JP2008543764A - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤としてのイミダゾおよびトリアゾロピリジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
ステロイドホルモンであるコルチゾールは、多くの生理学的過程の重要な調節因子である。しかし、クッシング病に見られるような過剰なコルチゾールは、2型糖尿病、心血管疾患、肥満、および骨粗鬆症を含む重篤な代謝異常を引き起こす。しかし、これらの疾患を持つ多くの患者は、血漿コルチゾールレベルに有意な増加を示さない。血漿コルチゾールだけでなく、個々の組織も、不活性なコルチゾンを活性ホルモンであるコルチゾールにその場で変換することにより、そのグルココルチコイドトーンを調節することができる。実際、正常高血漿濃度のコルチゾンは、細胞内酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型(11β-HSD1)によってコルチゾールに変換される前駆体の、良い供給源になる。
本発明によれば、式I:
W-L-Z
(I)
の一般構造を持つアリールおよびヘテロアリール化合物ならびにその関連化合物が提供される(式中のW、LおよびZは、以下に定義する)。
本発明によれば、式I:
W-L-Z
(I)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグが提供される
[式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)である;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか二つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である(ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではないものとする);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか二つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる;
Zは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される:
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、アルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)である;
R4aは、水素、CN、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aである;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)である;そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]。
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO2、CR2R2a、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、またはCR2R2aCR2bR2cSO2であり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R4aが、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2aまたはCO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR2CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4 が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、O、S、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはいずれも、、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、または-CNであるような化合物である。
本明細書に記載する化合物は不斉中心を持ちうる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型として、またはラセミ型として、単離することができる。例えばラセミ型の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、光学活性型を製造する方法は、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物には、オレフィン、C=N二重結合などの、多くの幾何異性体も存在することができ、それらの安定な異性体は、全て、本発明に包含される。本発明化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体は異性体の混合物として、または分離された異性体型として、記述され、単離されうる。特定の立体化学または異性体型を具体的に示さない限り、その構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型、および全ての幾何異性体型が意図される。
a)Camille G. Wermuthら著「The Practice of Medicinal Chemistry」第31章(Academic Press, 1996);
b)H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」(Elsevier, 1985);
c)P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編「A Textbook of Drug Design and Development」第5章, 113-191頁(Harwood Academic Publishers, 1991);および
d)Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer著「Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism」(Wiley-VCH, 2003)。
上記の参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。
式Iの化合物は、以下の反応スキームとその説明ならびに当業者が使用しうる関連文献法に示されるように製造することができる。これらの反応に用いる典型的な試薬および手法を以下の説明および実施例に示す。
スキームVに、式IFの化合物(Zが1,2,4-トリアゾロピリジン基である式Iの化合物の部分集合)の製造方法を説明する。クロロ-またはフルオロ-ピリジン中間体XIIIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XIIIには適当な保護基(PG)を使用することができる(例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル)。式XIIIの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行うことにより、中間体XIVを得た。適当なアミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」(Spring-Verlag, 第2版, 1993)に記載されている他の試薬類を使って、中間体XIVを酸XVでアシル化することにより、ヒドラジド中間体XVIIを得る。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で、式XVIの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、ヒドラジドXVIIを製造することもできる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、XVIIをPOCl3と高温で反応させることによって達成することができる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温でXVIIから達成することもできる。あるいは、TEAなどの塩基の存在下でXVIIをPh3PCl2と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって、1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成を達成することもできる。保護基が存在する場合は、それを式XVIIIの化合物から除去することにより、中間体XIXを得ることができる(さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley and Sons Inc., 1991)を参照されたい)。式1Fの化合物の形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。
スキームVIIに、式IHの化合物(Zがイミダゾ[1,5-a]ピリジン基である式Iの化合物の部分集合)の製造方法を説明する。シアノ-またはアミド-ピリジン中間体XXVは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XXVには適当な保護基(PG)を使用することができる(例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル)。式XXVの化合物中のシアノ部分またはアミド部分の還元は、適当な還元試薬、例えばLAHまたは当業者に知られる他の試薬を使って行うことができる。その結果生じる中間体XXVIのアシル化は、それを、アミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」(Spring-Verlag, 第2版, 1993)に記載されている他の試薬類の存在下で酸XVと反応させることによって行うことができ、その結果、アミド中間体XXVIIが得られる。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で式XXVIの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、アミドXXVIIを製造することもできる。イミダゾロピリジンXXVIIIの形成は、XXVIIをPOCl3と高温で反応させることによって達成することができる。あるいは、イミダゾロピリジンXXVIIIの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温でXXVIIから達成することもできる。さらにまた、イミダゾロピリジンXXVIIIの形成は、TEAなどの塩基の存在下でXXVIIをPh3PCl2と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって達成することもできる。保護基が存在する場合は、それを化合物XXVIIIから除去することにより、式XXIXの化合物を得ることができる(さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley and Sons Inc., 1991)を参照されたい)。化合物1Hの形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。R4aがシアノまたはアリール基などの官能基である場合は、化合物XXVIIIの処理によってブロモ中間体を得てから(D. Daveyら. J. Med. Chem. 1987, 30, 1337-1342)、Pd触媒カップリング反応(H.G. Selnickら. Syn. Commun. 1995, 25, 3255-3261およびSuzukiら. Syn. Commun. 1981, 11, 513-519)で化合物XXVIII_Aを得るか、当業者に知られる他の方法によって、当該化合物を製造することができる。保護基が存在する場合は、それを化合物XXVIII_Aから除去することにより、式XXIX_Aの化合物を得ることができる(さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley and Sons Inc., 1991)を参照されたい)。化合物1Hの形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。
スキームIXに、式IKの化合物(Zがベンゾトリアゾール基である式Iの化合物の部分集合)の製造方法を説明する。中間体XXXVは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XXXVには適当な保護基(PG)を使用することができる(例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル)。中間体XXXVIIは、高温でのアミンXXXVIによる化合物XXXVの求核芳香族置換反応によって、またはパラジウムによるN-アリール化(J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157)によって、または当業者に知られる他の方法によって、得ることができる。適当な還元試薬、例えばPd-C触媒存在下の水素またはHCl中のZn末などを使って、化合物XXXVII中のニトロ基の還元を行うことにより、中間体XXXVIIIを得ることができる。酸の存在下で化合物XXXVIIIを亜硝酸ナトリウムで処理すると、式XXXIXのベンゾトリアゾール中間体が得られる(J. Med. Chem.,1990, 33, 2343-2357)。あるいは、3-メチル-1-ニトロブタンの存在下でアニリンXXXXとアジドXXXXIとを反応させることにより、ベンゾトリアゾール中間体XXXIXを得ることもできる(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2733-2739)。保護基が存在する場合は、それを化合物XXXIXから除去することにより、式XXXXIIの化合物を得ることができる(さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley and Sons Inc., 1991)を参照されたい)。化合物1Kの形成はスキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。
A.有用性
本発明の化合物は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤としての活性を持つので、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型活性に関連する疾患の処置に使用しうる。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害により、グルココルチコイド産生を抑制または調整し、その結果としてコルチゾンまたはコルチゾール産生を中断または調整するために、本発明の化合物を好ましく使用することができる。
本発明は、活性成分として治療有効量の少なくとも一つの式Iの化合物を単独でまたは薬学的担体または希釈剤と組み合わせて含む薬学的組成物を、その範囲に包含する。本発明の化合物は、適宜、単独で使用するか、本発明の他の化合物と組み合わせて使用するか、または一つ以上の他の治療剤、例えば抗糖尿病剤もしくは他の薬学的活性物質と組み合わせて使用することができる。
組換えヒト11β-HSD1のインビトロ阻害を以下のように決定した。
以下に実施例を挙げて、本発明の好ましい実施形態のいくつかを、さらに詳しく例示するが、これらは本発明を限定するものではない。
HPLCという用語は、以下に挙げる方法の一つによる島津高速液体クロマトグラフィーを指す:
方法A:YMCまたはPhenomenex C18 5ミクロン 4.6×50mmカラム、0-100%溶媒B[90%MeOH:10%H2O:0.2%H3PO4]および100-0%溶媒A[10%MeOH:90%H2O:0.2%H3PO4]の4分間勾配を使用、流速は4mL/分で1分間保持、紫外線(UV)検出器を220nmに設定。
方法B:Phenomenex S5 ODS 4.6×30mmカラム、2分間で0-100%B/Aの勾配溶出(溶媒A=0.1%TFAを含有する10%MeOH/H2O、溶媒B=0.1%TFAを含有する90%MeOH/H2O)、流速5mL/分、220nmでUV検出。
方法C:YMC S7 ODS 3.0×50mmカラム、2分間で0-100%B/Aの勾配溶出(溶媒A=0.1%TFAを含有する10%MeOH/H2O、溶媒B=0.1%TFAを含有する90%MeOH/H2O)、流速5mL/分、220nmでUV検出。
本明細書の実施例および他の項では以下の略語を使用する:
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
i-Bu=イソブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Bu=ブチル
AIBN=2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
BocまたはBOC=tert-ブトキシカルボニル
Cbz=カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N-ジメチルアセチルアミド
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
EDAC=3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩(または1-[(3-(ジメチル)アミノ)プロピル])-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)
FMOC=フルオレニルメトキシカルボニル
HOAcまたはAcOH=酢酸
HOAT=1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH=水素化アルミニウムリチウム
mCPBA=3-クロロペルオキシ安息香酸
NMM=N-メチルモルホリン
NBS=N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi=n-ブチルリチウム
Oxone(登録商標)=モノ過硫酸塩
Pd/C=パラジウム炭素
PtO2=酸化白金
PyBOP試薬=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノホスホニウム=ヘキサフルオロホスフェート
SOCl2=塩化チオニル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TBS=tert-ブチルジメチルシリル
TMS=トリメチルシリル
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
equiv=当量
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RT=室温
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HPLC Rt=HPLC保持時間
LC/MS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
化合物1D(50mg、0.12mmol)の無水トルエン(2mL)溶液に、POCl3(23μL、0.25mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例1を無色の油状物(43mg、66%)として得た。HPLC Rt(方法A):3.00分。LC/MS(m/z)=389 (M+H)+。1H NMR:δ 8.01 (s、1H), 7.90 (d, J=7Hz, 1H), 7.34 (d, J=8Hz, 2H), 7.29 (d, J=7Hz, 1H), 7.08 (t, J=8Hz, 1H), 7.02 (t, J=7Hz, 1H), 5.17 (s、2H), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 6H).
化合物2B(73mg、0.3mmol)の無水THF(2mL)溶液に、2,6-ジクロロフェノール(98mg、0.6mmol)、トリフェニルホスフィン(157mg、0.6mmol)およびDEAD(105mg、0.6mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生成物を、30%酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、分取HPLCで精製することにより、実施例2を淡黄色油状物(56mg、37%)として得た。HPLC Rt(方法A):3.00分。LC/MS(m/z)=389 (M+H)+。1H NMR:δ 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.20 (d, J=8Hz, 1H), 7.46 (d, J=1Hz, 1H), 7.35 (t, J=8Hz, 2H), 7.31 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 5.57 (s、2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 10H)。
化合物2Bからの実施例2の製造について説明した方法と同様にして、実施例3(66mg、92%、白色粉末)を化合物3Eから製造した。HPLC Rt(方法A):4.26分。LC/MS(m/z)=390 (M+H)+。1H NMR:δ 7.72 (d, J=8Hz, 1H), 7.44 (d, J=1Hz, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.10 (t, J=8Hz, 1H), 5.68 (s、2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 1.96-2.15 (m, 4H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H)。
化合物2Bからの実施例2の製造について説明した方法と同様にして、化合物4Eから実施例4(8.5mg、59%、白色粉末)を製造した。HPLC Rt(方法A):4.22分。LC/MS(m/z)=390 (M+H)+。1H NMR:δ 7.69 (dd, J=5, 3Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J=8Hz, 2H), 6.95 (t, J=8Hz, 1H), 5.65 (s、2H), 4.79-4.91 (m, 1H), 2.08-2.32 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.51-1.77 (m, 6H)。
Claims (15)
- 式(I):
W-L-Z
(I)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグ
[式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)である;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか二つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である(ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではないものとする);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか二つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる;
Zは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される:
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、アルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)である;
R4aは、水素、CN、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aである;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)である;そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]
(ただし、式:
Wは、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルである;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである;
Lは、CH2、O、SまたはSO2である;そして
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のC3-10シクロアルキル(これは、ハロゲン、OH、CN、-NHCOR6、-NHSO2R6、C1-6アルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ペルハロC1-6アルコキシ、C1-10ヘテロシクリル、C1-10ヘテロアリールまたはフェニルから選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、C1-10ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、OH、CN、-NHCOR6、-NHSO2R6、C1-6アルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ペルハロC1-6アルコキシ、C1-10ヘテロシクリル、C1-10ヘテロアリールまたはフェニルから選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、C1-6アルキル(これは、ハロゲン、OH、CN、-NHCOR6、-NHSO2R6、C1-6アルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ペルハロC1-6アルコキシ、C1-10ヘテロシクリル、C1-10ヘテロアリールまたはフェニルから選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)である]
を持つ化合物を除く)。 - R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO2、CR2R2a、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、またはCR2R2aCR2bR2cSO2であり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R4aが、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2aまたはCO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR2CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキル;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、O、S、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり;
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され:
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、または-CNである、請求項1の化合物。 - 請求項1の化合物を含む薬学的組成物。
- 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤療法を必要とする疾患を処置し、予防し、またはその進行を遅らせるための方法であって、処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I:
W-L-Z
(I)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを含む方法
[式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)である;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか二つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である(ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではないものとする);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか二つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる;
Zは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される:
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、アルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)である;
R4aは、水素、CN、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aである;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)である;そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]。 - 糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、緑内障、および代謝症候群を処置し、予防し、またはその進行を遅らせるための方法であって、処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
- 酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型を阻害する方法であって、処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I:
W-L-Z
(I)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを含む方法
[式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)である;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか二つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である(ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではないものとする);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか二つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる;
Zは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される:
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;
R4は、アルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)である;
R4aは、水素、CN、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aである;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)である;そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]。
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