JP2008525480A - 5ht2cレセプターモジュレーターの組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、5HT2Cレセプターのモジュレーター(modulator)として作用する化合物、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物およびその組成物の使用方法に関する。
肥満は、II型糖尿病、高血圧症、脳卒中、癌、および胆嚢疾患などの随伴疾患から生じる、罹患率および死亡率の危険性を増大させる、生命を脅かす障害である。
Perry,I.J.ら、BMJ、1995年、第310巻、p.560−564
第1の局面において、本発明は、フェンテルミンと選択的5HT−2Cレセプターアゴニストとを含む組成物を特徴とする。
R1は、HまたはC1−8アルキルであり;
R2は、C1−8アルキル、−CH2−O−C1−8アルキル、−C(=O)−O−C1−8アルキル、−C(=O)−NH−C1−8アルキル、OH、またはCH2OHであり;
R2aは、Hであるか、あるいは
R2およびR2aは、一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るか、あるいは
R3およびR4は、R3およびR4が結合される原子と一緒になって、1個のO原子を有する5員もしくは6員の複素環を形成し得;
各R5は、独立して、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり;そして
R6は、HまたはC1−8アルキルである。
R3は、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;そして
R4は、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;
ここでヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである。
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはCH2OHであるか、またはR2およびR2aは、一緒になって、−CH2CH2−を形成し;
R3は、ハロゲン、またはO、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基を有する5員のヘテロアリール環であり;
R4は、H;O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2つまでの置換基を有する5員のヘテロアリール環;またはC1−8アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルであり;
R6は、Hもしくはメチルであるか;または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。さらに、上記第8の局面は、第の局面の組成物を特徴とし、
R1は、Hであり;
R2は、メチルであり;
R3は、塩素、臭素、またはチエニルであり;
R4は、ピラゾリル−3−イルまたはフェニルであり、上記ピラゾリル−3−イルは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基を有し、そして上記フェニルは、必要に応じて、単一のハロゲン置換基を有する;そして
R6は、Hであるか;または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。さらに、上記第8の局面は、上記第2の局面の組成物を特徴とし、
R1は、HまたはMeであり;
R2は、Me、Et、またはOHであり;
R2aは、Hであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、または2−クロロフェニルであり;
R4は、Hであり;そして
R6は、Hである。さらに、上記第8の局面は、上記第2の局面の組成物を特徴とし、
R1は、Hであり;
R2は、C1−8アルキル;
R2aは、Hであり;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、Hであり;そして
R6は、Hである。
8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および
8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;または
それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物;
からなる群より選択される。さらに、第9の局面は、上記第1の局面または第2の局面に従う組成物を特徴とし、上記選択的5HT−2Cレセプターアゴニストは、(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。
本発明は、摂食の様な行動に関する特定の5HT−2Cレセプターを減少させるための、5HT−2Cレセプターアゴニスト化合物と他の因子との組み合わせに関する。本発明に記載される5HT−2Cレセプターアゴニスト化合物は、治療において単独で作用する活性因子として利用され得る(すなわち、単剤療法)が、それらは、その化合物の治療効果を促進し得る他の活性成分と組み合わせて有益に使用され得る(すなわち、併用療法)。従って、本発明の1つの局面は、肥満などの状態、もしくはそれに関連した状態に関する5HT−2Cレセプターの予防および/または処置の方法を含み、それは、このような予防および/または処置を必要とする個体に、本明細書中に記載されるような特定の量の1種以上のさらなる薬学的因子と組み合わせた特定の量の選択的5HT−2Cレセプターアゴニストを含む組み合わせを投与する工程を包含する。1つの実施形態において、上記選択的5HT−2Cレセプターアゴニストの量および上記1種以上の薬学的因子の単独での量は、上記状態の予防および/または処置において治療的に準有効であるが、これらの化合物を併用した場合に、上記状態の予防または処置について相乗的に作用する。
1つの局面において、本発明は、フェンテルミンと選択的5HT−2Cレセプターアゴニストとを含む組成物を提供する。
R1は、HまたはC1−8アルキルであり;
R2は、C1−8アルキル、−CH2−O−C1−8アルキル、−C(=O)−O−C1−8アルキル、−C(=O)−NH−C1−8アルキル、OH、またはCH2OHであり;
R2aは、Hであるか、あるいは
R2およびR2aは、一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るか、あるいは
R3およびR4は、R3およびR4が結合される原子と一緒になって、1個のO原子を有する5員もしくは6員の複素環を形成し得;
各R5は、独立して、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり;そして
R6は、HまたはC1−8アルキルである。
R1は、HまたはC1−8アルキルであり;
R2aは、Hであるか、または
R2およびR2aは、一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3は、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;
R4は、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;
各R5は、独立して、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり;そして
R6は、HまたはC1−8アルキルであり;
ここでヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであるか;あるいは
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であるが、但し:
(i)R6がH以外である場合、R3もR4もHである可能性がなく;
(ii)R1およびR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3は、NHR5、またはN(R5)2である可能性がなく;そして
(iii)R1およびR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3は、イミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体である可能性がない。
R1は、HまたはC1−8アルキルであり;
R2は、C1−8アルキル、−CH2−O−C1−8アルキル、−C(=O)−O−C1−8アルキル、−C(=O)−NH−C1−8アルキル、−OH、または−CH2OHであり;
R2aは、−Hであるか、または
R2およびR2aは、一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3は、ハロゲン;ペルハロアルキル;またはO、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり;
R4は、−H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、−OH、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るか、または
R3およびR4は、R3およびR4が結合される原子と一緒になって、1個のO原子を有する5員もしくは6員の複素環を形成し得;
各R5は、独立して、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり;そして
R6は、HまたはC1−8アルキルであるか;あるいは
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であるが、但し:
R6が−H以外である場合、R4は−Hである可能性がなく;そして
R1およびR2がメチルであり、かつR4が−Hである場合、R3は、イミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体である可能性がなく;そして
アリールは、3個〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは多環式の芳香族基を示し;
ヘテロアリールは、3個〜14個の炭素原子を有し、かつO、N、およびSから選択される1個〜4個の環ヘテロ原子を有する単環式もしくは多環式の芳香族基を示し;
アルコキシは、−O−アルキルを示し;
C1−8アルキルは、1個〜8個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式の炭化水素基を示し;
C1−8アルケニルは、1個〜8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの二重結合を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式の炭化水素基を示し;
C1−8アルキル以外のアルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロ(cylo)プロピルメチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル(cyclotpentylmetyl)、n−ヘキシル、またはシクロヘキシルを示す。
R3は、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;そして
R4は、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;
ここでヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的5HT−2Cレセプターアゴニストは、式(I)の選択的5HT−2Cレセプターアゴニストであり、R2は、Me、Et、またはOHである。
8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および
8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;または
それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物からなる群より選択される。
(スキームI)
(一般的な反応スキーム)
(実施例1:(R,S)8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン)
3−メトキシフェネチルアミン(10.0g、64.0mmol)のジクロロメタン溶液(150mL)を、0℃まで冷却し、ピリジン(6.5mL、 83.5mmol)で処理した後、トリフルオロ酢酸無水物(17.9g、83.5mmol)を滴下して、得られた混合物を、20℃まで温めつつ3時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(500mL)で希釈し、10%HCl水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して15.8gの黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J=8,8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),6.72(s,1H),6.30(bs,1H),3.80(s,3H),3.62(dd,J=7,7Hz,2H),2.86(dd,J=7,7Hz,2H)。C11H12F3NO2+HについてのMS計算値:248,観察値:248。
N−トリフルオロアセチル−3−メトキシフェネチルアミン(15.8g、64mmol)のメタノール溶液(325mL)を−78℃まで冷却し、CaCO3(14. 7g、145mmol)で処理し、その後、ICl(29g、181mmol)のメタノール溶液(40mL)で処理した。反応物を一晩攪拌しつつ20℃まで温め、次いで、濾過し、濃縮し、EtOAc(200mL)に溶解し、5%重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で2回、ブライン(100mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して23.8gの白色固体粉末を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=9Hz,1H),6.76(s,1H),6.57(d,J=9Hz,1H),6.42(bs,1H),3.77(s,3H),3.61(dd,J=7,7Hz,2H),2.99(dd,J=7,7Hz,2H)。C11H11F3INO2+HについてのMS計算値:374,観察値:374。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(23.8g、63.8mmol)のトルエン溶液(425mL)を、K2CO3(12.4g、89.8mmol)、KOH(11.6g、207mmol)、n−Bu4NBr (2.2g、6.9mmol)、および臭化アリール(10.7g、89.8mmol)で連続的に処理した。混合物を80℃で3.5時間攪拌し、20℃まで冷却し、10%HCl水溶液で酸性化し、分離し、水相をエーテル(500mL)で抽出した。その合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して20.5gの褐色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3),回転異性体の混合物 d 7.67(m,1H),6.80(m,1H),6.57(m,1H),5.9−5.6(bm,1H),5.27(m,2H),4.11(d,J=6Hz,0.5H),3.85(d,J=6Hz,0.5H),3.77(m,3H),3.55(m,2H),3.00(m,2H)。C14H15F3INO2+HについてのMS計算値:414,観察値:414。
N−アリル,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(20.5g、50mmol)のジメチルホルムアミド溶液(250mL)を、KOAc(14.6g、149mmol)、n−Bu4NBr(16.0g、50mmol)、PPh3(1.3g、5.0mmol)、Pd(OAc)2(0.56g、2.5mmol)で処理し、そして90℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、20℃まで冷却し、濾過し、水(500mL)で希釈し、そしてエーテル(3×500mL)で抽出した。その合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、6.6gの黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),6.66(s,1H),5.34−5.19(m,2H),4.40(m,2H),3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.00(m,2H)。C14H14F3NO2+HについてのMS計算値:285,観察値:285。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(6.6g、23.2mmol)のエタノール溶液(100mL)を、10%Pd/C(0.75g、2.3mmol)で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物をセライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、そして溶媒を除去して6.27gの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)δ7.10(m,1H),6.74(m,1H),6.68(m,1H),4.1−3.8(bm,2H),3.8(s,3H),3.5(m,1.5H),3.4(m,0.5H),3.2−2.9(bm,4H),1.32(m,3H)。C14H16F3NO2+HについてのMS計算値:288,観察値:288。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.25g、4.35mmol)のアセトニトリル溶液(40mL)をN−ブロモスクシンイミド(0.852g、4.79mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、1.55gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)δ7.34(s,1H),6.65(m,1H),3.87(s,3H),3.81(m,1H),3.55(m,1.3H),3.37(m,0.7H),3.2−2.9(bm,4H),1.30(m,3H)。C14H15BrF3NO2+HについてのMS計算値:366,観察値:366。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.95g、2.59mmol)のメタノール溶液(20mL)を、15%NaOH水溶液(25mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.687gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),6.34(s,1H),3.87(s,3H),3.1−2.9(m,6H),2.75(m,1H),2.60(bs,1H),1.31(d,J=7Hz,3H)。C12H16BrNO+HについてのMS計算値:270,観察値:270。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.900g、2.67mmol)のアセトニトリル溶液(30mL)を、N−クロロスクシンイミド(0.357g、2.67mmol)で処理し、そして70℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc、シリカ)により、0.399gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体の混合物)δ7.17(s,1H),6.68(m,1H),3.88(s,3H),3.78(m,1H),3.6−3.3(m,2H),3.2−2.9(m,4H),1.34(m,3H)。C14H15ClF3NO2+HについてのMS計算値:322,観察値:322。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.399g、1.24mmol)のメタノール溶液(20mL)を15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.306gの黄色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H),6.59(s,1H),3.80(s,3H),3.0−2.8(m,6H),2.62(m,1H),2.16(bs,1H),1.24(d,J=7Hz,3H)。C12H16ClNO+HについてのMS計算値:226,観察値:226。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.50g、5.22mmol)のメタノール溶液(70mL)を、CaCO3(1.06g、10.44mmol)で処理し、その後、ICl(1.70g、10.44mmol)のメタノール溶液(10mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、EtOAc(200mL)に溶解し、5%重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で2回抽出し、ブライン(100mL)で1回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、1.54gの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体の混合物)δ7.55(m,1H),6.57(m,1H),3.86(s,3H),3.80(m,1H),3.60−3.30(m,2H),3.20−2.80(m,4H),1.30(m,3H)。C14H15F3INO2+HについてのMS計算値:414,観察値:414。
N−トリフルオロアセチル−8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.600g、1.45mmol)のメタノール溶液(20mL)を、15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして50℃で3時間攪拌した。その生成物の混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.425gの黄色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),6.57(s,1H),3.86(s,3H),3.12−3.06(m,4H),2.95(m,2H),2.75(m,1H),2.43(bs,1H),1.33(d,J=8Hz,3H)。C12H16INO+HについてのMS計算値:318,観察値:318。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.50g、4.10mmol)のジクロロメタン溶液(80mL)を、BBr3(9.4mLのCH2Cl2中の1.0M溶液、9.4mmol)を滴下して処理し、そしてその混合物を、20℃まで温めつつ一晩攪拌した。過剰のBBr3を、水の滴下によってクエンチし、その混合物を、エーテル(200mL)で希釈し、Na2CO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、1.25gの白色フォームを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体の混合物)δ7.25(s,1H),6.79(m,1H),3.79(m,1H),3.7−3.3(m,2H),3.2−2.8(m,4H),1.32(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.655g、1.89mmol)のメタノール溶液(20mL)を、15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.460gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.11(s,1H),6.65(s,1H),2.90(m,1H),2.73(m,5H),2.55(m,1H),1.19(d,J=7Hz,3H)。C11H14BrNO+HについてのMS計算値:256,観察値:256。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.150g、0.426mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)を、臭化アリル(0.155g、1.28mmol)およびDBU(0.195g、1.28mmol)で処理し、次いで20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、5%HCl水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、0.149gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)δ7.34(s,1H),6.65(m,1H),6.04(m,1H),5.47(d,J=17Hz,1H),5.30(d,J=9Hz,1H),4.59(s,2H),3.80(m,1H),3.6−3.3(m,3H),3.2−2.8(m,4H),1.31(m,3H)。C16H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:392,観察値:392。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.18g、3.00mmol)のメタノール溶液(35mL)を15%NaOH水溶液(35mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.880gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),6.63(s,1H),6.04(m,1H),5.47(d,J=17Hz,1H),5.29(d,J=11Hz,1H),4.58(s,2H),3.01(m,3H),2.89(m,3H),2.75(m,1H),1.31(d,J=7Hz,3H)。C14H18BrNO+HについてのMS計算値:296,観察値:296。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.075g、0.213mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)を、臭化ベンジル(0.072g、0.64mmol)、DBU(0.100g、0.64mmol)で処理し、20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、5%HCl水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、0.081gの透明油状物を得た。C20H19BrF3NO2+HについてのMS算出値:442,観測値:442。
N−トリフルオロアセチル−7−ベンジルオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.81g、1. 83mmol)のメタノール溶液(20mL)を、15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.412gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=8Hz,2H),7.30(dd,J=7,8Hz,2H),7.23(m,2H),6.61(s,1H),5.03(s,2H),2.94(m,3H),2.81(m,3H),2.62(m,1H),2.30(bs,1H),1.24(d,J=7Hz,3H)。C18H20BrNO+HについてのMS計算値:346,観察値:346。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.015g、0.043mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、ヨウ化エチル(0.016g、0.102mmol)、DBU(0.016g、0.102mmol)で処理し、次いで20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%HCl水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、0.010gの透明油状物を得た。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−エトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.010g、0.026mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%NaOH水溶液(1mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(3mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.007gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),6.63(s,1H),4.07(q,J=6Hz,2H),3.03(m,3H),2.91(m,3H),2.73(m,1H),2.26(bs,1H),1.46(t,J=6Hz,3H),1.32(d,J=7Hz,3H)。C15H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:380,観察値:380。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.035g、0.099mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、臭化イソプロピル(0.037g、0.297mmol)、DBU(0.048g、0.205mmol)で処理し、そして20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%HCl水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、0.014gの透明油状物を得た。C16H19BrF3NO2+HについてのMS算出値:394,観測値:394。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−イソプロピル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.014g、0.035mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%NaOH水溶液(1mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(3mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.008gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),6.64(s,1H),4.48(m,1H),2.98(m,3H),2.87(m,3H),1.36(m,6H),1.30(d,J=7Hz,3H)。C14H20BrNO+HについてのMS計算値:298,観察値:298。
N−トリフルオロアセチル−8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(80mg、0.19mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を、BBr3(0.40mLのCH2Cl2中の1.0M溶液、0.40mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。過剰なBBr3を水でクエンチし、そしてその生成物の混合物をエーテル(20mL)で希釈し、Na2CO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、74mgの白色固体を得た。C13H13F3INO2+HについてのMS計算値:400,観察値:400。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(25mg、0.063mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、13mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(s,1H),6.64(s,1H),3.16(m,3H),2.94(m,3H),2.81(m,1H),1.35(d,J=7Hz,3H)。C11H14INO+HについてのMS計算値:304,観察値:304。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(30mg、0.075mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を、臭化アリル(18mg、0.15mmol)、DBU(23mg、0.15mmol)で処理し、そして20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%HCl水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、23mgの透明油状物を得た。C16H17F3INO2+HについてのMS計算値:440,観察値:440。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(23mg、0.058mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、18mgの白色固体を得た。C14H18INO+HについてのMS計算値:344,観察値:344。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(158mg、0.360mmol)のジメチルホルムアミド溶液(4mL)を、KOAc(106mg、1.08mmol)、n−Bu4NBr(116mg、0.360mmol)、PPh3(13mg、0.036mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.018mmol)で処理し、そして100℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、水(10mL)を添加し、次いでEtOAc(10mL)で2回抽出した。その合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%EtOAc、シリカ)により、15mgの透明油状物を得た。C16H16F3NO2+HについてのMS計算値:312,観察値:312。
N−トリフルオロアセチル−3,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−7−アザ−シクロヘプタインデン(15mg、0.048mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、10mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.12(s,1H),7.09(s,1H),3.12(m,1H),2.97(m,4H),2.85(m,1H),2.64(bm,1H),2.15(s,3H),1.34(d,J=8Hz,3H)。C14H17NO+HについてのMS計算値:216,観察値:216。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(48mg、0.15mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を、BBr3(0.30mLのCH2Cl2中の1.0M溶液、0.30mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。過剰なBBr3を、水でクエンチし、そして得られた混合物を、エーテル(20mL)で希釈し、Na2CO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、24mgの白色固体を得た。C13H13ClF3NO2+HについてのMS計算値:308,観察値:308。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(24mg、0.078mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を、臭化アリル(18mg、0.15mmol)、DBU(23mg、0.15mmol)で処理し、そして20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%HCl水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、23mgの白色固体を得た。C16H17ClF3NO2+HについてのMS計算値:348,観察値:348。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(23mg、0.066mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、19mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),6.81(s,1H),6.03(m,1H),5.43(d,J=17Hz,1H),5.24(d,J=10Hz,1H),4.57(d,J=5Hz,2H),3.1−2.9(m,5H),2.81(m,1H),2.63(m,1H),1.30(d,J=7Hz,3H)。
N−トリフルオロメチルアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン(51mg、0.14mmol)の1,4−ジオキサン溶液(2mL)を、チオフェン−2−ボロン酸(36mg、0.28mmol)、K2CO3(58mg、0.42mmol)、水(0.1mL)、Pd(PPh3)4(16mg、0.014mmol)で処理し、そして100℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAcで希釈し、濾過し、シリカに吸収し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により精製して、28mgの黄色固体を得た。C18H18F3NO2S+HについてのMS計算値:370,観察値:370。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−8−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(28mg、0.076mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして50℃で0.5時間攪拌した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、18mgの黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J=4Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(d,J=6Hz,1H),7.07(dd,J=4,6Hz,1H),6.71(s,1H),3.90(s,3H),3.1−2.9(m,6H),2.80(m,1H),2.22(bs,1H),1.38(d,J=7Hz,3H)。C16H19NOS+HについてのMS計算値:274,観察値:274。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(18mg、0.05mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1mL)を、CuCN(20mg、0.24mmol)で処理し、そしてその混合物を、200℃で0.5時間、マイクロ波処理した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の35%EtOAc、シリカ)により、10mgの透明油状物を得た。C15H15F3N2O2+HについてのMS計算値:313,観察値:313。
N−トリフルオロアセチル−8−シアノ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(10mg、0.032mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして50℃で1時間攪拌した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、6.0mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(s,1H),6.93(s,1H),3.91(s,3H),3.18−2.97(m,5H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),1.33(d,J=8Hz,3H)。C13H16N2O+HについてのMS計算値:217,観察値:217。
ジエチル亜鉛(1mL、ヘキサン中の1M)のジクロロメタン溶液(1mL)を、0℃で、ジクロロメタン(0.5mL)中のトリフルオロ酢酸で処理し、その混合物を、15分間攪拌した。次いでジクロロメタン(0.5mL)中のジヨードメタン(0.280g、1.0mmol)を、添加し、15分間攪拌した。ジクロロメタン(1mL)中のN−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.075g、0.26mmol)を添加し、そしてその混合物を、0℃で30分間攪拌し、次いで20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(20mL)で2回抽出し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、H2O(10mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の7%EtOAc、シリカ)により、0.050gの白色固体を得た。C15H16F3NO2+HについてのMS計算値:300,観察値:300。
N−トリフルオロアセチル−1−シクロプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.025g、0.08mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)を、N−ブロモスクシンイミド(0.032g、0.18mmol)で処理し、そして50℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により精製して、0.014gの白色固体を得た。C15H15BrF3NO2+HについてのMS計算値:378,観察値:378。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−シクロプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.014g、0.037mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%NaOH水溶液(1mL)で処理し、そして50℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.008gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),6.78(s,1H),3.83(s,3H),3.02(m,2H),2.92(m,2H),2.67(s,2H),0.91(m,2H),0.85(m,2H)。C13H16BrNO+HについてのMS計算値:282,観察値:282。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.100g、0.35mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を、BH3−THF複合体(0.36mL、THF中の1M)で処理し、そして20℃で30分間攪拌した。水(0.5mL)、飽和NaHCO3水溶液(0.5mL)、および30%H2O2(0.2mL)を、連続して添加し、そしてその反応物を、20℃で30分間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の33%EtOAc、シリカ)により、0.035gの透明油状物を得た。C14H16F3NO3+HについてのMS計算値:304,観察値:304。
N−トリフルオロメチルアセチル−1−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.035g、0.12mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)を、N−ブロモスクシネート(0.025g、0.14mmol)で処理し、そして20℃で30分間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の33%EtOAc、シリカ)により精製して、0.019gの透明油状物を得た。C14H15BrF3NO3+HについてのMS計算値:382,観察値:382。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.009g、0.024mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%NaOH水溶液(1mL)で処理し、そして50℃で1時間攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.006gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),6.79(s,1H),3.84(m,2H),3.0−2.8(m,7H)。C12H16BrNO2+HについてのMS計算値:286,観察値:286。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(6.68g、17.9mmol)のトルエン溶液(100mL)を、K2CO3(3.22g、23.3mmol)、KOH(3.01g、53.7mmol)、n−Bu4NBr(0.580g、1.80mmol)および臭化クロチル(3.15g、23.3mmol)で処理した。この混合物を、75℃で16時間攪拌し、20℃まで冷却し、Et2O(500mL)で希釈し、10%HCl水溶液(500mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、5.22gの透明油状物を得た。C15H17F3INO2+HについてのMS計算値:428,観察値:428。
N−クロチル,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(5.20g、12.2mmol)のジメチルホルムアミド溶液(80mL)を、KOAc(3.59g、36.6mmol)、n−Bu4NBr(3.93g、12.2mmol)、PPh3(0.320g、1.22mmol)、Pd(OAc)2(0.137g、0.61mmol)で処理し、そして90℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、20℃まで冷却し、水(200mL)で希釈し、エーテル(500mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(200mL)で2回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、2.29gの透明油状物を得た。この油状物は、オレフィン異性体の混合物からなる。C15H16F3NO2+HについてのMS計算値:300,観察値:300。
N−トリフルオロアセチル−1−エチレン−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(2.29g、7.65mmol)のメタノール溶液(100mL)を、10%Pd/C(4.0g、0.77mmol)で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、セライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、溶媒を、除去して、2.14gの透明油状物を得た。C15H18F3NO2+HについてのMS計算値:302,観察値:302。
N−トリフルオロアセチル−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.710g、2.36mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を、N−ブロモスクシンイミド(0.504g、2.83mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、0.561gの透明油状物を得た。C15H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:380,観察値:380。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.561g、1.48mmol)のメタノール溶液(30mL)を、15%NaOH水溶液(30mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.412gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),6.76(s,1H),3.83(s,3H),3.02(m,3H),2.91(s,1H),2.85−2.76(m,3H),2.63(m,1H),1.78(m,1H),1.72(m,1H),0.94(dd,J=8,8Hz,3H)。C13H18BrNO+HについてのMS計算値:284,観察値:284。
N−トリフルオロアセチル−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.600g、1.99mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を、N−クロロスクシンイミド(0.057g、0.32mmol)で処理し、そして60℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、0.421gの透明油状物を得た。C15H17ClF3NO2+HについてのMS計算値:336,観察値:336。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.421g、1.25mmol)のメタノール溶液(30mL)を、15%NaOH水溶液(30mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.241gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),6.79(s,1H),3.84(s,3H),3.03(m,3H),2.91(s,1H),2.86−2.76(m,3H),2.64(m,1H),1.81(m,1H),1.72(m,1H),0.93(dd,J=8,8Hz,3H)。C13H18ClNO+HについてのMS計算値:240,観察値:240。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(0.700g、1.88mmol)のトルエン溶液(25mL)を、K2CO3(0.340g、2.4mmol)、KOH(0.210g、3.76mmol)、n−Bu4NBr(0.060g、0.19mmol)および4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン(0.364g、2.44mmol)で処理した。この混合物を、80℃で3時間攪拌し、20℃まで冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、10%HCl(50mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、0.272gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体の混合物)δ7.65(m,1H),6.75(m,1H),6.54(m,1H),5.20(m,4H),5.0(m,6H),4.10(m,1H),3.82(m,1H),3.76(d,2H),3.50(m,2H),3.02(m,2H),1.75(m,3H),1.66(m,3H)。
N−(3−メチルブト−2−エニル),N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(0.0272g、0.62mmol)のジメチルホルムアミド溶液(12mL)を、KOAc(0.183g、1.86mmol)、n−Bu4NBr(0.200g、0.062mmol)、PPh3(0.016g、0.062mmol)、Pd(OAc)2(0.183g、1.86mmol)で処理し、そして90℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、20℃まで冷却し、水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、0.096gの透明油状物を得た。C16H18F3NO2+HについてのMS計算値:314,観察値:314。
N−トリフルオロアセチル−1−イソプロピレン−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.096g、0.31mmol)のエタノール溶液(2mL)を、10%Pd/C(0.033g、0.031mmol))で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、セライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、溶媒を除去して、0.091gの透明油状物を得た。C16H20F3NO2+HについてのMS計算値:316,観察値:316。
N−トリフルオロアセチル−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.091g、0.29mmol)のアセトニトリル溶液(3mL)を、N−ブロモスクシンイミド(0.057g、0.32mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、0.056gの透明油状物を得た。C16H19BrF3NO2+HについてのMS計算値:394,観察値:394。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.013g、0.03mmol)のメタノール溶液(0.5mL)を、15%NaOH水溶液(0.5mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.10gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),6.64(s,1H),3.72(s,3H),3.2−3.10(m,3H),2.7−2.5(m,3H),2.3−2.1(m,2H),0.96(d,3H),0.63(d,3H)。C14H20BrNO+HについてのMS計算値:298,観察値:298。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.041g、0.10mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、BBr3(0.32ml、CH2Cl2中の1.0M溶液)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。過剰なBBr3を、水でクエンチし、そして得られた混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(20mL)で2回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc、シリカ)により、0.037gの透明油状物を得た。C15H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:380,観察値:380。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.018g、0.047mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%NaOH水溶液(1mL)で処理し、50℃で3時間攪拌した。その生成物の混合物を、10%HCl水溶液でpH7〜8にし、EtOAc(50mL)で3回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.013gの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),6.60(s,1H),3.30(m,1H),3.2−3.0(m,2H),2.78(m,1H),2.7−2.5(m,2H),2.3−2.1(m,2H),1.05(d,3H),0.73(d,3H)。C13H18BrNO+HについてのMS計算値:284,観察値:284。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.017g、0.045mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、N’’’−tert−ブチル−N,N,N’,N’,N’’,N’’−ヘキサメチルホスホロイミディックトリアミド(phosphorimidic triamide)(0.016g、0.068mmol)、臭化アリル(0.011g、0.09mmol)で処理し、そして20℃で3時間攪拌した。その生成物の混合物を、10%HCl水溶液で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、0.011gの透明油状物を得た。C18H21BrF3NO2+HについてのMS計算値:420,観察値:420。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ブロモ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.011g、0.026mmol)のメタノール溶液(0.5mL)を、15%NaOH水溶液(0.5mL)で処理し、そして50℃で3時間攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.010gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(s,1H),6.62(s,1H),5.94(m,1H),5.32(dd,1H),5.12(dd,1H),4.46(d,2H),3.19(m,1H),3.05(m,2H),2.66(m,1H),2.5(bm,2H),2.3−2.1(m,2H),0.95(d,3H),0.63(d,3H)。C16H22BrNO+HについてのMS計算値:324,観察値:324。
1−(3−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(3.59g、21.7mmol)のジクロロメタン溶液(75mL)を、0℃にて、ピリジン(2.1mL、28.2mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(5.9g、28.2mmol)で処理し、次いで20℃に温めながら3時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(300mL)で希釈し、10%HCl水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc、シリカ)により、4.29gの黄色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(dd,J=8,8Hz,1H),6.76(m,3H),4.19(m,1H),3.77(s,3H),2.78(m,2H),1.21(d,J=7Hz,2H)。
N−トリフルオロアセチル−1−(3−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(4.29g、15.7mmol)のメタノール溶液(100mL)を、−78℃まで冷却し、そしてCaCO3(3.17g、31.4mmol)で処理し、次いでICl(6.37g、39.3mmol)のメタノール溶液(50mL)で処理した。その反応を、一晩攪拌しながら20℃まで温めた。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、EtOAc(200mL)に溶解し、5%重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で2回洗浄し、ブライン(100mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、6.72gの白色固体粉末を得た。C12H13F3INO2+HについてのMS計算値:388,観察値:388。
N−トリフルオロアセチル−1−(2−ヨード−5−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(6.09g、15.7mmol)のトルエン溶液(450mL)を、K2CO3(2.82g、20.4mmol)、KOH(2.45g、47.1mmol)、n−Bu4NBr(0.506g、1.57mmol)および臭化アリル(2.47g、20.4mmol)で処理し、そして80℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、10%HCl水溶液で酸性化し、分離し、その水相を、エーテル(500mL)で抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、4.45gの褐色油状物を得た。
N−アリル,N−トリフルオロアセチル−1−(2−ヨード−5−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(4.45g、10.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液(120mL)を、KOAc(3.17g、32.3mmol)、n−Bu4NBr(3.47g、10.8mmol)、PPh3(0.283g、1.08mmol)、Pd(OAc)2(0.242g、1.08mmol)で処理し、そして80℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、20℃まで冷却し、濾過し、水(200mL)で希釈し、エーテル(3x200mL)で抽出し、その合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%EtOAc、シリカ)により、1.39gの黄色油状物を得た。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−4−メチル−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.39g、4.64mmol)のエタノール溶液(40mL)を、10%Pd/C(0.49g、0.46mmol)で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、セライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc、シリカ)により、0.77gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)δ7.06(m,1H),6.71(m,1H),6.63(m,1H),4.38(bm,1H),3.8(s,3H),3.6(m,1H),3.25(m,1H),3.18(bm,2H),2.72(m,1H),1.34(m,3H)1.22(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−1,4−ジメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.452g、1.50mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を、N−ブロモスクシンイミド(0.294g、1.65mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、重亜硫酸ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc、シリカ)により、透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)δ7.32(s,1H),6.62(m,1H),4.37(m,1H),3.87(s,3H),3.81(m,1H),3.28−3.10(m,3H),2.73(m,1H),1.31(m,3H),1.25(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1,4−ジメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(21mg、0.055mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、11mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),6.64(s,1H),3.88(s,3H),3.02(m,2H),2.89(dd,J=9,14Hz,1H),2.80(m,1H),2.67(d,J=14Hz,1H),2.53(dd,J=10,13,1H)1.30(d,J=7Hz,3H),1.19(d,J=6Hz,3H)。C13H18BrNO+HについてのMS計算値:284,観察値:284。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1,4−ジメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.383g、1.01mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)を、BBr3(2.35mLのCH2Cl2中の1.0M溶液、2.35mmol)で処理し、20℃に温めながら一晩攪拌した。過剰なBBr3を、水でクエンチし、得られた混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、0.302gの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体の混合物)δ7.22(m,1H),6.77(m,1H),5.34(s,1H),4.35(m,1H),3.62(m,1H),3.24(m,1H),3.13(m,2H),2.69(m,1H),1.31(m,3H),1.22(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1,4−ジメチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.030g、0.082mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を、臭化アリル(0.030g、0.246mmol)、DBU(0.037g、0.246mmol)で処理し、そして20℃で2時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%HCl水溶液(2mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、0.028gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体の混合物)δ7.32(s,1H),6.62(m,1H),6.02(m,1H),5.45(d,J=17Hz,1H),5.30(d,J=11Hz,1H),4.58(s,2H),4.36(m,1H),3.62(m,1H),3.23(m,1H),3.11(m,1H),2.81(d,J=10Hz,1H),2.70(m,1H),1.34(m,3H),1.21(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ブロモ−1,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.028g、0.069mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして20℃で3時間攪拌した。その生成物の混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、0.020gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),6.64(s,1H),6.06(m,1H),5.47(d,J=17Hz,1H),5.30(d,J=11Hz,1H),4.56(s,2H),3.03(m,2H),2.90(dd,J=9,14Hz,1H),2.80(m,1H),2.65(d,J=14Hz,1H),2.55(dd,J=10,14Hz,1H),1.77(bs,1H),1.30(d,J=7Hz,3H),1.20(d,J=6Hz,3H)。
4−クロロフェネチルアミン(1.0g、6.4mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を、0℃まで冷却し、ピリジン(1.0mL、12.8mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(1.6g、7.7mmol)で処理し、次いで20℃まで温めながら1時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、10%HCl水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、1.6gの白色固体を得た。
N−トリフルオロアセチル−4−クロロフェネチルアミン(1.6g、6.4mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を、ビス(ピリジン)ヨードニウム(I)テトラフルオロボレート(2.6g、7.0mmol)、CF3SO3H(2.1g、14.1mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、EtOAc(100mL)中に溶解し、5%重亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で2回洗浄し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で2回洗浄し、ブライン(50mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、0.94gの透明油状物を得た。C10H8ClF3INO+HについてのMS計算値:378,観察値:378。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(0.94g、2.4mmol)のトルエン溶液(25mL)を、K2CO3(0.43g、3.12mmol)、KOH(0.40g、7.2mmol)、n−Bu4NBr(0.077g、0.24mmol)および臭化アリル(0.43g,3.6mmol)で連続的に処理した。この混合物を、80℃で3.5時間攪拌し、20℃まで冷却し、10%HCl水溶液で酸性化した。それらの相を、分離し、その水相を、エーテル(100mL)で抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、0.76gの透明油状物を得た。C13H12ClF3INO+HについてのMS計算値:418,観察値:418。
N−アリル,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(0.76g、1.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液(20mL)を、KOAc(0.53g、5.4mmol)、n−Bu4NBr(0.58g、1.8mmol)、PPh3(0.047g、0.18mmol)、Pd(OAc)2(0.041g、0.18mmol)で処理し、そして105℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、20℃まで冷却し、濾過し、水(100mL)で希釈し、エーテル(3×100mL)で抽出し、その合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)により、0.228gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.18(m,1H),7.04(m,1H),5.38(m,2H),5.40(d,J=16Hz,2H),3.80(m,2H),3.00(m,2H)。C13H11ClF3NO+HについてのMS計算値:290,観察値:290。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチレン−2,3,4,5−トリヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.16g、0.55mmol)のメタノール溶液(10mL)を、10%Pd/C(0.02g)で処理し、水素雰囲気下で30分間攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%EtOAc、シリカ)により精製して、0.057gの白色固体を得た。C13H13ClF3NO+HについてのMS計算値:292,観察値:292。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(65mg、0.22mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして60℃で3.5時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、35mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),3.1−2.9(m,6H),2.71(m,1H),2.68(bs,1H),1.32(d,J=8Hz,3H)。C11H14ClN+HについてのMS計算値:196,観察値:196。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.506g、1.76mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を、BBr3(4.1mLのCH2Cl2中の1.0M溶液、4.1mmol)で処理し、そして20℃に温めながら一晩攪拌した。過剰なBBr3を、水でクエンチし、得られた混合物を、エーテル(200mL)で希釈し、Na2CO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、0.460gの白色固体フォームを得た。C13H14F3NO2+HについてのMS計算値:274,観察値:274。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(460mg、1.76mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)を、ピリミジン(417mg、5.27mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(991mg、3.52mmol)で処理し、20℃で1.5時間攪拌した。その生成物の混合物を、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(50mL)、5%HCl水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc、シリカ)により、658mgの透明油状物を得た。C14H13F6NO4S+HについてのMS計算値:406,観察値:406。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン,O−トリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド溶液(2mL)を、(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−トリ−n−ブチル錫(138mg、0.37mmol)、LiCl(21mg、0.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)で処理し、そして100℃で4時間攪拌した。その生成物の混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)で2回洗浄し、ブライン(10mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%EtOAc、シリカ)により、80mgの透明油状物を得た。C17H18F3N3O+HについてのMS計算値:338,観察値:338。
N−トリフルオロアセチル−7−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(48mg、0.14mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そしてその溶液を、20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、CH2Cl2で(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0〜15%のMeOH、シリカ)により、30mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.21(m,2H),7.13(s,1H),6.27(s,1H),3.89(s,3H),3.3−2.9(m,9H),2.79(dd,J=7,14Hz,1H),1.40(d,J=8Hz,3H)。C15H19N3+HについてのMS計算値:242,観察値:242。
N−トリフルオロアセチル−7−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(30mg、0.082mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、N−ブロモスクシンイミド(15.3mg、0.086mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、シリカに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2〜5%のMeOH、シリカ)により精製して、37mgの白色結晶固体を得た。C17H17BrF3N3O+HについてのMS計算値:416,観察値:416。
N−トリフルオロアセチル−7−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(37mg、0.089mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0〜15%のMeOH、シリカ)により、28mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.10(s,1H),3.83(s,3H),3.17(m,1H),3.1−2.9(m,8 H),2.80(dd,J=7,13Hz,1H),2.48(bs,1H),1.40(d,J=8Hz,3H)。C15H18BrN3+HについてのMS計算値:320,観察値:320。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチレン−3,4,5−トリヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.23g、0.80mmol)の1:1 メタノール/ジクロロメタン溶液(45mL)を、−78℃に冷却し、その溶液が青色になるまで(約20分)オゾンで処理し、PPh3(0.21g、0.80mmol)を添加し、そして得られた溶液を、20℃に温めながら90分攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%EtOAc、シリカ)により精製して、0.215gの白色固体を得た。C12H9ClF3NO2+HについてのMS計算値:292,観察値:292。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−オキソ−3,4,5−トリヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(50mg、0.17mmol)のメタノール溶液(2mL)を、NaBH4で処理し、そして得られた混合物を、20℃で16時間攪拌した。その白色固体生成物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、30mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(s,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),4.74(d,J=8Hz,1H),3.1−2.7(m,6H)。C10H12ClNO+HについてのMS計算値:198,観察値:198。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(6.2g、15.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液(350mL)を、K2CO3(15.8g、114mmol)および臭化クロチル(6.0g、44mmol)で連続的に処理し、その混合物を、60℃で16時間攪拌し、次いで20℃まで冷却した。この混合物を、EtOAc(350mL)で希釈し、水(3×300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜15%EtOAc)は、2.5gの透明油状物を得た。C14H14ClF3INO+HについてのMS計算値:432,観察値:432。
N−クロチル,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(2.5g、5.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液(250mL)を、KOAc(1.07g、10.9mmol)、n−Bn2Et2NBr(1.33g、5.84mmol)、Pd(OAc)2(0.063g、0.28mmol)で処理し、そして77℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、20℃まで冷却し、濾過し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、その合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の2〜20%のEtOAc、シリカ)により、0.339gの透明油状物を得た。その生成物(二重結合異性体の混合物であると想定された)を、メタノール(50mL)に溶解し、Et3N(0.2mL)、10%Pd/C(0.10g)で処理し、そして100psiの水素下で16時間攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%EtOAc、シリカ)により精製して、0.20gの白色固体を得た。C14H15ClF3NO+HについてのMS計算値:306,観察値:306。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(63mg、0.207mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして60℃で3.5時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、35mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.2(m,3H),3.3−3.0(m,7H),1.9−1.6(m,2H),0.91(t,J=7Hz,3H)。C12H16ClN+HについてのMS計算値:210,観察値:210。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(2.5g、8.5mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(15mL)を、Selectfluor(3.9g、11mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(8mL、90mmol)で処理し、そして75℃で60時間攪拌した。その生成物の混合物を、水(200mL)中に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出し、その有機相を、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の6%EtOAc、シリカ)により精製して、1.6gの白色固体を得た。C13H12ClF4NO+HについてのMS計算値:310,観察値:310。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(160mg、0.22mmol)のメタノール溶液(3mL)を、15%NaOH水溶液(2mL)で処理し、そして25℃で3.5時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、93mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(m,1H),6.85(m,1H),3.05−2.95(m,3H),2.95−2.80(m,3H),2.68(m,1H),2.38(bm,1H),1.31(m,3H)。C11H13ClFN+HについてのMS計算値:214,観察値:214。
以下の化合物を、20mm×250mm Chiralcel ODキラルカラムを備えたVarian ProStar HPLCシステムを使用して、それらの個々のエナンチオマーへと分離し、ヘキサン中の種々の濃度のイソプロパノール(IPA)中の0.2%ジエチルアミンを用いて溶出した。下記の表2を参照のこと。いくつかの場合において、それらの分離は、中間体トリフルオロアセトアミド保護アミンに対して実施した。
2化合物26の鏡像異性体2を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
3化合物37の鏡像異性体1を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解し、次いでN−メチル化した。
4化合物37の鏡像異性体2を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解し、次いでN−メチル化した。
5化合物51の鏡像異性体1を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
6化合物26の鏡像異性体2を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
7化合物53の鏡像異性体1を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
8化合物53の鏡像異性体2を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
(細胞内IP3蓄積アッセイ)
HEK293細胞を、15cm滅菌皿において、25μlのリポフェクタミンを使用して、16μgのヒト5−HT2C受容体cDNAを用いてかまたは用いずに(コントロール)トランスフェクトした。その後、細胞を、37℃/5%CO2にて3〜4時間インキュベートし、その後、トランスフェクション培地を除去し、そして100μlのDMEMで置換した。その後、細胞を、100cm滅菌皿上に配置した。翌日、細胞を、96ウェルPDLマイクロタイタープレートに55K/0.2mlの密度でプレートした。6時間後、培地を、イノシトールを含まないDMEM中の[3H]イノシトール(0.25μCi/ウェル)と交換し、プレートを、37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。翌日、ウェルを吸引し、200μlの試験化合物含有DMEM、10μMパルギリン(pargyline)、および10mM LiClを適切なウェルに添加した。その後、プレートを、37℃/5%CO2にて3時間インキュベートし、その後、吸引し、そして新鮮な氷冷ストップ溶液(1M KOH、19mMホウ酸Na、3.8mM EDTA)を各ウェルに添加した。プレートを、氷上に5〜10分間配置し、そのウェルを、200μlの新鮮な氷冷中和溶液(7.5%HCl)の添加によって中和した。その後、プレートを、さらなる処理が望まれるまで、凍結した。その後、この溶解物を1.5ml Eppendorfチューブ中に移し、チューブ1本当たり1mlのクロロホルム/メタノール(1:2)を添加した。その溶液を、15秒間ボルテックスし、その上相を、Biorad AG1−X8TMアニオン交換樹脂(100〜200メッシュ)に適用した。まず、その樹脂を、1:1.25 W/Vにて水で洗浄し、0.9mlの上相を、カラムにロードした。その後、そのカラムを、10mlの5mMミオ−イノシトールで洗浄し、10mlの5mMホウ酸ナトリウム/60mM蟻酸ナトリウムで洗浄した。そのイノシトールトリスホスフェートを、2mlの0.1Mギ酸/1M蟻酸アンモニウムを含む10mlのシンチレーションカクテルを含むシンチレーションバイアル中に溶出した。そのカラムを、10mlの0.1Mギ酸/3M蟻酸アンモニウムで洗浄することによって再生し、そしてddH2Oで2回リンスし、水中で4℃にて貯蔵した。
(食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害)
雄Sprague−Dawleyラット(250〜350g)から、試験する前に一晩食物を奪った。食物枯渇の前に、その動物を秤量し、体重に従ってグループのバランスをとるために処理グループに分けた。試験当日、動物を個々のケージ(寝具なし)の中に9:00amに配置し、水を自由に与えた。10:00amに、動物に試験化合物を(p.o.か、i.p.か、またはs.c.に)注入し、その後、薬物投与の60分後(p.o.)または30分後(i.p.およびs.c.)に、予め秤量した量の食物を皿に入れて提示した。その後、種々の時点にわたる食物消費を、食物を提示した1時間後、2時間後、4時間後、および6時間後に、食物カップを秤量することによって決定した。従って、食物消費を、経口研究においては注入後2時間目、3時間目、5時間目、および7時間目に、腹腔内研究および皮下研究においては、注入後1.5時間目、2.5時間目、4.5時間目、および6.5時間目に、測定した。
(単独の選択的5HT−2Cレセプターアゴニスト、単独のフェンテルミン、またはそれら2つの化合物の組み合わせを使用した、食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害)
雄SDラット(体重250〜275g)を、Harlanから購入し、昼夜逆転(reverse day−light)の動物施設にてケージ1つあたり4匹で飼育した。水および固形飼料は、2週間にわたって自由に入手可能(LabDiet 8604)であった。上記動物を、今回の間、2回取り扱った。この研究の朝において、それらの動物を、食物または寝具なしで単一に飼育し、そしてそれらの動物に、1ml/kgの化合物またはビヒクルを、消灯の30分前に経口的に投与した。消灯において、それらの動物に、予め秤量した量の固形飼料を与え、そしてそれらの動物を、餌入れの近くに配置した。2時間後、残りの固形飼料を、秤量し、そしてこの研究は、完了した。
(単独の選択的5HT−2Cレセプターアゴニスト、単独のフェンテルミン、またはそれら2つの化合物の組み合わせを使用した、食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害)
雌(体重225〜250g)および雄(体重250〜275g)のSprague−Dawley(SD)ラットを、Harlan(San Diego、CA)から購入し、そしてそれらを、17時間/7時間の明/暗周期(10:00amにて消灯)における温度制御環境で、ケージ1つあたり4匹で飼育した。水および固形飼料は、2週間にわたって自由に入手可能(LabDiet 8604)であった。上記動物を、今回の間、2回取り扱った。この研究の朝において、それらの動物を、食物または寝具なしで個別に飼育し、そしてそれらの動物に、1ml/kgの化合物またはビヒクルを、消灯の30分前に経口的に投与した。消灯において、それらの動物に、予め秤量した量の固形飼料を与え、そしてそれらの動物を、餌入れの近くに配置した。2時間後、残りの固形飼料を、秤量し、そしてこの研究は、完了した。
(単独の選択的5HT−2Cレセプターアゴニスト、単独のフェンテルミン、またはそれら2つの化合物の組み合わせを使用した、食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害)
雄および雌のSprague−Dawley(SD)ラット(体重250〜275g)を、Harlan(San Diego、CA)から購入し、そしてそれらを、17時間/7時間の明/暗周期(10:00amにて消灯)における温度制御環境で、ケージ1つあたり4匹で飼育した。水および固形飼料は、2週間にわたって自由に入手可能(LabDiet 8604)であった。上記動物を、今回の間、2回取り扱った。この研究の朝において、それらの動物を、食物または寝具なしで個別に飼育し、そしてそれらの動物に、1ml/kgの化合物またはビヒクルを、消灯の30分前に経口的に投与した。消灯において、それらの動物に、予め秤量した量の固形飼料を与え、そしてそれらの動物を、餌入れの近くに配置した。2時間後、残りの固形飼料を、秤量し、そしてこの研究は、完了した。
Claims (41)
- フェンテルミンと選択的5HT−2Cレセプターアゴニストとを含む組成物。
- 前記選択的5HT−2Cレセプターアゴニストは、式(I):
R1は、HまたはC1−8アルキルであり;
R2は、C1−8アルキル、−CH2−O−C1−8アルキル、−C(=O)−O−C1−8アルキル、−C(=O)−NH−C1−8アルキル、OH、またはCH2OHであり;
R2aは、Hであるか、あるいは
R2およびR2aは、一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るか、あるいは
R3およびR4は、R3およびR4が結合される原子と一緒になって、1個のO原子を有する5員もしくは6員の複素環を形成し得;
各R5は、独立して、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり;そして
R6は、HまたはC1−8アルキルである;
請求項1に記載の組成物。 - R3は、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;そして
R4は、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、C1−8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得;
ここでヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである;
請求項2に記載の組成物。 - R1は、Hである、請求項2または3に記載の組成物。
- R1は、メチルである、請求項2または3に記載の組成物。
- R2は、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、請求項2〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- R2は、メチルまたはエチルである、請求項2〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- R2およびR2aは、一緒になって、−CH2CH2−を形成する、請求項2〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- R3は、塩素である、請求項2〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- R3は、臭素である、請求項2〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- R3は、ペルハロアルキルである、請求項2〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- R3は、CF3である、請求項2〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- R3は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される、請求項2〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- R4は、ハロゲンもしくはメチルから選択される1個または2個の置換基によって必要に応じて置換される、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される、請求項2〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- R4は、C1−8アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルである、請求項2〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項2に記載の組成物であって、ここで:
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはCH2OHであるか、またはR2およびR2aは、一緒になって、−CH2CH2−を形成し;
R3は、ハロゲン、またはO、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基を有する5員のヘテロアリール環であり;
R4は、H;O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2つまでの置換基を有する5員のヘテロアリール環;またはC1−8アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される2個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルであり;
R6は、Hもしくはメチルであるか;または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である、組成物。 - 請求項2に記載の組成物であって、ここで:
R1は、Hであり;
R2は、メチルであり;
R3は、塩素、臭素、またはチエニルであり;
R4は、ピラゾリル−3−イルまたはフェニルであり、該ピラゾリル−3−イルは、必要に応じて、ハロゲンおよびC1−8アルキルから選択される2個までの置換基を有し、そして該フェニルは、必要に応じて、単一のハロゲン置換基を有する;そして
R6は、Hであるか;または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である、組成物。 - R1は、HまたはMeであり;
R2は、Me、Et、またはOHであり;
R2aは、Hであり;
R3は、F、Cl、Br、I、CF3、または2−クロロフェニルであり;
R4は、Hであり;そして
R6は、Hである;
請求項2に記載の組成物。 - R1は、Hであり;
R2は、C1−8アルキルであり;
R2aは、Hであり;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、Hであり;そして
R6は、Hである;
請求項2に記載の組成物。 - 前記選択的5HT−2Cレセプターアゴニストは、
8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および
8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;または
それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物;
からなる群より選択される、請求項1または2に記載の組成物。 - 前記選択的5HT−2Cレセプターアゴニストは、(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である、請求項1または2に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物の食物摂取を減少させる方法であって、該哺乳動物に、特定の量の(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される、方法。
- 前記(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効である、請求項23に記載の方法。
- 哺乳動物において満腹を誘導する方法であって、該哺乳動物に、特定の量の(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の満腹の誘導において相乗効果を与える量で提供される、方法。
- 前記(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の満腹の誘導において、治療的に準有効である、請求項25に記載の方法。
- 哺乳動物の体重増加を制御する方法であって、該哺乳動物に、特定の量の(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の体重増加の制御において相乗効果を与える量で提供される、方法。
- 前記(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の体重増加の制御において、治療的に準有効である、請求項27に記載の方法。
- 肥満の予防または処置の方法であって、このような予防または処置を必要とする患者に、特定の量の(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される、方法。
- 前記(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効である、請求項29に記載の方法。
- 治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療によってヒトまたは動物の身体の5HT2C障害を処置する方法において使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物の肥満の予防または処置の方法において使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物の食物摂取を減少させる方法において使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物において満腹を誘導する方法において使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物の体重増加を制御する方法において使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療によってヒトもしくは動物の身体の5HT2C障害を予防するか、または処置するのに使用する医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物の肥満を予防するか、または処置するのに使用する医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物の食物摂取を減少させる方法において使用する医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物において満腹を誘導する方法において使用する医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物の体重増加を制御する方法において使用する医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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