JPH0342266B2 - - Google Patents
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- JPH0342266B2 JPH0342266B2 JP60164019A JP16401985A JPH0342266B2 JP H0342266 B2 JPH0342266 B2 JP H0342266B2 JP 60164019 A JP60164019 A JP 60164019A JP 16401985 A JP16401985 A JP 16401985A JP H0342266 B2 JPH0342266 B2 JP H0342266B2
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- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬(脳代謝改善剤)として知られ
るオキシラセタム(4−ヒドロキシ−2−オキソ
−1−ピロリジンアセトアミド)の製造法に関す
る。
るオキシラセタム(4−ヒドロキシ−2−オキソ
−1−ピロリジンアセトアミド)の製造法に関す
る。
従来、本発明で目的とするオキシラセタムの合
成法としては、(1)イミノジ酢酸エチルとエトキシ
カルボニルアセチルクロリドを原料とし、5工程
の反応によつて得る方法(特公昭58−22034号公
報)および(2)γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を
原料とし、それにヘキサメチルジシラザンなどを
反応させた後、3工程の反応を経て得る方法(特
開昭53−101367号公報)、が知られている。
成法としては、(1)イミノジ酢酸エチルとエトキシ
カルボニルアセチルクロリドを原料とし、5工程
の反応によつて得る方法(特公昭58−22034号公
報)および(2)γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を
原料とし、それにヘキサメチルジシラザンなどを
反応させた後、3工程の反応を経て得る方法(特
開昭53−101367号公報)、が知られている。
従来の方法は、いずれも、用いる原料が高価で
あり、また、多工程の反応を要するなどの欠点を
有している。
あり、また、多工程の反応を要するなどの欠点を
有している。
本発明は、
一般式
(式中、Rは低級アルキル基である。)
で表わされる4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エ
ステルに、グリシンアミドあるいはその塩又はそ
れらの混合物を反応させることを特徴とするオキ
シラセタムの製造法である。
ステルに、グリシンアミドあるいはその塩又はそ
れらの混合物を反応させることを特徴とするオキ
シラセタムの製造法である。
本発明者らは、容易にかつ安価に入手し得る原
料を用い、短い工程でしかも単純な反応により、
オキシラセタムを製造する方法を見い出すべく鋭
意研究を行なつた。その結果、4−クロロ−3−
ヒドロキシ酪酸エステルにグリシンアミドあるい
はその塩又はそれらの混合物を反応させると、1
工程でオキシラセタムが合成できることを見い出
し、本発明の方法を完成した。本反応を式で示せ
ば、次のようになる。
料を用い、短い工程でしかも単純な反応により、
オキシラセタムを製造する方法を見い出すべく鋭
意研究を行なつた。その結果、4−クロロ−3−
ヒドロキシ酪酸エステルにグリシンアミドあるい
はその塩又はそれらの混合物を反応させると、1
工程でオキシラセタムが合成できることを見い出
し、本発明の方法を完成した。本反応を式で示せ
ば、次のようになる。
本発明の方法において原料となる4−クロロ−
3−ヒドロキシ酪酸エステルは、例えば、工業原
料として安価に入手し得るエピクロロヒドリンの
カルボニル化反応によつて容易に製造される(特
開昭56−68644号公報)。また、もう一方の原料で
あるグリシンアミドあるいはその塩は、例えば、
モノクロロ酢酸エチルとアンモニア水の反応によ
つて得られる(Z.Physiol.Chem.,64,348
(1910))。
3−ヒドロキシ酪酸エステルは、例えば、工業原
料として安価に入手し得るエピクロロヒドリンの
カルボニル化反応によつて容易に製造される(特
開昭56−68644号公報)。また、もう一方の原料で
あるグリシンアミドあるいはその塩は、例えば、
モノクロロ酢酸エチルとアンモニア水の反応によ
つて得られる(Z.Physiol.Chem.,64,348
(1910))。
本発明の方法を実施するに当つては、溶媒の使
用が望ましく、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノー
ルの如きプロトン性溶媒およびジオキサン、1,
2−ジメトキシエタン、ジグライムの如きエーテ
ル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒を用いるこ
とができるが、プロトン性溶媒が望ましく、特に
エタノールが望ましい。また、本反応は、進行に
伴い、ハロゲン化水素が生成するが、このハロゲ
ン化水素は反応を阻害するため、中和剤を存在さ
せることが望ましい。中和剤としては、有機また
は無機の塩基が用いられる。有機塩基としては、
トリメチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、
グリシンアミドのごときアミン類、無機塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムの如きアルカリ属またはアルカリ土
類金属の水酸化物および炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属
炭酸塩を用い得るが、収率および経済性を考慮す
ると、アルカリ金属炭酸塩が望ましく、特に炭酸
ナトリウムが望ましい。使用量は、4−クロロ−
3−ヒドロキシ酪酸エステルに対し1当量グリシ
ンアミドをその塩酸塩の如き酸塩として用いる場
合には、更に1当量を加えることが好ましい。反
応温度は、60〜160℃、好ましくは70〜130℃であ
り、反応時間は、温度その他の条件により、1〜
70時間である。なお、触媒量のヨウ化カリウム、
ヨウ化ナトリウムの如きヨウ化物が本反応を促進
する。
用が望ましく、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノー
ルの如きプロトン性溶媒およびジオキサン、1,
2−ジメトキシエタン、ジグライムの如きエーテ
ル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒を用いるこ
とができるが、プロトン性溶媒が望ましく、特に
エタノールが望ましい。また、本反応は、進行に
伴い、ハロゲン化水素が生成するが、このハロゲ
ン化水素は反応を阻害するため、中和剤を存在さ
せることが望ましい。中和剤としては、有機また
は無機の塩基が用いられる。有機塩基としては、
トリメチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、
グリシンアミドのごときアミン類、無機塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムの如きアルカリ属またはアルカリ土
類金属の水酸化物および炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属
炭酸塩を用い得るが、収率および経済性を考慮す
ると、アルカリ金属炭酸塩が望ましく、特に炭酸
ナトリウムが望ましい。使用量は、4−クロロ−
3−ヒドロキシ酪酸エステルに対し1当量グリシ
ンアミドをその塩酸塩の如き酸塩として用いる場
合には、更に1当量を加えることが好ましい。反
応温度は、60〜160℃、好ましくは70〜130℃であ
り、反応時間は、温度その他の条件により、1〜
70時間である。なお、触媒量のヨウ化カリウム、
ヨウ化ナトリウムの如きヨウ化物が本反応を促進
する。
以下、実施例により更に詳しく説明する。
実施例 1
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)、
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)および4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)を取り、エタノール(10ml)を加え、撹
拌しながら20時間、還流した。反応後、暖いうち
に濾過して無機塩を除いた。濾液を取り、ガスク
ロマトグラフイー(Fluoxylate−K1%
Uniport HP100/120カラム長0.5m、カラム温度
220℃、RT2.8min)(以下、GCと略す)で定量し
たところ、収率75%でオキシラセタムが生成して
いることがわかつた。濾液を濃縮し、少量の水に
とかしてアンバーライトIR−120(−SO3H型)
(40ml)にのせ、水で溶出した。溶出液を分取し、
フラクシヨン1,2を捨て、フラクシヨン3以下
を集めた。後者を活性炭で処理した後濃縮し、濃
縮物をメタノールにとかした後、氷水冷しオキシ
ラセタムの結晶を結晶母として用い晶出させた。
結晶を集めて真空乾燥し、オキシラセタム(0.55
g、単離収率35%)を得た。
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)および4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)を取り、エタノール(10ml)を加え、撹
拌しながら20時間、還流した。反応後、暖いうち
に濾過して無機塩を除いた。濾液を取り、ガスク
ロマトグラフイー(Fluoxylate−K1%
Uniport HP100/120カラム長0.5m、カラム温度
220℃、RT2.8min)(以下、GCと略す)で定量し
たところ、収率75%でオキシラセタムが生成して
いることがわかつた。濾液を濃縮し、少量の水に
とかしてアンバーライトIR−120(−SO3H型)
(40ml)にのせ、水で溶出した。溶出液を分取し、
フラクシヨン1,2を捨て、フラクシヨン3以下
を集めた。後者を活性炭で処理した後濃縮し、濃
縮物をメタノールにとかした後、氷水冷しオキシ
ラセタムの結晶を結晶母として用い晶出させた。
結晶を集めて真空乾燥し、オキシラセタム(0.55
g、単離収率35%)を得た。
融点155〜160℃(特公昭58−22034号公報では、
161〜163℃) 核磁気共鳴(NMR)スペクトル
(CD3SOCD3)δ:2.33(2H,AB part of ABX
system,J=3,6,17Hz)、3.43(2H,AB
part of ABX system,J=2,5.5,10Hz)、
3.83(2H,ABq,J=17Hz)、4.34(1H,m)、
5.20(1H,br s)、7.13(1H,br s)、7.30(1H,
br s)。
161〜163℃) 核磁気共鳴(NMR)スペクトル
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part of ABX system,J=2,5.5,10Hz)、
3.83(2H,ABq,J=17Hz)、4.34(1H,m)、
5.20(1H,br s)、7.13(1H,br s)、7.30(1H,
br s)。
実施例 2
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)、
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)およびエタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。5時間後および24時間
後に、GCによりオキシラセタムを定量したとこ
ろ、それぞれ、収率0%および74%であつた。
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)およびエタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。5時間後および24時間
後に、GCによりオキシラセタムを定量したとこ
ろ、それぞれ、収率0%および74%であつた。
実施例 3
実施例2に準拠して原材料を取り、更にヨウ化
カリウム(50mg)を加えて、撹拌しながら、24時
間、還流した。4時間後、8時間後、24時間後
に、GCによりオキシラセタムを定量したところ、
それぞれ、収率27%、47%、73%であつた。
カリウム(50mg)を加えて、撹拌しながら、24時
間、還流した。4時間後、8時間後、24時間後
に、GCによりオキシラセタムを定量したところ、
それぞれ、収率27%、47%、73%であつた。
実施例 4
実施例2に準拠して原材料を取り、更にヨウ化
ナトリウム(50mg)を加えて、撹拌しながら、24
時間、還流した。5時間後、24時間後に、GCに
よりオキシラセタムを定量したところ、それぞ
れ、収率15%、65%であつた。
ナトリウム(50mg)を加えて、撹拌しながら、24
時間、還流した。5時間後、24時間後に、GCに
よりオキシラセタムを定量したところ、それぞ
れ、収率15%、65%であつた。
実施例 5
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)、
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)および水(10ml)を取り、80℃で3時間、撹
拌した。反応終了後、GCにより定量したところ、
オキシラセタムの収率41%であつた。
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)および水(10ml)を取り、80℃で3時間、撹
拌した。反応終了後、GCにより定量したところ、
オキシラセタムの収率41%であつた。
実施例 6
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)、
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)およびメタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、20時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率45%であつた。
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)およびメタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、20時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率45%であつた。
実施例 7
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)、
炭酸水素ナトリウム(1.68g、20mモル)、4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)およびメタノール(10ml)を取り、撹拌
しながら、21時間、還流した。反応後、オキシラ
セタムを定量したところ、収率65%であつた。
炭酸水素ナトリウム(1.68g、20mモル)、4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)およびメタノール(10ml)を取り、撹拌
しながら、21時間、還流した。反応後、オキシラ
セタムを定量したところ、収率65%であつた。
実施例 8
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)、
炭酸カリウム(1.38g、、10mモル)、4−クロロ
−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)およびエタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、23時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率40%であつた。
炭酸カリウム(1.38g、、10mモル)、4−クロロ
−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10mモ
ル)およびエタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、23時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率40%であつた。
実施例 9
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)、
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸エチル(1.67g、10mモ
ル)およびエタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率64%であつた。
炭酸ナトリウム(1.06g、10mモル)、4−クロ
ロ−3−ヒドロキシ酪酸エチル(1.67g、10mモ
ル)およびエタノール(10ml)を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率64%であつた。
実施例 10
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)
に、ナトリウムエトキシドの1Nエタノール溶液
(10ml)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム(0.53g、5mモル)および4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率65%であつ
た。
に、ナトリウムエトキシドの1Nエタノール溶液
(10ml)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム(0.53g、5mモル)および4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率65%であつ
た。
実施例 11
グリシンアミド塩酸塩(1.11g、10mモル)
に、水酸化ナトリウムの1Nエタノール溶液(10
ml)を加え、室温で1時間、撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム(0.53g、5mモル)および4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率60%であつ
た。
に、水酸化ナトリウムの1Nエタノール溶液(10
ml)を加え、室温で1時間、撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム(0.53g、5mモル)および4−
クロロ−3−ヒドロキシ酪酸メチル(1.53g、10
mモル)を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率60%であつ
た。
実施例 12
実施例2に準拠して原材料を取り、70℃で60時
間撹拌した。反応後、オキシラセタムを定量した
ところ、収率63%であつた。
間撹拌した。反応後、オキシラセタムを定量した
ところ、収率63%であつた。
本発明の方法により、容易に安価に入手し得る
原料から1工程でオキシラセタムを得ることがで
きる。
原料から1工程でオキシラセタムを得ることがで
きる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、Rは低級アルキル基である。) で表される4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸エス
テルに、グリシンアミドあるいはその塩又はそれ
らの混合物を反応させることを特徴とするオキシ
ラセタムの製造法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16401985A JPS6226267A (ja) | 1985-07-26 | 1985-07-26 | オキシラセタムの製造法 |
EP86305607A EP0223328B1 (en) | 1985-07-26 | 1986-07-22 | Process for producing oxiracetam |
US06/889,428 US4686296A (en) | 1985-07-26 | 1986-07-22 | Process for producing oxiracetam |
DE8686305607T DE3683728D1 (de) | 1985-07-26 | 1986-07-22 | Verfahren zur herstellung von oxiracetam. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16401985A JPS6226267A (ja) | 1985-07-26 | 1985-07-26 | オキシラセタムの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6226267A JPS6226267A (ja) | 1987-02-04 |
JPH0342266B2 true JPH0342266B2 (ja) | 1991-06-26 |
Family
ID=15785241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16401985A Granted JPS6226267A (ja) | 1985-07-26 | 1985-07-26 | オキシラセタムの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6226267A (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2561201B2 (ja) * | 1992-05-19 | 1996-12-04 | 株式会社電設 | 共振型dc−dcコンバータ |
CN101914052B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-06-27 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 |
CN102718691A (zh) * | 2012-07-20 | 2012-10-10 | 上海现代哈森(商丘)药业有限公司 | 一种吡拉西坦合成新方法 |
CN104276992B (zh) * | 2014-09-17 | 2017-02-15 | 浙江工业大学 | 一种奥拉西坦关键中间体2‑(2,4‑二氧代吡咯烷‑1‑基)‑乙酰胺的合成工艺 |
CN108239016A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 上虞京新药业有限公司 | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57183756A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-12 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Preparation of 4-hydroxy-2-pyrrolidone |
-
1985
- 1985-07-26 JP JP16401985A patent/JPS6226267A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57183756A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-12 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Preparation of 4-hydroxy-2-pyrrolidone |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6226267A (ja) | 1987-02-04 |
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