DE2431360A1

DE2431360A1 - O-thymotinsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2431360A1
Application number: DE2431360A
Authority: DE
Inventors: Armand Amselem
Original assignee: Castaigne SA
Current assignee: Castaigne SA
Priority date: 1974-06-29
Filing date: 1974-06-29
Publication date: 1976-01-15

Description

o-Thymotinsäurederlvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen Die Erfindung betrifft neue Ätherderivate der o-Thymotinsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung insbesondere in Arzneimitteln für die Xuman-und Veterinärmedizin.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel in der R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel ist, in der n für eine Zahl von 1 bis 4 steht und R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind. Die Erfindung umfaßt ferner die durch Neutralisation der Oarboxylgruppe entstehenden Salze dieser Verbindungen, ihre duitionssalze mit Sauren, wenn R eine basischen Stickstoff enthaltende Gruppe ist, und ihre quaternären Ammoniumsalze, wenn R eine stickstoffhaltige Gruppe ist.
Als Säureadditionssalze sind beispielsweise die Salze mit Mineralsäuren (zog. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) und oraanischen Säuren (zu3. Weinsäure, Citronensäure und Oxalsäure) zu nennen.
Die Erfindung ist ferner auf die erstellun dieser Derivate nach einem erfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man o-2hymotinsäure in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Alkylhalogenid der Formel RZ, in der R die oben genannte Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, zu einem Derivat der Formel umsetzt, das durch Hydrolyse aie Säurefunktion freigibt und zum gewünschten Derivat der Formel (I) führt, das gegebenenfalls in das Salz umgewandelt wird0 Die Hydrolyse der Verbindung (II) wird vorteilhaft in einem alkalischen Medium durchgeführt.
Die Derivate der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen, die in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die Herstellung der Verbindunaen gemäß der Erfindung wird durch die folgende Beispiele erläutert.
BeisDiel 1 Herstellung von 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure (Derivat 1) a) Herstellung von 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylallylbe nzoat In einen 250 ml-Dreihalsolben, der mit Magnetrührer, Thermometer, Aufgabetrichter und Kühler mit aufgesetztem CalciumcbloridrQhrchen versehen ist, werden 2,7 g (0,0565 Mol) Natriumhydrid (50%ige Suspension) und 50 ml Dimethylformamid gegeben, worauf tropfenweise unter Rühren in 40 Minuten eine Lösung von 5 g o-Thymotinsäure (0,0257 Mol) in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt wird. Es tritt leichte Erwärmung ein (4OOC).
Gleichzeitig bildet sich ein blaßgraues Gel. Anschliessend wird noch 20 Minuten gerührt, worauf tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4,5 g Allylbromid (0,0578 Mol) in 20 ml Dimethylformamid zugegeben wird. Nach erfolgter Zugabe wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft wird0 Der Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen. Diese Lösung wird in 50 ml ln-NaOH und 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird dekantiert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei werden 6,8 g des Derivats der Formel (II) erhalten, das ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.
b) Herstellung von 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure In einen mit Magnetrührer und Kühler versehenen 100 ml-Kolben werden 3,2 g (0,0117 Mol) des gemäß Abschnitt (a) hergestellten Esters, 35 ml Äthanol und 3,5 ml KOH (Dichte 1,38) gegeben. Das Gemisch wird 64 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen.
Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid gewaschen und dann mit 2n-Salzsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 0,65 g (Ausbeute 23,5) 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Beispiel 2 Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäure (Derivat WrO2) a) Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy) -3-isopro-1-6-methyl-ß-dimethylaminoåthylbenzoat In einen 500 mlDreihalskolben, der mit Magnetrührer, Thermometer, Tropftrichter und Kühler mit aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehen ist, werden 10,8 g (0,224 Mol) Natriumhydrid (50ç0ige Suspension) und 100 ml Dimethylformamid gegeben. Dann wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 20 g (0,102 Mol) Tbymotinsäure in 60 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die erhaltene gräuliche Suspension wird auf i200C erhitzt, worauf 67,1 ml (0,235 Mol) einer Lösung von 3n-2-Chlor-1-dimethylaminoäthan in Toluol zugesetzt werden. Die Temperatur wird 4 Stunden bei i200C gehalten, worauf das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst und die erhaltene Lösung in 140 ml 1n-NaOH und 250 ml Eiswasser gegossen wird. Die wässrige Phase wird dekantiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Hierbei werden 33,1 g eines braunen Öls erhalten, das ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wird.
Das Dioxalat dieses Derivats hat nach Umkristallisation aus Äthanol eine Schmelztemperatur von 160-161°C.

b) Herstellung der 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure In einen mit Mantrührer und Kühler versehenen 500 ml Kolben werden 17 g (0,05 Mol) des gemäß Abschnitt (a) erhaltenen Esters, 170 ml Äthanol und 17 ml KOH (Dichte 1,38) gegeben Das Gemisch wird 60 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird dreimal mit Äther gewaschen, mit 6n-Salzsäure neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert, Hierbei werden 15,4 g eines Öls erhalten, das unmittelbar in das Hydrochlorid umaewandelt wird. Auf diese Weise werden nach Umkristanlisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat 7,3 g 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropy1-6-methylbenzoesäure erhalten, In der vorstehend beschriebenen Weise werden weitere Derivate der Formel (1) hergestellte In der folgenden Tabelle sind als Beispiel die Kennzahlen einiger dieser Derivate genannt.

Derivat R Schmelz- Aus- Lösunosmittel

Nr5 temp00C beute für Kristal-

% lisation

3 -CH2-CH2-CH3 86-87 53 Heptan

4 -CH2-CH2-CH2-CH3 94-95 48

@1H

~~~50-5-~ 2'- He ptan

5

.6. -CX2-CHs .. . . 7-118 54 Xexan

CH3

7 -CS2-CH2-No 2 5XCl 188wo90 60 Xthylacetat-

O2H5 Äthanol

OH

8 OH2-OH2-OH2-N\ HOl 152-154 14 Äthylacetat-

CH3 Xthanol

Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen die geringe Toxizität und die hustenstillenden und analgetischen Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung.

Die Erfindung umfaßt demgemäß außerdem Arzneimittelzubereitungen mit insbesondere hustenstillender und analgetischer Wirkung, die als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieses Derivats enthalten.
I) Toxikologische Untersuchung Diese Untersuchung erbrachte den Nachweis der geringen Toxizität und der guten Verträzlichkeit der Derivate gemäß der Erfindung. Beispielsweise beträft die an der Maus bestimmte LD50/24 Std. bei intravenöser VeraD-reihung (pro kg Körpergewicht) 240 mg für das Derivat Nr.1, 860 mg für das Derivat Nr.2, 160 mg für das Derivat Nr.3, 185 mg für das Derivat Nr.4, 170 meg für das Derivat Nr.5, 215 mg für das Derivat Nr.6, 560 mg für das Derivat Nr.7 und 490 m für das Derivat Nr.8.
II) Pharmakologische Untersuchunqen 1) Hustenstillende wirkung Diese Wirkung wurde nach der Methode von -Salle-Brunaud bestimmt (Arch. Int. Pharmacodyn, 1-2 (1960) 120-12).
Das als Versuchstier verwendete Meerschweinchen, das das in einem hermetisch verschlossenen Raum einaeschlossen ist, wird vor und nach der Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung der Einwirkung eines den Hustenreiz auslösenden Mittels (Aerosol, das zu einem Drittel aus Ammoniak besteht) unterworfen. Die Sustenbewegungen werden mit Hilfe einer Marey-Kapsel vor der Behandlung und zu verschiedenen Zeiten nach der Behandlung registriert. Auf diese Weise werden die prozentualen Schwankungen der Zahl der Hustenbewegungen für ede Gruppe von Versuchstieren und die prozentuale Wirkung als Hustenmittel bestimmt, Diese Wirkung beträgt im Durchschnitt 80% nach 30 Minuten, 72 nach 60 Minuten und 56% nach 90 Minuten.
2) Analgetische Wirkung Die Versuche wurden nach 2 Methoden durchgeführt: A) Essigsäuremethode nach Koster, Anderson und de Beer (Fed. Proced. 18, 1959, 412, 1,626 Die intraperitoneale Injektion einer verdünnten Essigsäurelösung ruft bei Mäusen unter dem Einfluß des Schmerzes wiederholte charakteristische Reckbewegungen hervor. Die Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung bei den Tieren der behandelten Gruppe in einer Dosis von 100 mg/kg oral 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure zeigt, daß gegenüber der Vergleichsgruppe die Zahl der Reckbewegungen in den folgenden 50 Minuten wesentlich geringer wird.
In dieser Weise wird die mittlere Analgesie mit 71% ermittelt.
b) Methode der mechanischen Reizung nach Haffner (deutsche Wiss.55 (1959) 731-733) Bei dieser Methode wird eine druckausübende Klemme an die Schwanzwurzel einer Maus angesetzt. Festgestellt wird die Zahl der Bisse, mit denen das Tier versucht, sich von der Klemme zu befreien. Die Verringerung der Zahl der Bisse vor und nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung in einer Dosis von 100 mg/kg ermöglicht die Ermittlung der prozentualen mittleren Analgesie, die in Abhängigkeit von der Zeit erreicht wird.
Vor der Nach der Behandlung Behandlung 30 Min. 1 2 3 Std. Std. Std.
Mittlere Zahl der Bisse in 1 Minute 13 2,6 3,7 4,7 5,5 Prozentuale Analgesie nach der Behandlung 80 72 64 58 Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen die hustenstillenden und analgetischen Wirkungen der Derivate gemäß der Erfindung erkennen, die vorteilhaft in der Human- und Veterinärmedizin ausgenutzt werden können0 Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung werden zweckmäßig für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupeh und Tropfen formuliert. Sie können auch für die rektale Anwendung in Form von Suppositorien und auch in Form von Injektionslösungen formuliert werden.
Jede Dosierungseinheit enthält zweckmäßig Sb bis 500 mg, und die Tagesdosen, die verabreicht werden können, betragen 50 bis 5000 mg.
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.
1) Tabletten Derivat Nr.4 0,150 g Dicalciumphosphat 0,010 g Stärke 0,005 g Lactose 0,005 g Magnesiumstearat 0,002 g 2) Dragees Kern: Derivat Nr.5 0,100 g Glycerin 0,001 g Lactose 0,001 g Maisstärke 0,010 g Magnesiumstearat 0,005 g Talkum 0,002 g Decke: Gummiarabikum 0,005 g Gummilack 0,001 g Rizinusöl 0,002 g Talkum 0,002 g Tartrazin-Aluminiumlack Spur Zucker 0,010 g Weißes Wachs 0,002 g Carnaubawachs 0,001 g 3) Kapseln Derivat Nr.2 0,100 g Talkum 0,002 g Magnesiumstearat 0,002 g 4) Tropfen zum Einnehmen Derivat Nr.6 3,000 g Aromatisierter Hilfsstoff ad 30 ml 5) Sirup Derivat Nr.1 3000 g Aromatisierter Hilfsstoff ad 100 ml 6) Suppositorien Derivat Nr.8 0,100 g Halbsynthetische Triglyceride ad 1 Suppositorium 7) Injektionslösuna Derivat Nr.3 0,075 g Isotonische Kochsalzlösung ad 2 ml Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden in der Therapie auf Grund ihrer analgetischen und hustenstillenden Eigenschaften angewendet. Da sie keinen.hämorrhagischen Effekt haben und weder Gewöhnun noch Sucht hervorrufen, werden sie als solche als reine Analgetika für die Behandlung von rheumatischen und traumatischen Erkrankungen, Zahnkrankheiten, neurologischen und viszeralen Erkrankungen verwendet. Außerdem sind sie bei Husten jeglichen Ursoruns schnell wirksam und führen zu seiner Beseitigung oder Milderung bei Rhinopharyngitis, Bronchitis, Keuchhusten, Raucherhusten, spasmodischem Husten und allgemeinen Lungenerkrankungen.

Claims

Patentansprüche

1) o-Thymotinsäurederivate der allgemeinen Formel in der R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel ist, in der n für eine Zahl von 1 bis 4 steht und R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind, und die durch Neutralisation der Carboxyloruppe entstehenden Salze dieser Verbindungen, ihre Additionssalze mit Säuren, wenn R eine basischen Stickstoff enthaltende Gruppe ist, und ihre quaternären Ammoniumsalze, wenn R eine stickstoffhaltie Gruppe ist.

2) 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.

3) 2-(p-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.

4) 2-Propoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.

5) 2-n-Butoxy-3-isopropyl-6-methylbe nzoe säure und ihre Salze.

6) 2-Isopropoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.

7) 2-Isobutoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.

8) 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.

9) 2-(ß-Dimethylaminopropoxy)-5-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.

10) Arzneimittelzubereitunaen mit insbesondere hustenstillender und analnetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.

11) Verfahren zur Herstellung von o-Thymotinsäurederivaten nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Thymotinsäure in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Alkylhalogenid der Formel RZ, in der R die vorstehend enannte Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, umsetzt und das hierbei gebildete Derivat der Formel der Hydrolyse unterwirft und hierdurch die Säurefunktion freisetzt und dieses Derivat gegebenenfalls in das Salz überführt.

12) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Derivats (II) in einem alkalischen I-leaium durchfiihrtO 13) o-Thymotinsäurederivate der allgemeinen Formel in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.