CN107162913B - 一类新型氘代苯丙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的新型氘代苯丙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物用途。所述的氘代苯丙酸衍生物具有优异的体内降血糖活性，其可以用于制备预防或治疗糖尿病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新型的氘代苯丙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。本发明中涉及的氘代苯丙酸衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性，并巧妙地运用氘代技术阻断了现有药物的代谢位点，从而改善药代动力学性质。
背景技术
糖尿病是一种以持续高血糖为特征的代谢性疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)。目前全球约有4.15亿人患有糖尿病，另有3.18亿人潜藏有很高的糖尿病患病风险。而到2040年，预计全球将有6.42亿人罹患糖尿病。中国糖尿病患者为1.096亿，居于全球首位，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。
糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的治疗药物包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲以及苯甲酸衍生物如瑞格列奈，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为糖尿病患者带来更安全有效的新型降血糖药物。
游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。
目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，W02008066097，WO2009054390，WO2010085525，WO2015024448，WO2015088868等。武田公司报道的化合物1(结构如下所示)具有良好的降糖活性，但是其苯丙酸结构不稳定，在体内容易发生β氧化代谢生成苯丙烯酸，进而生成苯甲酸，其代谢物并无降糖活性。在化合物1的苯丙酸的α位引入氘原子，可以阻断化合物的代谢位点，提高其代谢稳定性，从而提高降糖活性。
氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。向化合物中引入氘主要有两种途径，一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。目前以第二种方法比较常用。由于生成的氘代化合物中的氘的含量远远高于自然界中0.015％的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物开发过程中的药代动力学研究。
本发明涉及结构新颖的氘代苯丙酸衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降糖活性。因此所述氘代苯丙酸衍生物及药学上可接受的酯或其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病，具有广阔的开发前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
环B选自芳基或杂芳基；
R1，R2和R3各自独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、砜酸甲酯的基团所取代；
R4选自氢、烷基；
R5选自氢、卤素；
本发明的优选方案，优选自通式(I)所示的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环、异恶唑环；
环B优选自苯环、噻唑环；
R1，R2和R3各自独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、砜酸甲酯的基团所取代；
R4选自氢、烷基；
R5选自氢、卤素；
优选自通式(I)所示的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环、异恶唑环；
环B优选自苯环、噻唑环；
R1，R2和R3各自独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自砜酸甲酯的基团所取代；
R4选自氢、甲基；
R5选自氢、氟、氯、溴；
更优选的通式(I)化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环或：
环B优选自苯环或：
R1，R2和R3各自独立选自氢、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、丙氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、砜酸甲酯丙氧基；
R4选自氢、甲基；
R5选自氢、氟；
更优选的本发明具有通式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
3-(4-((2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-1)；
3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-2)；
3-(4-([1，1′-联苯]-3-基甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-3)；
3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-4)；
3-(4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-5)；
3-(4-((2-(3-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-6)；
3-(4-((2′-氯-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-7)；
3-(4-((4′-(环丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-8)；
3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-9)；
3-(4-((2′-甲基-4′-丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-10)；
3-(4-((4′-异丁氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-11)；
3-(4-((2′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-12)；
3-(4-((4′-乙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-13)；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-14)；
3-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-15)；
3-(4-((5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-16)；
3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(I-17)；
3-(2-氟-4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-18)；
3-(4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-19)；
3-(4-((3-(2-(甲氧基亚氨基)-2-苯基乙氧基)苄基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-20)；
3-(4-((3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苄基)氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(I-21)；
3-(4-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸-2，2-二酯酸-2，2-二氘丙酸(I-22)；
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明同时涉及所述的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。
发明的详细说明
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明所述通式(I)化合物可通过以下步骤合成：
将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的化合物在碱的反应下得到通式(IV)，通式(IV)表示的化合物经过水解反应制备得到通式化合物(I)。
其中W为离去基团，R1～R5的定义如通式(I)所述。
W表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C1-C6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基)、任选具有取代基的的C6-C10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，间-硝基苯磺酰基氧基等)等。
作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾等。
本发明中化合物的GPR40激动活性及体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定***测定。
以下生物学测试实施例描述解释本发明。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试例1 本发明化合物对hGPR40-CHO稳转细胞的激动活性
本发明使用以下方法测定本发明化合物的hGPR40激动活性：
hGPR40-CHO稳转细胞以3×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养；弃去培养基，每孔加入100ul HBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的Fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育结束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100ul HBSS缓冲液，洗去染料；每孔加入100μl含Probenecid的HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同浓度的药物，按照参数设置表用FLIPR(Molecular Devices)读数。分析实验结果。激动活性＝(化合物孔荧光值-空白对照孔荧光值)/(亚油酸孔荧光值-空白对照孔荧光值)×100％，结果见表1。
表1：hGPR40受体激动活性
结论：本发明所有化合物对GPR40具有明显的激动活性，其中I-1、I-4、I-5、I-14、I-15和I-19具有较强的GPR40激动活性。
测试例2本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定***测定：
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为7组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素钠溶液)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物组(20mg/kg)，每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875和受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。结果见表2。
表2：优选化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(
n＝8)
注：*P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
正常小鼠口服糖耐量试验表明：本发明中所有化合物都具有降糖活性，其中化合物I-4、I-14和I-15在体内也能够明显改善正常小鼠的口服糖耐量，并且化合物I-4，I-15优于阳性对照TAK-875，化合物1-14与阳性对照活性相当，表现出较好的降血糖作用。
测试例3本发明中化合物对改善化合物I中苯丙酸结构β位氧化的药代动力学性质可以通过使用如下所述的测定***测定：
雄性SD大鼠，体重180～220g，每组6只，禁食12h，灌胃给药化合物I(10mg/kg)、I-1和I-4(10mg/kg)，于0，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24h眼底静脉取血。100μL血液置于含有肝素的离心管内，10000rpm·min-1离心5min，取血浆50μL，加入1％甲酸/水50μL，涡旋2min，后加入200μL乙腈沉淀。涡旋3min，14000rpm·min-1离心15min，取上清液8μL进LC-MS检测化合物的质谱峰面积，利用标准曲线算出化合物的浓度，使用DAS V2.1计算相关药代参数。
表3：优选化合物的药代动力学参数
结果表明，在苯丙酸的α位引入两个氘之后化合物的药代动性质明显改善。其中，与化合物I相比，I-1的血浆清除率降低9倍，化合物达峰浓度提高6倍，药时曲线下面积提高10倍，半衰期提高3倍，I-4的血浆清除率降低16倍，化合物达峰浓度提高15倍，药时曲线曲线下面积提高23倍，半衰期提高4倍，说明采用氘代技术能够阻断代谢位点的β氧化，从而改善药代动力学性质。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
3-(4-羟基苯基)-2，2-二氘丙酸
第一步：将对羟基苯甲醛(1g，8.26mmol)溶解于30ml水中，加入丙二酸环(亚)异丙酯(1.2g，8.32mmol)，75℃加热反应两小时得到黄色浑浊液体，抽滤得到2.3g黄色固体，粗品产率113％，粗品置于红外灯下干燥过夜。
第二步：取上述粗品(1g，4.04mmol)溶于30ml(四氢呋喃/甲醇，1∶1，v/v)的混合溶剂中，冰浴下缓慢加入NaBH4(0.45g，6.06mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全后，加50ml水稀释，乙酸乙酯(40ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得白色固体0.8g，粗品收率72％。
第三步：取上一步得到的固体(0.5g，2mmol)溶于12.6mlDMF中，加入1.4ml重水，所得混合物于室温下反应1小时，100℃加热反应3小时。TLC检测反应完全后，加1N HCl80ml稀释，乙酸乙酯(80ml×3)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(80ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得黄色油状液体0.3g，收率89％。
实施例2
2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-甲醛
原料2-溴甲苯(0.5g，2.6mmol)溶于42ml混合溶剂中(甲苯/乙醇/水，3∶1∶3，v/v/v)，加入原料3-甲酰基苯硼酸(0.3g，2.6mmol)，三苯基磷钯(0.15g，0.13mmol)，无水碳酸钠(0.69g，6.5mmol)，氮气保护下，60℃加热反应24h。反应结束后冷却至室温，加水20ml稀释，以硅藻土做铺垫抽滤，乙酸乙酯(15ml×3)洗涤滤饼，滤液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，70∶30，v/v)纯化得到灰白色固体0.35g，收率63％。
实施例3
3-(4-((2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-1)
第一步：原料II-1(0.2g，1.18mmol)溶于20ml混合溶剂中(四氢呋喃/甲醇，1∶1，v/v)的溶液中，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(0.1g，2.4mmol)，冰浴下反应结束后，加20ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，未经纯化直接用于下步反应。
第二步：上步得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中，缓慢滴入0.5ml氯化亚砜，加入1滴DMF，25℃加热反应，反应结束后减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物II-2。II-2(0.2g，0.92mmol)溶于20ml乙腈中，加入原料3-(4-羟基苯基)-2，2-二氘丙酸(0.25g，1.37mmol)，无水碳酸钾(0.5g，3.62mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.26g白色固体II-3。
第三步：将上步得到的产物II-3溶于14ml混合溶剂中(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.07g，2.79mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-30.25g，熔点123-125℃，产率66％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.15(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.38(s，1H)，7.29-7.25(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.13(s，2H)，2.74(s，2H)，2.20(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.22，157.94，157.04，140.83，137.87，136.96，134.04，133.47，129.58，129.10，126.21，115.23，113.69，69.57，29.85，21.15，19.53；ESI-MS m/z：347.1[M-H]-；元素分析计算值：For C23H20D2O3：C，79.28；H，6.94；实测值：C，79.24；H，6.95.
实施例4
3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-2)
合成方法同I-1，得白色固体0.28g，熔点118-120℃，产率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.13(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.16-7.11(m，4H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，6.67(s，2H)，5.15(s，2H)，4.00(q，J＝5.1Hz，2H)，2.73(s，2H)，1.90(s，6H)，1.31(t，J＝5.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.31，157.65，157.01，140.80，137.86，136.96，134.01，133.45，129.60，129.12，126.25，115.20，113.61，69.51，63.19，29.82，21.20，15.21；ESI-MS m/z：405.1[M-H]-；元素分析计算值：For C26H26D2O4：C，76.82；H，7.44；实测值：C，76.85；H，7.43.
实施例5
3-(4-([1，1′-联苯]-3-基甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-3)
合成方法同I-1，得白色固体0.21g，熔点113-115℃，产率68％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.13(s，1H)，7.82-7.57(m，4H)，7.47-7.40(m，5H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，5.14(s，2H)，2.74(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.47，156.25，141.23，140.80，131.26，129.42，129.12，128.43，127.65，127.26，126.75，126.25，114.21，71.47，29.82，21.35；ESI-MS m/z：333.1[M-H]-；元素分析计算值：For C22H18D2O3：C，79.02；H，6.63；实测值：C，79.06；H，6.62.
实施例6
3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-4)
合成方法同I-1，得白色固体0.23g，熔点150-152℃，产率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.15(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.14-7.06(m，4H)，6.91(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(s，2H)，5.11(s，2H)，4.13-4.09(m，2H)，3.28(t，J＝6.9Hz，2H)，3.03(s，3H)，2.73(s，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.91(s，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.53，157.85，157.39，140.69，137.78，137.07，134.56，129.60，129.04，128.63，126.84，126.61，115.21，113.74，69.50，63.15，51.02，43.85，29.82，22.53，21.19，15.21；ESI-MSm/z：497.2[M-H]-；元素分析计算值：For C28H30D2O6S：C，67.45；H，6.87；实测值：C，67.41；H，6.86.
实施例7
4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯
对氟硫代苯甲酰胺(1.0g，7.3mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯(1.4g，8.6mmol)溶于20ml乙醇中，加入催化量碳酸钠，加热回流6h，反应完，冷至室温，滤除不溶物，滤液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化得1.2g白色固体，熔点74-76℃，收率72.8％。
实施例8
3-(4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-5)
原料III-1(0.80g，3.23mmol)溶于15ml THF中，分批加入NaBH4(0.31g，8.0mmol)，加毕，加热回流下滴加0.5ml甲醇，滴毕继续回流约30min，停止搅拌，冷却至室温，将反应液倾入20ml冰水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得米白色固体0.54g，未经纯化直接用于下步反应，于冰浴下分批加入至预先冷却的氯化亚砜5ml中，搅拌均匀后加热至60℃反应1h，反应液减压蒸除多余的氯化亚砜，所得褐色油状物III-2溶于20ml THF中，加入原料3-(4-羟基苯基)-2，2-二氘丙酸(0.50g，2.74mmol)，无水碳酸钾(1.15g，8.34mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.76g白色固体III-3，溶于14mL混合溶剂(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.1g，3.99mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-50.61g，熔点124-126℃，收率80.3％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.11(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，5.26(s，2H)，2.73(s，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.25，156.50，151.73，134.02，129.62，128.65，128.00，116.82，116.53，115.41，62.01，29.82，21.20，15.51；ESI-MS m/z：372.1[M-H]-；元素分析计算值：For C20H16D2FNO3S：C，64.33；H，5.40；N，3.75；实测值：C，64.36；H，5.41；N，3.74.
实施例9
3-(4-((2-(3-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-6)
合成方法同I-5，得白色固体0.15g，熔点132-134℃，产率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.73-7.68(m，2H)，7.55，7.50(dd，J＝7.5，13.7Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，5.28(s，2H)，2.94(s，2H)，2.43(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.31，157.65，157.01，140.80，137.86，136.96，134.01，129.60，129.12，126.25，115.20，113.61，63.19，29.82，21.20，15.21；ESI-MS m/z：372.1[M-H]-；元素分析计算值：For C20H16D2FNO3S：C，64.33；H，5.40；N，3.75；实测值：C，64.31；H，5.41；N，3.76.
实施例10
3-(4-((2′-氯-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-7)
合成方法同I-1，得白色固体0.16g，熔点113-115℃，产率71％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.23(s，1H)，7.48-7.44(m，3H)，7.41-7.32(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，5.11(s，2H)，2.75(s，2H)，2.34(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.81，156.59，141.65，138.72，137.21，136.56，133.02，131.15，130.88，130.06，129.17，128.61，128.04，126.72，114.62，68.95，29.34，20.22，13.52；ESI-MS m/z：381.1[M-H]-；元素分析计算值：For C23H19D2ClO3：C，72.15；H，6.05；实测值：C，72.12；H，6.04.
实施例11
3-(4-((4′-(环丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-8)
合成方法同I-1，得白色固体0.18g，熔点124-126℃，产率65％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.41(m，2H)，7.13-7.03(m，4H)，6.91(d，J＝8.1Hz，2H)，6.67(s，2H)，5.10(s，2H)，3.79(d，J＝6.3Hz，2H)，2.73(s，2H)，1.89(s，6H)，1.32-1.21(m，1H)，0.56(d，J＝6.3Hz，2H)，0.31(d，J＝3.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.57，157.76，156.99，140.81，137.85，136.94，133.98，133.53，129.60，129.11，126.24，115.18，113.64，72.23，69.50，29.90，21.20，10.70，3.55；ESI-MS m/z：431.2[M-H]-；元素分析计算值：For C28H28D2O4：C，77.75；H，7.46；实测值：C，77.71；H，7.45.
实施例12
3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-9)
合成方法同I-1，得白色固体0.22g，熔点103-105℃，产率61％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.16(s，1H)，7.48-7.34(m，2H)，7.15-7.10(m，3H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(s，2H)，5.09(s，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.73(s，2H)，1.90(s，6H)，1.75-1.65(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.30，157.83，157.02，140.84，137.83，136.95，133.99，133.44，129.58，129.08，126.20，115.15，113.60，69.51，69.13，29.85，22.60，21.17，10.87；ESI-MSm/z：419.2[M-H]-；元素分析计算值：For C27H28D2O4：C，77.11；H，7.67；实测值：C，77.15；H，7.66.
实施例13
3-(4-((2′-甲基-4′-丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-10)
合成方法同I-1，得白色固体0.26g，熔点83-85℃，产率55％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.18(s，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.24(d，J＝4.4Hz，1H)，7.16-7.08(m，4H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.83-6.75(m，1H)，5.06(s，2H)，3.92(t，J＝6.2Hz，2H)，2.74(s，2H)，2.18(s，3H)，1.68-1.70(m，2H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.30，157.76，156.99，140.81，137.85，136.94，133.98，133.53，129.60，129.11，126.24，115.18，113.64，111.92，72.23，69.50，29.90，21.20，10.70，3.55；ESI-MS m/z：405.2[M-H]-；元素分析计算值：For C26H26D2O4：C，76.82；H，7.44；实测值：C，76.86；H，7.43.
实施例14
3-(4-((4′-异丁氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-11)
合成方法同I-1，得白色固体0.18g，熔点135-137℃，产率57％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.10(s，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.14-7.10(m，3H)，7.04(d，J＝7.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(s，2H)，5.11(s，2H)，3.73(d，J＝6.5Hz，2H)，2.73(s，2H)，2.13-1.95(m，1H)，1.91(s，6H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.84，162.66，157.08，155.12，141.58，137.59，135.08，133.25，130.80，129.91，129.64，128.67，127.82，126.49，115.15，74.63，69.52，29.91，22.60，20.55；ESI-MS m/z：433.2[M-H]-；元素分析计算值：For C28H30D2O4：C，77.39；H，7.89；实测值：C，77.35；H，7.88.
实施例15
3-(4-((2′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-12)
合成方法同I-1，得白色固体0.20g，熔点106-108℃，产率57％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.14(s，1H)，7.62(s，1H)，7.54-7.49(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，2H)，5.13(s，2H)，2.75(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.27，161.16，157.90，157.10，138.16，135.67，133.55，131.21，130.09，129.67，129.17，128.52，127.50，125.39，116.70，116.40，115.12，69.49，29.86；ESI-MS m/z：351.1[M-H]-；元素分析计算值：For C22H17D2FO3：C，74.98；H，6.01；实测值：C，74.94；H，6.02.
实施例16
3-(4-((4′-乙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-13)
合成方法同I-1，得白色固体0.21g，熔点91-92℃，产率64％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.16(s，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.14-7.09(m，3H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87-6.77(m，2H)，5.11(s，2H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，2.74(s，2H)，2.18(s，3H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.25，158.19，157.12，141.60，137.61，136.52，133.89，133.49，131.01，129.63，128.76，126.18，116.68，115.15，112.34，69.58，63.40，29.86，20.83，15.16；ESI-MS m/z：391.2[M-H]-；元素分析计算值：For C25H24D2O4：C，76.50；H，7.19；实测值：C，76.55；H，7.18.
实施例17
3-(4-((3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-14)
合成方法同I-1，得白色固体0.25g，熔点121-123℃，产率71％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.08(s，1H)，7.51-7.37(m，3H)，7.33(d，J＝6.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.13(s，2H)，2.74(s，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.25，165.60，158.52，156.99，138.41，133.55，130.40，129.54，128.53，127.15，116.19，115.16，69.27，29.86，11.72，10.86；ESI-MS m/z：352.2[M-1]-；元素分析计算值：For C21H19D2NO4：C，71.37；H，6.56；实测值：C，71.20；H.6.54.
实施例18
(3-苯氧基苯基)甲醇(IV-1)
第一步：3-苯氧基苯甲酸(1g，4.67mmol)溶解于30ml甲醇中，加入3ml浓硫酸，60℃加热3小时，TLC检测反应结束后，加水稀释，EA萃取(50ml×3)，合并有机相，饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得白色固体1.02g，未经纯化直接用于下步反应。
第二步：将上一步得到的粗品(1.02g，4.47mmol)溶于15ml THF中，分批加入NaBH4(0.31g，8.0mmol)，加毕，加热回流下滴加0.5ml甲醇，滴毕继续回流约30min，停止搅拌，冷却至室温，将反应液倾入40ml冰水中，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得白色固体0.80g，产率80％。
实施例19
3-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-15)
第一步：将上一步得到的IV-1(3-苯氧基苯基)甲醇(0.5g，2.5mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入SOCl20.2ml加入1滴DMF作为催化剂，25℃反应2小时，TLC检测反应完全后，反应液减压蒸除多余的SOCl2，得到淡黄色油状物IV-2直接用于下步反应。
第二步：将上一步得到的产物IV-2溶于30ml乙腈中，加入原料3-(4-羟基苯基)-2，2-二氘丙酸(0.50g，2.74mmol)，无水碳酸钾(1.15g，8.34mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.76g白色固体IV-3，溶于14mL混合溶剂(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.1g，3.99mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-150.61g，熔点85-87℃，收率80.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.13(s，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，3H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.10(m，3H)，7.09(s，1H)，7.01(d，J＝7.9Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.75(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.28，157.25，156.94，140.03，133.58，130.48，129.64，123.98，122.82，119.16，118.17，117.87，115.13，69.13，29.89；ESI-MS m/z：349.1[M-1]-；元素分析计算值：For C22H18D2O4：C，75.41；H，6.33；实测值：C，75.42；H，6.32.
实施例20
3-(4-((5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-16)
合成方法同I-5，得白色固体0.20g，熔点121-123℃，产率75％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.89-7.84(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，5.09(s，2H)，2.75(s，2H)，2.47(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.29，163.59，157.16，148.86，133.53，130.91，130.42，129.64，126.23，115.08，63.86，29.87，11.41；ESI-MS m/z：354.1[M-H]-；元素分析计算值：ForC20H17D2NO3S：C，67.58；H，5.95；N，3.94；实测值：C，67.53；H，5.94；N，3.93.
实施例21
3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(I-17)
合成方法同I-1，得白色固体0.23g，熔点125-127℃，产率66％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.22(s，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.66-6.84(m，2H)，6.66(s，2H)，5.12(s，2H)，4.00(q，J＝6.7Hz，2H)，2.76(s，2H)，1.90(s，6H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.99，162.86，159.64，158.42，157.69，140.90，137.35，136.94，133.96，131.25，129.96，129.33，126.29，119.80，114.11，113.62，111.45，102.99，102.65，69.96，63.29，23.50，21.13，15.10；ESI-MS m/z：423.2[M-H]-；元素分析计算值：For C26H25D2FO4：C，73.56；H，6.89；实测值：C，73.53；H，6.88.
实施例22
3-(2-氟-4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-18)
合成方法同I-1，得白色固体0.23g，熔点91-93℃，产率60％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.21(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.47-7.38(m，4H)，7.28(d，J＝6.5Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.92-6.74(m，2H)，5.14(s，2H)，2.76(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.24，162.83，159.61，141.65，139.97，137.06，132.78，131.35，128.64，128.36，127.59，126.35，125.43，123.68，120.37，111.47，102.59，69.91，23.54；ESI-MS m/z：419.1[M-H]-；元素分析计算值：For C23H16D2F4O3：C，65.71；H，4.79；实测值：C，65.75；H，4.78.
实施例23
3-(4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-19)
合成方法同I-1，得白色固体0.21g，熔点137-139℃，产率64％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.09(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.48-7.36(m，4H)，7.27(d，J＝6.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.11(s，2H)，2.74(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.30，156.37，141.25，139.97，137.06，132.78，131.35，128.64，128.36，127.59，126.65，123.48，111.47，102.59，69.91，23.54；ESI-MS m/z：401.1[M-H]-；元素分析计算值：For C23H17D2F3O3：C，68.65；H，5.26；实测值：C，68.61；H，5.25.
实施例24
3-(4-((3-(2-(甲氧基亚氨基)-2-苯基乙氧基)苄基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(I-20)
合成方法同I-1，得白色固体0.29g，熔点117-119℃，产率62％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.07(s，1H)，7.54-7，68(m，3H)，7.30-7.41(m，4H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.9Hz，4H)，5.22(s，2H)，4.96(s，2H)，4.00(s，3H)，2.73(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.35，157.42，153.96，132.83，129.23，128.32，127.66，126.69，115.01，114.44，114.03，68.77，62.23，59.33，29.41；ESI-MS m/z：420.2[M-1]-；元素分析计算值：For C25H23D2NO5：C，71.24；H，6.46；实测值：C，71.22；H，6.43.
实施例25
3-(4-((3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苄基)氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(I-21)
合成方法同I-1，得白色固体0.16g，熔点103-104℃，产率69％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.50(d，J＝6.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H)，7.33(d，J＝6.9Hz，1H)，7.20(t，J＝8.7Hz，1H)，6.91-6.75(m，2H)，5.15(s，2H)，2.76(s，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.52，165.12，159.18，157.92，137.40130.85，129.98，128.96，128.17，126.74，115.66，110.85，102.44，102.10，69.19，22.95，11.17，10.32；ESI-MS m/z：370.2[M-1]-；元素分析计算值：For C21H18D2FNO4：C，67.91；H，5.97；实测值：C，67.89；H，5.99.
实施例26
3-(4-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸-2，2-二酯酸-2，2-二氘丙酸(I-22)
合成方法同I-5，得白色固体0.24g，熔点123-124℃，产率78％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，5.30(s，2H)，2.76(s，2H)，2.46(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：174.22，168.35，163.71，156.49，152.16，136.89，134.13，129.97，127.03，126.58，124.63，115.43，62.10，35.94，29.90，15.51；ESI-MS m/z：422.1[M-H]-；元素分析计算值：For C21H16D2F3NO3S：C，59.57；H，4.76；N，3.31；实测值：C，59.53；H，4.75；N，3.32.
实施例27
含活性剂I-4的片剂：
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
经验证，上述组合物也具有优异的体内降糖活性。
Claims (4)
1.以下化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：
3-(4-((2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸；
3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸。
2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其可药用盐及适当的载体。
3.权利要求1中所定义的化合物或其可药用的盐在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的用途。
4.权利要求2中所定义的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的用途。
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