JP4323718B2

JP4323718B2 - 置換アルキルアミン又はその塩の製造方法

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Publication number: JP4323718B2
Application number: JP2000513845A
Authority: JP
Inventors: 一登梅津; 周二谷口; 真人小川; 英孝日吉
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2009-09-02
Anticipated expiration: 2018-09-24
Also published as: ATE535516T1; CA2305580C; EP1026163A4; EP1026163A1; CZ298472B6; DE69833951D1; ES2257816T3; AU745355B2; CA2305580A1; WO1999016759A1; CZ301041B6; KR20010030821A; EP1026163B1; CN1278253A; US6197969B1; CN100381430C; TW472049B; IL135388A0; AU9184898A; EP1440970A1

Description

技術分野
本発明は、医・農薬の中間体として有用な、縮合ヘテロ環を有する置換アルキルアミン又はその塩の製造方法に関する。
背景技術
これまでに、上記のように有用な縮合ヘテロ環を有する置換アルキルアミンとしては、式

で表される１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミンが知られており、その合成法としては、２−アミノチオフェノール誘導体とアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との縮合反応による方法が知られている（特開平８−３２５２３５号公報参照）。
しかしながら、この従来方法による、例えば（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンの収率は、３４％と低いものであり、しかも、原料の２−アミノチオフェノール誘導体は、空気中で不安定であるばかりか、臭気を発生するという問題もあり、工業的には取り扱いの困難な化合物であるという難点があった。
即ち、上記２−アミノチオフェノール誘導体から、工業的に、取り扱い容易に、且つ、高収率に、上記１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミンを合成する方法は提案されていなかったのである。
本発明は、このような従来技術の現状に鑑み、上記２−アミノチオフェノール誘導体から、工業的に、取り扱い容易に、且つ、高取率に、上記１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミン及びその塩を製造する方法を提供することを課題としてなされた。
発明の開示
本発明者らは、従来方法の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、意外にも、空気中で安定で臭気を発生することもなく、従って工業的な取り扱いが容易な２−アミノチオフェノール誘導体の金属塩を用いて、これをアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と反応させた後、酸性条件下で環化することにより、高収率で１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミン及びその塩が得られることを見出し、更に研究を続けた結果、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記〔１〕乃至〔１０〕に記載の発明を提供することによって、上記課題を解決したものである。
〔１〕一般式（１）

（式中、Ｍは２価の金属原子を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、ｎは１から４の整数を示す。）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は各々独立にフェニル基で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって５〜６員環を形成してもよい。）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物とを反応させた後、酸性条件下で環化することを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同じ意味を示す。）
で表される置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
〔２〕一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を、アミド系非プロトン性極性溶媒中で行う〔１〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
〔３〕一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩が、Ｉｂ族若しくはＩＩｂ族金属の塩である〔１〕又は〔２〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
〔４〕一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩が、亜鉛塩である〔３〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
〔５〕一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物が、ＤＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物又はＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物である〔１〕又は〔２〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
〔６〕一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を、−５０〜６０℃の温度範囲で行う〔１〕又は〔２〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
〔７〕一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を、−３０〜１０℃の範囲で行うものである〔１〕又は〔２〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
〔８〕式

（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される１−（６−ハロゲノ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンの、（置換）ベンゼンスルホン酸塩。
〔９〕置換）ベンゼンスルホン酸がｐ−トルエンスルホン酸である〔８〕に記載の（置換）ベンゼンスルホン酸塩。
〔１０〕Ｙがフッ素原子である請求項〔８〕又は〔９〕に記載の（置換）ベンゼンスルホン酸塩。
尚、上記〔８〕乃至〔１０〕に記載の１−（６−ハロゲノ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンの（置換）ベンゼンスルホン酸塩とは、Ｒ体及びＳ体の純粋な光学異性体、ラセミ体、及び、異なる光学活性体（Ｒ体、Ｓ体）の任意の割合の混合物を包含するものである。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明方法では、まず、一般式（１）

で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を反応させる。
当反応で原料として使用する２−アミノチオフェノール誘導体金属塩は、一般式（１）で表される化合物であればよく、特に制限されない。弐中のＭは２価の金属原子を示し、この金属原子としては、亜鉛、銅、ニッケル、マグネシウム、カルシウム等の２価の遷移金属原子、及び、アルカリ土類金属原子を例示することができ、Ｉｂ族若しくはＩＩｂ族の金属が好ましく、中でも亜鉛が特に好ましい。
式（１）中のＸは、水素原子；塩素、フッ素、臭素、ヨー素を包含するハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｃｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等を包含する炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；アルキル部分が前記アルキル基であるアルコキシ基（−〇−アルキル基）；シアノ基；ニトロ基を示している。Ｘの結合位置は限定されず、ｎは１から４の整数で、Ｘが芳香環に対して結合する数を示す。
このようなＭ、Ｘ、ｎを有する一般式（１）で表され、当反応で原料になりうるる２−アミノチオフェノール誘導体金属塩としては、例えば、ビス（２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（６−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（６−クロロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）銅塩、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）ニッケル塩、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）マグネシウム塩、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）カルシウム塩、ビス（５−ブロモ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（５−クロロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（５−メチル−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（５−メトキシ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（４−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（４−クロロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（４−シアノ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（４−ニトロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（４−メチル−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（４，５−ジフルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（３−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（３−ブロモ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（３−クロロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（３−メチル−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩等を挙げることができる。尚、工業的には、亜鉛塩が最も一般的であり、収率的にも好ましい。
一般式（１）で表される上記２−アミノチオフェノール誘導体金属塩を得る方法も、特に制限されないが、例えば特開平６−１４５１５８号公報記載の方法により、対応する２−アミノベンゾチアゾール誘導体を、下記の反応式に示されるように、水酸化カリウムで加水分解し、次に金属塩と反応させることにより、容易に高取率で製造することができる。

（式中、Ｍ、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を示す。）
当反応のもう一方の原料として使用される、一般式（２）

で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は、一般式（２）で表される化合物であればよく、特に制限されない。又、この一般式（２）で表される化合物のアミノ酸部位は、光学活性のものでも、異なる光学活性体の任意の割合の混合物でも、ラセミ体でもよく、本発明方法で得られる置換アルキルアミンの立体化学については、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造に用いた出発物質であるアミノ酸の立体と光学純度を保持している。
式（２）中のＲ^１、Ｒ^２は、各々独立に水素原子又はアルキル基を示し、アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であればよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等を例示することができる。又、Ｒ^１とＲ^２は一緒になってトリエチレン基、テトラエチレン基等となり、アミノ酸骨格と一緒になって５〜６員環を形成してもよい。
このようなＲ^１とＲ^２を有する一般式（２）で表され、当反応で原料になりうるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物としては、例えば、グリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−フェニルグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−フェニルグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−プロリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−プロリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−プロリン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシ無水物等を挙げることができる。
尚、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物が、ＤＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物又はＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物であることが、本発明で得られる置換アルキルアミン又はその塩を、後述する農園芸用殺菌剤の製造中間体として使用する場合に好ましい。
一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を得る方法も、特に制限されないが、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｃｍ．，第５３巻、８３６頁（１９８８）記載の方法により、対応するアミノ酸誘導体をホスゲンと反応させることより、容易に製造することができる。
この２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応において、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の使用量は、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩１モルに対して２．０〜２．６モルの範囲であることが好ましく、この際、使用するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は、乾燥したものでも、例えば製造時に用いた、例えばテトラヒドロフランのような反応溶媒や再結晶時に用いた有機溶媒などで湿ったものでもよい。
当反応の溶媒としては、非プロトン性極性溶媒を使用することができ、この溶媒は、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩を溶解し、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と反応しない非プロトン性極性溶媒であれば何れのものを使用してもよい。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，１，３，３−テトラメチルウレア等を包含するアミド系非プロトン性極性溶媒；スルホラン、ジメチルスルホキシド等を包含する含硫黄非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示することができ、中でも、アミド系非プロトン性極性溶媒の使用が好ましい。
上記溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよく、溶媒の融点が反応温度より高くなるような場合には、当該溶媒と例えばアミド系非プロトン性極性溶媒と混合して、以下に述べる反応温度において液体となるようにして使用することが好ましい。該溶媒の使用量は、原料の２−アミノチオフェノール誘導体金属塩１モルに対して３００〜２００００ｍｌの範囲であることが好ましい。
尚、上記溶媒に代えて、溶媒を無極性或いは低極性の溶媒（例えばクロロベンゼン等）とし、相間移動触媒を用いて二相反応を行うことは、収率的には不利であり、そのような反応を選択する意義が実質的に乏しい（比較参考例１，２参照）。
上記反応の反応温度は、−５０〜６０℃、更に好ましくは−３０〜１０℃の範囲であり、反応時間は、通常０．５〜１２時間の範囲である。当反応は、常圧下、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と溶媒を混合し、所定温度において一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を加え、撹拌するのみでよく、通常は加圧する必要はない。
本発明方法では、上記反応の後に酸による環化反応を行う。この環化反応は、前記一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応終了後の反応液の中へ、酸、酸の水溶液或いは酸の水和物を加えることにより行うことができる。
この環化反応で使用する酸としては、無機酸及び有機酸が使用することができ、無機酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、過塩素酸等を例示することができ、又、有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジクロロベンゼンスルホン酸等の（置換）ベンゼンスルホン酸類等、及び、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のく置換）メタンスルホン酸類等をそれぞれ例示することができる。
上記酸の使用量としては、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩１モルに対して０．５〜６．０モルの範囲、好ましくは２．０〜５．０モルの範囲で使用すればよく、又、環化反応において、上記酸を水溶液として反応系に添加する場合に使用する水量としては、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩１モルに対して０〜５０００ｍｌ、好ましくは０〜１０００ｍｌの範囲となるようにするのがよい。
環化反応の反応温度は−３０〜６０℃、好ましくは−１０〜１０℃の範囲、反応時間は通常０．５〜６時間の範囲であり、当反応は常圧下、所定温度にて酸、酸の水溶液或いは酸の水和物を加え、撹拌するのみでよく、通常は加圧する必要はない。
本発明の製造方法において目的とする置換アルキルアミンは、環化反応終了後、環化反応に用いた酸との塩を形成しているので、溶媒を留去することにより、塩の形で当該置換アルキルアミンを取り出してもよいし、環化反応終了後の反応液に、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を加え、置換アルキルアミンのアミノ基を遊離化した後、有機溶媒で抽出することにより、遊離の形で置換アルキルアミンを単離してもよい。
又、環化反応に用いた酸によって形成された置換アルキルアミンの塩の結晶性が悪いような場合には、置換アルキルアミンのアミノ基を一旦遊離化して有機溶媒で抽出した後、環化反応で用いた酸以外の酸を用いて、環化反応に使用した酸とは異なる酸の塩を形成させて、その塩を取り出すという手法を採用することもできる。
本発明の製造方法により得られる置換アルキルアミンの立体化学（絶対配置）については、前記のとおり、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の出発原料物質であるアミノ酸の立体（絶対配置）と光学純度を保持するが、目的とする置換アルキルアミンが光学活性体の場合は、後処理工程での異性化による光学純度の低下等を回避するために、目的物を塩の形で単離することが好ましく、結晶姓の良好な、例えばｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸に代表される（置換）ベンゼンスルホン酸の塩の形で単離することが、安定性の面からも特に好ましい。従って、環化反応に用いる酸として、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸に代表される（置換）ベンゼンスルホン酸類を選択することが、上記理由からも、又、操作上の観点からみても有利である。
このようにして、一般式（３）

（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同じ意味を示す。）で表される置換アルキルアミン、又は、その塩を得ることができるのである。
このような置換アルキルアミンとしては、例えば、（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミン、（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチルアミン、（ＲＳ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（５−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（ＲＳ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｒ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ベンジルアミン、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ベンジルアミン、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ベンジルアミン、（ＲＳ）−２−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ピロリジン、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ピロリジン、（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ピロリジン及びこれらの塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、過塩素酸塩等の鉱酸塩、或いは、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、２，４−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。
中でも、式

で表される１−（６−ハロゲノ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンの、（置換）ベンゼンスルホン酸塩が、上述したようにその結晶性が良好な点から好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸塩が更に好ましい。尚、この式中のＹはハロゲン原子を示していて、特にフッ素原子であることが、この置換アルキルアミンを、次に説明する農園芸用殺菌剤の製造中間体として使用する場合に好ましい。
又、本発明の方法によって得られる、一般式（３）で表される置換アルキルアミンは、農園芸用殺菌剤（特開平８−１７６１１５号公報）の製造中間体として極めて有用である。
次に、本発明方法について、実施例により更に具体的に説明する。
実施例Ｉ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍｌに、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）を加え、窒素気流下で−１０℃に冷却した。同温度にてＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、−１３〜−１０℃にて３時間撹拌した。次に、５％塩酸水溶液１８ｇを５℃以下の温度で滴下した。滴下終了後、５℃以下の温度で１時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法分析を行ったところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが、収率９９．１％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。反応終了後、２４％水酸化ナトリウム水溶液６ｇを加え、ｐＨ１０以上とした。不溶物を濾過して除去した後、濾液に水とトルエンを加え、抽出した。得られたトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン１．９１ｇ（０．００９７３ｍｏｌ）を得た。単離収率は９７．３％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）であった。キラルカラムを用いて生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、９９．８％ｅｅであった。尚、Ｎ−カルボキシ−Ｄ−アラニン酸無水物の合成に用いたＤ−アラニンの光学純度は、９９．８％ｅｅであった。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍｌの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが収率９５．８％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。実施例１と同様に後処理をすることにより、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン１．８５ｇ（０．００９４２ｍｏｌ）を得た。単離収率は９４．２％であった。
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍｌの代わりに１−メチル−２−ピロリドン１５ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが収率９２．９％（Ｄ−アラニソ−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。実施例１と同様に後処理をすることにより、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン１．８０ｇ（０．００９１５ｍｏｌ）を得た。単離収率は９１．５％であった。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍｌの代わりに１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン２０ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが収率９６．１％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。
実施例５
Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の代わりにグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物１．０１ｇ（０．０１ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。実施例１と同様に後処理をすることにより、（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチルアミン１．６７ｇ（０．００９１６ｍｏｌ）を得た。単離収率は９１．６％（グリシン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）であった。
実施例６
ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）の代わりにビス（３−メチル−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７１ｇ（０．００５ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。実施例１と同様に後処理をすることにより、（Ｒ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン１．８１ｇ（０．００９４１ｍｏｌ）を得た。収率は９４．１％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）であった。キラルカラムを用いて生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、９９．８％ｅｅであった。尚、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物の合成に用いた、Ｄ−アラニンの光学純度は９９．８％ｅｅであった。
実施例７
ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）の代わりにビス（３−メチル−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７１ｇ（０．００５ｍｏｌ）を用い、又、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の代わりにグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物１．０１ｇ（０．０１ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。実施例１と同様に後処理をすることにより、（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）メチルアミン１．０５ｇ（０．００９２９ｍｏｌ）を得た。単離収率は９２．９％（グリシン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）であった。
実施例８
Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の代わりにＬ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物１．４２ｇ（０．０１ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。実施例１と同様に後処理をすることにより、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン２．１５ｇ（０．００９５６ｍｏｌ）を得た。単離収率は９５．６％（Ｌ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）であった。キラルカラムを用いて生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、９９．７％ｅｅであった。尚、Ｌ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物の合成に用いた、Ｌ−バリンの光学純度は９９．７％ｅｅであった。
実施例９
Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の代わりにＬ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物１．４２ｇ（０．０１ｍｏｌ）を用い、又、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）の代わりにビス（３−メチル−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７１ｇ（０．００５ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。実施例１と同様に後処理をすることにより、（Ｓ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン２．０７ｇ（０．００９４１ｍｏｌ）を得た。収率は９４．１％（Ｌ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）であった。
実施例１０
ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）の代わりにビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）銅塩１．７４ｇ（０．００５ｍｏｌ）を用い、又、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍｌの代わりに１−メチル−２−ピロリドンを３０ｍｌ用いた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが収率６２．５％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。
実施例１１
ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）とＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）との反応温度を０℃に変えた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが収率７２．０％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。
実施例１２
ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．０１ｍｏｌ）とＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）との反応温度を−３０℃に変えた以外は、実施例１と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが収率９５．７％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。
実施例１３
ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩６９ｇ（０．１９７ｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７００ｍｌの混合物を−１０℃に冷却し、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物４０ｇ（０．３４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０℃で３時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１２６ｇ（０．６６２ｍｏｌ）を少しづつ加えながら内温を３０℃以下に保った。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、８０℃以下に保ちながら減圧下、水及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを留去した。残渣に熱水７００ｍｌとｐ−トルエンスルホン酸一永和物７４ｇ（０．３８９ｍｏｌ）を加え、固体が完全に溶解するまで加熱還流した。均一溶液にした後、室温まで自然冷却すると、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩が白色結晶として析出した。この結晶を濾集し、乾燥した。収量は９５ｇ（収率７０％）であった。
融点：２４２℃（分解）
〔α〕_Ｄ ^２５＝＋７．０９（ＣＨ_３ＯＨ、ｃ＝１．０３）
得られた（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で遊離化した後、高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：キラルセルＯＤ、ダイセル化学工業株式会社製）で分析したところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンの光学純度は９８％ｅｅであった。
実施例１４
ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩２８．８ｇ（０．０８２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４００ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却し、Ｌ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物２４．５ｇ（０．２１３ｍｏｌ）を加えた後、−１０℃で３時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７２、３ｇ（０．３８０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、８０℃以下に保ちながら減圧下、水及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを留去した。残渣に、熱水２００ｍｌにｐ−トルエンスルホン酸一水和物４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を溶解した溶液を加えて加温し、固体が完全に溶解するまで攪拌下、昇温した。反応系が均一溶液になったところで加温をやめて、室温まで冷却すると、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩が白色結晶として析出した。この結晶を濾集し、乾燥した。収量は５２．５ｇ（収率８８．６％）であった。
融点：２４２℃（分解）
〔α〕_Ｄ ^２５＝−６．８５（ＣＨ_３ＯＨ、ｃ＝１．００７）
得られた（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で遊離化した後、高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：キラルセルＯＤ、ダイセル化学工業株式会社製）で分析したところ、光学純度は９９．７％ｅｅであった。
比較参考例１
クロロベンゼン５０ｍｌに、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）、及び、テトラブチルアンモニウムブロマイド０．３２ｇ（０．００１ｍｏｌ）を加え、窒素気流下０℃に冷却した。同温度にてＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ−酸無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、０℃にて３時間撹拌した。次に、５％塩酸水溶液１８ｇを５℃以下の温度で滴下した。滴下終了後、５℃以下の温度で１時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法分析を行ったところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが、収率８．３％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。
比較参考例２
クロロベンゼン５０ｍｌに、ビス（５−フルオロ−２−アミノチオフェノール）亜鉛塩１．７５ｇ（０．００５ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド０．３２ｇ（０．００１ｍｏｌ）、及び、酢酸１．２０ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え、窒素気流下０℃に冷却した。同温度にてＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、０℃にて３時間撹拌した。次に、５％塩酸水溶液１８ｇを５℃以下の温度で滴下した。滴下終了後、５℃以下の温度で１時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィー分析による絶対検量線法分析を行ったところ、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンが、収率３１．４％（Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物基準）で生成していた。
参考例１
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン１８．９ｇ（０．０９３ｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、−５℃に冷却した。ここにＮ−メチルモルホリン２３．０ｇ（０．２３３ｍｏｌ）、クロロ炭酸イソブチル１２．７ｇ（０．０９３ｍｏｌ）を−５℃で滴下した。（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩１７．４ｇ（０．０４７ｍｏｌ）を−５℃で一度に加えた後、同温度で０．５時間、更に室温で２時間攪拌した。反応液に水３００ｍｌを加えた後、７０℃に昇温して固形物を溶解した。トルエン層を分液して取り出し、これを温水で洗浄後、冷却すると固体が析出した。この固体を濾集、乾燥し、イソプロピル｛（Ｓ）−１−〔（Ｒ）−１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチルカルバモイル〕−２−メチルプロピル｝カルバメートを２３．７ｇ（収率７０％）得た。得られた化合物の構造は、ＩＲ分析及びＮＭＲ分析で標品と比較し、確認、同定した。
融点：１７２〜１７３℃
純度：９９．７％（高速液体クロマトグラフィー）
光学純度：９９．６％ｄｅ
参考例２
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｄ−バリン１０．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１２．４ｇ（０．１２５ｍｏｌ）、クロロ炭酸イソブチル６．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）を−５℃で滴下した。（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩１８．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を−５℃で加えた後、参考例１と同様に反応、後処理を行い、トルエン層中に懸濁した固体を濾集した。トルエンを用いて、得られた固体のソクスレー抽出を１週間行い、得られた抽出液を濃縮し固体を得た。この固体をキシレンを用いて再結晶を行い、イソプロピル｛（Ｒ）−１−〔（Ｒ）−１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチルカルバモイル〕−２−メチルプロピル｝カルバメートを１１．６ｇ（収率６２．７％）得た。得られた化合物の構造は、ＩＲ分析及びＮＭＲ分析で標品と比較し、確認、同定した。
融点：２４４〜２４６℃
純度：９９．５％（高速液体クロマトグラフィー）
光学純度：９９．２％ｄｅ
参考例３
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン１３．４ｇ（０．０６６ｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１４．３ｇ（０．１４４ｍｏｌ）を加えた後、クロロ炭酸イソブチル８．６ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２２ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加えた後、参考例１と同様に反応、後処理を行い、トルエン層中に懸濁した固体を７０℃で熱時濾集した。得られた固体を水及びトルエンにて洗浄した後、乾燥し、イソプロピル｛（Ｓ）−１−〔（８）−１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチルカルバモイル〕−２−メチルプロピル｝カルバメートを１８．５ｇ（収率８１．１％）得た。得られた化合物の構造は、ＩＲ分析及びＮＭＲ分析で標品と比較し、確認、同定した。
融点：２４２〜２４５℃
純度：９９．４％（高速液体クロマトグラフィー）
光学純度：９９．５％ｄｅ
参考例４
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｄ−バリン１３．４ｇ（０．０６６ｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１４．３ｇ（０．１４４ｍｏｌ）を加えた後、クロロ炭酸イソブチル８．６ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）のエチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２２ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加えた後、参考例１と同様に反応、後処理を行い、熱トルエン溶液を熱時濾過して不溶物を除いた後、濾液を冷却すると結晶が析出した。この結晶を濾集して、乾燥し、イソプロピル｛（Ｒ）−１−〔（Ｓ）−１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチルカルバモイル〕−２−メチルプロピル｝カルバメートを１５．８ｇ（収率６９．３％）得た。得られた化合物の構造は、ＩＲ分析及びＮＭＲ分析で標品と比較し、確認、同定した。
融点：１７９〜１８０℃
純度：１００％（高速液体クロマトグラフィー）
光学純度：１００％ｄｅ
産業上の利用可能性
本発明により、２−アミノチオフェノール誘導体から、工業的に、取り扱い容易に、且つ、高収率に、１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミンに代表される置換アルキルアミン及びその塩を製造する方法が提供される。本発明方法では、目的とする置換アルキルアミンが光学活性化合物である場合にも、光学活性な原料の光学純度を低下させることなく、目的物を製造することができる。
又、本発明により、農園芸用殺菌剤（特開平８−１７６１１５号公報参照）の製造中間体の製造に有用な置換アルキルアミンの塩であり、結晶性が良好で安定な、例えば１−（６−ハロゲノ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩が提供される。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｍは２価の金属原子を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、ｎは１から４の整数を示す。）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は各々独立にフェニル基で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって５〜６員環を形成してもよい。）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物とを反応させた後、酸性条件下で環化することを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同じ意味を示す。）
で表される置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を、アミド系非プロトン性極性溶媒中で行う請求項１に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩が、Ｉｂ族若しくはＩＩｂ族金属の塩である請求項１又は２に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩が、亜鉛塩である請求項３に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物が、ＤＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物又はＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物である請求項１又は２に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を、−５０〜６０℃の温度範囲で行う請求項１又は２に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体金属塩と、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を、−３０〜１０℃の範囲で行うものである請求項１又は２に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。
式

（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される１−（６−ハロゲノ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミンの、（置換）ベンゼンスルホン酸塩。
（置換）ベンゼンスルホン酸がｐ−トルエンスルホン酸である請求項８に記載の（置換）ベンゼンスルホン酸塩。
Ｙがフッ素原子である請求項８又は９に記載の（置換）ベンゼンスルホン酸塩。