. Das opções anteriores para X1, as seguintes são atualmente preferidas: -CH2-, -SO2-, -O-, -CONH-, - COM(alquilaCrC3)-, -CON(cicloalquila)-,-N(S02(cicloalquila))-, N(CO(alquilaCrC3))-, e -N(CO(cicloalquila))-. Onde, nas seguintes opções para X1, um grupo alquilaCi-C3 estiver presente, metila é geralmente preferi- do, e onde um grupo cicloalquila estiver presente, ciclopropila é geralmente preferido.

Nos compostos da invenção, quando Ri e R2, obtidos juntamen- te com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel, exemplos específicos de tais anéis incluem aqueles presentes nos compos- tos dos exemplos no presente documento.

A pode ser hidrogênio, metila, etila, η ou iso-propil. Os compos- tos atualmente preferidos são em que A é hidrogênio ou metila.

R pode ser, por exemplo, um substituinte selecionado entre flúor, cloro, bromo, alquila(CrC3), cicloalquila, trifluorometila, alcóxi(Ci-C3), alquil- mercapto (Ci-C3), trifluorometóxi, trifluorometiltio, ciano, (alquilaCrC3)S02-, NH2SO2-, (alquilaCrC3)NHS02-, (alquilaCrC3)2NS02-, (cicloalquila)NHS02-, NH2CO-, (alqui!aCi-C3)NHCO-, (alquilaCrC3)2NHCO-, e (cicloalquila)NHCO- O anel Ar corresponde ao anel Ar2 dos compostos do APÊNDI- CE 1, e pode ser, por exemplo, qualquer um dos grupos Ar2 mencionados aqui ou presentes nos compostos exemplificados do APÊNDICE 1. Desta maneira, o grupo Ar presente pode ser, por exemplo, fenila, piridila, pirimidi- la, diazolila, oxazolila, triazinila, quinolinila, pirrollila, furanila, ou tiazolila op- cionalmente substituída.

Também, os substituintes opcionais em Ar podem ser, por e- xemplo, qualquer um dos substituintes opcionais Ar2 mencionados, ou pre- sentes nos compostos exemplificados do APÊNDICE 1. Desta forma, os substituintes opcionais no anel presente Ar podem ser selecionados entre flúor, cloro, bromo, alquila(C1-C3), trifluorometila, alcóxi(C1-C3), trifluorometó- xi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilaC1-C3)S02-, NH2SO2-, (alqui- laC1-C3)NHS02-, e (alquilaC1-C3)2NSO2-.

O anel fenila que contém R nos compostos presentes da fórmula (I) corresponde ao anel Ar1 dos compostos do APÊNDICE 1, então qualquer um dos substituintes opcionais Ar1 mencionados, ou presentes nos compos- tos exemplificados do APÊNDICE 1 também podem estar presentes no anel fenila que contém R dos compostos desta invenção. Desta maneira, tais substituintes opcionais podem ser selecionados entre flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (alquilaCrC3)S02-, NH2SO2-, (alquilaC1-C3)NHS02-, (alquilaC1-C3)2NS02-, NH2CO-, (alquilaC1- C3)NHCO-, (alquilaC1-C3)2NHCO-, (cicloalquila)NHCO-, alquilaC1-C6, alcó- XiC1-C6, cicloalquila, arila, arilóxi, aril(C1-C6) ou aril(alcóxi C1-C6)-.

A invenção também inclui composições farmacêuticas que com- preendem um composto pertencente aos compostos descritos acima da fórmula (I) juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. Composições

Conforme mencionado acima, os compostos aos quais a inven- ção está relacionada são capazes de modular a atividade de CRT2, e são úteis no tratamento de doenças que se beneficiam de tal modulação. Exem- plos de tais doenças estão referidos acima, e incluem asma, alergia e rinite.

Será entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de fatores inclusive da atividade do composto específico empregado, idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e a gravidade da doença particular que está sendo submetida ao tratamento. Os níveis de dose ótimos de freqüên- cia de dosagem serão determinados por pesquisas médicas, conforme re- querido na técnica farmacêutica.

Os compostos aos quais a invenção está relacionada podem ser preparados para administração através de qualquer rota compatível com suas propriedades farmacocinéticas. As composições oralmente administrá- veis podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, com- primidos, preparações líquidas ou gel, tais como soluções ou suspensões parenterais orais, tópicas ou estéreis. Os comprimidos e cápsulas para ad- ministração oral podem estar em forma de apresentação de dose única, e podem conter excipientes convencionais, tais como, agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sor- bitol ou glicipa; lubrificante de tabletagem, por exemplo, estearato de mag- nésio, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata ou agentes umectantes aceitáveis, tais como, Iauril sulfato de só- dio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem- conhecidos na prática farmacêutica normal. As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentados como um produto seco para a reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencio- nais, tais como, agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil- celulose, xarope de glicose, gelatina, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, tais como, glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exem- pio, metila ou propil p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico, e se desejado, a- gentes flavorizantes ou corantes convencionais.

Para aplicação tópica à pele, o fármaco pode ser constituído em um creme, loção ou pomada. As formulações em creme ou pomada que po- dem ser usadas no fármaco são formulações convencionais bem- conhecidas na técnica, por exemplo, como descrito em livros didáticos pa- drão de farmacêutica, tal como, British Pharmacopoeia.

Para aplicação tópica aos olhos, o fármaco pode ser constituído em uma solução ou suspensão em um veículo aquoso ou não-aquoso estéril adequado. Os aditivos, por exemplo, tampões, tais como, metabissulfito de sódio ou edeato de dissódio; conservantes inclusive agentes bactericidas e fungicidas, tais como, acetato mercúrico de fenila ou nitrata, cloreto de ben- zalcônio ou clorexidina e agentes espessantes, tal como, hipromelose tam- bém pode ser incluídos.

O fármaco também pode ser formulado para inalação, por e- xemplo, como um spray nasal, ou inaladores de pó seco ou aerossol.

O ingrediente ativo também pode ser administrado de forma pa- renteral em um meio estéril. Dependendo do veículo e concentração usados, o fármaco pode ser tanto suspenso como dissolvido no veículo. Vantajosa- mente, os adjuvantes, tais como, anestésico local, conservantes e agentes de tamponagem podem ser dissolvidos no veículo.

Os compostos aos quais a invenção está relacionada podem ser administrados separadamente, ou como parte de uma terapia de combina- ção com outros fármacos usados para o tratamento de doenças com um componente inflamatório principal. No caso de asma, rinite e síndrome alér- gica respiratória, tais fármacos incluem corticosteróides, beta-agonistas ina- lados de longa duração, cromolina, nedocromila, teofilina, antagonistas do receptor de leucotrieno, anti-histamínicos e anticolinérgicos (por exemplo, ipratrópio), e são geralmente administrados como sprays nasais, inaladores de pó seco ou aerossol.

No caso de artrite e doenças inflamatórias relacionadas outros fármacos conhecidos incluem glicocorticóides, NSAIDs (Fármacos Antiinfla- matórios Não-Eteroidais - inibidores de síntese de prostaglandina conven- cionais, inibidores de COX-2, salicilatos), e DMARDs (fármacos anti- reumáticos modificadores de doença, tais como, metotrexato, sulfassalazina, ouro, ciclosporina).

Rotas Sintéticas

Há diversas estratégias sintéticas para a síntese dos compostos (I) aos quais a presente invenção está relacionada, porém todas contam com a química conhecida, reconhecida pela química orgânica sintética. Des- ta maneira, os compostos de acordo com a Fórmula I podem ser sintetiza- dos de acordo com os procedimentos descritos na literatura padrão e são bem-conhecidos por um versado na técnica. As fontes de literatura típicas são "Advanced organic chemistry, 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehen- sive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterociclic Chemistry2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzki), artigos de exame tais como encontrados em "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev", ou fontes de literatura primárias identificadas por pesquisas de literatu- ra padrão online ou de fontes secundárias, tais como, "Chemical Abstracts" ou"Beilstein".

Em particular, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados através do método descrito nas rotas gerais resumidas nos pró- ximos três parágrafos, e nos Exemplos abaixo, ou através dos métodos ge- ralmente descritos com relação aos compostos do APÊNDICE 1.

O núcleo oxadiazol da Fórmula I é normalmente formado através da condensação de amidoximas e benzoatos de metila opcionalmente subs- tituídos. As cadeias laterais acídicas são introduzidas através da substituição catalisada de base do fenol por, por exemplo, bromoacetato ou ésteres de 2- bromoproprionato seguida por hidrólise alcalina do éster. Os grupos R1 e R2 estão tanto comercialmente disponíveis em materiais de partida como intro- duzidos no estágio de nitrila utilizando substituições nucleofílicas catalisadas de base ou R1 e R2 são introduzidos após a montagem do sistema oxadia- zol. Comercial

O grupo R2 que contém um anel de nitrogênio cíclico pode ser introduzido a partir da cetona correspondente, obtido pelas condições de oxidação-padrão, através de, por exemplo, alquilação redutiva. Opcional- mente a cetona pode ser introduzida em uma forma protegida de tal cetal em um estágio anterior da síntese. Alternativamente, o grupo R2 pode ser intro- duzido por deslocamento nucleofílico de um composto correspondente que contém um grupo de saída Lg, tal como, cloro, bromo, mesila ou tosila como ilustrado. Opcionalmente o grupo de saída pode ser introduzido em uma forma protegida em um estágio anterior da síntese, por exemplo, de uma cianoidrina que é protegida como acetal antes da transformação da nitrila no oxadiazol. Outra abordagem utiliza uma função de aldeído sobre o oxadiazol que é funcionalizado por uma espécie metalorgânica adequada que contém a porção Ar seguida por conversão do grupo hidroxila resultante no anel que contém nitrogênio. <formula>formula see original document page 17</formula>

Os compostos que possuem R1 e R2 unidos em um anel comum podem, por exemplo, ser introduzidos pela seguinte estratégia onde Lg indi- ca um grupo de saída, tal como, cloro, bromo, mesila ou tosila e Pg indica um grupo de proteção quando necessário, tal como, t-Boc para nitrogênio. Após a desproteção o grupo X1 pode ser, adicionalmente, manipulado por reações-padrão, por exemplo, onde X1 é amina secundária, alquilação ou acilação com cloretos de sulfonila ou cloretos de acila para produzir aminas alquiladas, sulfonamidas ou carboxamidas, respectivamente.

<formula>formula see original document page 17</formula>

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos aos quais a invenção está relacionada.

Comentários Gerais:

A química de microondas foi realizada em um Personal Chemis- try Emris Optimizer. Os espectros de NMR foram obtidos em um instrumento Bruker Avance AMX de 300 MHz. LC/MS foi realizada em um instrumento Agilent série 1100. Os métodos de LC/MS são como se segue: An10p8: Co- luna: XTerra MS C18; Fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente: 0 a 5 min: 15 a 100% de MeCN em água, 5-7V-; min: 100% de MeCN; Modificador: 5 mM de for- mato de amônio; modo de ionização MS: API-ES (pos.). An10n8: Coluna: XTerra MS C18; Fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente: 0 a 5 min: 15 a 100% de MeCN em água, 5 a 7Vz min: 100% de MeCN; Modificador: 5 mM de forma- to de amônio; modo de ionização MS: API-ES (neg.). TFA20P5: Coluna: Gemini 5μ C18 50x2,OOmm; Fluxo: 1,2 mL/min; Gradiente: 0 a 3Vz: 10 a 95% de MeCN em água, 31/2 a 41/2 min: 95% de MeCN; Modificador: 0,1% de TFA; modo de ionização MS: API-ES (pos.).

Rota Sintética Geral I

<formula>formula see original document page 18</formula>

Rota Sintética Geral Il

<formula>formula see original document page 18</formula> Procedimento Geral 1 (GP1)

Síntese de Amidoximas

Sódio (1,25 mmol) foi adicionado ao metanol seco (1 ml) para obter a solução A. Hidrocloreto de hidroxilamina (1,2 mmol) foi dissolvido em metanol seco (1mL) para obter a solução B. As soluções AeB foram mistu- radas, resfriadas em um banho de gelo e filtradas. Ao filtrado adicionou-se então nitrita (1 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo para obter a amido- xima correspondente. O composto foi purificado em cromatografia em sílica- gel (EtOAc/Heptano: 1/2) ou usado sem purificação adicional. Procedimento Geral 2 (GP2)

Síntese de Amidoximas

A 50 ml de 96% de etanol adicionou-se nitrila (10 mmols) e 50% de hidroxilamina (40mmols) em água. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas. Após o resfriamento, o solvente foi removido a vácuo e á- gua foi adicionada e a mistura foi agitada até ocorrer a precipitação. O preci- pitado foi filtrado e seco a vácuo. Procedimento Geral 3 (GP3)

Síntese de Oxadiazóis

A uma solução de sódio (3,3 mmols) em etanol seco (10 ml) fo- ram sucessivamente adicionados-amidoxima (1.15 mmol), peneiras molecu- lares (1g) e benzoato de metila (1 mmol).

Após agitação durante 12 h sob refluxo, a mistura de reação foi resfriada e filtrada através de um filtro celite. O filtro celite foi lavado com metanol e CH2CI2. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi agitado com água. O precipitado foi filtrado e seco para obter o oxadiazol correspon- dente. O composto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (E- tOAc: Heptano, 1 :2) ou usado sem purificação adicional.

Procedimento Geral 4 (GP4)

Alquilacão de Fenol

O fenol (0,5 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado bromoace- tato de etila (85 mg, 0,5 mmol) ou 2-bromopropionato de etila (91 mg, 0,5 mmol) ou propionato de etil-2-(trifluorometilssulfonila) (125 mg, 0,5 mmol) e K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O produto foi diretamente usa- do ou purificado por recristalização a partir de MeOH ou por cromatografia instantânea.

Procedimento Geral 5 (GP5)

Hidrólise de Éster

Ao éster (0,10 mmol) em TF (0,5 mL) foi adicionado LiOH H2O (6,3 mg, 0,15 mmol) em água (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante >2 h, 3% de HCI foram adicionados até o pH <1, e a mis- tura foi extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentra- da para obter o produto.

Procedimento Geral 6 (GP6)

Síntese de Ciclopropila

A uma mistura de fenilacetonitrila (20 mmols) e trietilbenzilamo- niocloreto (2 mmols) em 50% de hidróxido de sódio aquoso (10 ml), foi len- tamente adicionado 1 -bromo-2-cloroetano (30 mmols). A mistura foi refluxa- da durante 12 horas. Após o resfriamento, a mistura foi dividida entre água e etilacetato. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), reduzida a vácuo e purificada por cromatografia instantânea (EtOAc: Heptano, 1:4).

Procedimento Geral 7 (GP7)

Remoção de Grupo de Proteção Boc

O Boc. Composto protegido (2,6 mmols) foi agitado em 10% de TFA em diclorometano (15ml) em temperatura ambiente durante 12 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e diclorometano foi re- movido a vácuo. O resíduo foi dividido entre água e etilacetato. A fase orgâ- nica foi seca (Na2SO4), reduzida a vácuo e purificada por cromatografia ins- tantânea (EtOAc, então, EtOAc:MeOH, 1:1).

Procedimento Geral 8 (GP8)

Alquilacão de Nitrogênio Piperidinacom RCOCI ou RSOpCI A uma mistura resfriada (0°C) da "piperidina" (0,3 mmol) e trieti- lamina (0,33mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado o cloreto de ácido ou cloreto de sulfonila (0,33mmol). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resí- duo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi seca (Na2S04), reduzida a vácuo e purificada por cromatografia instantânea (E- tOAc: Heptano, 1:1) ou usada sem purificação adicional.

Procedimento Geral 9 (GP9) Alquilação Redutiva de Nitrogênio Piperidina

A uma mistura da "piperidina" (0,2 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,9 mmol) em diclorometano (8 ml) foram adicionados 37% de formaldeído (0,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e o composto extraído com diclorometano.

A fase orgânica foi seca (Na2SO4), reduzida a vácuo e usada sem purificação adicional.

Preparação de Intermediários

<formula>formula see original document page 21</formula>

Terc-butil éster de ácido 4-[5-(5-Bromo-2-etoxicarbonilmetóxi- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4-fenil-piperidina-1-carboxílico. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2- hidroxibenzóico e terc-butil éster de ácido 4-Ciano-4-fenil-piperidina-1 - carboxílico de acordo com GP2, GP3 e GP4: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 3,22 min, m/z 566 [M+H]'; <formula>formula see original document page 22</formula>

ΙΜ2

Etil éster de ácido {4-Bromo-2-[3-(4-fenil-piperidin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM1 de acordo com GP7: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,194 min, m/z 502 [M+H]';

<formula>formula see original document page 22</formula>

IM3

Terc-butil éster de ácido 4-[5-(5-Bromo-2-etoxicarbonilmetóxi- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1 -carboxílico. O com- posto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2- hidroxibenzóico e terc-butil éster de ácido 4-Ciano-4-(4-flúor-fenil)-piperidina- 1-carboxílico de acordo com GP2, GP3 e GP4: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 3,75 min, m/z 628[M+Na].

<formula>formula see original document page 22</formula>

Etil éster de ácido (4-Bromo-2-{3-[4-(4-flúor-fenil)-piperidin-4-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenóxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM3 de acordo com GP7: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,3 min, m/z 506 [M+H]'; <formula>formula see original document page 23</formula>

ΙΜ5

(1,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(4-flúor-fenil)-acetonitrila. O composto do título foi preparado a partir de 4-flúor-benzaldeído e dióxido de Tiomorfolina 1,1 como se segue:

A uma solução de dióxido de tiomorfolina 1,1 (2,52g, 18,64 mmols) em 1N de HCI aquoso (18,64 ml, 18,64 mmols) foi adicionado ciane- to de sódio (0,822g, 16,78 mmols). Após a dissolução de cianeto de sódio, uma solução de 4-flúor-benzaldeído (1 ml, 9,32 mmols) em acetonitrila (38 ml) foi adicionada gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 3 dias. O solvente foi removido a vácuo e água foi adicionada. A mistura foi agitada durante ~ 10 minutos e o precipitado bran- co foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter o composto de título (1,74g, 6,48mmols, 70%). LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,01 min, m/z 269 [M+H]-; 1H NMR (CDCI3): δ 3,12 (m, 8H), 4,94 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H).

Exemplos

<formula>formula see original document page 23</formula>

D1

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1-fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]fenóxi}acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e 1-fenil-1-ciclopropanocarbonitrila de a - cordo com GP1, GP3, GP4 e GP5: LC/MS (an10n8) Rt.2,756 m/z 413,4 [Μ- Η]·; 1H NMR (DMSOd6): δ 0,92 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 4,38 (S, 2H), 6,63-6,66 (d, 1 H), 6,79-6,88 (m, 3H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,25-7,29 (dd, 1H), 7,50-7,51 (d, 1H). <formula>formula see original document page 24</formula>

Ácido {2-[3-(1-Acetil-4-fenil-piperidin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4- bromo-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir do exem- plo D5 e anidrido acético como se segue:

Uma suspensão do exemplo D5 (0,04mmol) em anidrido acético (0,5ml) foi aquecida a 50°C durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo para obter uma goma incolor. Água foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente até um precipitado fino ser formado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter o composto do título: LC/MS (an10p8.n) Rt 2,507 min, m/z 500 [M-H]"; 1H NMR (DMSO): δ 2,0 (s, 3H), 1,95-2,3 (m, 2H)1 2,6-2,7 (m, 2H), 2,8-2,9 (m,1 H), 3,2-3,3 (m,1 H), 3,75- 3,85 (m,1 H), 4,15-4,3 (m, 1H), 4,9 (s,3H), 7,15-7,19 (d, 1 H)1 7,21-7,28 (1 H), 7,31-7,43 (m, 4H), 7,75-7,81 (dd, 1H), 8,05-8,07(d, 1H).

<formula>formula see original document page 24</formula>

D3

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1-fenil-cicloexila)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e 1-Fenil-cicloexanocarbonitrila de acordo com GP1, GP3, GP4 e GP5: LC/MS (an10p8.m) Rt 3,21 min, m/z 457 [M+H]' ; 1H NMR (DMSO): δ 1,3-1,7 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H ), 4,9 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 2H), 7,28-7,41 (m, 4H), 7,74-7,80 (dd,1 H), 8,00-8,03 (d,1H) <formula>formula see original document page 25</formula>

Ácido {4-Bromo-2-[3-(morfolin-4-il-fensl-metil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5- il]-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e Morfolin-4-il-fenil-acetonitrila de acor- do com GP1, GP3, GP4 e GP5: LC/MS (an10n8.m) Rt 2,39 min, m/z 474 [Μ- Η]"; 1H NMR (DMSO): δ 1,9 (s, 1H), 2,3-2,5 (m, 3H), 3,6 (s, 4H), 4,85 (s, 1 H), 4,9 (s, 2H), 7,13-7,2 (d, 1 H), 7,27-7,45 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75-7,83 (d, 1 H), 8,05-8,1 (s, 1H).

<formula>formula see original document page 25</formula>

Ácido {4-Bromo-2-[3-(4-fenil-piperidin-4-il)-[1)2,4]oxadiazol-5-il]- fenóxij-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM2 e hidróxido de lítio como se segue:

Ao éster (0,10 mmol) em TF (0,5 ml) foi adicionado LiOH H2O (6,3 mg, 0,15 mmol) em água (0,5 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante >2 h, HCI aquoso foi adicionado até ocorrer a precipitação. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter o composto do título.

LC/MS (an10n8.m) Rt 2,33 min, m/z 458 [M-H]'; 1H NMR (DM- SO): δ 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,9 (s, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,4 (m, 4H), 7,65 (d, 1 H), 8,0(s, 1 H). <formula>formula see original document page 26</formula>

Ácido (4-Bromo-2-{3-[1 -(4-flúor-fenil)-ciclopropila]-[1,2,4]oxadia- zol-5-il}-fenóxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e 1 -(4-flúor-fenil)-ciclopropanocar- bonitrila de acordo com GP6, GP2, GP3, GP4 e GP5 LC/MS (tfa20p5.m) Rt 3,09 min, m/z 436 [M+H]"; 1H NMR (DMSO): δ 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H).

<formula>formula see original document page 26</formula>

Ácido {4-Bromo-2-[3-(4-fenil-1 -propionil-piperidin-4-il)-[1,2,4]oxa- diazol-5-il]-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir do in- termediário IM2 e cloreto de propionil de acordo com GP8 e GP5 LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,78 min, m/z 514 [M+H]"; 1H NMR (DMSO): δ 0,95-1,0 (t, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,8-2,95(m, 1 H),3,15-3,3(m, 1 H), 3,75-3,9 (m, 1 H), 4,15-4,3 (m, 1H), 4,85 (S1 2H), 7,13- 7,18 (d, 1H), 7,2-7,28 (m, 1H), 7,31-7,43 (m, 4H), 7,74-7,80 (dd, 1 H), 8,03- 8,06 (d, 1 H).

<formula>formula see original document page 26</formula> D8

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1-isobutiril-4-fenil-piperidin-4-il)-[1,2,4]oxa- diazol-5-il]-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir do in- termediário IM2 e cloreto de isobutirila de acordo com GP8 e GP5: LG/MS (tfa20p5.m) Rt 2,947min, m/z 528 [M+H]"; 1H NMR (DMSO): δ 0,95 1,05(m, 6H), 1,95-2,02 (m, 2H)1 2,6-2,75 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1 H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,2-4,3 (m, 1 H)1 4,85 (s, 2H), 7,1-7,17 (d, 1 H), 7,2-7,28 (m, 1H), 7,31-7,44 (m, 4H)1 7,73-7,78 (dd, 1 H)1 8,5(d, 1H).

<formula>formula see original document page 27</formula>

D9

Ácido (4-Bromo-2-{3-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropila]-[1,2,4]oxa- diazol-5-il}-fenóxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e 1 -(2,4-Dicloro-fenil)- ciclopropanocarbonitrila de acordo com GP6, GP2, GP3, GP4 e GP5: : LC/MS (tfa20p5.m) Rt 3,483 min, m/z 485 [M+H]-; 1H NMR (DMSO): δ 1,4- 1,5 (m, 2H), 1,7-1,8(m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,0-7,04 (d, 1 H), 7,44-7,49 (dd, 1 H), 7,58-7,62 (d, 1 H), 7,66- 7,68 (d, 1 H), 7,69-7,75 (dd, 1H), 7,96-7,99 (d, 1H).

<formula>formula see original document page 27</formula>

D10

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1 -metanossulfonil-4-fenil-piperidin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM2 e cloreto de metanossulfonil de acordo com GP8 e GP5:LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,725 min, m/z 538 [M+H]·; 1H NMR (DMSO): δ 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7-3,0(m, 7H), 3,5-3,6 (m, 2H), 4,9(s, 2H), 7,14-7,19 (d, 1H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,32-7,44 (m, 4H), 7,75-7,80 (dd, 1 H), 8,05-8,08 (d, 1 H).

<formula>formula see original document page 28</formula>

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1-metil-4-fenil-piperidin-4-il)-[1,2,4]oxadia- zoi-5-il]-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir do inter- mediário IM2 e formaldeído de acordo com GP9 e GP5: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 1,849 min, m/z 474[M+H]"; 1H NMR (DMSO): δ 2,25-2,4 (m, 5H), 2,5 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,95-3,05(m, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,03-7,1 (d, 1 H), 7,2- 7,29 (m, 1 H), 7,3-7,45(m, 4H), 7,67-7,73 (dd, 1H), 8,01-8,04(d, 1H).

<formula>formula see original document page 28</formula>

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1 -ciclopropanocarbonil-4-fenil-piperidin-4- il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM2 e cloreto de ciclopropanocarbonil de acordo com GP8 e GP5: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,82min, m/z 528 [M+H]'; 1H NMR (DM- SO): δ 0,68-0,70 (m,4H), 2,00-2,27 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,1 (m,1H), 4,08 (m, 1 H), 4,18 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,15-7,18 (d, 1H), 7,25-7,27(m, 1H), 7,32-7,42 (m, 4H), X (7,76-7,80(dd, 1 H), 8,05-8,06 (d, 1 H). <formula>formula see original document page 29</formula>

D13

Ácido (4-Bromo-2-{3-[1 -(2,6-dicloro-íenil)-ciciopropila]-[1,2,4]oxa- diazol-5-il}-fenóxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e 1-(2,6-Dicloro-fenil)- ciclopropanocarbonitrila de acordo com GP6, GP2, GP3, GP4 e GP5: : LC/MS (tfa20p5.m) Rt 3,313 min, m/z 485 [M+H]"; 1H NMR (DMSO): δ 1,54-1 ,58 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,15-7,19 (d, 1H), 7,39-7,55 (m, 2H), 7,77-7,81 (dd, 1H), 8,04-8,05 (d, 1H).

<formula>formula see original document page 29</formula>

D14

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1 -fenil-ciclobutila)-[1 )2,4]oxadiazol-5-il]-fe- nóxi}-acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e 1 -Fenil-ciclobutanocarbonitrila de acordo com GP6, GP2, GP3, GP4 e GP5: : LC/MS (an10p.8.m) Rt 2,90 min, m/z 429 [M+H]·; 1H NMR (DMSO): δ 1,97 (m, 1H), 2,08 (m, 1 Hj1 2,68-2,72 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,90 (s,2H), 7,14-7,17 (d, 1 H), 7,22- 7,26 (m, 1H), 7,35- 7,36 (m, 4H), 7,75-7,79 (dd, 1H), 8,00-8,02 (d, 1H), 13,17 (s, 1H). <formula>formula see original document page 30</formula> D15

Ácido {4-Bromo-2-[3-(1-çiclopropanossulfonila-4-fenil-piperidin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-fenóxí}-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM2 e cloreto de ciclopropanossulfonila de acordo com GP8 e GP5:LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,9 min, m/z 564 [M+H]-; 1H NMR (DM- SO): δ 0,98 (m,4H), 2,2 (m,2H), 2,56 (m,1 H), 2,75 (m,2H), 3,04 (m,2H), 3,58 (m,2H), 4,9 (s,2H), 7,15- 7,18 (d,1H), 7,25-7,28 (m,1H), 7,33-7,42 (m,4H), 7,77-7,78 (dd,1H), 8,06-8,07 (d,1 H), 13,2 (s,1 H).

<formula>formula see original document page 30</formula> D16

Metil éster de ácido 4-[5-(5-Bromo-2-carboximetóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-4-fenil-piperidina-1 -carboxílico. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM2 e cloroformato de metila de acordo com GP8 e GP5: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,8 min, m/z 516 [M+H]"; 1H NMR (DMSO): δ 2,1 (m,2H), 2,65 (m,2H), 3,08 (m,2H), 3,6 (s,3H), 3,9 (m,2H), 4,9 (s,2H), 7,15-7,19 (d,1 H), 7,21-7,28 (m,1 H), 7,3-7,42 (m,4H), 7,76-7,81 (dd,1H), 8,30-8,50 (d,1H). <formula>formula see original document page 31</formula>

Ácido (2-{3-[1 -(2-Acetóxi-acetil)-4-fenil-piperidin-4-il]-[1,2,4]oxa- diazol-5-il}-4-bromo-fenóxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir de D5 e cloreto de acetoxiacetila como se segue:

Uma mistura de D5 (230mg, 0,5 mmol), cloreto de acetoxiacetila (120 μΙ, 1,1 mmol) e trietilamina (160 μΙ, 1,1 mmol) em tetraidrofurano (10ml) foi agitada a O0 durante 2 horas, sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca através de Mg- SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH: 10/1) para obter o composto do títu- lo (41 mg, 0,07 mmol, 15%). LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,5 min, m/z 560[M+H]"; 1H NMR (DMSO): δ 2,0 (m,4H), 2,25 (m,1H), 2,65 (m2H), 2,9 (m,1 H), 3,3 (m,1 H), 3,7 (m,1 H), 4,15 (m,1 H), 4,42 (s,2H), 4,8 (d,2H), 6,95-6,99 (d,1 H), 7,12-7,28 (m,1H), 7,31-7,41 (m,4H), 7,65-7,71 (dd,1 H), 7,98-8,00 (d, 1 H).

<formula>formula see original document page 31</formula>

Ácido (4-Bromo-2-{3-[1-(2-hidróxi-acetil)-4-fenil-piperidin-4-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenóxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM2 e cloreto de acetoxiacetila de acordo com GP8 e

<formula>formula see original document page 31</formula> GP5: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,4 min, m/z 516 [M+H]';

<formula>formula see original document page 32</formula>

Ácido (4-Bromo-2-{3-[4-(4-flúor-fenil)-1-metanossulfonil-piperidin- 4-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenòxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir do intermediário IM4 e cloreto de metanonssulfonila de acordo com GP8 e GP5: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,4 min, m/z 556 [M+H]'; 1H NMR (DM- SO): δ 2,35 (m, 2H), 2,7-3,0 (m7H), 3,55 (m,2H), 4,9 (s,2H), 7,14-7,22 (m,3H), 7,42-7,50 (m,2H), 7,77-7,82 (dd, 1 H), 8,08-8,09 (d,1 H).

<formula>formula see original document page 32</formula>

Ácido (4-Bromo-2-{3-[(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(4- flúor-fenil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenóxi)-acético. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico e do intermediário IM5 de acordo com GP1, GP3, GP4 e GP5: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 2,62 min, m/z 540 [M+H]'; 1H NMR (CDCl3): δ 3,12 (m, 8H), 4,78 (s, 2H), 5,14 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,10 (t, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,74 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H). <formula>formula see original document page 33</formula>

Ácido (S)-2-(4-Bromo-2-{3-[1-(4-flúor-fenil)-ciclopropila]-

[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenóxi)-propiônico. O composto do título foi preparado a partir de metil éster de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzóico, 1-(4-flúor-fenil)- ciclopropanocarbonitrila e propionato de etil (R)-2-(trifluorometilssulfonila) de acordo com GP6, GP2, GP3, GP4 e GP5: LC/MS (tfa20p5.m) Rt 3,20 min, m/z 447[M+H]"; 1H NMR (CDCI3): 6,1,36-1,38 (m,2H), 1,61-1,65 (m,2H),1,69- 1,72 (d,3H), 3,65-3,67 (m,1 H), 6,88-6,91 (d,1 H), 6,96- 7,01 (m,2H), 7,37- 7,41 (m,2H), 7,60-7,63 (dd,1 H), 8,06-8,07 (d,1 H). Avaliações Biológicas Materiais e Métodos

Geração/origem das Construções de cDNA. A seqüência de co- dificação do receptor de CRT2 humano (número de acesso genbank NM_004778) foi amplificada por PCR a partir de uma biblioteca de cDNA de hipocampo humana e inserida no vetor de expressão pcDNA3.1(+) (invitro- gen) através de 5' Hind/// e 3" EcoR/. Para gerar a proteína de fusão CRT2- Renilla Iuciferase (CRT2-Rluc), a seqüência de codificação de CRT2 sem um códon STOP e Rluc foi amplificada, fundida em estrutura por PCR e subclonada no vetor de expressão pcDNA3.1(+)Zeo (invitrogen). β- arrestina2 (p-arr2) humana terminalmente marcada por N com GFP2 (Parr2- GFP22) e Renilla Iuciferase foram adquiridas junto a BioSignaI Packard Inc, (Montreal, Canadá). A identidade de seqüência da construção foi verificada por digestões de endonuclease restrição e seqüenciamento em ambas as direções sobre um ABI Prism (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Cultura e Transfecção Celular. As células COS-7 se desenvolve- ram em meio de Eagle modificado por Dulbeceo (DMEM) 1885 suplementa- do com 10% de soro fetal bovino, 100 unidades/ml de penicilina, 1000 μg/ml de estreptomicina, e mantidas a 37°C em 10% de atmosfera de CO2. As cé- lulas HEK293 foram mantidas em meio Essencial Mínimo (MEM) suplemen- tado com 10% (v/v) soro de bezerro inativado por calor (HIFCS), 2mM de Glutamax®-∣, 1% de aminoácidos não-essenciais (NEAA)1 1% de piruvato de sódio e 10 yg/ml de gentamicina. Para experimentos de ligação, as células COS7 foram transientemente transfectadas com o receptor de CRT2 que utiliza um método de co-precipitação de DNA com fosfato de cálcio com a adição de cloroquina (como descrito por Hoist et al., 2001). Para realizar a análises de Transferência de Energia por Ressonância de Bioluminescência funcional (BRET), o clone de célula HEK293 expressa estavelmente parr2- GFP2 e CRT2-Rluc foi gerado (CRT2-células HEK293).

Análise de ligação. 24h apos a transfecção as células COS-7 foram semeadas em placas de 96 cavidades em uma densidade de 30.000 células/cavidade. Os experimentos de ligação de competição sobre todas as células foram, então, realizados cerca de 18 a 24 h após utilizar 0,1 nM [3H]PGD2 (NEN, 172 Ci/mmol) em um tampão de ligação que consiste em HBSS (GIBCO) e 10 mM de HEPES. Os ligantes de competição foram diluí- dos em DMSO que foi mantido constante a 1 % (v/v) do volume de incubação final. A ligação total e não-específica foram determinadas na ausência e pre- sença de 10 μΜ de PGD2. As reações de ligação foram repetidamente con- duzidas durante 3 h a 4°C e terminadas por 2 lavagens (100μl cada) com tampão de ligação gelado. A radioatividade foi determinada por contagem de cintilação líquida em um TOPCOUNTER (Packard) após incubação durante a noite em Microscint 20. As células estáveis HEK293 foram semeadas em uma densidade de 30.000 células/cavidade 18 a 24 h antes da análise de ligação que foi realizada essencialmente conforme descrito nas células COS7 descritas acima. As determinações foram feitas em duplicatas.

Análise de BRET. As análises Funcionais de BRET foram reali- zadas em células HEK293 que expressam estavelmente CRT2-Rluc e GFP2- p-arr2. Antes de seu uso as células de análise de BRET foram separadas e ressuspensas em D-PBS com 1000 mg/L de L-glicose a uma densidade de 2x106 células/mL. DeepBlueC® foi diluído em 50 μΜ em D-PBS com 1000 mg/L de L-glicose (sensível a luz). 100 μl de suspensão celular foram trans- feridos em uma microplaca de 96 cavidades (Placa Opti branca) e colocados em um instrumento Mitras LB 940 (BERTOLD TECHNOLOGIES, Bad Wild- bad, Alemanha). 12 μL/cavidade de agonista foram, então, injetados por um injetor 1 e 10 μL/cavidade de DeepBlueC® foram injetados simultaneamente pelo injetor 2. Cinco segundos após as injeções a saída de luz do cavidade foi medida de forma seqüencial a 400 nm e 515 nm, e o sinal de BRET (pro- porção de mBRET) foi calculado pela razão de fluorescência emitida por GFP2-β-arr2 (515 nm) através da luz emitida pelo receptor-RIuc (400 nm). OsantagonistasforamadicionadosantesdecolocarasmicropIacasemMi- tras LB 940 e permitidos para ficarem incubados durante 15 minutos antes da adição do agonista e DeepBlueC®. Os compostos foram dissolvidos em DMSO e a concentração final de DMSO foi mantida constante a 1% na aná- lise.

Análise de alteração de formato de eosinófilo humano.

Foram tiradas amostras de sangue de voluntários saudáveis de acordo com um protocolo aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Graz e processadas como anteriormente descrito (Bohm et al., 2004). Pre- parações de leucócitos polimorfonucleares (que contêm eosinófilos e neutró- filos) foram preparadas por sedimentação de dextrano de todo o sangue ci- tratado e gradientes Histopaque. As células resultantes foram lavadas e rès- suspensas em tampão de análise (que compreende PBS com Ca2+/Mg2+ suplementado com 0,1% de BSA, 10 mM de HEPES e 10 mM de glicose, pH 7,4) a 5 χ 106 células/mL. As células foram incubadas com os antagonistas ou veículo (PBS ou DMSO) durante 10 min a 37°C e, então, estimuladas com concentração variada dos agonistas (PGD2 ou eotaxina) durante 4 min a 37°C. Para parar a reação, as amostras foram transferidas para gelo e fi- xadas com 250 uL de solução fixadora. As amostras foram imediatamente analisadas em um citômetro de fluxo FACSCaIibur (Becton Dickinson) e os eosinófilos foram identificados de acordo com sua autofluorescência nos canais FL-1 e FL-2. As respostas de alteração de formato foram quantifica- das como porcentagem da resposta máxima a PGD2 ou eotaxina na ausên- cia de um antagonista.

Materiais

Omeiodeculturadetecidoereagentesforamadquiridosjuntoa Gibco invitrogen corporation (Breda, Netherlands). PGD2 foi obtido junto a Caiman e [3H]PGD2 de NEN.

Análise de Dados

A análise de curva foi realizada com o software 3.0 GraphPad- Prism (Graphpad Prism Inc., San Diego, USA) e valores IC50 foram calcula- dos como uma medida das potências antagonísticas.

Referências

Hoist B, Hastrup Hl Raffetseder U, Martini L, Schwartz TW. Two active molecular phenotipes of te tachikinin NK1 receptor revealed bi G- protein fusions and mutagenesis. J Biol Chem. 2001 Jun 8;276(23): 19793-9. Epub 2001 Feb 22.

Dados Biológicos:

Os compostos foram testados na análise de ligação de receptor e na análise de antagonista funcional descrita abaixo, e seus valores IC50 foram avaliados. Os compostos são agrupados nas três classes:

A: valor IC50 menor que 0,5 μΜ

Β: valor IC50 entre 0,5 μΜ e 5 μΜ

C: valor IC50 maior que 5 μΜ

A Tabela 1 fornece os resultados de teste biológico dos compos- tos sintetizados acima

Tabela 1

<formula>formula see original document page 36</formula> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula(I): <formula>formula see original document page 39</formula> fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenóxi}acético ou um sal, hidrato ou sol- vato do mesmo, na qual R1 é hidrogênio ou metila e R2 é cicloalquila opcionalmente substituída ou heterociclila não-aromática opcionalmente substituída que possui 4 a 6 átomos no anel; ou Ri e R2, tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma cicloalquila opcionalmente substituída ou um anel heterociclila não-aromático opcionalmente substituído que possui 4 a 6 átomos no anel; R é hidrogênio ou um substituinte opcional; o anel fenila que contém o substituinte R é opcionalmente substi- tuído por 1, 2 ou 3 substituintes opcionais; A é hidrogênio ou alquila C1-C3; o anel Ar é um anel fenila ou heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio ou metila, e R2 é ciclopropila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio ou metila, e R2 é um radical da fórmula: na qual o anel contém 4 a 6 átomos no anel, e X é selecionado de -CH2-, -CH(alquilaC1-C3)-, -C(alquilaC1-C3)2-, -CH(cicloalquila), -CH(NH2)-, -C(CH3)(NH2)-, -CH(NH(alquilaC1-C3))-, -CH(N(alquilaC1-C3)2)-, -CH(NH(cicloalquila))-, -CH(NHCO(alquilaC1-C3))-, -CH(NHCO(cicloalquila))-, -CH(NHS02(alquilaC1-C3))-, -CH(NHS02(cicloalquila))-, -CH(OH)-, -CH(aIcoxiC1-C3)-, -CH(cicloalquilóxi)-, -CO-, -SO2-, -O-, -NH-, -N(alquilaC1-C3)-, -N(cicloalquila)-, -CONH-, -CON(alquilaC1-C3)-, -CON(cicloalquila)-, -N(CO(OalquilaC1-C3))-, -N(CO(0-cicloalquila))-, -N(CO(CH2OH))-, -SO2NH-, -SO2N(alquilaC1-C6)-, -S02N(cicloalquila)-, -N(S02(alquilaC1-C3))-, -N(S02(cicloalquila))-, -N(CO(alquilaC1-C3))-, ou -N(CO(cicloalquila))-.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é -CH2-, -SO2-, -CO- (quando for adjacente a N), -O-, - N(SO2alquilaC1-C3))-, -N(S02(cicloalquila))-, -N(CO(alquilaC1-C3))- -N(CO(cicloalquila))-, -CONH-, -CON(alquilaC1-C3)-, ou -CON(cicloalquila)-.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel divalente da fórmula: <formula>formula see original document page 40</formula> na qual o anel contém 4 a 6 átomos no anel e X1 é selecionado de -CH2-, -CH(alquilaC1-C3)-, -C(alquilaC1-C3)2-, -CH(cicloalquila), -CH(NH2)-, -CMe(NH2)-, -CH(NH(alquilaC1-C3))-, -CH(N(alquilaC1-C3)2)-, -CH(NH(cicloalquila))-, -CH(NHCO(alquilaC1-C3))-, -CH(NHCO(cicloalquila))-, -CH(NHSO2alquilaC1-C3))-, -CH(NHS02(cicloalquila))-, -CH(OH)-, -CH(alcóxiC1-C3)-, -CH(cicloalquilóxi)-, -SO2-, -O-, -NH-, -N(alquilaC1-C3)-, -N(cicloalquila)-, -CONH-, -CON(alquilaC1-C3)-, -CON(cicloalquila)-, -SO2NH-, -S02N(alquilaC1-C6)-, -S02N(cicloalquila)-, -N(SO2CaIquiIaC1-C3))-, -N(S02(cicloalquila))-, -NíCOíOalquilaC1-C3}))-, -N(CO(O-cicloalquila))-, -N(CO(CH2OH))-, -N(CO(alquilaC1-C3))-, ou -N(CO(cicloalquila))-.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que X1 é -CH2-, -SO2-, -O-, -CONH-, -CONiaIquiIaC1-C3)-, -CON(cicloalquila)-, -N(S02(alquilaCrC3))-, -N(S02(cicloalquila))-, -N(CO(alquilaC1-C3))-, ou -N(CO(cicloalquila))-.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que A é hidrogênio ou metila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R é flúor, cloro, bromo, BlquiIa(C1-C3), cicloalquila, trifluorometila, Blcoxi(C1-C3), BlquiImercapto(C1-C3), trifluorome- tóxi, trifluorometiltio, ciano, (alquilaC1-C3)SO2-, NH2SO2-, (alquilaC1- C3)NHS02-; (alquilaC1-C3)2NSO2-, (cicloalquila)NHS02-, NH2CO-, (alquilaC1- C3)NHCO-, (alquilaC1-C3)2NHCO-, e (cicloalquila)NHCO-.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o anel Ar é fenila, piridila, pirimidila, dia- zolila, oxazolila, triazinila, quinolinila, pirrollila, furanila, ou tiazolila opcional- mente substituído.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os substituintes opcionais em Ar são selecionados de flúor, cloro, bromo, alquila(CrC3), cicloalquila, trifluorometi- la, alcóxi(C1-C3), trifluorometóxi, trifluorometiltio, ciano, NH2CO-, (alquilaC1- C3)NHCO-, (alquilaC1-C3)2NHCO-, (cicloalquila)NHCO-, (alquilaC1-C3)SO2-, NH2SO2-, (alquilaC1-C3)NHSO2-, (cicloalquila)NHS02- e (alquilaC1- C3)2NS02-.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Ar é um anel piridona ou um anel N-óxido piridina.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que qualquer substituinte opcional no anel fenila que contém R é selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometi- la, trifluorometóxi, trifluorometiltio, (alquilaC1-C3)S02-, NH2SO2-, (alquilaC1- C3)NHS02-, (alquilaC1-C3)2NS02-, alquilaC1-Ca-, fluoroalquilaC1-C2-, difluo- roâlquilaC1-C2, alcóxiC1-C3, cicloalquila, arila, arilóxi, aril(C1-C3) ou aril(alcóxi C1-C3)-.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para o tratamento de uma doença inflamatória, auto-imune, res- piratória ou alérgica.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada de asma, rinite, síndrome alérgica respi- ratória, rinobronquite alérgica, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), polipose nasal, sarcoidose, pulmão de fazendeiro, pulmão fibróide, fibrose cística, tosse crônica, conjuntivite, dermatite atópica, doença de Al- zheimer, esclerose lateral amiotrófica, complexo de demência da AIDS, do- ença de Huntington, demência fronto-temporal, demência do corpúsculo de Lewy, demência vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropa- tia desmielinizante crônica, neuropatia motora multifocal, plexopatia, escle- rose múltipla, encefalomielite, panencefalite, degeneração cerebelar e ence- falomielite, trauma no CNS, enxaqueca, acidente vascular cerebral, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, Doença de Behcet, bursite, síndrome do túnel do carpo, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatomiosite, Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dor miofascial, osteoartrite (OA), osteonecrose, artrite psoriática, síndrome de Reiter (artrite reativa), sarcoidose, escleroderma, Síndrome de Sjogren, doença do tecido mole, doença de Still, tendinite, poliarterite Nodosa, Granu- lomatose de Wegener, miosite (dermatomiosite/polimiosite), gota, ateroscle- rose, lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), diabetes tipo I, síndrome nefrítica, glomerulonefrite, insuficiência renal aguda e crônica, fas- ciite eosinófila, síndrome hiper IgE, sepse, choque séptico, lesão de isque- mia-reperfusão no coração, rejeição ao aloenxerto após transplantes e do- ença do enxerto contra hospedeiro.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada de asma, rinite, síndrome alérgica respi- ratória e rinobronquite alérgica.