JP2008528529A - ビタミンb1の前駆体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
のグルー−ジアミン(Grewe−diamine)(GDA;5−アミノメチル−2−メチル−ピリミジン−4−イル−アミン)の、新規の製造方法に関する。より正確には、本発明は、このようなN−置換アルカンアミドの加水分解であって、有機溶媒の存在下で、好ましくは、誘電率が7〜35の有機溶媒の存在下で、より好ましくは、反応条件下では本質的に水に溶解しない有機溶媒の存在下で、行われる加水分解に関する。
(式中、Rは、水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキルである)の化合物を加水分解する工程(工程a)を含む、グルー−ジアミン(Grewe−diamine)の製造方法によって達成される。
置換基Rは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。好ましくは、Rは、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり、より好ましくは、Rは水素またはメチルであり、最も好ましくは、Rは水素である。
適切な有機溶媒の例として、誘電率(εr)が7〜35の範囲である有機溶媒がある(C・ライヒャルト(C. Reichardt)著、「有機化学における溶媒および溶媒効果(“Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry”)」、VCH、1988年、408〜410ページ参照)。好ましい溶媒の例には、脂肪族アルコ−ル、特に、脂肪族C1〜4−アルコール、エ−テルおよびそれらの混合物がある。より好ましい溶媒の例には、反応条件下では本質的に水に溶解しない有機溶媒がある。
例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムがあり、水酸化ナトリウムが好ましい。
好ましくは、溶液の濃度は、5〜30重量%の範囲であり、より好ましくは、15〜28重量%の範囲である。
好都合なことに、加水分解(工程a)は、20〜110℃の範囲の温度で、好ましくは、30℃〜90℃の範囲の温度で、より好ましくは、40℃〜85℃の範囲の温度で行われる。
b1)水性相および有機相での反応終了後、反応混合物を相分離する工程、
c1)場合によっては、本質的に水に溶解しない溶媒で水性相を抽出し、有機相と結合する工程。
水性相、すなわち、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水溶液と、本質的に水に溶解しない溶媒とは、二相液体系を生成する。反応終了後、すなわち、式IIの化合物がGDAに加水分解されると、この2つの相は互いに分離する。水性相は、反応中に生成されたギ酸アルカリまたはアルカリ土類金属塩を含有し、有機相は溶媒と生成物とを含有する。
工程a)、b1)およびc1)を行った後、本質的に水に溶解しない溶媒を有機相から蒸発させる。この蒸発は、好ましくは、40℃〜80℃の温度、および/または5〜30mbarの圧力で行われる。
工程a)、b1)およびc1)を行った後、分離した有機相からGDAを結晶化させる。これは、好ましくは、20〜−10℃の温度まで、より好ましくは、5〜0℃の温度まで、有機相を冷却することによって達成され得る。母液からさらにGDAを結晶化できる。その後、GDA結晶を液体から分離する。
b2)グルー−ジアミン(Grewe−diamine)を反応溶液から結晶化させる、
という工程b2)をさらに含む。
b3)反応溶液から副生成物のギ酸アルカリまたはアルカリ土類塩を結晶化する工程、
c3)結晶化されたギ酸アルカリまたはアルカリ土類塩を反応溶液から分離する工程、および
d3)残った反応溶液から水とエタノールを蒸発させる工程、
という工程b3)、c3)およびd3)をさらに含む。
(式中、R1は、C1〜4−アルカノイル、好ましくは、アセチルである)の化合物を生成し得る(例えば、G・モイン(G.Moine)およびH−P・ホーマン(H−P.Hohmann)著、「ウルマンの工業化学百科事典(“Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry”)」、VCH、第A27巻、1996年、515〜517ページおよびその引用例を参照)。
(例えば、G・モイン(G.Moine)およびH−P・ホーマン(H−P.Hohmann)著、「ウルマンの工業化学百科事典(“Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry”)」、VCH、第A27巻、1996年、515〜517ページおよびその引用例を参照)。
(例えば、G・モイン(G.Moine)およびH−P・ホーマン(H−P.Hohmann)著、「ウルマンの工業化学百科事典(“Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry”)」、VCH、第A27巻、1996年、515〜517ページおよびその引用例を参照)。
(式中、Rは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキルである)の化合物は、加水分解されて、上記で詳細に記載した本発明の方法に係るグルー−ジアミン(Grewe−diamine)になり、得られたグルー−ジアミン(Grewe−diamine)を、さらに反応させて、好ましくは、上記でより詳細に記載したように、式IV
の化合物にし、得られた式IVの化合物を、好ましくは、H2O2でさらに酸化させて、ビタミンB1を得る。
「NFGDA」は、N−ホルミルグルー−ジアミン(Grewe−diamine)(化合物II、R=水素)を意味する、「ML」は、母液を意味する。「rpm」は、1分間当たりの回転数を意味する。「GC」は、ガスクロマトグラフィを意味する。「HPLC」は、高性能/高圧液体クロマトグラフィを意味する。「int.」は、内部を意味する。「ext.」は外部を意味する。「一晩」は12時間を意味する。
Ar雰囲気下で、NFGDA9.36g(53.5ミリモル)をメタノール16.6gに懸濁した。この懸濁液を400rpmで撹拌し、340K(内部温度)まで加熱した。25.17重量%の水酸化ナトリウム溶液6.97ml(56.2ミリモル)を、30分以内(0.23ml/分)で添加した。この混合物を349Kで4時間撹拌した。この混合物を氷浴で0℃まで一晩冷却し、濾過した。その結晶を333K、20mbarで一晩乾燥させた。
Ar雰囲気下で、NFGDA18.72g(107ミリモル)をエタノール47.8gに懸濁した。この懸濁液を350rpmで撹拌し、353K(内部温度)まで加熱した。24.1重量%の水酸化ナトリウム溶液18.64g(112.3ミリモル)を、20分以内で添加した。この混合物を353Kで3時間40分間撹拌した。この反応中にギ酸ナトリウムが析出した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。ギ酸ナトリウムの結晶を323K、20mbarで一晩乾燥させた。純度が、ギ酸ナトリウム94.04%(HPLC(外部標準)で分析)、GDA0.88%(HPLC(内部標準)で分析)で、白色の結晶4.86gを得た。NFGDAを基準にしてギ酸ナトリウム62.8%を単離した。アルコール溶液を減圧下(10mbar、313K)で蒸発させた。
(有機(アルコ−ル)相の濃縮によるGDAの単離)
Ar雰囲気下で、NFGDA52.5g(300ミリモル)をプロパン−2−オール175gで懸濁した。この懸濁液を400rpmで撹拌し、355K(内部温度)まで加熱した。25.35重量%の水酸化ナトリウム溶液38.95ml(315ミリモル)を、30分以内(1.3ml/分)で添加した。この混合物を356Kで5時間撹拌した。液体−液体相分離を353Kで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水10mlを水相に添加した。この水相を、室温で、3×15mlのプロパン−2−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム28.92%(HPLC(外部標準)で分析)を含有する水相60.81gを得た。GDAおよび2−クロロアニリンは検出されなかった(HPLC(内部/外部標準)で分析)。合わせた有機相を減圧下(10mbar、323K)で蒸発させ、333K、20mbarで一晩乾燥させた。2−クロロアニリン1430ppmを蒸留プロパン−2−オール内で検出した。
(有機(アルコ−ル)相からの結晶化によるGDAの単離)
Ar雰囲気下で、NFGDA52.5g(300ミリモル)をプロパン−2−オール72.1gで懸濁した。この懸濁液を500rpmで撹拌し、356K(内部温度)まで加熱した。25.17重量%の水酸化ナトリウム溶液39.1ml(315ミリモル)を、30分以内(1.3ml/分)で添加した。この混合物を357Kで3.5時間撹拌した。液体−液体相分離を343Kで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水10mlを水相に添加した。この水相を、室温で、3×15mlのプロパン−2−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム33.24%と、微量の2−クロロアニリン(HPLC(外部標準)で分析)と、GDA0.1%未満(HPLC(内部標準)で分析)とを含有する水相53.97gを得た。合わせた有機相を氷浴で0℃まで一晩冷却し、濾過した。結晶を333K、20mbarで一晩乾燥させた。
(有機(アルコ−ル)相からの結晶化によるGDAの単離)
Ar雰囲気下で、NFGDA35.0g(200ミリモル)をブタン−1−オール149gで懸濁した。この懸濁液を400rpmで撹拌し、373K(内部温度)まで加熱した。25.17重量%の水酸化ナトリウム溶液26.1ml(210ミリモル)を、30分以内(0.87ml/分)で添加した。この混合物を353Kで1時間撹拌した。液体−液体相分離を297Kで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水10mlを水相に添加した。この水相を、室温で、3×10mlのブタン−1−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム24.6%とGDA0.3%(HPLC(内部標準)で分析)を含有する水相47.8gを得た。合わせた有機相を氷浴で0℃まで一晩冷却し、濾過した。結晶を333K、20mbarで一晩乾燥させた。
(有機(アルコ−ル)相の濃縮によるGDAの単離)
アルゴンの雰囲気下で、NFGDA186.9g(1000ミリモル)にブタン−1−オール810gを添加した。この懸濁液を400rpmで撹拌し、373K(内部温度)まで加熱した。25.35重量%の水酸化ナトリウム溶液129.8ml(1050ミリモル)を、30分以内(4.33ml/分)で添加した。この反応溶液を373Kで3.5時間攪拌した。反応終了時、内部温度を313Kまで冷却した。液体−液体相分離を313Kで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水50mlを水相に添加した。この水相を、室温で、3×50mlのブタン−1−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム33.1%(HPLC(外部標準)で分析)とGDA0.1%未満(HPLC(内部標準)で分析)とを含有する水相186.6gを得た。2−クロロアニリンは、検出されなかった(HPLC(外部標準)で分析)。合わせた有機相を減圧下(20mbar、333K)で蒸発させ、333K、20mbarで一晩乾燥させた。2−クロロアニリン565ppmを蒸留ブタン−1−オール内で検出した。
Claims (14)
- 前記有機溶媒の誘電率が7〜35の範囲内であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、脂肪族アルコ−ル、エーテルまたはそれらの任意の混合物であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記有機溶媒が反応条件下では本質的に水に溶解しないことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂肪族アルコ−ルが、脂肪族C1〜4−アルコールまたはそれらの任意の混合物であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記脂肪族アルコ−ルが、好ましくは、プロパン−1−オール、プロパン−2−オール、ブタン−1−オール、ブタン−2−オール、および2−メチル−プロパン−2−オールからなる群から選択される、より好ましくは、プロパン−2−オール、ブタン−1−オール、およびブタン−2−オールからなる群から選択される、脂肪族C3〜4−アルコールであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記エーテルが、グルー−ジアミンが溶解するエ−テルであることを特徴とする請求項3または4に記載の方法。
- 前記エーテルが、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- Rが水素またはメチル、好ましくは、水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加水分解が20〜110℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法によって得られたグルー−ジアミンの、ビタミンB1の調製方法における中間生成物としての使用。
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