ES2637519T3 - Procedimiento para la resolución de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios - Google Patents

Procedimiento para la resolución de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios Download PDF

Info

Publication number
ES2637519T3
ES2637519T3 ES06755330.5T ES06755330T ES2637519T3 ES 2637519 T3 ES2637519 T3 ES 2637519T3 ES 06755330 T ES06755330 T ES 06755330T ES 2637519 T3 ES2637519 T3 ES 2637519T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
toluoyl
formula
amino
propylamino
tartrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06755330.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Jorge MARTÍN JUÁREZ
Luis Octavio Silva Guisasola
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curia Spain SA
Original Assignee
Crystal Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crystal Pharma SA filed Critical Crystal Pharma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2637519T3 publication Critical patent/ES2637519T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para l resolución o enriquecimiento en uno de sus enantiómeros de la mzcla racémica del compuesto (R,S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-etrahidrobenzotiazol, así como a compuestos intermedios útiles pra llevar a cabo dicho procedimiento

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la resolucion o enriquecimiento en uno de sus enantiomeros de la mezcla racemica del compuesto (R,S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, asf como a compuestos intermedios utiles para llevar a cabo dicho procedimiento.
Antecedentes de la invencion
Los compuestos 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles de formula general (A):
N"
I
R2
N
^NH2
(A)
tambien referidos como 2-amino-6-(Ri,R2)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles, en los que Ri es hidrogeno, alquilo o aralquilo y R2 es hidrogeno, son conocidos como utiles agentes farmacologicos.
De entre estos compuestos cabe destacar el enantiomero S del 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, conocido como Pramipexol, el cual es un producto comercial con actividad agonista D-2 de la Dopamina. Este producto se comercializa en forma de dihidrocloruro para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia o la hipertension, bajo diferentes marcas como por ejemplo Mirapexin®.
El 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol se describe por primera vez en el documento EP 186087, asf como otros compuestos relacionados y su uso. Dentro de la familia de patentes a la que pertenece existen otros documentos como US 4.731.374 y sus divisionales US 4.843.086 y US 4.886.812, ES 550235 y sus divisionales ES 556873, ES 556874 y ES 556875, que tambien describen compuestos analogos y procedimientos de obtencion de los mismos.
Los compuestos de formula general (A) presentan un atomo de carbono asimetrico y pueden existir bien como formas enantiomericas puras o como mezclas de las mismas. Sin embargo, la actividad farmacologica de dichos compuestos es mucho mayor en una de sus formas enantiomericas, como por ejemplo ocurre con el Pramipexol que se comercializa como el isomero S(-) sustancialmente puro, dado que la actividad dopaminergica de dicho isomero es dos veces mayor que la del isomero R(+). El estado de la tecnica anteriormente mencionado, aunque reivindica los posibles enantiomeros, solamente permite la preparacion del racemato segun se desprende de los ejemplos descritos.
La primera referencia en la que se describe un procedimiento para la obtencion de los distintos enantiomeros del 2- amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobezotiazol es una publicacion debida a Schneider y Mierau en el J. Med. Chem., 1987, 30, 494. En dicha publicacion no se resuelve directamente Pramipexol de la mezcla racemica sino de un precursor de este, en concreto el compuesto (A) donde R1=R2=H, que se hace reaccionar con el acido L(+)- tartarico que actua como agente de resolucion. Despues de la mencionada resolucion, el Pramipexol opticamente activo se prepara mediante una propilacion en dos etapas del enantiomero puro del precursor diaminado, que comprende la reaccion con anhfdrido propionico seguida de la reduccion del intermedio propionilado. El valor del poder rotatorio descrito en esta publicacion para el diclorhidrato de Pramipexol es de ao= -67,2° (c=1 CH3OH).
Por su parte, la patente ES 2187249 describe la obtencion del compuesto de formula (A) enriquecido en el enantiomero deseado mediante una ruta sintetica como la que se describe a continuacion:
O II
R3x ,R4
X>Br %
) ■
- (J - ' R3"T Y
Y
\An
II O
R3 R4
(D)
(E) (F)
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
Este procedimiento comprende la monobromacion selectiva de la ciclohexanodiona (D) en un disolvente alcoholico para producir el compuesto de formula (E) donde R3 y R4 son iguales o cada uno representa un grupo alcoxi de 1-4 atomos de carbono o juntos forman un grupo C2-C5 alquilendioxi o un grupo oxo-; una condensacion con una tiourea produce un compuesto de formula (F) y por ultimo una reaccion de dicho compuesto (F) con una amina adecuada bajo condiciones de aminacion reductiva. Este metodo permite la produccion de pramipexol sustancialmente enriquecido en el enantiomero deseado S(-) empleando un catalizador quiral para la aminacion reductiva a propilamina o usando una amina quiral convertible a propilamina como reactivo en la aminacion reductiva.
Asimismo, en el ejemplo 6 de esta patente se describe un procedimiento para la resolucion de Pramipexol base racemico utilizando acido L(+)-tartarico para obtener tartrato de Pramipexol y posteriormente diclorhidrato de Pramipexol. Los resultados obtenidos sin embargo, reflejan un valor del poder rotatorio de solo ao= -48,8° (c=1, MeOH), que no corresponde con un producto opticamente puro a la vista de los precedentes mostrados, sino mas bien a una mezcla de enantiomeros enriquecida en el enantiomero (S).
La solicitud de patente WO 02/22591 describe un procedimiento para la resolucion de Pramipexol que consiste, dado el caracter dibasico del Pramipexol, en formar una monosal intermedia de formula general:
imagen2
donde Y es el anion monovalente derivado de un acido seleccionado de entre clortudrico, bromhidrico, yodtudrico, nftrico, benzoico, acetico, metanosulfonico, etanosulfonico, trifluorometansulfonico, bencenosulfonico, y p- toluensulfonico, y a continuacion formar una disal de formula general:
imagen3
donde Y se define como anteriormente y Z es el anion derivado de un acido opticamente activo seleccionado entre L-tartarico, di-p-toluoil-D-tartarico y dibenzoil-D-tartarico. En el procedimiento descrito se separan por cristalizacion las sales “mixtas” diastereoisomericas. Los valores obtenidos de poder rotatorio en esta publicacion para Pramipexol diclorhidrato son ao= - 66,5° C=1, CH3OH (en el mejor de los casos, ver ejemplo 1-d).
En este caso, aunque se consigue llegar a un producto de una mayor riqueza enantiomerica en el isomero (S) del Pramipexol, son necesarias la ejecucion de varias etapas que complican y alargan el proceso, como es la formacion inicial de una monosal del producto y su posterior aislamiento seguido a continuacion de una segunda etapa que comprende la adicion de un acido opticamente activo y por ultimo son necesarias una o mas etapas adicionales para conseguir obtener por recristalizacion diastereoselectiva una de las sales diastereomericas que, por liberacion posterior, proporcione el isomero adecuado.
Por otra parte, los valores obtenidos de poder rotatorio, aunque mas satisfactorios que en el precedente anterior, no corresponden a un producto que cumpla los requisitos de alta pureza optica necesarios para productos de actividad farmacologica como el Pramipexol.
Por lo tanto, a pesar de la existencia de procedimientos que permiten la resolucion de Pramipexol racemico por cristalizacion fraccionada utilizando agentes de resolucion clasicos como acidos quirales tipo tartarico, di-p-toluoil-D- tartarico, mandelico, etc... en disolventes organicos, estos conducen a compuestos de baja pureza optica y escasa reproducibilidad. Por este motivo, existe una seria necesidad de desarrollar procedimientos alternativos que permitan la obtencion de enantiomeros de elevada pureza optica.
Breve descripcion de la invencion
Un objeto de la presente invencion lo constituye un procedimiento para la resolucion en uno de los enantiomeros del racemico del compuesto de formula (I)
5
10
15
20
25
30
CH3.
3^^ ^NH'
N
S
(I)
o para el enriquecimiento de una mezcla con cualquier exceso enantiomerico de dicho compuesto de formula (I), que comprende las siguientes etapas:
a) reaccion de dicho racemico, o de dicha mezcla con cualquier exceso enantiomerico del compuesto de formula (I), con cualquiera de los enantiomeros de un acido quiral de formula (IV):
R
imagen4
donde R es fenilo o alquilfenilo monosustituido,
en una mezcla de un disolvente organico aprotico polar y agua; y
b) obtencion, mediante cristalizacion o cristalizacion fraccionada de la mezcla de reaccion de la etapa a), de una monosal diastereoisomerica opticamente pura o de una monosal enriquecida en cualquiera de sus dos posibles formas diastereoisomericas de formula general (V):
CH
3-
+
"N"
H2
X
N
^NH2
(V)
donde X es el anion correspondiente a la sal del acido quiral de formula (IV).
Otro objeto de la presente invencion se refiere a las sales diastereoisomericas de formula (V), que constituyen los compuestos intermedios utiles para llevar a cabo el procedimiento descrito en la presente invencion. En un aspecto preferente dichas monosales son: (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol; (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol; (-)-di-p- toluoil-L-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y (-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (S)-2- amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion describe un nuevo procedimiento efectivo y simple para la resolucion en uno de los enantiomeros del racemico del compuesto 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol o para el enriquecimiento de una mezcla con cualquier exceso enantiomerico de dicho compuesto mediante cristalizacion fraccionada de nuevos intermedios que corresponden con sales diastereoisomericas puras o enriquecidas en uno de sus dos posibles diastereoisomeros.
El compuesto base racemico empleado como material de partida para la resolucion propuesta en este documento se puede obtener por un procedimiento como el descrito en la solicitud espanola P200401559 que presenta el siguiente esquema de smtesis:
5
10
imagen5
HCl
-------►
CH3.
3^^ TIN'
O
CH
"HN
O
imagen6
H
---------------►
ac. p-toluensulf.
imagen7
S
CH
"HN
OSH
cianamida
CH
HN
La resolucion de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol de formula (I):
CH3.
3^^ ^NH'
imagen8
N
^NH2
(I)
se lleva a cabo mediante la reaccion del racemico o cualquier mezcla de enantiomeros del compuesto (I) con acidos quirales opticamente puros de formula general (IV):
R
imagen9
donde R es fenilo o alquilfenilo monosustituido,
en una mezcla de un disolvente organico aprotico polar y agua. De esta manera, se obtienen sales de formula (V):
CH
imagen10
N
^—NH2 S
(V)
donde X es el anion de la sal del acido quiral de formula (IV), que mediante cristalizacion fraccionada se separa en sus sales diastereoisomericas puras o enriquecidas en uno de los dos diastereisomeros posibles.
En una realizacion preferente de la invencion los acidos quirales opticamente puros son los dos posibles enantiomeros del acido di-p-toluoiltartarico de formula:
5
10
15
20
25
30
35
imagen11
es dedr, acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico y acido (-)-di-p-toluoil-L-tartarico.
La formacion de las sales diastereoisomericas a partir de mezclas racemicas del compuesto de formula (I) con cualquiera de los enantiomeros del acido di-p-toluoiltartarico presenta diferentes resultados dependiendo del disolvente que se elija en lo que concierne a la pureza optica obtenida. Como disolventes organicos pueden emplearse alcoholes o disolventes polares aproticos. No obstante, se ha observado que cuando se prueban mezclas de disolventes organicos convencionales (alcoholes, acetona, acetonitrilo) con agua los resultados mejoran.
Una realizacion particular de la presente invencion es el empleo de mezcla dimetilformamida/agua como medio para la resolucion o el enriquecimiento de las sales diastereoisomericas descritas anteriormente.
Las mezclas dimetilformamida/agua aportan selectividad a la hora de aislar cualquiera de las sales posibles, alta pureza enantiomerica, reproducibilidad y buenos rendimientos. De forma particular, en una resolucion y posterior purificacion se consiguen sales lo suficientemente puras como para obtener Pramipexol diclorhidrato con pureza optica adecuada para su comercializacion. Otra de las ventajas encontradas en la utilizacion de dimetilformamida/agua como medio de cristalizacion para estas sales consiste en que dependiendo de la relacion dimetilformamida/agua se puede aislar cualquiera de los diastereoisomeros posibles utilizando unicamente un acido quiral.
Asf, en una variante del procedimiento, si se utiliza acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico y una mezcla racemica del compuesto (I), o una mezcla con cualquier exceso enantiomerico, y mezclas dimetilformamida/agua en las que el contenido en agua es inferior al 5% v/v se obtiene mayoritariamente la sal diastereoisomerica (+,+) del di-p-toluoil-D- tartrato del compuesto (R)-I. En otra variante del procedimiento, si se utiliza acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico y una mezcla racemica del compuesto (I), o una mezcla con cualquier exceso enantiomerico, y mezclas dimetilformamida/agua en las que el contenido en agua es superior al 5% v/v e inferior al 40% v/v se obtiene mayoritariamente la sal diastereoisomerica (+,-) del di-p-toluoil-D-tartrato del compuesto (S)-I. En otra variante del procedimiento, si se utiliza acido (-)-di-p-toluoil-L-tartarico y una mezcla racemica del compuesto (I), o una mezcla con cualquier exceso enantiomerico, y mezclas dimetilformamida/agua en las que el contenido en agua es inferior al 20% se obtiene mayoritariamente la sal diastereoisomerica (-,+) del di-p-toluoil-L-tartrato del compuesto (R)-I. En otra variante del procedimiento, si se utiliza acido (-)-di-p-toluoil-L-tartarico y una mezcla racemica del compuesto (I), o una mezcla con cualquier exceso enantiomerico, y mezclas dimetilformamida / agua en las que el contenido en agua es superior al 40% e inferior al 55% se obtiene mayoritariamente la sal diastereoisomerica (-,-) del di-p-toluoil- L-tartrato del compuesto (S)-I.
Dependiendo de la eleccion del enantiomero del acido di-p-toluoiltartarico y de la mezcla dimetilformamida/agua, se separana en una primera cristalizacion una de las dos posibles monosales diastereoisomericas de forma mayoritaria, quedando disuelta en las aguas madres la otra monosal diastereoisomerica, que podna aislarse con una pureza aun mayor. Asf, otro aspecto de la presente invencion se refiere a una etapa adicional de aislamiento de la otra monosal diastereoisomerica opticamente pura o de una monosal enriquecida en la otra forma diastereoisomerica de formula general (V):
5
10
15
20
25
30
35
40
CH
imagen12
N
^—NH2 S
(V)
donde X es como ya se ha definido previamente. Esta etapa adicional de aislamiento de la otra monosal comprende la adicion de agua a las aguas madres generadas al aislar la primera monosal para ocasionar la precipitacion de la referida otra monosal.
Las sales obtenidas en cualquiera de los casos anteriormente descritos se pueden purificar, con el objeto de aumentar su pureza optica, por simple resuspension o recristalizacion en una mezcla adecuadamente elegida de dimetilformamida/agua.
Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a las sales diastereoisomericamente puras o enriquecidas en uno de los dos posibles diastereoisomeros de formula (V):
CH
3-
+
"N"
H2
X
N
^NH2
(V)
donde X es el definido previamente, y donde la liberacion de la base libre de dicha sal de formula general (V) da lugar a (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol o (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol con un poder rotatorio absoluto de al menos 65,5 (c=1,0, metanol).
En un aspecto preferente, dichas sales son (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzoimidazol, (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazol, (-)- di-p-toluoil-L-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazol y (-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (S)- 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazol.
Una vez obtenida la sal deseada con la pureza optica adecuada, esta se transforma en el correspondiente enantiomero del compuesto (I) diclorhidrato con el poder rotatorio requerido comercialmente mediante tratamiento con diclorometano y una disolucion de carbonato sodico. A la base resultante de evaporar el disolvente organico despues del correspondiente secado se le mide el poder rotatorio en una disolucion de 10 mg/mL en metanol (c=1,0 metanol).
Este procedimiento anteriormente descrito permite resolver la mezcla racemica del compuesto de formula (I) obteniendo cualquiera de los dos enantiomeros sin necesidad de aislar monosales intermedias. Los rendimientos y la pureza optica de los productos obtenidos, la sencillez de las operaciones y la reproducibilidad del proceso le confieren asequibilidad desde el punto de vista industrial.
Los siguientes ejemplos se dan solo como una ilustracion adicional de la invencion, no deben tomarse como una definicion de los lfmites de la invencion.
Ejemplos
Ejemplos de smtesis Ejemplo 1
Smtesis de N.N-4-oxociclohexil-n-propil-amina
Sobre una disolucion de 4-n-propilaminociclohexanona etilencetal (157 g, 0,85 mol) en agua (470 mL) se adiciona HCl 10% (78 mL). La disolucion se calienta a 95°C-100°C en atmosfera inerte durante 3 horas. Una vez finalizada la reaccion se ajusta el pH a 13-14 con NaOH 50% y la fase acuosa se extrae varias veces con CH2Cl2. Los extractos se lavan con disolucion acuosa saturada de NaCl y el disolvente se elimina a vacrn. Se obtienen 84 g (99%).
RMN 1H (CDCla): 0,85 (t, 3H), 1,44 (sx, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,98-2,70 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,36-2,44(m, 2H), 2,50-2,56 (dd, 2H), 2,84-2,90 (m, 1H) ppm.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 13C (CDCI3): 12,02 (CH3), 23,64, 32,28 (2C), 38,81 (2C), 49,64, 54,09 (CH), 211,83 (C=O) ppm.
Ejemplo 2
Sintesis de Pramipexol base
Sobre una disolucion de N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina (133 g, 0,86 mol) en diisopropileter (2,7 L) se adiciona pirrolidina (300 g, 355 mL, 4,25 mol) y acido p-toluensulfonicoH2O (3,23 g, 0,017 mol). La mezcla de reaccion se agita a 40°C durante 2 horas. A continuacion, se anade MgSO4 anhidro (400 g) y se agita durante otras 10 horas.
Transcurrido este tiempo la suspension se filtra y se lava el solido con diisopropileter (200 mL). El disolvente se elimina a presion reducida. Una vez eliminado el disolvente se adiciona MeOH (270 mL). Sobre la disolucion se adiciona azufre (32,9 g, 1,2 mol), agitando durante 1 hora. Transcurrido este tiempo la mezcla se enfna a 0°C-5°C y sobre la misma se adiciona una disolucion de cianamida (36,5 g, 0,87 mol) en MeOH (180 mL). La mezcla de reaccion se mantiene a 0°C-5°C durante 3 horas y transcurrido este tiempo se deja que alcance temperatura ambiente (20°C-22°C), manteniendo estas condiciones durante otras 10 horas.
La mezcla de reaccion se enfna a 0°C-5°C y se agita en estas condiciones durante 2 horas. La suspension resultante se filtra obteniendose 139 g (77%) de pramipexol base con un pureza del 98,5% (HPLC).
Ejemplos de resolucion
Ejemplo 3a (comparativo)
Obtencion de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol (metanol/agua)
A una disolucion de 5,48 g (14,18 mmol) de acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico en 75 mL de mezcla de metanol/agua (8/2) calentada a 55-60°C se le anaden, manteniendo el intervalo de temperatura, una disolucion de 3,0 g (14,18 mmol) de (R,S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (Pramipexol base racemico) disueltos en 15 mL de mezcla de metanol/agua (8/2). Se enfna la mezcla a temperatura ambiente y se mantiene la suspension durante al menos 60 minutos con agitacion. Se separan los cristales formados por filtracion y se lavan los mismos con mezcla de metanol/agua (8/2). Se seca el solido resultante hasta peso constante y se obtienen una vez seco
4.0 g de di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol (rendimiento 47,1 %).
RMN 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,7 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9 (sa, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). Ejemplo 3b (comparativo)
Liberacion de (S)- Pramipexol base
2.0 g (3,34 mmol) de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol se agitan en 40 mL de disolucion de Na2CO3 al 7,5 % p/v y 60 mL de diclorometano hasta total disolucion. Se decantan y se separan las fases y la fase organica inferior se lava con 10 mL de agua. La fase organica resultante despues de la correspondiente decantacion se seca con Na2SO4, se filtra, y se concentra a vacfo hasta residuo. El residuo resultante se seca a 40°C y vacfo hasta peso constante. Se obtienen 0,42 g (2,0 mmol, Rdto. 59,9%) de (S)-Pramipexol base con un poder rotatorio aD = - 43,0° (c = 1,0 metanol).
Ejemplo 4
Obtencion de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-Pramipexol (DMF 97,5 / agua 2,5)
9.14 g (23,66 mmol) de acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico se disuelven en 200 mL de dimetilformamida/agua (97,5/2,5) y se calienta la disolucion a 45-50°C. A continuacion, se anaden 5 g (23,66 mmol) de (R,S)-2-amino-6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (Pramipexol base racemico) y se agita hasta disolucion. Se enfna la mezcla a temperatura ambiente y se agita en estas condiciones durante una noche. Se filtran los cristales obtenidos y se lavan con mezcla dimetilformamida/agua (97,5/2,5). Se seca el producto hasta peso constante y se obtienen 5,15 g (8,61 mmol, Rdto. 36,4%). Se libera el (R)-Pramipexol base como se indica en el ejemplo 3b y se determina el poder rotatorio siendo aD = 76,6° (c = 1,0 metanol).
Ejemplo 5
Obtencion de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-Pramipexol.
5.15 g (8,61 mmol) de di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-Pramipexol (aD = 76,6 c = 1,0 metanol para la base liberada) se recristalizan en 50 mL de dimetilformamida/agua (98/2). Se obtienen una vez secos 3,86 g del compuesto del tttulo. El poder rotatorio para la base libre es ao = 89,9° (c = 1,0 metanol).
Punto de fusion: 175,2-176,3° C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,7 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9 (sa, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). Ejemplo 6
Obtencion de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol (DMF 92,5 / Agua 7,5)
9.14 g (23,66 mmol) de acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico se disuelven en 200 mL de dimetilformamida/agua (92,5/7,5) y se calienta la disolucion a 45-50°C. A continuacion, se anaden 5 g (23,66 mmol) de (R,S)-2-amino-6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol (Pramipexol base racemico) y se agita hasta disolucion. Se enfna la mezcla a temperatura ambiente y se agita en estas condiciones durante una noche. Se filtran los cristales obtenidos y se lavan con mezcla dimetilformamida/agua (97,5/2,5). Se seca el producto hasta peso constante y se obtienen 5,37 g (8,98 mmol, Rdto. 37,94%). Se libera el (S)-Pramipexol base como se indica en el ejemplo 3b y se determina el poder rotatorio siendo aD = -65,5° (c = 1,0 metanol).
Ejemplo 7
Obtencion de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-Pramipexol.
19.14 g (23,66 mmol) de acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico se disuelven en 200 mL de dimetilformamida/agua (98/2) a temperatura ambiente. A continuacion, se anaden 5 g (23,66 mmol) de (R,S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol (Pramipexol base racemico) y se agita hasta disolucion. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se filtran los cristales obtenidos lavandose con mezcla dimetilformamida/agua (97,5/2,5). Se seca el producto hasta peso constante y se obtienen 5,38 g (9,00 mmol, Rdto. 47,0%). Se libera el (R)-Pramipexol base como se indica en el ejemplo 3b y se determina el poder rotatorio siendo aD = 66,7° (c = 1,0 metanol).
Ejemplo 8
Obtencion de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol
A las aguas madres resultantes de la filtracion del ejemplo anterior se le anaden 15,6 mL de agua y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtran los cristales obtenidos y se lavan con mezcla de dimetilformamida/agua (9/1). Se seca el producto hasta peso constante obteniendose 5,1 g (8,53 mmol, Rdto. 36,1%) del compuesto del tftulo que una vez liberada la base como en los casos anteriores presenta un poder rotatorio de aD = -82,6° (c = 1,0 metanol).
Ejemplo 9
Obtencion de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol.
5,1 g (8,53 mmol) de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol (aD = -82,6°, c = 1,0 metanol para la base liberada) se recristalizan en 51 mL de dimetilformamida/agua (92,5/7,5). Se obtienen una vez secos 4,40 g del compuesto del tftulo. El poder rotatorio para la base libre es aD = -90,6 (c = 1,0 metanol).
Punto de fusion: 175,2 - 176,3°C
RMN 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,7 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9 (sa, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). Ejemplo 10
Obtencion de (-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (R)-Pramipexol.
9.14 g (23,66 mmol) de acido (-)-di-p-toluoil-L-tartarico se disuelven en 200 mL de dimetilformamida/agua (95/5) a temperatura ambiente. A continuacion, se anaden 5 g (23,66 mmol) de (R,S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol (Pramipexol base racemico) y se agita hasta disolucion. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se filtran los cristales obtenidos lavandose con mezcla dimetilformamida/agua (95/5). Se seca el producto hasta peso constante y se obtienen 6,12 g (10,3 mmol, Rdto. 43,2%). Se libera el Pramipexol base como se indica en el ejemplo 3 y se determina el poder rotatorio siendo aD = 74,6 ° (c = 1,0 metanol).
El solido resultante se recristaliza en 60 mL de mezcla de dimetilformamida (DMF)/agua (95/5), se obtiene el compuesto de tftulo con un valor del poder rotatorio para la base aD = 89,8° (c = 1,0 metanol).
Punto de fusion: 164,6 - 166,3° C.
RMN 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,7 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9 (sa, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). Ejemplo 11
(-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (S)-Pramipexol
A las aguas madres resultantes de la filtracion del ejemplo anterior (ejemplo 10) se le anaden 36,0 mL de agua y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtran los cristales obtenidos y se lavan con mezcla de DMF/agua (75/25). Se obtienen 9,55 g humedos de compuesto crudo que se resuspende dos veces en 50 mL de una mezcla DMF/agua (75/25). Los cristales obtenidos por filtracion se secan a vado hasta peso constante Se 5 obtienen 5,2 g (8,7 mmol, Rdto. 36,7%) del compuesto del tftulo que una vez liberada la base como en los casos anteriores presenta un poder rotatorio de ao = -91,0° (c = 1,0 metanol).
Punto de fusion: 177,3 - 179,2°C.
RMN 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,7 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9 (sa, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). Ejemplo de smtesis 10 Ejemplo 12
Smtesis de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5.6.7-tetrahidrobenzotiazol diclorhidrato. Pramipexol diclorhidrato
4,40 g (7,36 mmol) de (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-Pramipexol se disuelven en 88 mL de disolucion Na2CO3 al 7,5% y 132 mL de diclorometano, se decantan las fases y la fase organica inferior se lava con 22 mL de agua desionizada. Se decantan las fases y la fase organica resultante se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra a vado 15 hasta residuo. El residuo resultante se disuelve en 22 mL de metanol y se borbotea sobre la disolucion HCl (gas) hasta que el pH de la misma este comprendido entre 2,5 y 3,8. Se destila a vado hasta un volumen interior de 12 mL y se agita la suspension a 0°C. Se filtran los cristales, se lavan con metanol y se secan en estufa hasta peso constante. Se obtienen 1,32 g (4,64 mmol, Rdto. 63,1%) del compuesto del tftulo. ao = -66,5° (c = 1,0 metanol).
Punto de fusion: 274 - 284°C.
20

Claims (10)

1.
5
10
15
2.
20
3.
4.
25 5.
6.
REIVINDICACIONES
Procedimiento para la resolucion en uno de los enantiomeros del racemico del compuesto de formula (I)
CH
"NH
N
y—NH2 S
(I)
o para el enriquecimiento de una mezcla con cualquier exceso enantiomerico de dicho compuesto de formula (I), que comprende las siguientes etapas:
a) reaccion de dicho racemico, o de dicha mezcla con cualquier exceso enantiomerico del compuesto de formula (I), con cualquiera de los enantiomeros de un acido quiral de formula (IV):
R
imagen1
donde R es fenilo o alquilfenilo monosustituido, en una mezcla de disolvente aprotico polar y agua; y
b) obtencion, mediante cristalizacion o cristalizacion fraccionada de la mezcla de reaccion de la etapa a), de una monosal diastereoisomerica opticamente pura o de una monosal enriquecida en cualquiera de sus dos posibles formas diastereoisomericas de formula general (V):
CH3
N
H2
X
N
^NH2
(V)
donde X es el anion de la sal del acido quiral de formula (IV).
Procedimiento segun la reivindicacion 1, donde el acido quiral de formula (IV) es el acido (+)-di-p-toluoil-D- tartarico.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, donde el acido quiral de formula (IV) es el acido (-)-di-p-toluoil-L- tartarico.
Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el disolvente es una mezcla de dimetilformamida y agua.

Procedimiento segun la reivindicacion 4, para el aislamiento de un solido enriquecido en la sal
diastereoisomerica (+,+) del (+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-
tetrahidrobenzotiazol en el que el compuesto de formula (IV) es el acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico y el contenido de agua del disolvente es inferior al 5% (v/v).

Procedimiento segun la reivindicacion 4, para el aislamiento de un solido enriquecido en la sal
diastereoisomerica (+,-) del (+)-d i-p-toluoil-D-tartrato de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-
tetrahidrobenzotiazol en el que el compuesto de formula (IV) es el acido (+)-di-p-toluoil-D-tartarico y el contenido de agua del disolvente es superior al 5% e inferior al 40% (v/v).

Procedimiento segun la reivindicacion 4, para el aislamiento de un solido enriquecido en la sal
diastereoisomerica (-,+) del (-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-
10
15
20
25
tetrahidrobenzotiazol en el que el compuesto de formula (IV) es el acido (-)-di-p-toluoil-L-tartarico y el contenido de agua del disolvente es inferior al 20% (v/v).
8. Procedimiento segun la reivindicacion 4, para el aislamiento de un solido enriquecido en la sal
diastereoisomerica (-,-) del (-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-
tetrahidrobenzotiazol en el que el compuesto de formula (IV) es el acido (-)-di-p-toluoil-L-tartarico y el contenido de agua del disolvente es superior al 40% e inferior al 55% (v/v).
9. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 o 7, que comprende una etapa adicional de aislamiento de la otra monosal diastereoisomerica opticamente pura o de una monosal enriquecida en la otra forma diastereoisomerica de formula general (V):
CH
imagen2
N
^—NH2 S
(V)
donde X es el anion de la sal del acido quiral de formula (IV).
10. Procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que la etapa adicional de aislamiento de la otra monosal comprende la adicion de agua a las aguas madres, generadas al aislar la primera monosal, para ocasionar la precipitacion de la referida otra monosal.
11. Una sal diastereoisomerica opticamente pura o enriquecida en cualquiera de sus dos posibles formas diastereoisomericas de formula general (V):
CH3.
"N"
H2
X
N
^NH2
(V)
donde X es el definido anteriormente, y donde la liberacion de la base libre de dicha sal de formula general (V) da lugar a (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol o (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol con un poder rotatorio absoluto de al menos 65,5 (c=1,0, metanol).
12. Una sal segun la reivindicacion 11, seleccionada entre:
(+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol;
(+)-di-p-toluoil-D-tartrato de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol;
(-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (R)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol; y
(-)-di-p-toluoil-L-tartrato de (S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol.
ES06755330.5T 2005-05-09 2006-05-09 Procedimiento para la resolución de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios Active ES2637519T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501103A ES2264378B1 (es) 2005-05-09 2005-05-09 Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios.
ES200501103 2005-05-09
PCT/ES2006/000226 WO2006120268A1 (es) 2005-05-09 2006-05-09 Procedimiento para la resolución de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2637519T3 true ES2637519T3 (es) 2017-10-13

Family

ID=37396204

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200501103A Expired - Fee Related ES2264378B1 (es) 2005-05-09 2005-05-09 Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios.
ES06755330.5T Active ES2637519T3 (es) 2005-05-09 2006-05-09 Procedimiento para la resolución de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200501103A Expired - Fee Related ES2264378B1 (es) 2005-05-09 2005-05-09 Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios.

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8952173B2 (es)
EP (1) EP1884514B1 (es)
JP (1) JP2008540496A (es)
CA (1) CA2607988A1 (es)
ES (2) ES2264378B1 (es)
WO (1) WO2006120268A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2245604B1 (es) * 2004-06-25 2006-12-01 Ragactives, S. L. Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
US8017598B2 (en) 2006-05-16 2011-09-13 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of R(+) and S(−) pramipexole and methods of using the same
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US8519148B2 (en) 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
CN102186350A (zh) 2008-08-19 2011-09-14 诺普神经科学股份有限公司 使用(r)-普拉克索的组合物与方法
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
BR112016000627B1 (pt) 2013-07-12 2022-02-08 Knopp Biosciences Llc Uso de dexpramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
HUE055850T2 (hu) 2013-08-13 2022-01-28 Knopp Biosciences Llc Készítmények és módszerek a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésére
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3447075A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
DE3572485D1 (en) 1984-12-22 1989-09-28 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
EP0207696A1 (en) * 1985-06-24 1987-01-07 Eli Lilly And Company Dialkylaminotetrahydrobenzothiazoles and oxazoles
US4988699A (en) * 1989-03-14 1991-01-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents
GB0010437D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
ES2187249B1 (es) 2000-09-18 2004-09-16 Synthon Bv Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
GB2382074A (en) * 2001-11-14 2003-05-21 Basf Ag Recovery of chiral tartaric acid resolving agents
US6682095B2 (en) 2002-06-21 2004-01-27 Breed Automotive Technology, Inc. Non-safety vehicle systems control using occupant classification
ES2245604B1 (es) 2004-06-25 2006-12-01 Ragactives, S. L. Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
US20090062549A1 (en) 2005-05-03 2009-03-05 Seema Kanwar Process for the preparation of pramipexole and new anhydrous forms of its dihydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
US20080194832A1 (en) 2008-08-14
ES2264378A1 (es) 2006-12-16
US8952173B2 (en) 2015-02-10
JP2008540496A (ja) 2008-11-20
EP1884514A1 (en) 2008-02-06
EP1884514B1 (en) 2017-04-12
CA2607988A1 (en) 2006-11-16
EP1884514A4 (en) 2010-08-04
WO2006120268A1 (es) 2006-11-16
ES2264378B1 (es) 2007-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2637519T3 (es) Procedimiento para la resolución de 2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios
ES2260296T3 (es) Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6(alquil)amino-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazoles.
JP4795435B2 (ja) エソメプラゾール及びその塩の製造方法
US20090105483A1 (en) Process for the preparation of pramipexole base and/or its salts
BR112013004827B1 (pt) Processo para a produção de derivados de 1-triazol-2-butanol
ES2396066T3 (es) Procedimiento de obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina
BR112020011630A2 (pt) intermediários para derivados de piperidina opticamente ativos e métodos de preparação dos mesmos
ES2560787T3 (es) Métodos para producir hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas
ES2637744T3 (es) Proceso para la síntesis industrial de lurasidona
JP4323718B2 (ja) 置換アルキルアミン又はその塩の製造方法
ES2327656T3 (es) Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
WO2006012276A1 (en) Process for preparing chirally pure 2-amino-6-(alkyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles by liquid chromatographic resolution
BR0105800B1 (pt) processo para produção de ester de ácido ámico.
BRPI0309037B1 (pt) Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto
BR112019018847A2 (pt) processo para a preparação dos isômeros ópticos de pureza enantiomericamente elevada, implementação do processo, sais, e, aminas opticamente ativas
CN1128137C (zh) 吲哚类化合物及其合成方法
CN107840823A (zh) 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii 型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法
WO2003068727A1 (en) PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE β-PHENYLALANINE DERIVATIVES
ITMI20131245A1 (it) Procedimento per la produzione di lurasidone ad elevata purezza
HU203108B (en) Process for producing levamisol
KR20100088992A (ko) (ｒ)-시부트라민 염 및 그의 제조방법
ITMI20071160A1 (it) Procedimento di risoluzione del verapamil