JP2008540520A - Ｇｌｙｒのモジュレータ又はアゴニストである安息香酸誘導体 - Google Patents

Ｇｌｙｒのモジュレータ又はアゴニストである安息香酸誘導体 Download PDF

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Abstract

式Ｉ
【化１】
Figure 2008540520

の化合物。
式中、ＹはＨ、−OH、ハロ、−OC1-6アルキル、−C1-6アルキルであり、最後の２つはハロ、−CN、−OH、−CF3、−NH2で場合により置換され；R1は場合によりハロ、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2で置換された、−C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、−C3-6−アルキルであり；Ｍは−C(O)−、−C(H2)−、−CH(OR3)−、−N(Ra)−、−S(O)r−、ヘテロアリール及び結合であり；ここでRaはＨ又はC1-6アルキルであり、そしてrは０、１又は２であり；R2はＨ、ハロ、−CNであるか、又はＤ＝−C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−N(CH3)2、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び複素環式基であり；ここで、ＤはＧ＝ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH、アリール、ヘテロアリール、複素環式基、−C1-6アルキル、−C1-6アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びC1-6アルキルカルボキシレートで場合により置換され；ここで、Ｄは、Ｌ＝−C(O)−、−S−又は−S(O2)−によりＧに結合してもよく；そして、Ｇはハロ、−NO2、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH、C1-6アルキルカルボキシレートから選択される置換基でさらに置換されてもよく；そしてR3は−OH又はC1-6アルコキシである。

Description

本発明は、遊離酸又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての新規な式Ｉの化合物に関する。本発明はまた、治療におけるこのような化合物の使用、及びまたこのような化合物を含有する医薬製剤に関する。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
抑制性グリシン受容体(GlyR)は、cys−ループ状リガンド依存性イオンチャネルファミリーに属するイオンチャネルである。これらは、アニオン透過性の孔を形成する２種の膜貫通サブユニット（α及びβ）からなる五量体構造である。該サブユニットは、４つの膜貫通ドメインと大きな細胞外Ｎ−末端を有する。
４つの異なるαサブユニット(α1(Pfeiffer, F, H Betz. Brain Research 226, 273−9. 1981)；(Pfeifferら Journal of Biological Chemistry 257, 9389−93. 1982)、α2 (Beckerら EMBO Journal 7, 3717−26. 1988)；(Akagi, H, K Hirai, F Hishinuma. FEBS Letters. 281, 160−6. 1991；Kuhse, J, V Schmieden, H Betz, 1990a, Neuron, v. 5, p. 867−73)、α3 (Kuhse, J, V Schmieden, H Betz, 1990b, J Biol Chem, v. 265, p. 22317−20)、α4 (Harveyら, European Journal of Neuroscience 12, 994−1001. 2000))及び1つのβサブユニット(Pfeiffer及びBetz, 1981)、(Pfeifferら., 1982)が同定されている。α4を除く全てのサブユニットは、ヒトにおいて存在すると考えられる。優勢な受容体アイソフォームはα1−及びβ−サブユニットからなり、化学量論では3α2βと考えられる。組み換え系において、ホモオリゴマーのα−サブユニット(ホモメリックGlyR α1)は、天然受容体のものと類似の機能特性を持ち、有効に機能する。
GlyRは、脊髄及び脳幹において主にシナプス後膜に位置する (Rajendra, S, J W Lynch, P R Schofield. Pharmacology & Therapeutics 73, 121−46. 1997)；(Laube, B, G Maksay, R Schemm, H Betz. Trends in Pharmacological Sciences 23, 519−527. 2002)。後角中のグリシン作動性ニューロンは、有髄の低閾値機械的侵害受容性の一次(Aβ)求心神経からの主要な入力を受け取る。アゴニストの結合により、チャネルの急速な開口が誘発され、細胞質へのCl-の流入が可能になる。その後のシナプス後膜の過分極は、細胞の静止電位を安定させ、したがってニューロン発火を抑制する。この抑制調節の消失は、末梢及び中枢神経損傷後に起こりかねないため、Aβ−線維と疼痛シグナル経路の間のシナプス結合を促進する惧れがあり、それによりこの入力を疼痛とミスコードする結果となることが示唆されている。これは、特異的なグリシン受容体アンタゴニストであるストリキニーネの脊髄投与により、動物において実験的にモデル化されている。(Sorkin, LS, S Puig. Pain 68, 283−92. 1996)；(Sherman, SE, C W Loomis. Pain 56, 17−29. 1994)；(Sherman, SE, C W Loomis. Canadian Journal of Physiology & Pharmacology 73, 1698−705. 1995；Sherman, SE, C W Loomis. Pain 66, 321−330. 1996)；(Yaksh, TL, 1989, Pain, v. 37, p. 111−23)；(Beyer, C, C Banas, P Gomora, B R Komisaruk. Pharmacology, Biochemistry & Behavior 29, 73−8. 1988)；(Onaka, M, T Minami, I Nishihara, S Ito. Anesthesiology 84, 1215−22. 1996)；
さらに、GlyR α3の欠損マウスは、PGE2脊髄注射又は末梢性の炎症により誘発される疼痛過敏化において低下を示すことが明らかにされている。GlyR α3欠損マウスはまた、PGE2誘発性のグリシン作動性神経伝達抑制を欠く(Harvey, RJ, U B Depner, H Wassle, S Ahmadi, C Heindl, H Reinold, T G Smart, K Harvey, B Schutz, OM Abo−Salem, A Zimmer, P Poisbeau, H Welzl, D P Wolfer, H Betz, H U Zeilhofer, U Muller. Science 304, 884−887. 2004)。
GlyRの正のモジュレーター又はアゴニストは、抑制性の障害（impaired inhibitory tone）を伴なうあらゆる身体状態において、特に神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛において鎮痛薬として治療的に有益であり得る。さらに、アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作（stroke）、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及びがんを含む種々の身体状態と関係がある疼痛においても有益であり得る。GlyRアゴニスト又は正のモジュレーターはまた、抗けいれん薬及び筋弛緩薬として、並びに抗炎症薬としても使用することができる。
グリシン受容体はまた先体反応(AR)にも関与しており、そしてGlyRの活性化は、ARの発生に必須であると考えられている。したがって、GlyRアゴニスト又は正のモジュレーターは妊孕性増強薬（fertility enhancer）又は男性用避妊薬として有用であり得る。グリシン受容体は、聴覚路及び網膜においても発現している。したがって、GlyRの正のモジュレーター又はアゴニストは、聴神経障害、例えば耳鳴、及び眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症及び緑内障の治療において使用することができる(Lynch, JW. Physiol. Rev. 84, 1051−1095. 2004)。
グリシン受容体サブユニットはまた側坐核においても同定されており、またGlyR選択的化合物は精神疾患に有効であることが示唆されており、該精神疾患において、中脳辺縁系のドーパミン系が、例えばアルコール症、薬物嗜癖及び精神病に関与している(Molander,
A, B Soderpalm. Alcoholism：Clinical and Experimental Research 29, 17−26. 2005)。
プロスタグランジン及びロイコトリエンは、アラキドン酸(AA)経路の一部として、３種の酵素：シクロオキシゲナーゼ−1、シクロオキシゲナーゼ−2 (COX−1及びCOX−2)及び5−リポキシゲナーゼ(5−LOX)の活性により産生される。COX−1はAAを例えばPGD2、PGE2、PGF2及びPGI2(プロスタサイクリン)のようなプロスタグランジン、並びにTXA2のようなトロンボキサンに変換する。COX−2はAAをより狭い範囲のプロスタグランジン、特にPGE2及びPGI2に変換する。5−LOXは他の酵素と一緒に、AAをロイコトリエン(LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4)に変換する。AA経路からの生成物は、腎臓の恒常性、胃の保護、血管の恒常性及び病態生理学過程、例えば疼痛及び炎症を含むヒトの生理機能において重要な役割を果たす。
PGE2及びPGI2は種々の生理学的及び病態生理学的効果を有する。例えば、これらは血管拡張及び血管透過性に対して効力を有する。
シクロオキシゲナーゼの阻害剤は、5−リポキシゲナーゼの阻害性を有するため、抗炎症薬として開発されている。COX／LOX二重阻害剤は炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症、並びに神経系の疾患（pneumological diseases）の評価のために臨床にある。これらはまた、関節硬化及び発作においても使用することができる。さらにこれらは血圧降下薬として使用することができる(Simmons, DL, Botting Regina M., T Hla. Pharmacol Rev 56, 387−487. 2004)、(Bertolini, A, A Ottani, Sandrini M. Current Medicinal Chemistry 9, 1033−1043. 2002)。
したがって、本発明の目的は、新規なGlyRの正のモジュレーター及び／又はアゴニストを提供することであり、これらは場合によりCOX及び／又はLOX阻害剤ともなる。
したがって、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供する：
Figure 2008540520
 式中、
Ｙは水素、−OH、ハロ、−OC1-6アルキル及び−C1-6アルキルから選択され、最後の２つはハロ、−CN、−OH、−CF3、−NH2で場合により置換され；
R1は場合によりハロ、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2で置換された、−C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び−C3-6−アルキルから選択され；
Ｍは−C(O)−、−C(H2)−、−CH(ORa)−、−N(OH)−、−N(Ra)−、−S(O)r−、ヘテロアリール及び結合から選択され；ここでRaは水素又はC1-6アルキルであり、そしてｒは０、１又は２であり；
R2は水素、ハロ、−CNから選択されるか、又は−C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−N(CH3)2、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び複素環式基から選択されるＤ基であり；
ここで、Ｄは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH、アリール、ヘテロアリール、複素環式基、−C1-6アルキル、−C1-6アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基Ｇで場合により置換され；
ここで、場合によりＤは−C(O)−、−S−及び−S(O2)−から選択されるリンカー基ＬによりＧに結合してもよく；
そして、Ｇは、置換可能である場合、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によりさらに置換され；そして
R3は−OH及びC1-6アルコキシから選択される；が
ただしＭが結合であって、そしてR3が−OHである場合、R2は−C1-6アルキルではなく、
そしてＭが−C(O)−である場合、R2は水素又は−CH3ではなく、
そして、化合物は以下のものではない：
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルスルホニル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルチオ)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
5−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸又は
5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
［これらはBrownらによりJournal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1：Organic and Bio−Organic Chemistry 1978, (6), 633−8において、サリチルアニリドの製造のための中間体として記載されており、これは農薬及び駆虫剤として使用されると言われている］；
3−tert−ブチル−5−(4−クロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
［これはBrown & alによりJournal of Medicinal Chemistry 1985, 28(1), 143−6において、サリチルアニリドの製造のための中間体として記載されており、これは殺吸虫剤として試験されている］；
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
［これはWO 2004/041256において、肥満、並びに肥満関連の疾患及び身体状態の治療における使用を対象とした化学脱共役剤の製造のための出発物質として記載されている］；又は
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸
［これはUS 4,005,218において、殺寄生虫剤活性を示すサリチルアニリド誘導体の製造のための出発物質として記載されている］。
本発明の別の側面において、治療において使用するための、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供される：
Figure 2008540520
 式中、
Ｙは水素、−OH、ハロ、−OC1-6アルキル及び−C1-6アルキルから選択され、最後の２
つはハロ、−CN、−OH、−CF3、−NH2で場合により置換され；
R1は場合によりハロ、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2で置換された、−C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び−C3-6アルキルから選択され；
Ｍは−C(O)−、−C(H2)−、−CH(ORa)−、−N(OH)−、−N(Ra)−、−S(O)r−、ヘテロアリール及び結合から選択され；ここでRaは水素又はC1-6アルキルであり、そしてｒは０、１又は２であり；
R2は水素、ハロ、−CNから選択されるか、又は−C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−N(CH3)2、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び複素環式基から選択されるD基であり、
ここで、Ｄは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH、アリール、ヘテロアリール、複素環式基、−C1-6アルキル、−C1-6アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基Ｇで場合により置換され；
ここで、場合によりＤは−C(O)−、−S−及び−S(O2)−から選択されるリンカー基LによりＧに結合してもよく；
そしてＧは、置換可能である場合、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によりさらに置換され；そして
R3は−OH及びC1-6アルコキシから選択される；が
ただし、Ｍが単結合であってそしてR3が−OHである場合、R2は−C1-6アルキルではない。
更なる側面において、本発明は、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール中毒、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療のための式Ｉの化合物に関する。
本発明のさらなる側面において、特に、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール中毒、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療のための、治療有効量の式Ｉの化合物を、１又はそれ以上の医薬として許容し得る、賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含有する医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面において、特に、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール中毒、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療のための、治療有効量の式Ｉの化合物を、１又はそれ以上の医薬として許容し得る、賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含有する医薬組成物が提供される。
本発明の別の側面は、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば関節炎、虚血、がん、線維筋痛、腰痛及び術後疼痛；偏頭痛及び耳鳴；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症及び神経系の疾患（pneumological diseases）；並びに関節硬化及び発作の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のさらなる側面において、治療の必要なヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール症、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療方法が提供される。
本発明のさらに別の側面において、式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
本発明のこれらの側面及びその他の側面は、本明細書において、以下により詳細に記載される。
本発明を説明するために、本明細書及び特許請求の範囲において使用される種々の用語の定義を以下に記載する。
疑念を回避するために、本明細書において、基が「上記で定義された」、「上述の」又は「上記」により修飾されている場合、該基は、最初に記載され、そして最も広い定義、並びにその基についての他の定義のそれぞれ及び全てを包含するものと解すべきである。
この明細書において特に記載のない限り、この明細書で用いられる命名法は一般に、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F及びH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載される例及び規則に従い、この文献は、その例示された化学構造名及び化学構造の命名規則について参照により本明細書に加入される。
単独で又は接頭辞として使用される用語「Cm-n」又は「Cm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
疑念を回避するために、本明細書において、「C1-6」は１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味するものと解すべきである。
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、該下付き文字が指す基は、その基が存在しないことを意味する。
本明細書において特に記載のない限り、用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素ではない原子を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基の双方を包含する。用語「C1-6アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、そしてメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル又はt−ヘキシルであり得るが、これらに限定されない。同様に、用語「C3-6アルキル」は３〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、そしてn−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル又はt−ヘキシルであり得るが、これらに限定されない；また用語「C3-4アルキル」は３〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、そしてn−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル又はt−ブチルであり得るが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「アルコキシ」は直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基の双方を包含する。C1-6アルコキシはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、i−ペントキシ、t−ペントキシ、neo−ペントキシ、n−ヘキソキシ、i−ヘキソキシ又はt−ヘキソキシであり得るが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり得る。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「アリール」は５〜10個の炭素原子を含有する芳香族の単環式系及び二環式系の双方を包含する；二環式系の場合、少なくとも１つの環は芳香族性のものであり、他方の環は、芳香族であっても、部分的に水素化されていてもよい。用語「アリール」の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラリニルである。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「アルキルアリール」は、１又はそれ以上のアルキル基が懸垂したアリール基を意味する。用語「アルキルアリール」の非限定的な例は、ベンジル、エチルナフチル、プロピルインデニル及びブチルテトラリニルである。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「ヘテロアリール」は、１〜４個の炭素原子が１〜４個のヘテロ原子により置き換えられた上述のアリール基を包含し、該へテロ原子は、同一であっても異なっていてもよく、酸素、硫黄及び窒素から互いに独立して選択される。用語「ヘテロアリール」の非限定的な例は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル又はチエニルである。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「シクロアルキル」は、３〜10個の炭素原子を含有する単環式及び多環式系の双方を包含し、該系は飽和型であっても部分飽和型であってもよいが、芳香族性は有さず、そして多環式系の場合、１又はそれ以上の環は、一緒になって縮合していても、連結を形成していてもよいものと解すべきである。用語「C3-6シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり得るが、これらに限定されない。
本明細書において、特に記載のない限り、「複素環式基」は、４〜12個の原子を含有する芳香族、部分芳香族、非芳香族、飽和型、部分飽和型又は不飽和型の、単環式又は二環式の環であり、ここで少なくとも１つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、これは特に記載のない限り、炭素結合式であっても、窒素結合式であってもよく、ここで−CH2−基は、場合により−C(O)−により置き換えられてもよく、及び環硫黄原子は場合により酸化されてS−オキシドを形成してもよい。用語「複素環式基」の非限定的な例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン及び4−チアゾリドンである。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜４個の炭素原子が１〜４個のヘテロ原子により置き換えられた上述のシクロアルキル基を包含する。用語「ヘテロシクロアルキル」の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランである。
本明細書において、特に記載のない限り、用語「アルキルカルボキシレート」は、任意の位置にカルボキシル基を有するアルキルである。用語「C1-6アルキルカルボキシレート」は基R'C(O)O−又は−C(O)OR'を意味し、ここでR'は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてメチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、n−プロピルカルボキシレート、i−プロピルカルボキシレート、n−ブチルカルボキシレート、i−ブチルカルボキシレート、s−ブチルカルボキシレート、t−ブチルカルボキシレート、n−ペンチルカルボキシレート、i−ペンチルカルボキシレート、t−ペンチルカルボキシレート、neo−ペンチルカルボキシレート、n−ヘキシルカルボキシレート、i−ヘキシルカルボキシレート又はt−ヘキシルカルボキシレートであり得るが、これらに限定されない。
本発明の１つの側面は、Ｙが水素、−OH、−OC1-6アルキル及び−C1-6アルキルから独立して選択され得る式Ｉの化合物に関する。特定の側面において、Ｙは水素、−OH、−CH3及び−OCH3から独立して選択され得る。さらに特定の側面において、Ｙは−OH、−CH3及び−OCH3から独立して選択され得る。
本発明の１つの側面によれば、R1はアリール、ヘテロアリール、−C3-6シクロアルキル及び−C3-4−アルキルから独立して選択され得る。特定の側面において、R1はフェニル、ピリジル、−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから独立して選択され得る。
本発明の１つの側面によれば、R1は−C3-6シクロアルキル及び−C3-4アルキルから独立して選択され得る。特定の側面において、R1は−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから独立して選択され得る。
本発明の１つの側面によれば、Ｍは−C(O)−、−C(H2)−、−CH(OC2H5)−、−S(O)2−、−S−、−N(OH)−、−N(H)−、−N(CH3)−、オキサジアゾリル及び結合から独立して選択され得る。
本発明の１つの側面によれば、R2は水素、ハロ及び−CNから独立して選択され得る。
本発明の別の側面によれば、R2はフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、ベンジル、チアゾリル、ナフチル、−N(CH3)2、キノキサリニル、−CN、オキシピリジニル、−CH3、t−ブチル、プロピル、チオフェニル及びジオキシド−ベンゾチエニルから選択されるＤ基である。
本発明の１つの側面によれば、Ｇは−NH2、−CONH2、−Br、−Cl、−CN、−F、−OH、−I、−OCH3、−NO2、t−ブチル、−COOH、−COOCH3、−OCF3、イソプロピル、フェニル、−CH3、−C2H5、モルホリニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル及び−CF3から独立して
選択され得る。
本発明の１つの側面によれば、R3は−OH又は−OCH3であってよい。
本発明の１つの側面によれば、
Ｙは水素、−OH、−CH3及び−OCH3から選択され；
R1はフェニル、ピリジル、−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから選択され；
Ｍは−C(O)−、−C(H2)−、−CH(OC2H5)−、−S(O)2−、−S−、−N(OH)−、−N(H)−、−N(CH3)−、オキサジアゾリル及び結合から選択され；
R2は水素、ハロ及び−CNから選択され；
Ｄはフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、ベンジル、チアゾリル、ナフチル、−N(CH3)2、キノキサリニル、−CN、オキシピリジニル、−CH3、t−ブチル、プロピル、チオフェニル及びジオキシド−ベンゾチエニルから選択され；
Gは−NH2、−CONH2、−Br、−Cl、−CN、−F、−OH、−I、−OCH3、−NO2、t−ブチル、−COOH、−COOCH3、−OCF3、イソプロピル、フェニル、−CH3、−C2H5、モルホリニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル及び−CF3から選択され；そして
R3は−OH又は−OCH3である。
１つの側面によれば、本発明は、以下のものからなる群より選択される化合物に関する：
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−3−ヨードベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸、
3−ベンゾイル−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−5−(キノキサリン−2−イルカルボニル)安息香酸、
3−(4−クロロ−ベンゾイル)−5−シクロヘキシル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸、
5,5'−ジ−tert−ブチル−4,4'−ジヒドロキシ−3'−(メトキシカルボニル)−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
3−tert−ブチル−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジクロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香
酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(3−イソプロピルベンゾイル)−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(3−ニトロベンゾイル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシベンゾイル)−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]安息香酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−4'−メトキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−4'−メトキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
3',5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,5'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
3−アニリノ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)(メチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[5−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸、
3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2,6−ジヒドロキシ安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−(ベンジルチオ)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−(ベンジルスルフィニル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−(ベンジルスルホニル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2,6−ジヒドロキシ安息香酸、
3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)(エトキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3,5−ジ−tert−ブチル−2,6−ジメトキシ安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(ピリジン−4−イルチオ)安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸、
3−tert−ブチル−5−｛[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]チオ｝−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(3−メトキシベンジル)チオ]−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−シアノベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−4−イルメチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(イソブチルチオ)−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−フェニルエチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ｝−安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル｝−安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[フェニル(フェニルチオ)アセチル]安息香酸、
3,5−ジ−tert−ブチル−2−クロロ−6−ヒドロキシ安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝安息香酸、
3−｛[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3'−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5'−メチル−5−ピリジン−3−イルビフェニル−3−カルボン酸、
3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
5−tert−ブチル−3',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−2',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−4'−モルホリン−4−イルビフェニル−3−カルボン酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチル)安息香酸、
5−tert−ブチル−3'−シアノ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボン酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−ナフチル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−イソキノリン−4−イル−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−3−イル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−8−イル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−6−イル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−5−イル安息香酸、
4'−ヒドロキシ−6'−メトキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
4,4''−ジフルオロ−4'−ヒドロキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
3−tert−ブチル−4'−ヒドロキシ−5−メチル−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、及び
2,6−ジヒドロキシ−3,5−ジイソプロピル安息香酸。
１つの側面によれば、本発明は、治療において使用するための、以下のものからなる群より選択される化合物に関する：
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルスルホニル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルチオ)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(4−クロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
5−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(ピリジン−4−イルチオ)安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸、
3−tert−ブチル−5−｛[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]チオ｝−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(3−メトキシベンジル)チオ]−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−シアノベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−4−イルメチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(イソブチルチオ)−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−フェニルエチル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ｝−安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル｝−安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[フェニル(フェニルチオ)アセチル]安息香酸、
3,5−ジ−tert−ブチル−2−クロロ−6−ヒドロキシ安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝安息香酸、
3−｛[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3'−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5'−メチル−5−ピリジン−3−イルビフェニル−3−カルボン酸、
3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
5−tert−ブチル−3',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−2',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−4'−モルホリン−4−イルビフェニル−3−カルボン酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチル)安息香酸、
5−tert−ブチル−3'−シアノ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボン酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−ナフチル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−イソキノリン−4−イル−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−3−イル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−8−イル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−6−イル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−5−イル安息香酸、
4'−ヒドロキシ−6'−メトキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
4,4''−ジフルオロ−4'−ヒドロキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
3−tert−ブチル−4'−ヒドロキシ−5−メチル−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、及び
2,6−ジヒドロキシ−3,5−ジイソプロピル安息香酸。
本発明の化合物の医薬として許容し得る好適な塩は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は生理学的に許容し得るカチオンを与える有機塩基との塩である。
式Ｉのいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心(Ｅ−及びＺ−異性体)を有し得、そして本発明はこのような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含するものと解すべきである。
本発明は、上述の式Ｉの化合物の使用、及びその塩の使用に関する。医薬組成物において使用するための塩は、医薬として許容し得る塩であるが、その他の塩も式Ｉの化合物の製造において有用であり得る。
本発明は、式Ｉの化合物のありとあらゆる互変異性形態に関するものと解すべきである。
医薬組成物
本発明の１つの側面によれば、活性成分として治療有効量の式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩を、１又はそれ以上の医薬として許容し得る、賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含有する医薬組成物が提供される。
該組成物は、例えば錠剤、丸薬、シロップ、粉末、顆粒又はカプセルのような経口投与に好適な形態、滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液のような非経口注射(例えば静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液)に好適な形態、例えば軟膏、パッチ又はクリームのような局所投与に好適な形態、又は例えば坐薬のような直腸投与に好適な形態であってもよい。
一般に、上記組成物は、従来の方法で、１又はそれ以上の従来の添加剤、医薬として許容し得る賦形剤及び／又は不活性担体を用いて調製することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療において好適な式Ｉの化合物の日用量は、経口投与で約0.01〜250mg／kg体重であり、そして非経口投与で約0.001〜250mg／kg体重である。活性成分の典型的な日用量は広範囲で変化し、そして種々の因子、例えば関連する適応症、治療される疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、体重及び性別、並びに使用される特定の化合物に依存することになり、そして医師によって決定され得る。
医学的用途
本発明の化合物は、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール症、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療において有用であると期待される。
本発明は、治療において使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物に関し、明確性のために、これは以下のものを包含する：
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−ブロモフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルスルホニル)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルチオ)安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
3−tert−ブチル−5−(4−クロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
5−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、及び
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸。
本発明は、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール症、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療において使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は特に、神経因性疼痛症候群の治療において使用するための、上記で定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール症、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療のための医薬の製造における、上記で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の１つの実施態様は、神経因性疼痛症候群の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、神経因性疼痛症候群の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はまた、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール中毒、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の治療方法を提供する。
特に、本発明は、神経因性疼痛症候群の治療方法を提供する。
本発明の化合物はさらに、鎮痛薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗炎症薬、妊孕性増強薬、男性用避妊薬又は血圧降下薬として使用することができる。
特定の障害の治療的又は予防的処置に要する用量は、治療される宿主、投与経路及び治療される病気の重症度に応じて必然的に変化する。
本明細書において、用語「療法」及び「治療」は、特にそれに反する記載のない限り「防止」及び／又は「予防」を含む。用語「治療の」及び「治療上」はそれに応じて解釈されるべきである。
非医学的用途
治療用医薬における使用に加えて、式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩は、神経因性又は炎症性疼痛症候群、例えば痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、発作、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；聴神経障害、例えば耳鳴；眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障；精神疾患、例えばアルコール症、薬物嗜癖及び精神病；炎症関連疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症；並びに／又は関節硬化及び発作の効果の評価について、インビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
製造方法
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩の製造方法を提供する。本発明における化合物の製造方法は、以下に記載される。
このような方法に関する以下の記載の全体において、当然ながら、適切な場合には、有機合成技術分野の当業者であれば容易に解するような手法で、適切な保護基を種々の反応体及び中間体に加え、その後それらから除去する。このような保護基を使用するための従来の方法及び適切な保護基の例は、例えばT.W. Green, P.G.M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience、ニューヨーク(1999年)に記載されている。また、化学操作による基又は置換基の、別の基又は置換基への変換は、最終生成物に向う合成経路における任意の中間体又は最終生成物に対して行うことができ、ここで、可能な変換の種類は、その工程においてその分子により担持される他の官能基が、該変換において用いられる条件又は試薬に対して固有の不適合性を有する場合にのみ限定されることも当然である。このような固有の不適合性、並びに適切な変換及び適切な順番で合成工程を実施することによって該不適合性を回避する方法は、有機合成技術分野の当業者であれば容易に理解されよう。変換の例を以下に記載するが、記載された変換が、例示した一般的な基又は置換基にのみ限定されるものではないことは当然である。
他の適切な変換についての参照及び説明は、「Comprehensive Organic Transformations − A Guide to Functional Group Preparations」 R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989年)において記載されている。他の適切な反応についての参照及び説明は、有機化学の教科書、例えば「Advanced Organic Chemistry」、第4版、McGraw Hill (1992年3月)、又は「Organic Synthesis」、Smith, McGraw Hill, (1994年)に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術としては、例えばストレート相（straight phase）及び逆相のカラム又は回転板上のクロマトグラフィー、再結晶、蒸留、及び液−液又は固−液抽出が挙げられ、これらは当業者であれば容易に理解されよう。置換基及び基は、異なる定義付けをされる場合を除き、式Ｉにおいて定義されるものである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に記載のない限り、16〜25℃の温度を意味する。
最終生成物の製造
Ｙ、R1、R2及びR3が特に明記しない限り式Ｉにおいて定義されたとおりである式Ｉの化合物の製造方法は、以下を含む：
ａ）
Figure 2008540520
 ｉ）場合により保護された式(II)の化合物を、式(III)の化合物［式中、Ｗはハロゲン、例えばCl、Br又はＦであるか又は適切な脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、4−トルエンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ又はヒドロキシである］と反応させる。この反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロメタン中で、そして有利にはルイス酸、例えばAlCl3、AlBr3、Al(OR)3、BF3、BCl3、BBr3、ZnCl2、FeCl3、FeBr3の存在下で行われる；又は
Figure 2008540520
 ii) 場合により保護された式(II)の化合物を、式(IV)の化合物［式中、ｎは０、１又は２であり、ｏは０、１又は２であり、そしてＷはハロゲン、例えばCl、Br又はＦである］と反応させる。
ｎ＝０又は１である場合、第１工程から得られる生成物は、酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸、過酸化水素、NaIO4、KMnO4、PhICl2又はt−BuOClで処理することにより酸化することができる。この反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド中で、場合により、AlCl3、AlBr3、Al(OR)3、BF3、BCl3、BBr3、ZnCl2、FeCl3又はFeBr3のようなルイス酸の存在下で行われ、そしてｎ＝０である場合、有利にはピリジン、ルチジン、トリエチルアミン又はヒューニッヒ（Huenig）塩基のような塩基の存在下、−10℃〜還流温度で行われる。
ｂ）
Figure 2008540520
 場合により保護された式(Ｖ)の化合物の、式(VI)の有機金属試薬との反応［ここで、Halはハロゲン、例えばBr又はＩであるか；又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、4−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタン−スルホニルオキシであり、そしてMetは適切な金属基、例えば銅、リチウムである］、有機ホウ素試薬［例えば−B(OH)2、−B(OPri)2又は−B(Et)2］との反応は、一酸化炭素の存在下又は乾燥窒素雰囲気下で、そしてパラジウム又はニッケルのような金属触媒、例えば[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)ブロミド、ニッケル(II)クロリド、ニッケル(II)ブロミド又はビス(トリフェニルホスフィン)−ニッケル(II)クロリドの存在下で、そして場合により、さらなるリガンド、例えばジ−tert−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン又は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−ビフェニルの存在下で、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール、メタノール又はエタノールの存在下で行われる。HalがBrである場合、ヨウ化カリウムを、添加剤として好ましく使用することができる。この反応は、好ましくは、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又はモルホリンの存在下で、そして都合よくは例えば10〜250℃、好ましくは60〜120℃の温度で行われる。反応を一酸化炭素の存在下で行うことによって、Ｍがカルボニル基である化合物が得られ、一方、反応を一酸化炭素の非存在下で行うことによってＭが単結合である化合物が得られる。
ｃ）
Figure 2008540520
 場合により保護された式(Ｖ)のハロフェノールを式(VII)のアミン［式中、Halはハロゲン、例えばBr又はＩであるか；又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ 4−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである］と、金属触媒、例えばパラジウム又はニッケル、例えばビス(ジベンジリデン−アセトン)白金(0)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)、パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)ブロミド、ニッケル(II)クロリド、ニッケル(II)ブロミド又はビス(トリフェニルホスフィン)−ニッケル(II)クロリドの存在下で、そして場合によりさらなるリガンド、例えばジ−tert−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン又は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニルの存在下で、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール、メタノール又はエタノールの存在下で、反応させる。
HalがBrである場合、場合によりヨウ化カリウムを添加剤として使用してもよい。
この反応は好ましくは、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又はモルホリンの存在下で、そして都合よくは例えば10〜250℃、好ましくは60〜120℃の温度で行われる。
ｄ）
Figure 2008540520
 式（VIII）の中間体を、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチル−プロピレン−尿素、トルエン、キシレン、テトラクロロエタン中で、30℃〜還流温度で加熱することにより反応させて、式(IX)の化合物が得られる。
ｅ）
Figure 2008540520
 場合により保護された式(Ｖ)のハロフェノールを、式(Ｘ)のメルカプタン［式中、Halはハロゲン、例えばBr又はＩであるか；又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ 4−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである］と、金属触媒、例えばCu(Ｉ)誘導体、例えばCuCl、CuBr、CuI、Cu(OCF3)の存在下で、そして適切な塩基例えばアルカリ炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、適切な溶媒又は溶媒混合物中、例えばC1-6ジオールとC1-6アルコールの混合物、例えばエチレン又はプロピレングリコールと1−プロパノール、2−プロパノール又はtert−ブタノールの混合物中、不活性雰囲気中で30℃〜還流温度で加熱することにより反応させて、式(XI)の化合物が得られる。
次いで、場合により、第一の工程から得られた生成物を、酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸、過酸化水素、NaIO4、KMnO4、PhICl2又はt−BuOClで処理することにより酸化して、スルホキシド又はスルホンを得ることができる。
ｈ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式(XV)のクレゾール又はレゾルシノールを、適切な塩基、例えばn−ブチルリチウム、ナトリウム金属、炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウム、炭酸水素ナトリウム、カリウム若しくはセシウム、又は水酸化ナトリウム、カリウム若しくはセシウム及び二酸化炭素と、適切な溶媒、例えばヘキサン、ペンタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン又はピリジン中で、−78℃〜還流温度で、場合により不活性雰囲気中で反応させることにより、式(XVI)の化合物が得られる。
ｊ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式(XVIII)の化合物を、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、BH3−THF、ボラン−メチルスルフィド錯体と反応させることにより、又は適切な触媒、例えばパラジウム炭素を用いて、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル中で接触水素化することにより、式(XIX)の化合物［式中、R4は水素又はC1-6アルキルである］が得られる。
ｋ)
Figure 2008540520
 例えばDean−Starkトラップを用いて、場合により保護された式(XVIII)の化合物を、場合により置換されたヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、又は炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムのような塩基の存在下で、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はトルエンのような溶媒中で、水を除去しながら、還流温度で反応させることにより、式(XX)の化合物［式中、R4は水素、C1-6アルキル又は場合により置換されたアリール基である］が得られる。
ｌ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式(XXX)の化合物を、適切な求電子物質、例えばハロゲン化物又はスルホネートと、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、DBU、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、又は炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、０℃〜還流温度で反応させることにより、式XXXIの化合物が得られる。
中間体の製造
最終生成物の製造に必要な中間体の製造方法は、以下を含む：
ｐ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式XXIの化合物を、アルキル化剤、例えばヨウ化メチル又はヨウ化エチル、硫酸ジメチル又はベンジルブロミドと、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジクロロメタン中で、炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、室温〜還流温度で反応させることにより、XXIIのような化合物［式中、R5及びR6はエチル、メチル又はベンジルのような適切な保護基である］が得られる。
ｑ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式XXIIの化合物を、適切なシアン化物試薬、例えばCuCNと、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド中で、50℃〜還流温度で、不活性雰囲気下で反応させることにより、式XXIIIの化合物［式中、R5及びR6はエチル、メチル又はベンジルのような適切な保護基である］が得られる。
ｒ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式XXIIIbの化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩又は保護されたヒドロキシルアミン塩酸塩誘導体と、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくはカリウム、又はトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばC1-6アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド中で、周囲温度〜還流温度で反応させることにより、式XXIVの化合物［式中、R5及びR6はエチル、メチル又はベンジルのような適切な保護基である］が得られる。
ｓ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式XXIVの化合物を、適切に活性化されたカルボン酸誘導体、例えば酸−フッ化物、−塩化物又は−臭化物、活性エステル又は混合酸無水物と、好適な塩基、例えばヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又はジクロロエタン中で、−10℃〜還流温度で反応させることにより、式XXVの化合物［R5及びR6は、エチル、メチル又はベンジルのような適切な保護基である］が得られる。
ｔ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式XXVIの化合物を、適切なヨウ化試薬、例えば一塩化ヨウ素と、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジクロロメタン又はジクロロエタン中で、そして不活性雰囲気中で、０℃〜還流温度で反応させることにより、式XXVIIの化合物が得られる。
ｕ）
Figure 2008540520
 場合により保護された式XXVIの化合物を、適切なチオシアン化試薬、例えば臭素及びナトリウム又はカリウムチオシアネートと、適切な溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、−50℃〜還流温度で反応させることにより、式XXVIIIの化合物が得られる。
ｖ)
Figure 2008540520
 場合により保護された式XXVIIIの化合物を、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ナトリウムと、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で反応させる。別の例において、還元剤は酢酸のような溶媒中の亜鉛であり、そしてさらに別の例においては、還元は、適切な溶媒、例えばエタノール又は水中で、バッファー、例えばKH2PO4又はNaH2PO4の存在下で、硫化ナトリウム又はDL−チオスレイトールにより行われる。反応温度は、−78℃〜還流温度であり、これにより式XXIXの化合物が得られる。
本発明を、以下の非限定的実施例により詳細に説明する。特に記載しない限り、全ての出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は先行文献において記載されている。
最終生成物
実施例１
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−3−ヨードベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
無水三塩化アルミニウム(0.270ｇ)を乾燥1,2−ジクロロエタン３ml中に懸濁し、そして乾燥1,2−ジクロロエタン３ml中の4−クロロ−3−ヨード−ベンゾイルクロリド(0.650ｇ)の溶液を周囲温度で、乾燥窒素下で加えた。全ての三塩化アルミニウムが溶解したときに、溶液を−５℃に冷却し、そして乾燥1,2−ジクロロエタン３ml中の3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸(0.208ｇ)の懸濁液を加えた。反応混合物を−５〜０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０度で撹拌しながら1M HCl 20ml中に注いだ。この混合物を1,2−ジクロロエタン３×20mlで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして次いで蒸発させて油状物質(0.829ｇ)を得た。この物質を石油エーテルで摩砕して、固形物質(0.222ｇ)を得た；
1H NMR：(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.46 (s, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.68 (dd, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 12.03 (s, 1 H)；マススペクトル：M−H+ 471.
出発物質として使用した4−クロロ−3−ヨード−ベンゾイルクロリドは、以下のように製造した：
塩化チオニル(10ml)を4−クロロ−3−ヨード−安息香酸(1.13ｇ)に加え、そして混合物を１時間還流した。反応混合物を蒸発させて、固形物質(1.20ｇ)を得た；
1H NMR：(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.59 (d, 1 H) 8.03 (dd, 1 H) 8.57 (d, 1 H)
実施例２〜６
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。
Figure 2008540520
実施例７
3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸
4−tert−ブチル−1,3−レゾルシノール(J. Org. Chem.、2001、1935；3.4ｇ)及び炭酸水素カリウム(16.1ｇ)を、蒸留ヘッドを備えたフラスコ中で、乾燥ジメチルホルムアミド(150ml)に加えた。CO2ガスの連続流を、液面上部までのパスツールピペットを通して、フラスコ中に通気させた。混合物を、撹拌しながら150℃で加熱し、一晩還流凝縮した。残ったジメチルホルムアミドを蒸留ヘッドを介して150℃で除去し、そして残ったメルトを、一定の流れのCO2ガス下で４時間加熱し続けた。固形の反応混合物を周囲温度で一晩放置し、そして次いで酢酸エチル(100ml)と水(100ml)との間に分配した。相を分離させ、そして水(30ml)を酢酸エチル相に加え、そして次いでこの混合物を6M HClを用いて、pH ２に酸性化した。酢酸エチル相を乾燥させ、そして蒸発させて結晶生成物(4.07ｇ)を得た。1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 6.32 (d, 1 H) 7.29 (d, 1 H)
実施例８
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸
3−tert−ブチル−5−(4−クロロベンゾイル)−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(0.194ｇ)をジメチルホルムアミド(４ml)中に溶解し、そしてこの溶液をジメチルホルムアミド(2.65ml)中のナトリウムチオフェノラート(0.350ｇ)の溶液と10mlマイクロ波バイアル中で混合した。この混合物を、マイクロ波反応器中で１時間15分、100℃で加熱し、そして次いで周囲温度で一晩放置した。反応混合物を氷酢酸(20ml)及びキシレン(50ml)で希釈し、70℃で蒸発乾固させて、そして次いでキシレン(50ml)で希釈し、そして再度蒸発乾固させて、固形物質(0.530ｇ)を得た。この固体を酢酸エチル中に懸濁し、濾過し、そして蒸発させて固形物質0.413ｇを得た。この物質の一部(0.316ｇ)をジメチルホルムアミド(１ml)中に溶解し、そしてC8−カラム上の分取HPLCにより、溶離剤として酢酸アンモニウムバッファー／アセトニトリルをグラジエントで用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして水／アセトニトリルから２回共蒸発（coevaporated）させ、水に溶解し、そして次いで凍結乾燥させて、固形物質(0.0917ｇ)として生成物を得た。
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 7.41−7.48 (m, 3 H) 7.69 (d, 2 H)；マススペクトル：M−H+ 347.
この化合物のための出発物質は、以下のように製造した：
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
無水三塩化アルミニウム(0.415ｇ)を乾燥ジクロロエタン中に懸濁し、そして塊を、ガラス棒を用いて砕いた。この懸濁液を密閉バイアル中、周囲温度で撹拌し、そして4−クロロベンゾイルクロリド(0.420ml)を加え、そして混合物を15分間撹拌して、澄んだ溶液を得た。反応混合物を−10℃に冷却し、そして乾燥ジクロロエタン(２ml)中の3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(0.350ｇ)の溶液を加え、そしてこの混合物を−10〜０℃で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50ml)と1M HCl (50ml)との間で分配し、そして有機相を1M HCl(50ml)で２回、及び水(50ml)で１回洗浄した。合一したHCl及び水抽出物をジクロロメタン(20ml)で再抽出し、そして合一した有機相を乾燥させ、そして蒸発させて油状物質(0.809ｇ)を得、これを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル(95／5)を用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして蒸発させて固形物質(0.240ｇ)を得た。マススペクトル：M+H+ 363及び365.
3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸(2.1ｇ)を、密閉バイアル中で、乾燥ジメチルスルホキシド(４ml)中に溶解し、そしてトリエチルアミン(３ml)を周囲温度で加えた。ヨウ化メチル(2.1ml)を加え、そして混合物を３日間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)＋トルエン(50ml)と水(50ml)＋炭酸水素ナトリウム飽和溶液(10ml)との間で分配した。有機相を水(50ml)＋チオ硫酸ナトリウム(0.1ｇ)で２回洗浄し、そして次いで乾燥させ、そして蒸発させて油状物質(2.21ｇ)を得た。この油状物質をトルエン(50ml)＋石油エーテル(20ml)中に溶解し、10％ 酢酸で２回洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて油状物質(1.870ｇ)を得た。
1H NMR：(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 4.09 (s, 3 H) 6.43 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H).
以下の化合物は、実施例８と同様の方法で合成した。
Figure 2008540520
実施例12
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸
3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸(0.035ｇ)を、ジクロロエタン(15ml)中に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.15ｇ)及び炭酸水素ナトリウム(0.1ｇ)を加え、そしてDean−Starkトラップを用いて、凝縮相を戻しながら６時間混合物を還流した。溶媒をゆっくりと留去し、そして混合物を100℃で一晩加熱して乾燥させた。反応混合物を、メタノール(20ml)中に溶解／懸濁し、濾過し、そして蒸発させた。残留物(0.07ｇ)をC8−カラム上の分取HPLCにより、溶離剤として酢酸アンモニウムバッファー／アセトニトリルをグラジエントで用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして水／アセトニトリルから数回共蒸発させて、固形物質(0.0214ｇ)として生成物を得た。
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.33−1.38 (m, 2 H) 1.38−1.43 (m, 1 H) 1.87−1.98 (m, 9 H) 6.80−6.86 (m, 0.7 H) 7.09−7.14 (m, 0.3 H) 7.27−7.33 (m, 1.4 H) 7.33−7.38 (m, 0.6 H) 7.40−7.45 (m, 1.4 H) 7.56−7.62 (m, 0.6 H)
マススペクトル：M−H+ 360.
実施例13
5,5'−ジ−tert−ブチル−4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3,3'−ジカルボン酸メチルエステル
5,5'−ジ−tert−ブチル−4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3,3'−ジカルボン酸ジメチルエステル(51mg、0.12mmol)をテトラヒドロフラン(0.5ml)、1M 水酸化カリウム水溶液(0.7ml)及び水(１ml)中に溶解し、そして70℃で１時間加熱した。反応混合物を塩酸で酸性化し、ブラインを加え、そして混合物をジクロロメタン(×３)で抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をジメチルスルホキシド中に溶解し、そして分取HPLCにより精製して、5,5'−ジ−tert−ブチル−4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3,3'−ジカルボン酸メチルエステルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.34 (s, 9 H) 1.91 (s, 3 H) 2.10
(s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.88 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 9.84 (s, 1 H)
マススペクトル：(ESI) 428 (M−H+)-
この化合物のための出発物質は、以下のように製造した：
5,5'−ジ−tert−ブチル−4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3,3'−ジカルボン酸ジメチルエステル
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル(0.94ｇ、4.23mmol)をメタノール(20ml)中に溶解し、そして重炭酸ナトリウム(1.07ｇ、12.7mmol)を加えた。ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(1.47ｇ、4.23mmol)を数回に分けて、１時間かけて加えた。反応物をさらに１時間撹拌し、そして次いでほとんどのメタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そしてチオ硫酸ナトリウムで、次いでブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色みがかった固体(0.67ｇ、45％)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.40 (s, 18 H) 2.14 (s, 6 H) 3.95 (s, 6 H) 7.11 (s, 2 H) 11.47 (s, 2 H)；マススペクトル：(EI) 442 (M, 100％), 410 (85％), 395 (28％), 363 (45％), 335 (13％), 189 (13％), 174 (27％)
以下の実施例14〜32において示されるように、以下の一般的な手順を用いた：
一般的手順１Ａ：ビアリールケトンの合成
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(52mg、0.16mmol)、ボロン酸(0.18mmol)、炭酸カリウム(68mg、0.50mmol)及びヨウ化カリウム(82mg、0.50mmol)をアニソール(２mL)中に混合し、そして窒素を溶液に通して５分間バブリングさせた。PdCl2(dppf)2(５mg、３％)を添加し、そして一酸化炭素ガスで５分間バブリングした後、反応物を、バイアル中、CO雰囲気下、80℃で24時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上に蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエント)により精製し、カップリング生成物を得た。
一般的手順１Ｂ：ビアリールケトンの合成
１Ａと同じ手順で、ただしメチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエートの代わりにメチル3−tert−ブチル−5−ヨード−2−メトキシ−6−メチルベンゾエートを用いて、そしてヨウ化カリウムを用いずに行った。
一般的手順２Ａ：保護基の除去
ビアリールケトンをジクロロメタン中に溶解し、そしてBCl3(５−10当量、CH2Cl2中の1M溶液)で−78℃で処理した。１〜２時間かけて、温度を室温に戻した。水を添加することにより、過剰量の試薬を分解し、そして有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させた。ジメチルホルムアミド／メタノール／水(2：1：1)又はジメチルホルムアミド／水(3：1、４mL)中、過剰量の水酸化リチウム(５〜10当量)と共にマイクロ波オーブン中で150℃で10〜30分間粗生成物を加熱した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
一般的手順２Ｂ：保護基の除去
２Ａと同じ手順で、ただしメタノールを添加することにより、BCl3を分解し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、マイクロ波オーブン中で、使用したBCl3の量に対して２当量の水酸化リチウムで処理した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
一般的手順３Ａ：ビアリールの合成
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)、ボロン酸(0.24mmol、1.1〜1.5当量)及びフッ化カリウム(27mg、0.47mmol)をトルエン(２mL)中に混合し、そして窒素を溶液に通して５分間バブリングさせた。ジ−tert−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン(Q−phos、11mg、10％)及びPd2(dba)3(７mg、５％)を添加後、反応物をバイアル中、窒素雰囲気下で、100℃で12時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上に蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ヘプタン中のEtOAcのグラジエント)により精製して、カップリング生成物を得た。
一般的手順３Ｂ：ビアリールの合成
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)、ボロン酸(0.32mmol)及びリン酸カリウム(0.10ｇ、0.48mmol)をトルエン(２mL)中に混合し、そして窒素を溶液に通して５分間バブリングさせた。2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(６mg、10％)及びPd2(dba)3(７mg、５％)の添加後、反応物をバイアル中で窒素雰囲気下、100℃で12時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上に蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエント)により精製し、カップリング生成物を得た。
一般的手順４Ａ：ジアリールアミンの合成
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)、アリールアミン(0.16mmol)及びリン酸カリウム(51mg、0.24mmol)をDME(２mL)中に混合し、そして窒素を溶液に通して５分間バブリングさせた。ジ−tert−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン(Q−phos、11mg、10％)及びPd2(dba)3(７mg、５％)の添加後、反応物をバイアル中で窒素雰囲気下、100℃で12時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上に蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエント)により精製して、生成物を得た。
出発物質：
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸を、US 4,025,647の実施例１に記載されるように製造した。
実施例14
3−tert−ブチル−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)及び(4−フルオロフェニル)ボロン酸(25mg、0.18mmol)を用いて、手順１Ａに従い、カップリング生成物(12mg、21％)を得た。手順２Ａにより、生成物(２mg、18％)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 7.19−7.26 (m, 3 H), 7.82 (m, 2 H). マススペクトル：(M−H+) 329.
実施例15
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)安息香酸
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(52mg、0.16mmol)及び(4−メチルフェニル)ボロン酸(24mg、0.18mmol)を用いて、手順１Ａに従い、カップリング生成物(12mg、20％)を得た。手順２Ａにより、ジメチルホルムアミドの代わりにテトラヒドロフラン／MeOH 3：1を用いて、そしてメチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)ベンゾエート(８mg、22μmol)から出発して、生成物(3mg、42％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d, J＝8.0 Hz, 2 H), 7.65 (d, J＝8.0 Hz, 2 H). マススペクトル(M−H+) 325.
実施例16
3−tert−ブチル−5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び(3,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(69mg、0.36mmol)を用いて、手順１Ａにより、カップリング生成物(50mg、37％)を得た。手順２Ａにより、メチル3−tert−ブチル−5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(22mg、54μmol)から出発して、生成物(５mg、24％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 2.45 (s, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 7.60 (dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J＝2.0 Hz, 1 H). マススペクトル(M−2H+) 379.
実施例17
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]安息香酸
手順１Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(66mg、0.35mmol)を用いて、カップリング生成物(27mg、21％)を得た。手順２Ａにより、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ベンゾエート(27mg、66μmol)から出発して、生成物(５mg、20％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 2.45 (s, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.81 (d, J＝8.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J＝8.0 Hz, 2 H). マススペクトル：(M−H+)
379.
実施例18
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジクロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
手順１Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(66mg、0.35mmol)を用いて、カップリング生成物(64mg、52％)を得た。手順２Ａにより、メチル3−tert−ブチル−5−(2,4−ジクロロベンゾイル)−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(64mg、0.15mmol)から出発して、生成物(31mg、52％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.71 (s, 3 H), 7.22 (s, 1 H), 7.39 (d, J＝8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J＝8, 2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J＝2 Hz, 1 H).マススペクトル：(M−2H+) 379.
実施例19
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]安息香酸
手順１Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(82mg、0.26mmol)及び[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(59mg、0.28mmol)を用いて、カップリング生成物(43mg、39％)を得た。手順２Ａにより、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ベンゾエート(43mg、0.10mmol)から出発して、生成物(22mg、55％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.52 (m, 1H), 7.57−7.64 (m, 2 H), 7.71 (m, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 3
95.
実施例20
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(3−イソプロピルベンゾイル)−6−メチル安息香酸
手順１Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.11ｇ、0.34mmol)及び(3−イソプロピルフェニル)ボロン酸(61mg、0.37mmol)を用いて、カップリング生成物(47mg、36％)を得た。手順２Ａにより、メチル3−tert−ブチル−5−(3−イソプロピルベンゾイル)−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(47mg、0.12mmol)から出発して、生成物(９mg、21％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.26 (d, J＝7 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 2.47 (s, 3 H), 2.96 (heptet, J＝7 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 353.
実施例21
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(3−ニトロベンゾイル)安息香酸
手順１Ｂにより、メチル3−tert−ブチル−5−ヨード−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(0.22ｇ、0.62mmol)及び(3−ニトロフェニル)ボロン酸(0.11ｇ、0.68mmol)を用いて、カップリング生成物(0.12ｇ、52％)を得た。手順２Ｂにより、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−(3−ニトロベンゾイル)ベンゾエート(62mg、0.16mmol)から出発して、生成物(19mg、33％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.49 (s, 3 H), 7.21 (s, 1
H), 7.75 (m, 1H), 8.08 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 356.
実施例22
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシベンゾイル)−6−メチル安息香酸
手順１Ｂにより、メチル3−tert−ブチル−5−ヨード−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.27mmol)及び(2−メトキシフェニル)ボロン酸(46mg、0.30mmol)を用いて、カップリング生成物(47mg、47％)を得た。手順２Ｂにより、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−メトキシベンゾイル)−6−メチルベンゾエート(47mg、0.13mmol)から出発して、生成物(24mg、57％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.43 (s, 3 H), 6.84 (m, 1 H), 6.99 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.33 (dd, J＝8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (m, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 327.
実施例23
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]安息香酸
手順１Ｂにより、メチル3−tert−ブチル−5−ヨード−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.27mmol)及び[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(57mg、0.30mmol)を用いて、カップリング生成物(27mg、24％)を得た。手順２Ｂにより、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ベンゾエート(27mg、66μmol)から出発して、生成物(11mg、43％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.22 (s, 9 H), 2.75 (s, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.63−7.72 (m, 2 H), 7.81 (m, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 379.
実施例24
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及びフェニルボロン酸(43mg、0.35mmol)を用いて、カップリング生成物(82mg、82％)を得た。手順２Ａにより、生成物(５mg、７％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.35 (s, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 7.20−7.30 (m, 4 H), 7.33−7.39 (m, 2 H). マススペクトル：(M−H+) 283.
実施例25
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)及び(2−メチルフェニル)ボロン酸(33mg、0.24mmol)を用いて、カップリング生成物(13mg、25％)を得た。手順２Ａにより、生成物(4mg、33％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.02 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.13−7.24 (m, 3 H). マススペクトル：(M−H+) 297.
実施例26
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−4'−メトキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ｂにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)及び(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸(53mg、0.32mmol)を用いて、カップリング生成物(63mg、定量的)を得た。手順２Ｂにより、メチル5−tert−ブチル−4,4'−ジメトキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボキシレート(0.10ｇ、0.30mmol)から出発して、生成物(37mg、39％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.99 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 6.74 (dd, J＝8, 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.93 (d, J＝8 Hz, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 327.
実施例27
5−tert−ブチル−4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸
実施例26(すなわち5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−4'−メトキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸に関しての実施例)と同じ手順により、ただしメチル5−tert−ブチル−4,4'−ジメトキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボキシレート(85mg、0.24mmol)をBCl3で25℃で3日間処理し、次いで、これにより生成物(40mg、53％)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.95 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 6.61 (dd, J＝8, 2.5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J＝8 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 313.
実施例28
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−4'−メトキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ｂにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)及び(4−メトキシフェニル)ボロン酸(49mg、0.32mmol)を用いて、カップリング生成物(48mg、88％)を得た。BCl3で25℃で３日間処理することを伴なう手順２Ｂにより、生成物(13mg、29％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.35 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.92 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H). マススペクトル：(M−H+) 313.
実施例29
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ｂにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)及び(3−イソプロピルフェニル)ボロン酸(52mg、0.32mmol)を用いて、カップリング生成物(64mg、定量的)を得た。手順２Ａにより、生成物(29mg、49％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.27 (d, J＝7 Hz, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 2.35 (s, 3 H), 2.92 (heptet, J＝7 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 325.
実施例30
3',5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,5'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ｂにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)及び(3−tert−ブチル−5−メチルフェニル)ボロン酸(61mg、0.32mmol)を用いて、カップリング生成物(64mg、定量的)を得た。手順２Ａにより、生成物(40mg、70％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.40 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 6.85 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H).
マススペクトル：(M−H+) 353.
実施例31
3−アニリノ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
手順４Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(50mg、0.16mmol)及びアニリン(14μL、0.16mmol)を用いて、カップリング生成物(16mg、30％)を得た。手順２Ｂにより、生成物(３mg、20％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 6.52−6.62 (m, 3 H), 7.02−7.08 (m, 3 H). マススペクトル：(M−H+) 298.
実施例32
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
手順４Ａにより、メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び4−クロロアニリン(41mg、0.32mmol)を用いて、カップリング生成物(68mg、59％)を得た。手順２Ｂにより、メチル3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(40mg、0.11mmol)から出発して、生成物(11mg、30％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 6.49 (m, 2 H), 7.02 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H). マススペクトル：(M−H+) 332.
実施例33
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)(メチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例32から得られた中間体生成物メチル3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(28mg、77μmol)を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.23mmol)及びホルムアルデヒド(58μL、37％ (aq.)、0.77mmol)と共に、MeCN(1mL)中に溶解した。酢酸(16μL)を２回に分けて、２時間あけて加えた。12時間後に、反応混合物を、抽出(CH2Cl2／K2CO3 (aq.))により後処理して、メチル化生成物(30mg、定量的)を得た。手順２Ｂにより、生成物(９mg、33％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 6.40 (m, 2 H), 7.06 (m, 3 H). マススペクトル：(M−H+) 346.
実施例34
3−tert−ブチル−5−[5−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
3−tert−ブチル−5−[5−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル(15mg、0.036mmol)を無水ジクロロメタン中に溶解した。混合物を窒素雰囲気下に置き、−72℃で冷却した。三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M、0.36ml、0.36mmol)を、滴下して加えた。反応物を、−72℃で１時間維持した。冷却浴を除去し、そして水を添加することにより反応物をクエンチした。相を分離し、そして水相をジクロロメタン(×２)で抽出した。有機相を合一し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジメチルホルムアミド(１ml)、メタノール(0.5ml)及び水(0.2ml)の混合物中に溶解した。水酸化リチウム一水和物(15mg、0.36mmol)を加え、そして反応混合物を70℃で３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、そして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して桃色固体(1.1mg、８％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.73 (s, 3 H) 7.63 (d, J＝8.84 Hz, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 8.19 (d, J＝8.59 Hz, 2 H) マススペクトル：(ESI) 385 (M−H+)-, 387 (M−H+)-
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
3−tert−ブチル−5−シアノ−2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチル安息香酸メチルエステル(205mg、0.65mmol)を無水ジメチルホルムアミド(1.5ml)中に溶解し、そしてシアン化銅(76mg、0.85mmol)を加えた。反応物を160℃で３時間加熱した。反応混合物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン中の10−25％ 酢酸エチルのグラジエント溶離させて精製し、褐色油状物質120mg(71％)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 2.42 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.57 (s, 1 H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 17.7, 30.2, 35.1, 52.8, 61.5, 107.8, 118.1, 128.7, 132.5, 139.3, 141.8, 160.4, 167.9.
マススペクトル：(EI) 261 (M, 21％), 214 (100％).
3−tert−ブチル−5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル
3−tert−ブチル−5−シアノ−2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル(120mg、0.46mmol)を、無水エタノール(５ml)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(108mg、1.56mmol)中に溶解し、次いで重炭酸ナトリウム(132mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を還流で20時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。水相をジクロロメタン(×２)で抽出した。合一した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタン 1：1で溶離させて精製し、白色固体(160mg)を得た。これを、さらに精製することなく使用した(LC−UV 254 nmによれば、純度66％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 2.33 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 7.43 (s, 1 H) マススペクトル：(ESI) 295 (M+H)+
メチル3−(アミノ｛[(4−クロロベンゾイル)オキシ]イミノ｝メチル)−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート
3−tert−ブチル−5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル(50mg、0.17mmol)を無水ジメチルホルムアミド(１ml)中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(23μl、0.25mmol)を加えた。混合物を氷水上で冷却し、窒素雰囲気下に置き、そして4−クロロベンゾイルクロリド(22μL、0.17mmol)を滴下して加えた。反応混合物を０℃で30分間撹拌し、そして室温で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中の25％酢酸エチルで溶離させて精製して、乾燥フィルム状物質として表題化合物23mgを得た(3−tert−ブチル−5−シアノ−2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステルから37％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 2.34 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 7.42 (s, 1 H) 7.45 (d, J＝8.59 Hz, 2 H) 8.02 (d, J＝8.59 Hz, 2 H)
マススペクトル：(ESI) 433；435 (M+H)+
3−tert−ブチル−5−[5−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル
メチル3−(アミノ｛[(4−クロロベンゾイル)オキシ]イミノ｝メチル)−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(23mg、0.053mmol)を無水ジメチルホルムアミド(５ml)中に溶解し、そして120℃で３時間加熱し、全ての出発物質を消費させた。溶媒を蒸発させ、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中の10％酢酸エチルで溶離させて生成物を乾燥フィルム状物質として単離した(15mg、68％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.50 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.53 (d, J＝8.84 Hz, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.14 (d, J＝8.59 Hz, 2 H)
13C NMR (101 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 17.9, 30.6, 35.0, 52.6, 62.0, 121.6, 122.7, 129.5, 129.5, 130.5, 134.9, 140.8 マススペクトル：(ESI) 415 (M+H+)+, 417 (M+H+)+
実施例35
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−6−メチル安息香酸
無水ジクロロメタン(３ml)中の3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸(120mg、0.58mmol)及び無水ピリジン(117μL、1.4mmol)の溶液を、N2−雰囲気下、０℃に冷却した。4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの溶液をシリンジにより滴下して加え、そして次いで０℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を−18℃で２日間保存した。有機相を水(２×５ml)、ブライン(１×５ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物を、溶離剤として酢酸アンモニウムバッファー／アセトニトリルのグラジエントを用いてC8−カラム上の分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして水／アセトニトリルから共蒸発させ、水中に溶解し、そして次いで凍結乾燥させて固形物質として表題化合物を得た(55mg、収率28％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.35−1.43 (m, 9 H) 2.43 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.93−6.96 (m, 2 H) 7.73−7.76 (m, 2 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 345.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド
急速に撹拌した無水ジクロロメタン(３ml)中のN−クロロスクシンイミド(97mg、0.7mmol)の懸濁液に、N2−雰囲気下、室温で無水ジクロロメタン(３ml)中の4−メトキシベンゼンチオール(97mg、0.7mmol)をシリンジにより滴下して加えた。反応混合物の色が真っ赤になることにより、生成物の形成が始まったことが示された。チオールの最後の添加後、混合物を30分間撹拌した。次の工程において、最終溶液をそのまま使用した。
以下の化合物を、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドを合成するための上記の手順と同様に合成し、以下に示すように、次の実施例において使用した：
ナフタレン−1−スルフェニルクロリド(実施例36、39及び41において使用)を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドと同様に、ナフタレン−1−チオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤としてチオニルクロリドを用いた。
4−フェニル−1,3−チアゾール−2−スルフェニルクロリド(実施例40において使用)を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドと同様に、2−フェニル−1,3−チアゾール−4−チオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤としてチオニルクロリドを用いた。
2,4−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリド(実施例37、38及び42において使用)を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドと同様に、2,4−ジクロロベンゼンチオールから出発して合成した。30分撹拌後、反応混合物を60℃、300mbarで、30分間蒸発させ、液体として生成物を得た。
実施例36
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸
実施例35と同様に、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりにナフタレン−1−スルフェニルクロリドを用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質を単離した(94mg、収率53％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 2.72 (s, 3H) 6.92 (d, 1 H) 7.28−7.33 (m, 1 H) 7.53−7.58 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.85−7.89 (m, 1 H) 8.32 (d, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 365.
実施例37
3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸
実施例35と同様に(溶媒としてジクロロエタンを用いた)、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに、2,4−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリドを用いて、表題化合物を製造し、そしてガム状物質として単離した(117mg、収率41％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.11 (d, 6 H) 2.58 (s, 3 H) 3.12−3.25 (m, 1 H) 6.38 (d, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.26 (dd, 2 H) 7.58 (d, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 369.
実施例38
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2,6−ジヒドロキシ安息香酸
実施例35と同様に(溶媒としてジクロロエタンを用いた)、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに2,4−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリドを用いて、表題化合物を製造し、そしてガム状物質として単離した(273mg、収率69％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 6.54 (d, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.26 (dd, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 15.68 (s, 1 H) 16.07 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 385.
実施例39
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸
実施例35と同様に(溶媒としてジクロロエタンを用いた)、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりにナフタレン−1−スルフェニルクロリドを用いて、表題化合物を製造し、そして油状物質として単離した(16mg、収率６％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.10 (d, 6 H) 2.56−2.62 (m, 3 H) 3.15−3.25 (m, 1 H) 6.67−6.74 (m, 1 H) 7.18−7.24 (m, 1 H) 7.29−7.38 (m, 1 H, 酢酸アンモニウムのシグナルとオーバーラップ) 7.54−7.64 (m, 2 H) 7.64−7.71 (m, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 8.21 (d, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 351.
実施例40
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2
−イル)チオ]安息香酸
実施例35と同様に、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに4−フェニル−1,3−チアゾール−2−スルフェニルクロリドを用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(26mg、収率14％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.82 (s, 3 H) 7.26 (s, 1 H) 7.30−7.35 (m, 1 H) 7.38−7.44 (m, 2 H) 7.80−7.88 (m, 3 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 398.
実施例41
3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸
実施例35と同様に(溶媒としてジクロロエタンを用いた)、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりにナフタレン−1−スルフェニルクロリドを用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(64mg、収率18％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H) 6.88 (d, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.51−7.61 (m, 2 H) 7.65 (d, 1 H) 7.89−7.94 (m, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 15.57 (s, 1 H) 16.01 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 367.
実施例42
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例35と同様に、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに2,4−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリドを用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(76mg、収率19％)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.39(s, 9 H) 2.60 (s, 3 H) 6.46 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.58 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：383 M−H+.
実施例43
3−ベンジルスルファニル−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
ベンジルメルカプタン(42μl、0.36mmol)をi−プロパノール(１ml)中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(９mg、0.24mmol)を加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸(100mg、0.30mmol)、ヨウ化銅(11mg、0.06mmol)、エチレングリコール(37mg、0.60mmol)及び炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)をi−プロパノール中で混合し、そしてベンジルメルカプタンの溶液を加えた。反応混合物を80℃でアルゴン雰囲気下、16時間加熱した。ベンジルメルカプタン(25μl、0.21mmol)、ヨウ化銅(35mg、0.18mmol)、エチレングリコール(37mg、0.6mmol)及び炭酸カリウム(40mg、0.29mmol)を加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下、３時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、そして合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド中に溶解し、そして分取HPLCにより精製して乾燥フィルム状物質12mg(12％)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 2.59 (s, 3 H) 3.79 (s, 2 H) 7.02−7.10 (m, 2 H) 7.11−7.21 (m, 4 H)；マススペクトル：(ESI) 329 (M−H+)-
実施例43B
3−ベンジルスルファニル−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、製造のための別法
アルゴンを無水ジメチルホルムアミド(４ml)に通して15分間バブリングさせ、そして溶液を、アルゴン雰囲気下、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−メルカプト−6−メチル−安息香酸(96mg、0.4mmol)及びNaHCO3 (101mg、1.2mmol)を入れた丸いボトルに移した。得られた混合物に、ベンジルブロミド(273mg、1.6mmol)をシリンジにより加え、そして溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして水(10ml)を加えた。水相を酢酸エチル(３×５ml)で抽出し、そして合一した有機相をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、油状物質(466mg)を得、これをC8−カラム上の分取HPLCにより、溶離剤として酢酸アンモニウムバッファー／アセトニトリルをグラジエントで用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして水／アセトニトリルから共蒸発させ、水中に溶解し、そして次いで凍結乾燥させてガム状物質として生成物を得た(24mg、収率18％)。
1H NMR：(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20 (s, 9 H) 2.69 (s, 3 H) 3.77 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.06−7.10 (m, 2 H) 7.16−7.24 (m, 2 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 329.
この化合物のための出発物質は、以下のように製造した：
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−チオシアネート−安息香酸
無水メタノール(14ml)中の3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸(1.0ｇ、4.8mmol)及びチオシアン酸ナトリウム(1.2ｇ、14.4mmol)の溶液に、無水メタノール(14ml)中に溶解した臭素(0.77ｇ、4.80mmol)を０℃で滴下して加えた。臭素の添加が完了してすぐに溶媒を蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン(20ml)中に溶解し、そして有機相を水(２×20ml)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をC8−カラム上の分取HPLCにより、溶離剤として酢酸アンモニウムバッファー／アセトニトリルをグラジエントで用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして水／アセトニトリルから共蒸発させ、水中に溶解し、そして次いで凍結乾燥させて、生成物を固形物質として得た(0.65ｇ、収率51％)。
1H NMR：(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 2.75 (s, 3 H) 7.42 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 264
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−メルカプト−6−メチル−安息香酸
アルゴンをエタノール(３ml)及びKH2PO4 (３ml、0.2M)水溶液の混合物に15分間通してバブリングさせた。この溶液に、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−チオシアネナト−安息香酸(0.41ｇ、1.6mmol)及びDL−ジチオスレイトール(0.36ｇ、2.3mmol)を加え、そして得られた混合物を50℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩放置した。エタノールを蒸発させ、そして水相を酢酸エチル(２×15ml)で抽出した。水相を2M HClでpH ３に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗生成物0.81ｇを白色固体として得た。生成物を、そのまま次の工程に使用した。
マススペクトル(ESI)：M−H+ 239.
実施例44
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例43Bと同様にして(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、2,3−ジフルオロベンジルブロミド（difluorbenylbromide）を、アルキル化剤としてベンジルブロミドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(55mg、収率30％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 2.65 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 6.78−6.86 (m, 2 H) 6.99−7.06 (m, 1 H) 7.19−7.29 (m, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 365.
実施例45
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例43Bと同様にして(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、4−クロロベンジルブロミドをアルキル化剤としてベンジルブロミドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(39mg、収率21％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 2.69 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 7.01−7.06 (m, 2 H) 7.21−7.26 (m, 2 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 363.
実施例46
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−フェニルメタンスルフィニル安息香酸
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸(90mg、0.27mmol)、ヨウ化銅(10mg、0.05mmol)、エチレングリコール(34mg、0.54mmol)、ベンジルメルカプタン(35μl、0.30mmol)及び炭酸カリウム(112mg、0.81mmol)をi−プロパノール中で混合した。反応混合物を90℃で、アルゴン雰囲気下、５時間加熱した。 混合物を濾過し、重炭酸ナトリウム水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した(×３)。有機相を濃縮乾固させた。粗製物質の50％を酢酸(0.5ml)中に溶解し、そして30％過酸化水素−水溶液(25μl)を加えた。反応混合物を90℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、そして残留物をジメチルスルホキシド中に溶解し、そして分取HPLCにより精製した。表題化合物 (3.6mg、８％)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 2.43 (s, 3 H) 3.95 (d, J＝13.0 Hz, 1 H) 4.08 (d, J＝13.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J＝6.8 Hz, 2 H) 7.11−7.25 (m, 4 H)
マススペクトル：(ESI) 347 (M+H+)+
実施例47
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−フェニルメタンスルホニル安息香酸
3−ベンジルスルファニル−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(12mg、36μmol)を、酢酸(１ml)中に溶解した。30％ 過酸化水素−水溶液(35μl)を加え、そしてLC−MSにより全ての出発物質が消費されるまで、混合物を90℃で30分間加熱した。混合物を蒸発させて濃縮し、そして残留物をメタノールで希釈し、そして分取LCにより精製して、乾燥フィルム状物質3.5mg(27％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.14 (s, 9 H) 2.85 (s, 3 H) 4.34 (s, 2 H) 7.00 (m, 2 H) 7.11−7.24 (m, 4 H)；
13C NMR (101 MHz, メタノール−d4) δ ppm 18.8, 29.5, 35.5, 62.9, 125.8, 129.3, 129.3, 130.7, 131.7, 132.1, 135.0, 140.7, 165.4；マススペクトル：(ESI) 361 (M−H+)-
実施例48
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−メチル安息香酸
濃酢酸(2.5ml)中の3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−6−メチル安息香酸(35mg、0.1mmol)の溶液(6)に、過酸化水素30％溶液(188μl)を加えた。反応混合物を95℃で１時間加熱し、完全に変換させた。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、C8−カラム上の分取HPLCにより、溶離剤として酢酸アンモニウムバッファー／アセトニトリルをグラジエントで用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして水／アセトニトリルから共蒸発させ、水中に溶解し、そして次いで凍結乾燥させて、表題化合物を固形物質として得た(７mg、収率18％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.58 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.96 (d, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 8.33 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 377.
実施例49
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸
実施例48と同様に、実施例36に記載されたように製造した3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(60mg、収率69％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 2.43 (s, 3 H) 7.46−7.54 (m, 3 H) 7.84−7.90 (m, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.24−8.29 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.37−8.44 (m, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 397.
実施例50
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2,6−ジヒドロキシ安息香酸
実施例48と同様に、実施例38に記載されたように製造した3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2,6−ジヒドロキシ安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(90mg、収率34％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 7.64−7.74 (m, 3 H) 8.18 (d, 1 H) 16.20−16.39 (m, 2 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 417.
実施例51
3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸
実施例48と同様に、実施例37に記載されたように製造した3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(68mg、収率61％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.15 (d, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 3.20−3.28 (m, 1 H) 7.71 (dd, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.17 (d, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 401.
実施例52
3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例48と同様に、実施例42に記載されたように製造した3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(45mg、収率76％)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.46 (s, 3 H) 7.61−7.67 (m, 2 H) 8.29 (dd, 1 H) 8.35 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：415 M−H+
実施例53
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)(エトキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
NaBH4 (9.5mg、0.25mmol)を、エタノール中の3−tert−ブチル−5−(4−クロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸の溶液 (40mg、0.12mmol)に加え、そして週末を通して撹拌した。水及びHClを加え、そして酢酸エチルで抽出した(３回)。有機相を合一し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィー(酢酸／酢酸エチル／ヘプタン、0.01：3：1)により、そして次いでC8−カラム上の分取HPLCにより、溶離剤として酢酸アンモニウムバッファー／アセトニトリルをグラジエントで用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た(収率は測定しなかった)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.45 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 3.50 (q, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.26 (t, 3 H).
実施例54
3,5−ジ−tert−ブチル−2,6−ジメトキシ安息香酸
n−ブチルリチウム(1.77mL、ヘキサン中2.5M)を、N2下、10℃で無水テトラヒドロフラン中の1,5−ジ−tert−ブチル−2,4−ジメトキシベンゼン(0.92ｇ、3.68mmol)の溶液に加え、そして90分間撹拌した。混合物を室温に温まるにまかせ、そしてエーテル(10mL)中の固体CO2中に注いだ。30分後、水を加え、次いで濃HCl水を加えた。有機層を分離し、そして水相をエーテルで２回抽出した。有機相を合一し、そしてNaOH (2M 水溶液)で２回抽出した。水相を合一し、濃HClで酸性化し、そしてDCMで抽出した。DCM溶液をMgSO4上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、表題生成物350mg(収率32％)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.39 (s, 1 H), 3.88 (s, 6 H), 1.39 (s, 18 H).
マススペクトル：m/z M+H 295, M−H 293
実施例55
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例35と同様に、3,4−ジフルオロベンゼンスルフェニルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(55mg、収率30％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 2.65 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 6.78−6.86 (m, 2 H) 6.99−7.06 (m, 1 H) 7.19−7.29 (m, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 365.
3,4−ジフルオロベンゼンスルフェニルクロリドを、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、3,4−ジフルオロベンゼン−チオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
実施例56
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(ピリジン−4−イルチオ)安息香酸
実施例35と同様に、ピリジン−4−スルフェニルクロリドをベンジルブロミドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(26mg、収率14％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.63 (s, 3 H) 7.13 (d, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.41 (d, 2 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 316.
ピリジン−4−スルフェニルクロリドを、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、ピリジン−4−チオールから出発して、合成した。ただし、N−クロロ−スクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
実施例57
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸
実施例47と同様に、2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(35mg、収率100％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.21 (d, 6 H) 2.48 (s, 3 H, ジメチルスルホキシドのシグナルとオーバーラップ) 3.22−3.34 (m, 1 H, 水のシグナルとオーバーラップ) 7.51−7.61 (m, 2 H) 7.69−7.75 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.04−8.08 (m, 1 H) 8.22−8.28 (m, 2 H) 8.32 (d, 1 H).
マススペクトル(ESI)：M−H+ 383.
実施例58
3−tert−ブチル−5−｛[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]チオ｝−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例43Bと同様に、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾールをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(15mg、収率18％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 2.58 (s, 3H), 4.43 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H), 7.31 (dt, 1 H), 7.70 (dd, 1 H) 8.09 (dd, 1 H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 404.
実施例59
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(3−メトキシベンジル)チオ]−6−メチル安息香酸
実施例43Bと同様に、3−メトキシベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして油状物質として単離した(99mg、収率55％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20 (s, 9 H) 2.68 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.74 (s, 2 H) 6.53−6.56 (m, 1 H) 6.67−6.75 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.10−7.16 (m, 1 H).
マススペクトル(ESI)：M−H+ 359.
実施例60
3−tert−ブチル−5−[(2−シアノベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例43Bと同様に、2−シアノベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて (反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(75mg、収率42％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H) 2.64 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.07−7.11 (m, 1 H, NH4OAcからのシグナルとオーバーラップ) 7.35−7.40 (m, 1 H) 7.47−7.52 (m, 1 H) 7.70−7.73 (m, 1 H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 354.
実施例61
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)チオ]安息香酸
実施例43Bと同様に、2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(75mg、収率42％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.14−1.19 (m, 1 H) 1.32 (s, 9 H) 1.34−1.46 (m, 3 H) 1.67−1.79 (m, 2 H) 2.52−2.59 (m, 1 H) 2.62−2.70 (m, 4 H) 3.13−3.22 (m, 2 H, 水のシグナルとオーバーラップ) 3.81−3.88 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 337.
実施例62
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)チオ]安息香酸
実施例43Bと同様に、3−(ブロモメチル)ピリジンをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(29mg、収率18％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 2.62 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.19−7.27 (m, 1 H, 酢酸アンモニウムのシグナルとオーバーラップ) 7.38−7.46 (m, 1 H) 8.14−8.20 (m, 1 H) 8.33−8.41 (m, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 330.
実施例63
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−4−イルメチル)チオ]安息香酸
実施例43Bと同様に、4−(ブロモメチル)ピリジンをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(16mg、収率10％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 2.56 (s, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.07−7.10 (m, 2 H) 8.38−8.43 (m, 2 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 330.
実施例64
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(イソブチルチオ)−6−メチル安息香酸
実施例43Bと同様に、イソブチルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(78mg、収率53％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.94 (d, 6 H) 1.31 (s, 9 H) 1.56−1.68 (m, 1 H) 2.50 (m, 2 H,ジメチルスルホキシドシグナルとオーバーラップ) 2.67 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 295.
実施例65
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−フェニルエチル)チオ]安息香酸
実施例43Bと同様に、(2−ブロモエチル)ベンゼンをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そしてガム状物質として単離した(52mg、収率30％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 2.58 (s, 3 H) 2.76 (t, 2 H) 2.99 (t, 2 H) 7.16−7.30 (m, 5 H) 7.33 (s, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 343.
実施例66
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ｝−安息香酸
実施例43Bと同様に、2−トリフルオロメチルベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(88mg、収率44％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20 (s, 9 H) 2.65 (s, 3 H) 3.92 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.08 (m, 1 H, 酢酸アンモニウムのシグナルとオーバーラップ) 7.39−7.51 (m, 2 H) 7.63−7.69 (m, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 397.
実施例67
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例47と同様に、3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(29mg、収率53％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H) 2.89 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97−7.03 (m, 1 H) 7.10−7.18 (m, 1 H) 7.33−7.42 (m, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 397.
実施例68
3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例47と同様に、3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(18mg、収率51％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H) 2.88 (s, 3 H) 4.43 (s, 2 H) 7.04−7.11 (m, 3 H) 7.27−7.32 (m, 2 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 395.
実施例69
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]安息香酸
実施例47と同様に、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして油状物質として単離した(５mg、収率25％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 2.85 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.23−7.30 (m, 2 H) 7.69−7.75 (m, 1 H) 8.38−8.42 (m, 1 H)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 362.
実施例70
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)スルホニル]安息香酸
実施例47と同様に、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)チオ]安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(49mg、収率48％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 2.19 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 4.35 (s, 2 H) 6.83−6.90 (m, 2 H) 7.04−7.16 (m, 2 H, 酢酸アンモニウムのシグナルとオーバーラップ) 7.21 (s, 1 H, 酢酸アンモニウムのシグナルとオーバーラップ)；マススペクトル(ESI)：M−H+ 375.
実施例71
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)チオ]安息香酸
実施例43Bと同様に、3−メチルベンジルブロミドをベンジルブロミドの代わりに用いて(反応は、ラドリーカルーセル中で行った)、表題化合物を製造し、そしてガム状物質として単離した(113mg、収率66％)。
マススペクトル(ESI)：M−H+ 343.
実施例72
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル｝−安息香酸
実施例47と同様に、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ｝−安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(49mg、収率64％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.22 (s, 9 H) 2.86 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.52−7.64 (m, 2 H) 7.72 (d, 1 H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 429.
実施例73及び実施例74
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)安息香酸及び
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[フェニル(フェニルチオ)アセチル]安息香酸
フェニルアセチルクロリド(1.37mL)をジクロロエタン５mL中の三塩化アルミニウム(1.28ｇ)の懸濁液に加え、そして室温で15分間撹拌した。温度を−15℃に下げ、そしてジクロロエタン５mL中のメチル3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチルベンゾエート(1.05ｇ)の溶液を加えた。反応物を一晩撹拌し、その間、温度が−7℃に上昇し、次いでジクロロメタンと1M塩酸との間で分配した。有機層を1M 塩酸、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中５％ 酢酸エチル)により、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)ベンゾエート(1.28ｇ、75％)を得た。マススペクトル(ESI)：M−H+ 339.5.
ナトリウムチオフェノラート(1.09ｇ)及びメチル3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)ベンゾエート(234mg)をN,N−ジメチルホルムアミド３mLに加え、そしてN2−雰囲気下、130℃で4.5時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌を続けた。酢酸約20mL及び石油エーテル(175〜210℃) 30mLを加え、そして溶媒を70℃で蒸発させた。石油エーテルで摩砕して結晶を得、これをトルエンで処理した。生成した固体を濾別し、そしてトルエンを蒸発させ、そして残留物を分取HPLCにより精製して以下の２種類の生成物を得た：
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)安息香酸(45mg、20)：
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.36 (s, 9H), 2.56 ( s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.09−7.36 ( m, 5H), 7.51 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 325.5
及び
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[フェニル(フェニルチオ)アセチル]安息香酸(35mg、11％).
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.27 (s, 9H), 2.45 ( s, 3H), 5.79 (s, 1H), 7.13−7.42 ( m, 11H), 7.51. マススペクトル(ESI)：M−H+ 433.5
実施例75
3,5−ジ−tert−ブチル−2−クロロ−6−ヒドロキシ安息香酸
2,4−ジ−tert−ブチル−5−クロロフェノール(3.85ｇ)及び水酸化ナトリウムを乾燥ピリジン35mLに加え、そして水酸化ナトリウムが溶解するまで80℃に加熱した。温度を135℃に上げ、そして約半分のピリジンを反応物から留去させた。温度を115℃に下げ、そしてCO2を溶液に通して90分間バブリングさせた。温度を90℃に下げ、そして反応物を一晩放置した。反応混合物を室温に冷却し、水約30mLを加え、そして溶液を分液漏斗に移した。水及びトルエン各250mLを漏斗に加え、そして水相のpHをpH ３に調整した。抽出後、有機層を2M 水酸化ナトリウム水溶液でpH ８に調整した水200mLで洗浄し、分離した水層を酸性化し、そして酢酸エチルで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて褐色固体を得た。固体を酢酸−水を用いて再結晶化させて、生成物(0.74ｇ、16％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.34 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H), 7.30 (s, 1H).
実施例76
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例35と同様に、3,4−ジフルオロベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.61g mg、収率99％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.34 (s, 9H), 2.49 (ジメチルスルホキシドのピークの内側), 6.75−6.83 (m, 1H), 7.03−7.13(m, 1H), 7.31−7.42 (m, 1H), 7.47(s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 351.
4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフェニルクロリドを、4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
実施例77
3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例48と同様に、3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.19ｇ、収率35％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.40 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 7.62−7.75 (m, 2H), 7.92−8.01(m, 1H), 8.09 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 383.
実施例78
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸
実施例48と同様に、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)チオ]安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.19g、収率35％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.39 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 449, 451.
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)チオ]安息香酸を、Brownらにより、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1：Organic and Bio−Organic Chemistry (1978), (6), 633−8に記載されたようにして製造した。
実施例79
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝安息香酸
実施例48と同様に、3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]チオ｝安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.23ｇ、収率37％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.40 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 7.54−7.64 (m, 2H), 7.91−8.00(m, 2H), 8.10 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 431.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフェニルクロリド
表題化合物を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ｝安息香酸
実施例35と同様に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.68ｇ 、収率99％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.34 (s, 9H), 2.49（ジメチルスルホキシドのピークの内側), 7.05−7.13 (m, 2H), 7.25−8.33(m, 2H), 7.48 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 399.
実施例80
3−｛[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
実施例48と同様に、3−｛[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]チオ｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(９mg、収率8％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.41 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.38(見掛けの(apparent) s, 2H), 8.54 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 483.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルフェニルクロリド
表題化合物を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
3−｛[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]チオ｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
実施例35と同様に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.15ｇ、収率15％)。
マススペクトル(ESI)：M−H+ 451.
実施例81
3−tert−ブチル−5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例48と同様に、3−｛[3,5−ジクロロフェニル]チオ｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(23mg、収率６％)。この試料について、化合物を熱水中に溶解し、そして0.45μm シリンジフィルターに通して濾過することにより、さらに精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.37 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 7.56−7.68 (m, 3H), 8.03 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 415.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
2,6−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリド
表題化合物を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、2,6−ジクロロベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
3−｛[2,6−ジクロロフェニル]チオ｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
実施例35と同様に、2,6−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.41ｇ、収率90％)。
マススペクトル(ESI)：M−H+ 383.
実施例82
3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例48と同様に、3−｛[2,3−ジクロロフェニル]チオ｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(29mg、収率６％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.38 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 415.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
2,3−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリド
表題化合物を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、2,3−ジクロロベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
3−｛[2,3−ジクロロフェニル]チオ｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安
息香酸
実施例35と同様に、2,3−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.41ｇ、収率90％)。
マススペクトル(ESI)：M−H+ 383.
実施例83
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例48と同様に、3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(255mg、収率59％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.39 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 7.55 (dt, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 399.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルフェニルクロリド
表題化合物を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、2−クロロ−4−フルオロベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例35と同様に、2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.41ｇ、収率90％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.34 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 7.15 (dt, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 367.
実施例84
3−tert−ブチル−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例48と同様に、3−tert−ブチル−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(29mg、収率６％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.40 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 7.55 (dt, 1H), 7.84 (ddd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 399.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルフェニルクロリド
表題化合物を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、3−クロロ−4−フルオロベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
3−tert−ブチル−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例35と同様に、3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.41ｇ、収率90％)。
マススペクトル(ESI)：M−H+ 368.
実施例85
3−tert−ブチル−5−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例48と同様に、3−tert−ブチル−5−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸から出発して、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.23ｇ、収率51％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm：1.41 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (t, 1H), 8.11 (s, 1H). マススペクトル(ESI)：M−H+ 399.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
3,5−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリド
表題化合物を4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリド(実施例35の出発物質)と同様に、3,5−ジクロロベンゼンチオールから出発して合成した。ただし、N−クロロスクシンイミドの代わりに、塩素化剤として塩化スルホニルを用いた。
3−tert−ブチル−5−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
実施例35と同様に、3,5−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリドを4−メトキシベンゼンスルフェニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を製造し、そして固形物質として単離した(0.41ｇ、収率90％)。
マススペクトル(ESI)：M−H+ 383.
実施例86
3'−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5'−メチル−5−ピリジン−3−イルビフェニル−3−カルボン酸
メチル 3'−tert−ブチル−4−メトキシ−5'−メチル−5−ピリジン−3−イルビフェニル−3−カルボキシレート(70mg、0.18mmol)をジクロロメタン中に溶解し、そして−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M、1.8mL、1.8mmol)を加え、そして混合物を−78℃で２時間維持した。メタノールを加え、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミド：水(3：1) (３mL)中に溶解し、水酸化リチウム(100mg、4.1mmol)を加え、そして混合物を150℃に５分間、スミス合成器中で加熱した。分取HPLC及び凍結乾燥により、生成物22.5mg(35％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.47 (dd, J＝7.78, 4.77 Hz, 1 H), 7.72 (d, J＝2.51 Hz, 1 H), 8.03 (d, J＝2.51 Hz, 1 H), 8.11 (dt, J＝7.84, 1.98 Hz, 1 H), 8.51−8.55 (m, J＝4.02 Hz, 1 H), 8.86−8.90 (m, 1 H). LC−MS：m/z 360 M−1, 362 M+1.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−ヨード安息香酸
酢酸(120mL)中の2−ヒドロキシ−5−ヨード安息香酸(４ｇ、15.15mmol)を、酢酸(30mL)中の臭素(0.86mL、16.6mmol)で処理した。混合物を室温で36時間放置し、次いで氷水中に注ぎ、そして濾過した。固体をエタノール及び水から再結晶し、生成物2.85ｇ (収率55％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm, 8.02 (d, J＝2.26 Hz, 1 H), 8.10 (d, J＝2.26 Hz, 1 H).
メチル3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシベンゾエート
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−ヨード安息香酸(2.85ｇ、8.3mmol)をジメチルホルムアミド(50mL)及び炭酸カリウム(2.9ｇ、20.8mmol)中に溶解し、そしてヨウ化メチル(2.28mL、20.8mmol)を加え、そして混合物を一晩放置し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル及び水中に溶解した。有機相を集め、そして蒸発させた。クロマトグラフィーにより、溶媒としてヘプタン／酢酸エチル(０〜20％)を用いて、生成物2.3ｇ (収率73％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.99 (d, J＝2.26 Hz, 1 H), 8.21 (d, J＝2.26 Hz, 1 H).
メチル 3'−tert−ブチル−4−メトキシ−5'−メチル−5−ピリジン−3−イルビフェニル−3−カルボキシレート
メチル3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシベンゾエート(290mg、0.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58mg、0.05mmol)を、テトラヒドロフラン(５mL)中に溶解した。エタノール(１mL)中の3−t−ブチル−5−メチルフェニルボロン酸(150mg、0.78mmol)を、炭酸ナトリウム(水中2M、2.5mL)と共に加えた。混合物を60℃に16時間加熱し、次いでピリジン−3−ボロン酸(98mg、0.8mmol)を加え、次いでさらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11mg、0.01mmol)を加えた。混合物を100℃に一晩加熱した。室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた後、分取HPLCを用いて生成物を単離して70mg(収率23％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 2.37 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.23 (s, 1 H),, 7.35 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H), 7.50−7.54 (m, 1 H), 7.83 (d, J＝2.26 Hz, 1 H), 7.92 (d, J＝2.51 Hz, 1 H), 8.04 (dt, J＝8.03, 2.01 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J＝4.89, 1.63 Hz, 1 H), 8.81 (d, J＝1.51 Hz, 1 H). LC−MS：m/z 390 M+1.
実施例87
3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
ビアリールの合成のための一般的手順３Ｂを用いて、メチル3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエートを製造した。ボロン酸としてベンゾフラン−2−ボロン酸、そして生成物89mg(収率87％)を、ヘプタン中の０〜15％酢酸エチルを用いて単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.11−7.14 (m, 1 H), 7.04−7.07 (m, 1 H), 6.75−6.84 (m, 3 H), 6.31−6.32 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H). GC−MS：m/z 353 M+1.
保護基の除去のための一般的手順２Ｂを用いて、生成物をメチル3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエートから製造した。分取HPLCを用いて単離して、5.5mg(収率7％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm, 1.38 (s, 9 H) 2.60 (s, 3 H), 6.83 (s, 1 H), 7.20−7.27 (m, 2 H), 7.36−7.39 (m, 1 H), 7.55−7.58 (m, 1 H), 7.59−7.62 (m, 1 H).
LC−MS：m/z 323 M−1.
実施例88
3−tert−ブチル−5−(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸
3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(80mg、0.235mmol)を酢酸(５mL)中に溶解し、そして過酸化水素(0.48mL、4.7mmol)を３回に分けて加えた。混合物を90℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そして蒸発させた。生成物を分取HPLCを用いて単離し、49mg(収率56％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H) , 2.48 (s, 3 H), 7.41 (d, J＝3.26 Hz, 2 H), 7.58−7.62 (m, 2 H), 7.68−7.73 (m, 1 H), 7.88 (d, J＝8.03 Hz, 1 H). LC−MS：m/z 371 M−1.
この化合物のための出発物質は、以下のように合成した：
メチル3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート
ビアリールの合成のための一般的手順３Ｂを用いて、生成物を製造した。ボロン酸としてベンゾチオフェン−2−ボロン酸、そして生成物44mg(収率41％)を、ヘプタン中の０〜10％酢酸エチルを用いて単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.31 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 7.32−7.41 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.78−7.82 (m, 1 H), 7.83−7.87 (m, 1 H). GC−MS：m/z 369 M+1.
3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸
保護基の除去のための一般的手順２Ｂを用いて、生成物をメチル3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエートから製造した。分取HPLCを用いて単離して、15mg(収率37％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.48 (s, 3 H), 7.30 (d, J＝6.02 Hz, 2 H), 7.32−7.41 (m, 2 H), 7.83 (d, J＝7.28 Hz, 1 H), 7.94 (d, J＝7.78 Hz, 1 H).
LC−MS：m/z 339 M−1.
実施例89
5−tert−ブチル−3',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(92mg、0.29mmol)及び2.0M 炭酸ナトリウム水溶液(292μL、0.58mmol)を、マイクロ波バイアル中で、無水トルエン(２mL)中に混合した。3,4−ジクロロフェニルボロン酸(72mg、0.38mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (17mg、0.015mmol)を加え、バイアルに蓋をし、そしてアルゴンでパージし、そして反応物をマイクロ波中、90℃で１時間加熱した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そしてストリップした。粗生成物を分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分をプールし、そして上記の水性処理を繰り返し、メチル5−tert−ブチル−3',4'−ジクロロ−4−メトキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボキシレート66mg(収率59％)を得た。MS m/z 381、383 [M+H]+.
第一工程で得られた生成物 (60mg、0.16mmol)をアルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン(２mL)中に溶解し、そして溶液をドライアイス／アセトン浴中で−78℃に冷却した。三塩化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液 (1.4mL、９当量)を５分間かけて滴下して加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(２mL)を注意深く加え、そしてガスが発生しなくなるまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして水酸化リチウム一水和物(126mg、3.0mmol)を加え、次いでN,N−ジメチルホルムアミド／水の3：1混合物(２mL)を加えた。反応物をマイクロ波中、150℃で５分間加熱した。混合物を数滴の濃塩酸で中和し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を分取HPLCにより精製し、表題化合物21mg(収率38％)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)：δ ppm 1.34(s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.23 (dd, 1H) は7.35−7.00 (bs, 1H) とオーバーラップ, 7.47 (d, 1H), 7.61 (d, 1H). MS m/z 351, 353 [M−H]-.
実施例90
5−tert−ブチル−2',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸
実施例89において記載された手順により、メチル5−tert−ブチル−2',4'−ジクロロ−4−メトキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボキシレートを製造した。ただし、マイクロ波中、100℃で１時間反応させる必要があった。2,4−ジクロロフェニルボロン酸をボロン酸として使用し、保護された化合物63mg(収率57％)を得た。MS m/z 381、383 [M+H]+.
表題化合物を、実施例89において記載された手順により、メチル5−tert−ブチル−2',4'−ジクロロ−4−メトキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボキシレートから出発して製造し(第一工程の脱保護において、1.5時間の反応時間を要した)、表題化合物31mg(収率60％)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)：δ ppm, 1.32(s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 6.71 (s, 1 H), 7.25(dd, J＝8.28 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J＝8.16, 2.13 Hz, 1 H), 7.62 (d, J＝2.26 Hz, 1 H). MS m/z 351, 353 [M−H]-.
実施例91
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−4'−モルホリン−4−イルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び(4−モルホリン−4−イルフェニル)ボロン酸(0.13ｇ、0.64mmol)により、メチル5−tert−ブチル−4−メトキシ−2−メチル−4'−モルホリン−4−イルビフェニル−3−カルボキシレート(52mg、41％)を得た。手順２Ｂにより、表題化合物(10mg、21％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 3.16 (m, 4 H), 3.86 (m, 4 H), 6.99 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H). MS (M+H+) 370.
実施例92
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチル)安息香酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び1−ナフチルボロン酸(0.11ｇ、0.64mmol)により、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−(1−ナフチル)ベンゾエート(0.11ｇ、93％)を得た。手順２Ａにより、表題化合物(20mg、20％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.14 (s, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.41−7.52 (m, 3 H), 7.83 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J＝8.5 Hz, 1 H). マススペクトル(M+H+) 335.
実施例93
5−tert−ブチル−3'−シアノ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び3−シアノボロン酸(94mg、0.64mmol)により、メチル5−tert−ブチル−3'−シアノ−4−メトキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(45mg、42％)を得た。手順２Ａにより、表題化合物(33mg、82％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.54−7.61 (m, 3 H), 7.65 (m, 1 H). マススペクトル(M−H+) 308.
実施例94
5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボン酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(0.17ｇ、0.64mmol)により、メチル5−tert−ブチル−4−メトキシ−2−メチル−3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキシレート(0.14mg, 定量的)を得た。手順２Ａにより、表題化合物(71mg, 52％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 7.03 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.88 (s, 1 H). マススペクトル(M−H+) 419.
実施例95
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−ナフチル)安息香酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及び2−ナフチルボロン酸(0.11ｇ、0.64mmol)により、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−(2−ナフチル)ベンゾエート(0.11ｇ、95％)を得た。手順２Ａにより、表題化合物(59mg、55％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 7.40 (dd, J＝8.5, 2 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.82−7.88 (m, 3 H).
マススペクトル(M−H+) 333.
実施例96
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−イソキノリン−4−イル−6−メチル安息香酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及びイソキノリン−4−イルボロン酸(65mg、0.38mmol)により、メチル3−tert−ブチル−5−イソキノリン−4−イル−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(10mg、９％)を得た。手順２Ｂにより、表題化合物 (２mg、22％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 2.18 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.53 (d, J＝8 Hz, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 8.18 (d, J＝8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).
マススペクトル(M+H+) 336.
実施例97
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−3−イル安息香酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及びキノリン−3−イルボロン酸(65mg、0.38mmol)により、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−キノリン−3−イルベンゾエート(16mg、13％)を得た。手順２Ｂにより、表題化合物 (５mg、33％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 7.22 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.99 (d, J＝8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J＝2 Hz, 1 H), 8.77 (d, J＝2 Hz, 1 H). マススペクトル(M+H+) 336.
実施例98
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−8−イル安息香酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及びキノリン−8−イルボロン酸(65mg、0.38mmol)により、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−キノリン−8−イルベンゾエート(50mg、43％)を得た。手順２Ｂにより、表題化合物 (14mg、32％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.15 (s, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.50 (dd, J＝8.5, 4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J＝7, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.93 (dd, J＝8, 1.5 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J＝8.5, 2 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J＝4, 2 Hz, 1 H). マススペクトル(M+H+) 336.
実施例99
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−6−イル安息香酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及びキノリン−6−イルボロン酸(65mg、0.38mmol)により、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−キノリン−6−イルベンゾエート(60mg、51％)を得た。手順２Ｂにより、表題化合物 (30mg、55％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.42 (s, 3 H), 7.25 (s, 1 H), 7.57 (dd, J＝8.5, 4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J＝9, 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J＝2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J＝9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J＝4, 1.5 Hz, 1 H). マススペクトル(M−H+) 334.
実施例100
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−5−イル安息香酸
手順３Ｂを用いた。メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート(0.10ｇ、0.32mmol)及びキノリン−5−イルボロン酸(0.11ｇ、0.64mmol)により、メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−6−メチル−5−キノリン−5−イルベンゾエート(27mg、23％)を得た。手順２Ｂにより、表題化合物 (10mg、42％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 2.14 (s, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.84 (m, 1 H), 7.91 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J＝4, 1.5 Hz, 1 H). マススペクトル(M−H+) 334.
実施例101
4'−ヒドロキシ−6'−メトキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸
メチル 2,6−ジヒドロキシベンゾエート(84mg、0.5mmol)を、MeCN(４mL)中のN−ブロモスクシンイミド(0.18ｇ、1.0mmol)で25℃で12時間処理した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をエーテルで抽出した。濾過及び蒸発により、メチル 3,5−ジブロモ−2,6−ジヒドロキシベンゾエート(0.17ｇ、0.5mmol)を得た。この生成物及び炭酸カリウム(0.21ｇ、1.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(５mL)中に溶解し、そしてヨウ化メチル(93μL、1.5mmol)で処理した。酢酸エチル／水を用いて水性の後処理を行い、次いでシリカ上のクロマトグラフィー(ヘプタン中の０〜100％酢酸エチル)により、メチル 3,5−ジブロモ−2,6−ジメトキシベンゾエート(90mg、50％)を得た。
手順３Ｂを用いた。メチル 3,5−ジブロモ−2,6−ジメトキシベンゾエート(90mg、0.25mmol)及びフェニルボロン酸(67mg、0.55mmol)を２日間反応させて、メチル 4',6'−ジメトキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボキシレート(50mg、57％)を得た。手順２Ａにより、２種のメチルエーテルのうち１種を選択的に除去し、そして表題化合物 (22mg、49％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 3.51 (s, 3 H), 4.85 (s), 7.28 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (m, 4 H), 7.55 (m, 4 H). マススペクトル(M+H+) 321.
実施例102
4,4''−ジフルオロ−4'−ヒドロキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸
3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸(2.0ｇ、５mmol)及び炭酸カリウム(2.0ｇ、15mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中に溶解し、そしてヨウ化メチル(0.94mL、15mmol)で処理し、そして25℃で２日間撹拌した。酢酸エチル／水を用いて水性の後処理を行い、次いで、シリカ上のクロマトグラフィー(ヘプタン中の０〜100％酢酸エチル)により、メチル 3,5−ジブロモ−2−メトキシベンゾエート(1.8ｇ、定量的)を得た。
手順３Ｂを用いた。メチル 3,5−ジブロモ−2−メトキシベンゾエート(0.10ｇ、0.31mmol)及び4−フルオロ−フェニルボロン酸(95mg、0.68mmol)により、メチル 4,4''−ジフルオロ−4'−メトキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボキシレート(0.10ｇ、96％)を得た。手順２Ａにより、表題化合物 (69mg、70％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 4.89 (s), 7.13 (m, 4 H), 7.56 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.64 (m, 4 H), 8.13 (d, J＝2.5 Hz, 1 H). マススペクトル(M−H+) 325.
実施例103
3−tert−ブチル−4'−ヒドロキシ−5−メチル−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸
5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(86mg、0.5mmol)を、25℃の二硫化炭素(３mL)中のN−ブロモスクシンイミド(89mg、0.5mmol)で処理した。12時間後、さらにN−ブロモスクシンイミド(45mg、0.25mmol)を加えた。さらに２時間後、溶媒を蒸発させて粗製3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(約0.5mmol)を得た。この生成物及び炭酸カリウム(0.21ｇ、1.5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(５mL)中に溶解し、そしてヨウ化メチル(93μL、1.5mmol)で処理し、そして25℃で12時間撹拌した。酢酸エチル／水で水性の後処理を行い、次いでシリカ上のクロマトグラフィー(ヘプタン中の０〜100％酢酸エチル)
により、メチル3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート(90mg、64％)を得た。
メチル3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート(45mg、0.16mmol)及びフェニルボロン酸(20mg、0.16mmol)を、手順3に従って反応させた。ただし、炭酸カリウム(0.16mL、2M (aq)、0.32mmol)を塩基として使用し、Pd2(dppf)2Cl2 (６mg、５％)を触媒として使用した。反応は、100℃で２時間後に完了し、そして精製により、メチル5−クロロ−2−メトキシビフェニル−3−カルボキシレート(20mg、72μmol)が得られた。次いで、手順３Ｂを用いて、そして生成物を(3−tert−ブチル−5−メチルフェニル)ボロン酸(28mg、0.14mmol)と反応させて、メチル3−tert−ブチル−4'−メトキシ−5−メチル−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボキシレート(44mg、定量的)を得た。手順２Ａにより、表題化合物(10mg、25％)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 7.16 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.38−7.45 (m, 3 H), 7.59 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 8.15 (d, J＝2.5 Hz, 1 H). マススペクトル(M+H+) 361.
実施例104
2,6−ジヒドロキシ−3,5−ジイソプロピル安息香酸
4,6−ジイソプロピルベンゼン−1,3−ジオール(194mg、1mmol)及び重炭酸カリウム(1g、10mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(５mL)中に溶解し、そして反応物を135℃で12時間、CO2(気体)流下で加熱した。粗生成物を真空下で濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、純粋な物質142mg(73％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, 12 H), 3.11−3.27 (m, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H). マススペクトル(M−H+) 237.
中間体
実施例Ａ
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸(400mg、1.92mmol)を無水ジメチルホルムアミド(４ml)中に溶解し、そして窒素雰囲気下に置いた。一塩化ヨウ素(374mg、2.30mmol)を加え、そして反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして次いで80℃で２時間加熱した。反応物を氷水上に注ぎ、そして固体を濾過により単離した。固体をジメチルスルホキシド及びメタノール中に溶解し、そして６ml C18EC−SPEに通して濾過した。生成物をメタノールで溶離させた。溶離液を蒸発させて4.5mlに濃縮した。1.5mlを分取HPLCにより精製して、白色固体(0.10ｇ、LC−UVによる純度97％)を得た。残りの３mlを水上に注ぎ、そして沈殿を濾過により集め、そしてSicapentを用いて真空デシケーター中で乾燥させて、ベージュ色固体(0.25ｇ、LC−UVによる純度83％)を得た。総収率は0.35ｇ、55％であった。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 2.64 (s, 3 H) 7.78 (s, 1 H)
13C NMR (101 MHz, メタノール−d4) δ ppm 29.2, 29.7, 35.5, 91.9, 116.5, 138.7, 141.5, 142.2, 162.3, 174.6. マススペクトル(ESI) 333 (M−H+)-
実施例Ｂ
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエート
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(3.0ｇ、10mmol)及び炭酸カリウム(2.9ｇ、21mmol)をジメチルホルムアミド(25mL)中に溶解し、そしてヨウ化メチル(1.6mL、26mmol)を加えた。反応混合物を25℃で撹拌した。12時間後、さらに炭酸カリウム(0.69ｇ、5.0mmol)及びヨウ化メチル(0.31mL、5.0mmol)を加えた。２日後、真空下で蒸発させ、そして酢酸エチル／水で抽出し、次いでシリカ上のクロマトグラフィー(ヘプタン中の０〜30％酢酸エチル)により、生成物(2.8g、88％)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.51 (s, 1 H).
実施例Ｃ
メチル3−tert−ブチル−5−ヨード−2−メトキシ−6−メチルベンゾエート
メチル3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−メトキシ−2−メチルベンゾエートについての手順(実施例Ｂ)。3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸(3.6ｇ、10.7mmol)から、シリカ上のクロマトグラフィー(ヘプタン中の０〜10％酢酸エチル)の後で生成物(2.6ｇ、67％)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 7.77 (s, 1 H).
薬理学
インビトロモデル
hGlyRα1電気生理学
ヒトGlyRα1ホモマーを安定して発現するL(tk)-トランスフェクト細胞を、37℃(５％ CO2)で、10％ 加熱不活化したウシ胎仔血清、100 IU／ml ペニシリン／ストレプトマイシン (GibcoBRL)を補充した改変イーグル培地＋Earles＋L−グルタミン (MEM；GibcoBRL)を含有する組織フラスコ (Costar)中でインキュベートした。穏やかにトリプシン処理して、細胞を週に２回分離（split）した。細胞を分離し、そして50mm細胞培養皿に、実験24〜48時間前播種した。
グリシン受容体が媒介する全細胞の電流を、電圧固定条件下で記録した。ホウケイ酸ガラスピペット(GC150−10、Clark Electromedical Instruments)を用いた。細胞培養皿をインセットで、記録チャンバー体積0.6mlとした。チャンバーを、細胞外溶液（下記参照）約1.5ml／分で連続的に灌流した。試験化合物を、DAD−12 表面灌流系 (Adams & List Associates, Ltd, Westbury, NY；USA)により送達した。シグナルを、Axopatch 200A増幅器、Digidataインターフェイス及びpClampソフトウェア(全てAxon Instruments, Foster City, CA製)を用いて記録した。直列抵抗補償は用いなかった。全ての実験を、室温で行った。
細胞外溶液は、以下を含有する(単位mM)：NaCl 137、KCl 5.0、CaCl2 1.0、MgCl2 1.2、HEPES 10、グルコース 10、NaOHでpH 7.4に調整。細胞内溶液は、以下を含有する(単位mM)：KCl 140、NaCl 3.0、MgCl2 1.2、EGTA 1.0、HEPES 10、KOHでpH 7.2に調整。
グリシン(Sigma)ストック溶液を細胞外溶液中に毎日新しく調製した。試験化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解して、濃度20mMとし、細胞外溶液中に希釈して最終濃度とした。最初に10秒間、グリシンの対照濃度40μMを適用することにより、濃度反応曲線を得た。次いで、最低濃度の試験化合物を単独で10秒間適用し、次いで、グリシン40μMを10秒間、同時適用した。この順番を、各細胞について試験化合物の４種類の濃度で繰り返した。濃度を変える際に、化合物の洗い流しは行わなかった。
生データを、pClampソフトウェアを用いて分析した。ピーク電流を測定し、対照グリシン電流に対して標準化した。濃度−反応の関係を、Origin 6.1 (OriginLab(R) Corporation、Northampton、MA)を用いてプロットした。
本発明の化合物の典型的なIC50値は、約0.1〜約1,000,000nMであった。他のIC50値は、約１〜約100,000nMであった。更なるIC50値は約10nM〜約30,000nMであった。
インビボモデル
ラットにおける完全フロインドアジュバント(FCA)誘発関節炎
動物
FCA注射の時点で体重150〜300gの雄Sprague Dawleyラット(B&K Universal AB, Uppsala, Sweden)を用いた。ラットは、削りくずの床敷の透明Macrolon(R) IVケージ中に、最大６匹飼育した。飼育及び試験領域は、明暗サイクル (12：12時間)、温度(21±２℃)及び湿度(40〜80％)の自動制御を有する。
実験手順
イソフルラン麻酔下で、40μlのFCA (１mg／mL)を、ラットの背側から、左脛足根骨(足首)関節中に注射した。注射により、局所的炎症が引き起こされ、そして動物は体重が減少し、肢にすがり、保護していた。実験を行う前、FCA注射後、動物を48時間ホームケージ中に戻した。関節炎誘発の48時間後及び試験化合物の動態に応じた測定時間で、ラットをプレキシガラス製チャンバー中に入れ、そして下側から５分間ビデオで録画した。次いで、ラットが注射された肢にかけようとした加重を以下のようにスコア付けした。０：正常な肢の位置、１：歩行中に肢を使用するが、つま先は離れない、２：顕著な跛行、３：肢が床に接触しない。
物質の投与
ラットに、試験物質の動態プロフィルに応じて、経口で、皮下に又は腹腔に注射した。投与からビデオ録画までの時間もまた、試験化合物の動態に依存する。
神経因性疼痛モデル−改変Chungモデル
動物
体重約100〜150ｇの雄Sprague−Dawley (Hsd：SD)ラット(Charles River、St Constant、Canada)を、手術用に注文した。ラットを温度制御された部屋(22±1.5℃、湿度30−80％、12時間明暗サイクル)中に、一群７〜９匹で収容した。ラットを、使用前に少なくとも１日、動物施設中で順化させた。明相サイクル中に実験を行い、部屋は300ルクスの強度で照明した。動物には、自由に食物及び水を摂取させた。
実験手順−改変脊髄神経結紮損傷モデル（改変SNL又は改変Chungモデルとも呼ばれる)(Chungら. 2004)
ケタミン及びキシラジン麻酔下で、だいたい下部腰椎(L3)レベルから仙骨(S2)レベルまで背側正中線切開を行い、筋肉を露出させた。左傍脊柱筋群を分離し、そしてL4棘突起レベル（spinous level）から仙骨S1レベルまでを除去した。次いで、骨、L6横突起を除去して、L5脊髄神経にアクセスし易いようにした。左側のL5及びL6脊髄神経を慎重に分離し、そして4−0の絹糸で硬く結紮し、一方、L4を、ガラスフックを用いて約10回「軽く刺した（tickled）」。切開部を、適切な縫合材料を用いて層状に閉じた。術後10日まで、ラットを回復させて、その時点で試験を開始することができた。
試験手順
ラットを、グリッド床上に置き、そして小さな動物ケージを逆にしてかぶせた。触覚機械刺激に対するラットの閾値（ｇで測定）を決定するために、「アップ・ダウン」法(Chaplanら. (1994))において徐々に剛性が増加する一連のモノフィラメントで、処置した肢に触ることにより、ベースライン測定値を決定した。
触覚性機械刺激に対するラットの閾値を決定した後で、実験を開始する前に、ラットを均質化された群に無作為化した。５ｇより高い機械性閾値を有するラットを、試験から除外した。
物質の投与
試験物質の動態プロフィルに応じて、ラットに、経口、皮下又は腹腔内に注射した。投与からビデオ録画までの時間もまた、試験化合物の動態に依存した。
略語のリスト
HEPES＝4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
EGTA＝エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N′,N′−四酢酸
THF＝テトラヒドロフラン

Claims (41)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008540520
     の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
    式中、
    Ｙは水素、−OH、ハロ、−OC1-6アルキル及び−C1-6アルキルから選択され、最後の２つはハロ、−CN、−OH、−CF3、−NH2で場合により置換され；
    R1は場合によりハロ、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2で置換された、−C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び−C3-6−アルキルから選択され；
    Ｍは−C(O)−、−C(H2)−、−CH(ORa)−、−N(OH)−、−N(Ra)−、−S(O)r−、ヘテロアリール及び結合から選択され；ここでRaは水素又はC1-6アルキルであり、そしてｒは０、１又は２であり；
    R2は水素、ハロ、−CNから選択されるか、又は−C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−N(CH3)2、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び複素環式基から選択されるＤ基であり；
    ここで、Ｄは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH、アリール、ヘテロアリール、複素環式基、−C1-6アルキル、−C1-6アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基Ｇで場合により置換され；
    ここで、場合によりＤは−C(O)−、−S−及び−S(O2)−から選択されるリンカー基ＬによりＧに結合してもよく；
    そして、Ｇは、置換可能である場合、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によりさらに置換され；そして
    R3は−OH及びC1-6アルコキシから選択されるが；
    ただし、Ｍが結合であって、そしてR3が−OHである場合、R2は−C1-6アルキルではなく、
    そしてＭが−C(O)−である場合、R2は水素又は−CH3ではなく、
    そして、以下の化合物：
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−ブロモフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
    3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルスルホニル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルチオ)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−クロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
    5−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
    5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
    5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸又は
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸
    ではない。
  2. Ｙが水素、−OH、−OC1-6アルキル及び−C1-6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが水素、−OH、−CH3及び−OCH3から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが−OH、−CH3及び−OCH3から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. R1がアリール、ヘテロアリール、−C3-6シクロアルキル及び−C3-4−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. R1がフェニル、ピリジル、−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. R1が−C3-6シクロアルキル及び−C3-4−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. R1が−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｍが−C(O)−、−C(H2)−、−CH(OC2H5)−、−S(O)2−、−S−、−N(OH)−、−N(H)−、−N(CH3)−、オキサジアゾリル及び結合から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｍが−C(O)−、−C(H2)−、−CH(OC2H5)−、−S(O)2−、−S−、−N(OH)−、−N(H)−、−N(CH3)−及びオキサジアゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. R2が水素、ハロ及び−CNから選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. R2がフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、ベンジル、チアゾリル、ナフチル、−N(CH3)2、キノキサリニル、−CN、オキシピリジニル、−CH3、t−ブチル、プロピル、チオフェニル及びジオキシド−ベンゾチエニルから選択されるＤ基である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｇが−NH2、−CONH2、−Br、−Cl、−CN、−F、−OH、−I、−OCH3、−NO2、t−ブチル、−COOH、−COOCH3、−OCF3、イソプロピル、フェニル、−CH3、−C2H5、モルホリニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル及び−CF3から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. R3が−OH又は−OCH3である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｙが水素、−OH、−CH3及び−OCH3から選択され；
    R1がフェニル、ピリジル、−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから選択され；
    Ｍが−C(O)−、−C(H2)−、−CH(OC2H5)−、−S(O)2−、−S−、−N(OH)−、−N(H)−、−N(CH3)−、オキサジアゾリル及び結合から選択され；
    R2が水素、ハロ及び−CNから選択され；
    Ｄがフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、ベンジル、チアゾリル、ナフチル、−N(CH3)2、キノキサリニル、−CN、オキシピリジニル、−CH3、t−ブチル、プロピル、チオフェニル及びジオキシド−ベンゾチエニルから選択され；
    Ｇが−NH2、−CONH2、−Br、−Cl、−CN、−F、−OH、−I、−OCH3、−NO2、t−ブチル、−COOH、−COOCH3、−OCF3、イソプロピル、フェニル、−CH3、−C2H5、モルホリニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル及び−CF3から選択され；そして
    R3が−OH又は−OCH3である、
    請求項１に記載の化合物。
  16. 以下の化合物：
    3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−3−ヨードベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸、
    3−ベンゾイル−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
    3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−5−(キノキサリン−2−イルカルボニル)安息香酸、
    3−(4−クロロ−ベンゾイル)−5−シクロヘキシル−2,6−ジヒドロキシ−安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシイミノ−メチル]−2−ヒドロキシ−6−メチル−安息香酸、
    5,5'−ジ−tert−ブチル−4,4'−ジヒドロキシ−3'−(メトキシカルボニル)−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(2,4−ジクロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(3−イソプロピルベンゾイル)−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(3−ニトロベンゾイル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシベンゾイル)−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]安息香酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−4'−メトキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,2'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−4'−メトキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    3',5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2,5'−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸、
    3−アニリノ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)(メチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[5−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2,6−ジヒドロキシ安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2,6−ジヒドロキシ−5−(1−ナフチルチオ)安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安
    息香酸、
    3−(ベンジルチオ)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル
    安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−(ベンジルスルフィニル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−(ベンジルスルホニル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2,6−ジヒドロキシ安息香酸、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)(エトキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3,5−ジ−tert−ブチル−2,6−ジメトキシ安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(ピリジン−4−イルチオ)安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−｛[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]チオ｝−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(3−メトキシベンジル)チオ]−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−シアノベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−4−イルメチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(イソブチルチオ)−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−フェニルエチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ｝−安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル｝−安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[フェニル(フェニルチオ)アセチル]安息香酸、
    3,5−ジ−tert−ブチル−2−クロロ−6−ヒドロキシ安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝安息香酸、
    3−｛[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3'−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5'−メチル−5−ピリジン−3−イルビフェニル−3−カルボン酸、
    3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    5−tert−ブチル−3',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−2',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−4'−モルホリン−4−イルビフェニル−3−カルボン酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチル)安息香酸、
    5−tert−ブチル−3'−シアノ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボン酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−ナフチル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−イソキノリン−4−イル−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−3−イル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−8−イル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−6−イル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−5−イル安息香酸、
    4'−ヒドロキシ−6'−メトキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
    4,4''−ジフルオロ−4'−ヒドロキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
    3−tert−ブチル−4'−ヒドロキシ−5−メチル−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、及び
    2,6−ジヒドロキシ−3,5−ジイソプロピル安息香酸
    からなる群より選択される化合物。
  17. 治療において使用するための、式Ｉ：
    Figure 2008540520
     の化合物、又は医薬として許容し得るその塩。
    式中、
    Ｙは水素、−OH、ハロ、−OC1-6アルキル及び−C1-6アルキルから選択され、最後の２つはハロ、−CN、−OH、−CF3、−NH2で場合により置換され；
    R1は場合によりハロ、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2で置換された、−C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び−C3-6アルキルから選択され；
    Ｍは−C(O)−、−C(H2)−、−CH(ORa)−、−N(OH)−、−N(Ra)−、−S(O)r−、ヘテロアリール及び結合から選択され；ここでRaは水素又はC1-6アルキルであり、そしてｒは０、１又は２であり；
    R2は水素、ハロ、−CNから選択されるか、又は−C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−N(CH3)2、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール及び複素環式基から選択されるＤ基であり、
    ここで、Ｄは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH、アリール、ヘテロアリール、複素環式基、−C1-6アルキル、−C1-6アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基Ｇで場合により置換され；
    ここで、場合によりＤは−C(O)−、−S−及び−S(O2)−から選択されるリンカー基ＬによりＧに結合してもよく；
    そしてＧは、置換可能である場合、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−CONH2、−COOH及びC1-6アルキルカルボキシレートから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によりさらに置換され；そして
    R3は−OH及びC1-6アルコキシから選択されるが；
    ただし、Ｍが結合であってそしてR3が−OHである場合、R2は−C1-6アルキルではない。
  18. Ｙが水素、−OH、−OC1-6アルキル及び−C1-6アルキルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｙが水素、−OH、−CH3及び−OCH3から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｙが−OH、−CH3及び−OCH3から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  21. R1がアリール、ヘテロアリール、−C3-6シクロアルキル及び−C3-4−アルキルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  22. R1がフェニル、ピリジル、−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  23. R1が−C3-6シクロアルキル及び−C3-4−アルキルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  24. R1が−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  25. Ｍが−C(O)−、−C(H2)−、−C(OC2H5)−、−S(O)2−、−S−、−N(OH)−、−N(H)−、−N(CH3)−、オキサジアゾリル及び結合から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  26. R2がフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、ベンジル、ブロモ、チアゾリル、ナフチル、キノキサリニル、オキシピリジニル、プロピル、チオフェニル及びジオキシド−ベンゾチエニルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  27. Ｇが−NH2、−CONH2、−Br、−Cl、−CN、−F、−OH、−I、−OCH3、−NO2、t−ブチル、−COOH、−COOCH3、−OCF3、イソプロピル、フェニル、−CH3、−C2H5、モルホリニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル及び−CF3から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  28. R3が−OH又は−OCH3である、請求項１７に記載の化合物。
  29. Ｙが水素、−OH、−CH3及び−OCH3から選択され；
    R1がアリール、ヘテロアリール、−C3-4−アルキル及びシクロヘキシルから選択され；
    Ｍが−C(O)−、−C(H2)−、−C(OC2H5)−、−S(O)2−、−S−、−N(OH)−、−N(H)−、−N(CH3)−、オキサジアゾリル及び結合から選択され；
    R2がフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、ベンジル、ブロモ、チアゾリル、ナフチル、キノキサリニル、オキシピリジニル、プロピル、チオフェニル及びジオキシド−ベンゾチエニルから選択され；
    Ｇが−NH2、−CONH2、−Br、−Cl、−CN、−F、−OH、−I、−OCH3、−NO2、t−ブチル、−COOH、−COOCH3、−OCF3、イソプロピル、フェニル、−CH3、−C2H5、モルホリニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル及び−CF3から選択され；そして、
    R3が−OH又は−OCH3である、
    請求項１７に記載の化合物。
  30. 治療において使用するための、以下の化合物：
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−ブロモ−3−メチルフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−ブロモフェニル)チオ]−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル安息香酸、
    3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルスルホニル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルチオ)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルフィニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(4−ニトロフェニル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(4−クロロベンゾイル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,4−ジニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,5−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルフィニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    5−[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
    5−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
    5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
    5−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ヨード−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(ピリジン−4−イルチオ)安息香酸、
    2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル−5−(1−ナフチルスルホニル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−｛[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]チオ｝−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−[(3−メトキシベンジル)チオ]−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−シアノベンジル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−4−イルメチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−(イソブチルチオ)−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2−フェニルエチル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ｝−安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(3−メチルベンジル)チオ]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル｝−安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(フェニルアセチル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[フェニル(フェニルチオ)アセチル]安息香酸、
    3,5−ジ−tert−ブチル−2−クロロ−6−ヒドロキシ安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−[(2,4,5−トリクロロフェニル)スルホニル]安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−｛[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝安息香酸、
    3−｛[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル｝−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    3'−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5'−メチル−5−ピリジン−3−イルビフェニル−3−カルボン酸、
    3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−5−(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸、
    5−tert−ブチル−3',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−2',4'−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−4'−モルホリン−4−イルビフェニル−3−カルボン酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(1−ナフチル)安息香酸、
    5−tert−ブチル−3'−シアノ−4−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
    5−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−メチル−3',5'−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボン酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−ナフチル)安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−イソキノリン−4−イル−6−メチル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−3−イル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−8−イル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−6−イル安息香酸、
    3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−キノリン−5−イル安息香酸、
    4'−ヒドロキシ−6'−メトキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
    4,4''−ジフルオロ−4'−ヒドロキシ−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、
    3−tert−ブチル−4'−ヒドロキシ−5−メチル−1,1'：3',1''−テルフェニル−5'−カルボン酸、及び
    2,6−ジヒドロキシ−3,5−ジイソプロピル安息香酸
    からなる群より選択される化合物。
  31. 痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛のような神経因性又は炎症性疼痛症候群；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；耳鳴のような聴神経障害；網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障のような眼科的障害；アルコール症、薬物嗜癖及び精神病のような精神疾患；関節リウマチ及び変形性関節症のような炎症関連疾患；並びに／又は関節硬化及び発作の治療において使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 神経因性疼痛症候群の治療において使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 鎮痛薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗炎症薬、妊孕性増強剤、男性用避妊薬又は血圧降下薬として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 活性成分として治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を、１又はそれ以上の医薬として許容し得る、賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含有する医薬組成物。
  35. 痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛のような神経因性又は炎症性疼痛症候群；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；耳鳴のような聴神経障害；網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障のような眼科的障害；アルコール症、薬物嗜癖及び精神病のような精神疾患；関節リウマチ及び変形性関節症のような炎症関連疾患；並びに／又は関節硬化及び発作の治療において使用するための、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 神経因性疼痛症候群の治療において使用するための、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. 痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛のような神経因性又は炎症性疼痛症候群；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；耳鳴のような聴神経障害；網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障のような眼科的障害；アルコール症、薬物嗜癖及び精神病のような精神疾患；関節リウマチ及び変形性関節症のような炎症関連疾患；並びに／又は関節硬化及び発作の治療用医薬の製造における、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  38. 神経因性疼痛症候群の治療用医薬の製造における、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  39. 治療の必要なヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、痛みを伴う糖尿病性神経障害、外傷後神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、関節炎、リウマチ様疾患、線維筋痛、神経根障害を伴う腰痛及び術後疼痛のような神経因性又は炎症性疼痛症候群；アンギナ、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風、卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖、心血管疾患及び／又はがんと関係がある疼痛；耳鳴のような聴神経障害；網膜症、糖尿病性網膜症又は緑内障のような眼科的障害；アルコール症、薬物嗜癖及び精神病のような精神疾患；関節リウマチ及び変形性関節症のような炎症関連疾患；並びに／又は関節硬化及び発作の治療方法。
  40. 神経因性疼痛症候群の治療において用いられる、請求項３９に記載の方法。
  41. ａ）場合により保護された式(II)
    Figure 2008540520
     の化合物を、
    ｉ）適切な溶媒中で、式(III)
    Figure 2008540520
     の化合物（式中、Ｗはハロゲン又は適切な脱離基である）と反応させるか、又は
    ii）適切な溶媒中で、式(IV)
    Figure 2008540520
     の化合物（式中、Ｗはハロゲンであり、そしてｎは０、１又は２である）と反応させ、場合により次いで、ｎが０又は１である場合は酸化剤で処理し、又は
    ｂ）場合により保護された式(Ｖ)
    Figure 2008540520
     の化合物（式中、Halはハロゲン又はスルホニルオキシ基である）を、
    ｉ）一酸化炭素又は乾燥窒素雰囲気下で、そして金属触媒の存在下で、式(VI)
    Figure 2008540520
     の有機金属試薬（式中、Metは適切な金属基である）又は有機ホウ素試薬と反応させるか、又は
    ii）金属触媒の存在下で、そして適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で、式(VII)
    Figure 2008540520
     のアミンと反応させるか、又は
    iii）式(Ｘ)
    Figure 2008540520
     のメルカプタンと反応させるか、又は
    ｃ）場合により保護された式(VIII)
    Figure 2008540520
     の化合物を、適切な溶媒中、30℃〜還流温度で加熱することにより反応させるか、又は
    ｄ）場合により保護された式(XV)
    Figure 2008540520
     の化合物を、適切な溶媒中、−78℃〜還流温度で、適切な塩基及び二酸化炭素と反応させるか、又は
    ｊ）場合により保護された式(XVIII)
    Figure 2008540520
     の化合物を、適切な溶媒中、適切な還元剤と反応させるか、又は適切な触媒上で接触水素化することにより反応させるか、又は
    ｋ）場合により保護された式(XVIII)
    Figure 2008540520
     の化合物を、溶媒中塩基の存在下で、水を除去しながら還流温度で、場合により置換されたヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させるか、又は
    ｌ）場合により保護された式(XXX)
    Figure 2008540520
     の化合物を、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で、０℃〜還流温度で、適切な求電子物質と反応させ、
    そして、その後、場合により、
    ｉ）式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物に変換し；そして／又は、
    ii）保護基を除去し；そして／又は
    iii）医薬として許容し得る塩を形成すること；
    を含む、Ｙ、R1、R2及びR3が、特に明記しない限り、式Ｉにおいて定義されたとおりである式Ｉの化合物の製造方法。
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