CN102631349A

CN102631349A - 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法

Info

Publication number: CN102631349A
Application number: CN201210077623XA
Authority: CN
Inventors: 多米尼克.P.贝汉; 布赖恩.M.史密斯; 克里斯蒂娜.比耶宁
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2012-08-15
Also published as: WO2006071740A2; PL1833473T3; CN101123955B; EA200701357A1; CN102627607A; JP2008525480A; EP1833473B1; RS50997B; JP4886700B2; DE602005016601D1; US20090197868A1; HRP20090641T1; EA015012B1; SI1833473T1; IL183565A0; NZ589951A; AU2005322183B2; US20120252786A1; KR20070091030A; SG158168A1

Abstract

本发明涉及一种包含苯丁胺(phentermine)和选择性5HT-2C受体激动剂的组合物。此外，本发明还涉及一种包含苯丁胺和具有式(I)或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的选择性5HT-2C受体激动剂的组合物。这些组合物是有用的医药组合物，其用途包括治疗肥胖症。

Description

5HT2c受体调节剂组合物和使用方法

本申请为2005年12月21日提交的发明名称为“5HT_2c受体调节剂组合物和使用方法”的中国发明专利申请200580043743.6(PCT/US2005/046654)的分案申请。

技术领域

本发明涉及充当5HT_2C受体调节剂的化合物、包括所述化合物的组合物和使用所述化合物和组合物的方法。

背景技术

肥胖症是一种危及生命的病症，其因诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的伴发疾病而使得发病率和死亡率风险增加。

目前，在西方国家肥胖症是一种主要的健康问题，同时在一些第三世界国家肥胖症也呈日益增加趋势。肥胖人群数量的增加在很大程度上是由大部分人在生活中对于高脂肪含量食物的偏爱增加和活动减少引起的。过去10年里，在美国肥胖症的发生率已增加30％，因此，认为美国目前已有约30％的人肥胖。

将某个人归为超重还是肥胖一般是基于其体质指数(BMI)来确定的，所述体质指数是通过用体重(kg)除以身高的平方(m²)而计算得到。因此BMI的单位为kg/m²，并且可能计算与每十年寿命的最小死亡率相关的BMI范围。将BMI在25-30kg/m²的范围内定义为超重，而将BMI超过30kg/m²定义为肥胖(参看下表1)。

表1：通过体质指数(BMI)将体重归类

BMI	类别
		＜18.5	体重过轻
18.5-24.9	正常
		25.0-29.9	超重
30.0-34.9	肥胖(I级)
		35.0-39.9	肥胖(II级)
＞40	极度肥胖(III级)

随着BMI的增加，由和其它风险因素无关的多种原因引起死亡的风险也增加。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病(尤其高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(尤其癌症)和生殖疾病。研究表明，甚至适度的体重减轻也可与发展冠心病的风险的显著降低相应。

然而，BMI定义的问题在于，其没有考虑到体质比例，即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。为说明这一点，也可基于身体脂肪含量对肥胖加以定义：男性大于25％且女性大于30％。

肥胖同样也显著增加发展心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化疾病和心脏功能不全是最常见的由肥胖诱发的心血管并发症。据估计，如果所有的人都具有理想的体重，那么患冠状动脉功能不全的风险将降低25％，且患心脏功能不全和脑血管意外的风险将降低35％。在不到50岁超重30％的受检者中，冠状动脉疾病的发生率加倍。糖尿病患者的寿命将减少30％。45岁以后，糖尿病患者患显著心脏病的可能性比未患糖尿病的人高约3倍，而患中风的可能性将至少高5倍。这些发现重点关注糖尿病和冠心病的风险因素与有关基于预防肥胖来预防这些病况的综合方法的潜在价值之间的内在关系(Perry，I.J.等人，BMJ310，560-564(1995))。

糖尿病也已涉及于肾病、眼病和神经***问题的发展中。当肾脏的“过滤机制”受损时，会出现肾病(也称为肾病(nephropathy))，且过量的蛋白质将漏到尿液中且最终肾脏衰竭。糖尿病还是导致眼后部视网膜受损和患白内障与青光眼的风险增加的主导因素。最终，糖尿病将与神经损害、尤其腿和脚部神经损害相关，所述神经损害妨碍感知疼痛的能力并且导致严重感染。总的说来，糖尿病并发症在美国是引起死亡的主导原因之一。

最初的治疗方案是向患者提供饮食和生活方式的建议，诸如减少其饮食中的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这比较困难并且需要从药物治疗获得额外帮助来保持由这些努力获取的成果。

当前市场上销售的产品因缺乏功效或具有不可接受的副作用情况而无法成功治疗肥胖症。截至目前，最有效的药物为间接起效的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(d-fenfluramine)(Redux^TM)，但有关多达三分之一的患者心脏瓣膜缺损的报导导致其在1998年被FDA撤出市场。

此外，在美国和欧洲已将两种药物投放市场：奥利司他(Orlistat)(Xenical^TM)，即一种通过抑制胰脂肪酶来防止吸收脂肪的药物；和***(Sibutramine)(Reductil^TM)，即一种5-HT/去甲肾上腺素再吸收抑制剂。然而，与这些产品有关的副作用可限制其长期效用。据报导，以Xenical^TM进行治疗将在一些患者体内诱发胃肠不适，而***也已与一些患者血压升高有关。

五羟色胺(5-HT)神经传递在身体与精神病学病症的多个生理学过程起到重要作用。5-HT也已涉及摄食行为的调节。5-HT可能通过诱导饱胀或饱腹感的感觉从而较早停止进食且消耗较少热量起作用。已证实，5-HT对于5-HT_2C受体的刺激作用对于控制进食和d-芬氟拉明的抗肥胖作用起到重要作用。由于5-HT_2C受体在脑部(尤其在边缘结构、锥体束外路径、丘脑和下丘脑(即，PVN和DMH)中且主要在脉络丛中)以高密度表达，并且在周围组织中以低密度表达或不存在，故选择性5-HT_2C受体激动剂可为较有效和安全的抗肥胖剂。同时，5-HT_2C基因剔除小鼠超重并伴有认知障碍且易受疾病侵袭。

据信，5-HT_2C可对强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症起到作用。因此，激动剂可具有抗恐慌特性和对治疗性功能障碍有用的特性。

总的说来，5-HT_2C受体是一种以治疗肥胖症和精神病症为目标的受体，并且可发现，需要安全降低食物摄取和体重的选择性5-HT_2C激动剂。本发明针对这些目标以及其它重要的目标。

发明内容

第一方面，本发明提供一种包含苯丁胺(phentermine)和选择性5HT-2C受体激动剂的组合物。

第二方面，本发明提供一种根据第一方面的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)：

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；

其中：

R₁为H或C_1-8烷基；

R₂为C_1-8烷基、-CH₂-O-C_1-8烷基、-C(＝O)-O-C_1-8烷基、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基、OH或CH₂OH；

R_2a为H；

或R₂与R_2a一起形成-CH₂-CH₂-；

R₃和R₄各自独立地为H、卤素、全卤代烷基、CN、OR₅、SR₅、NHR₅、N(R₅)₂、OH、芳基或杂芳基，其中所述芳基可视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素、全卤代烷基和烷氧基的取代基取代，且所述杂芳基可视情况经至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基取代；

或R₃与R₄连同其所连接的原子可形成具有一个O原子的5元或6元杂环；

各R₅独立地为C_1-8烷基、C_1-8烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或全卤代烷基或烯丙基；以及

R₆为H或C_1-8烷基。

第三方面，本发明提供一种根据第二方面的组合物，其中：

R₃为卤素、全卤代烷基、CN、SR₅、NHR₅、N(R₅)₂、芳基或杂芳基，其中所述芳基可视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素、全卤代烷基和烷氧基的取代基取代，以及所述杂芳基可视情况经至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基取代；以及

R₄为H、卤素、全卤代烷基、CN、SR₅、NHR₅、N(R₅)₂、芳基或杂芳基，其中所述芳基可视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素、全卤代烷基和烷氧基的取代基取代，且所述杂芳基可视情况经至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基取代；

其中杂芳基为吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、噻唑基或噻二唑基。

第四方面，本发明提供一种根据第二方面或第三方面的组合物，其中R₁为H。此外，第四方面提供一种根据第二方面或第三方面的组合物，其中R₁为甲基。

第五方面，本发明提供一种根据第二方面、第三方面或第四方面的组合物，其中R₂为甲基、乙基、正丙基或异丙基。此外，第五方面提供一种根据第二方面、第三方面或第四方面的组合物，其中R₂为甲基或乙基。另外，第五方面提供一种根据第二方面、第三方面或第四方面的组合物，其中R₂与R_2a一起形成-CH₂CH₂-。

第六方面，本发明提供一种根据第二方面到第五方面的组合物，其中R₃为氯。此外，第六方面提供一种根据第二方面到第五方面的组合物，其中R₃为溴。另外，第六方面提供一种根据第二方面到第五方面的组合物，其中R₃为全卤代烷基。同时，第六方面提供一种根据第二方面到第五方面的组合物，其中R₃为CF₃。而且，第六方面提供一种根据第二方面到第五方面的组合物，其中R₃是选自由以下基团组成的群组：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基。

第七方面，本发明提供一种根据第二方面到第六方面的组合物，其中R₄是选自由以下基团组成的群组：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，所述基团视情况经一个或两个选自卤素或甲基的取代基取代。此外，第七方面提供一种根据第二方面到第六方面的组合物，其中R₄为视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素和烷氧基的取代基取代的苯基。

第八方面，本发明提供一种根据第二方面的组合物，其中：

R₂为甲基、乙基、异丙基或CH₂OH；或R₂与R_2a一起形成-CH₂CH₂-；

R₃为卤素或具有至多两个选自O、N和S的杂原子和至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基的5元杂芳基环；

R₄为H；具有至多两个选自O、N和S的杂原子和至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基的5元杂芳基环；或视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素和烷氧基的取代基取代的苯基；

R₆为H或甲基；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

此外，第八方面提供一种根据第二方面的组合物，其中：

R₁为H；

R₂为甲基；

R₃为氯、溴或噻吩基；

R₄为吡唑-3-基或苯基，其中所述吡唑-3-基视情况具有至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基，且所述苯基视情况具有单一卤素取代基；以及

R₆为H；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

另外，第八方面提供一种第二方面的组合物，其中：

R₁为H或Me；

R₂为Me、Et或OH；

R_2a为H；

R₃为F、Cl、Br、I、CF₃或2-氯苯基；

R₄为H；以及

R₆为H。

此外，第八方面提供一种第二方面的组合物，其中：

R₁为H；

R₂为C_1-8烷基；

R_2a为H；

R₃为卤素；

R₄为H；以及

R₆为H。

第九方面，本发明提供一种根据第一方面或第二方面的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂是选自由以下物质组成的群组：

8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-三氟甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-三氟甲基-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-溴-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-碘-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

7，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

7，8-二氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-氯-7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；和

8-氯-7-氟-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

此外，第九方面提供一种根据第一方面或第二方面的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

第十方面，本发明提供一种根据第一方面到第九方面的组合物，其另外包含一种医药学上可接受的载剂。

第十一方面，本发明提供一种减少哺乳动物食物摄取的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和所述苯丁胺是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。在一实施例中，单独(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的量和单独苯丁胺的量在治疗上对于减少所述哺乳动物食物摄取比较不有效(sub-effective)。

第十二方面，本发明提供一种诱导哺乳动物饱腹感的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和所述苯丁胺是以产生协同作用以诱导所述哺乳动物饱腹感的量提供。在一实施例中，单独(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的量和单独苯丁胺的量在治疗上对于诱导所述哺乳动物饱腹感比较不有效。

第十三方面，本发明提供一种控制哺乳动物体重增加的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和所述苯丁胺是以产生协同作用以控制所述哺乳动物体重增加的量提供。在一实施例中，单独(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的量和单独苯丁胺的量在治疗上对于控制所述哺乳动物体重增加比较不有效。

第十四方面，本发明提供一种预防或治疗肥胖症的方法，其包含向需要此预防或治疗的患者投与医药学有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和所述苯丁胺是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。在一实施例中，单独(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的量和单独苯丁胺的量在治疗上对于减少所述哺乳动物食物摄取比较不有效。

在一些实施例中，上述本发明方法中的一些方法另外包含鉴别受检者的步骤，所述受检者需要减少食物摄取、控制体重增加或治疗肥胖症，其中所述鉴别步骤是在向所述受检者投与所述医药学有效量的所述本发明的化合物或组合物之前进行。

申请者保留从本发明的任何实施例中除去一种或一种以上化合物的权利。申请者还保留从本发明的任何实施例中除去任何病症的权利。

附图说明

图1A-1G说明本发明所述的七种不同5HT-2C受体激动剂化合物对剥夺食物的大鼠的食物摄取的作用。

图2绘示苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物A)对大鼠摄食的超相加(supra additive)(协同)作用。

图3A和3B绘示苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物B)对雌性大鼠(图3A)和雄性大鼠(图3B)的食物摄取的超相加(协同)作用。

图4A和4B绘示苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂(R)-1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪(化合物B)对雌性大鼠(图3A)和雄性大鼠(图3B)的食物摄取的超相加(协同)作用。

具体实施方式

本发明涉及用于减少某些5HT-2C受体相关行为(诸如摄食)的5HT-2C受体激动剂化合物与其它试剂的组合。尽管本发明所述的5HT-2C受体激动剂化合物可用作医药中的单独活性剂(即单一疗法)，但其可有利地与可促进所述化合物的治疗作用的其它活性成分组合使用(即组合疗法)。因此，本发明一方面包括预防和/或治疗5HT-2C受体相关病况(诸如肥胖症或与其相关的病况)的方法，其包含向需要所述预防和/或治疗的个体投与包含一定量选择性5HT-2C受体激动剂与一定量一种或一种以上如本文所述的额外医药剂的组合。在一实施例中，单独选择性5HT-2C受体激动剂的量和一种或一种以上额外医药剂的量在治疗上对于预防和/或治疗所述病况比较不有效，但当组合时，这些化合物协同作用以预防或治疗所述病况。

例如，可与选择性5HT-2C受体激动剂组合使用的适当医药剂包括抗肥胖剂，诸如载脂蛋白B分泌物/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素A(CCK-A)激动剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如，***)、拟交感神经剂、β₃肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭(bromocriptine))、促黑素细胞激素受体类似物、***素1受体拮抗剂[例如，SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦素(leptin)(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如，四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)，即奥利司他)、减食欲剂(诸如，铃蟾肽(bombesin)激动剂)、神经肽Y拮抗剂、甲状腺激素拟似剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲素(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、睫状神经营养因子(诸如，从RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter&Gamble Company，Cincinnati，OH购得的Axokine^TM)、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、增食欲素受体拮抗剂(ghrelin receptorantagonist)、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲剂(例如，苯丁胺、吗吲哚(mazindol)和其类似物)和食欲抑制剂(例如布普品(bupropion))。

众所周知，或所属领域技术人员将易于根据本发明显而易见包括下文所述药剂的其它抗肥胖剂。

在一些实施例中，抗肥胖剂是选自由苯丁胺、奥利司他、***、溴隐亭、麻黄素(ephedrine)、瘦素和伪麻黄素组成的群组。在一实施例中，抗肥胖剂为苯丁胺。在另一实施例中，本发明的组合物和组合疗法是与锻炼和/或合理饮食相结合来投药。

应了解，本发明化合物与其它抗肥胖剂、减食欲剂、食欲抑制剂和相关药剂的组合疗法的范畴不限于上文所列者，大体上还包括与可用于治疗超重和肥胖个体的任何医药剂或医药组合物形成的任何组合。

除抗肥胖剂外，可与本发明化合物组合使用的其它适当的医药剂还包括可用于治疗伴发疾病的药剂。举例来说，超重或肥胖个体将因伴发疾病而增加其发病率和死亡率的风险，所述伴发疾病诸如(但不限于)充血性心力衰竭、II型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂异常、高胰岛素血症、高血压、胰岛素抵抗、高血糖症、视网膜病、肾病和神经病。对于本文所引用的一种或一种以上疾病的治疗包括使用此项技术中已知的属于下文所提及(但不限于)的药物种类的医药剂：磺酰脲、美格列奈(meglitinide)、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如，贝特类(fibrate)，其包括：非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)和其类似物；胆汁酸螯合剂，其包括：消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和其类似物；斯达汀(statin)；和烟酸)、抗血小板剂(例如，阿司匹林(aspirin)；和二磷酸腺苷受体拮抗剂，其包括克罗匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)和其类似物)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素(adiponectin)。

应了解，本发明化合物与其它医药剂的组合疗法的范畴不限于本文(上文或下文)所列者，大体上还包括与可用于治疗与超重和肥胖个体相关的疾病、病况或病症的任何医药剂或医药组合物形成的任何组合。

已将组合疗法用于治疗疾病；然而，由于某些药物可以有害的方式相互作用，故当组合药物时必须多加小心。一般预期治疗同一病况的两种药剂的组合将导致作用相加，意思是作用的程度为各药物单独作用的总和。申请者在本文中揭示，选择性5HT-2C激动剂和另一种药物(诸如苯丁胺)的组合可引起对食物摄取的超相加或协同作用(参看图2、3A和B、4A和B)。协同作用意思是，由组合疗法观察到的食物摄取的减少将高于通过将各化合物所引起的食物摄取的减少相加所见的减少。使用协同组合疗法的一个益处在于，需要较少的各化合物来达成食物摄取的显著减少，且因此治疗可引起较少副作用。在一些情况中，使用较少剂量未观察到副作用。同时，在一些情况中，一种药物的副作用概况可减轻或平衡另一种药物的副作用概况。举例来说，如果一种药物可导致血压增加，而另一种药物导致血压降低，那么组合疗法将不会影响血压。组合疗法的另一潜在益处在于，由于需要较少的化合物，所以可降低治疗的成本。

本申请案以全文引用的方式并入以下专利文献：2002年4月12日申请的美国临时申请案第60/372,058号；2002年8月23日申请的美国临时专利申请案第60/405,495号；2002年12月18日申请的美国临时专利申请案第60/434,607号；2003年4月10日申请的美国非临时专利申请案第10/410,991号；和2004年8月13日申请的美国非临时专利申请案第10/917,979号。本申请案主张2004年12月23日申请的美国临时申请案第60/638,667号和2005年6月8日申请的美国临时申请案第60/688,901号的优先权，且将所述专利以其全文引用的方式并入本文中。

一方面，本发明提供一种包含苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂的组合物。

苯丁胺(1，1-二甲基-2-苯基-乙胺)包括苯丁胺衍生物或其医药学上可接受的盐，诸如(但不限于)对氯苯丁胺(2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺)和其类似物。在一实施例中，苯丁胺为HCl盐的形式。

如本文所使用的术语“激动剂”是用来表示当与受体结合时活化细胞内反应或增强GTP与膜的结合的部分。在本发明的上下文中，本发明的包含5HT_2C受体激动剂的医药组合物可用于调节5HT_2C受体活性、减少食物摄取、诱导饱腹感(即，饱胀的感觉)、控制体重增加、治疗肥胖症、减小体重和/或影响代谢，从而使接受者减轻体重和/或保持体重。可将所述医药组合物用于体重增加为诸如肥胖症的疾病和/或病症的一种组成的病症和/或疾病的情况。

术语“拮抗剂”是用来表示在与激动剂(例如，内源性配体)相同的位点竞争性结合受体的部分，但其并不活化由活性形式受体引发的细胞内反应，且因此可由激动剂或部分激动剂抑制细胞内反应。在无激动剂或部分激动剂存在的情况下，拮抗剂并不能消除基线细胞内反应。

如本文所使用的术语“选择性5HT-2C受体激动剂”意思是与减少食物摄取的其它受体相比对5HT-2C受体具有选择性的激动剂化合物。举例来说，选择性5HT-2C受体激动剂对于5HT-2C受体比对于可减少食物摄取的另一受体(诸如5HT-1b受体)具有显著更高的结合亲和力。因此，例如，选择性5HT-2C受体激动剂对于5HT-2C受体的结合亲和力比对于诸如5HT-1b受体的另一受体的结合亲和力高10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或150倍或150倍以上。如所属领域技术人员所了解，例如可使用受体结合检定或功能检定来测定选择性。一种评定选择性的方式为：以潜在的选择性5HT-2C受体激动剂进行如本文所揭示的摄食检定(参看实例2)，且随后以选择性5HT-2C拮抗剂(例如，SB 242084(Sigma))激发动物。如果消除(或显著减小)食物摄取的影响，那么认为所述影响是通过5HT-2C受体而不是通过不同受体发生。

术语“选择性5HT-2C受体激动剂”不包括作为5HT释放剂的化合物，诸如右芬氟拉明(dexfenfluramine)；或作为5HT吸收抑制剂的化合物，诸如氟西汀(fluoxetine)。此外，术语“选择性5HT-2C受体激动剂”不包括对5HT-1b受体具有显著作用的非选择性5HT激动剂，诸如间氯苯基哌嗪(mCPP)或间三氟甲基苯基哌嗪(TEMPP)。举例来说，TFMPP使食物摄取减少；然而，当加入选择性5HT-2C拮抗剂(诸如SB 242084)时，食物摄取的减少并未消除。

如本文所揭示，本发明的组合物可包含苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂。苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂可作为单独实体传递，或苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂可组合形成一个实体。举例来说，苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂可作为两个单独的药丸或胶囊传递，或其可组合形成一个药丸或胶囊。

本发明还提供一种包含苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)：

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；

其中：

R₁为H或C_1-8烷基；

R_2a为H；

或R₂与R_2a一起形成-CH₂-CH₂-；

R₆为H或C_1-8烷基。

本发明的一些实施例涉及一种包含苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)：

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，

其中：

R₁为H或C_1-8烷基；

R_2a为H；

或R₂与R_2a一起形成-CH₂-CH₂-；

R₃为卤素、全卤代烷基、CN、SR₅、NHR₅、N(R₅)₂、芳基或杂芳基，其中所述芳基可视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素、全卤代烷基和烷氧基的取代基取代，且所述杂芳基可视情况经至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基取代；

R₆为H或C_1-8烷基；

其中杂芳基为吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、噻唑基或噻二唑基；

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；

其限制条件为：

(i)如果R₆不为H，那么R₃与R₄都不可为H；

(ii)如果R₁和R₂都为甲基且R₄为H，那么R₃不可为NHR₅或N(R₅)₂；以及

(iii)如果R₁和R₂都为甲基且R₄为H，那么R₃不可为咪唑、经取代咪唑或咪唑衍生物。

其中：

R₁为：-H或C_1-8烷基；

R₂为：C_1-8烷基、-CH₂-O-C_1-8烷基、-C(＝O)-O-C_1-8烷基、-C(＝O)-NH-C_1-8烷基、-OH或-CH₂OH；

R_2a为：-H；

或R₂与R_2a一起形成-CH₂-CH₂-；

R₃为：卤素、全卤代烷基或具有至多两个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基；

R₄为-H、卤素、全卤代烷基、-CN、-OR₅、-SR₅、-NHR₅、-N(R₅)₂、-OH、芳基或杂芳基，其中所述芳基可视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素、全卤代烷基和烷氧基的取代基取代，且所述杂芳基可视情况经至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基取代；

或：

R₃与R₄连同其所连接的原子形成具有一个O原子的5元或6元杂环；

R₆为-H或C_1-8烷基；

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；

其限制条件为：

如果R₆不为-H，那么R₄不可为-H；以及

如果R₁和R₂都为甲基且R₄为-H，那么R₃不可为咪唑、经取代咪唑或咪唑衍生物；

且其中：

芳基表示具有3到14个碳原子的单环或多环芳族基团；

杂芳基表示具有3到14个碳原子和1到4个选自O、N和S的环杂原子的单环或多环芳族基团；

烷氧基表示-O-烷基；

C_1-8烷基表示具有1到8个碳原子的直链、支链或环烃基；

C_1-8烯基表示具有1到8个碳原子和至少一个双键的直链、支链或环烃基；

除C_1-8烷基外的烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、环戊基甲基、正己基或环己基。

应了解，式(I)的化合物可具有一个或一个以上手性中心，并且可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。还应了解，本发明扩大到所有此类对映异构体、非对映异构体和其混合物，包括外消旋物。除非另作说明，否则式(I)和下文中的式子是用来表示所有个别异构体和其混合物。

还应了解，出于清晰起见的考虑在单独实施例中描述的本发明的某些特征也可以单一实施例的组合提供。相反，为简洁起见在单一实施例中描述的本发明的各种特征也可单独或以任何适当的次组合提供。本发明特别包含涉及由本文所述的通用化学式[例如，式(I)等]内所含变量(例如，R₁、R₂、R_2a、R₃、R₄、R₅、R₆等)表示的化学基团的所有实施例组合，就如同明确揭示所述实施例组合到所述组合包含产生稳定化合物(即，可分离、表征和测试生物活性的化合物)的化合物的程度。此外，本发明还特别包含描述所述变量的实施例中所列化学基团的所有次组合以及本文所述的用途和药物适应症的所有次组合，就如同所述化学基团次组合和用途与适应症的次组合中每一者都已在本文中得以明确解释。

如本文所使用的“经取代”表示化学基团中至少一个氢原子经非氢取代基或基团置换，所述非氢取代基或基团可为一价或二价。当所述取代基或基团为二价时，那么应了解，这一基团会经另一取代基或基团进一步取代。当本文中的化学基团“经取代”时，其可具有至多全价取代；例如，甲基可经1个、2个或3个取代基取代；亚甲基可经1个或2个取代基取代；苯基可经1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；萘基可经1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个取代基取代，诸如此类。同样，“经一个或一个以上取代基取代”是指基团经一个取代基到至多所述基团实际所允许的总数个取代基取代。另外，当基团经一个以上基团取代时，其可相同或其可不同。

如本文所使用的术语“烷基”是用来表示包括直链、直链和环状烃的烃基，例如包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、环戊基甲基、正己基、环己基和其类似基团。应了解，在本说明书上下文中，术语烷基是用来涵盖非环状烃基与环状烃基。在本发明化合物的一些实施例中，烷基为非环状烷基。在其它实施例中，烷基为环状烷基，且在其它实施例中，烷基为环状与非环状烷基。在未指定优先选择的情况下，术语“烷基”是用来表示环状与非环状基团。

如本文所使用的术语“烯基”是用来表示包括含有至少一个双键的直链、支链和环状烃的烃化合物，例如包括(但不限于)烯丙基、2-甲基-烯丙基、4-丁-3-烯基、4-己-5-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、环己-2-烯基和其类似基团。

如本文所使用的术语“卤素”具有其通常的第七周期元素的含义，包括F、Cl、Br和I。

术语“烷氧基”是用来表示具有式-O-烷基的取代基，包括-O-烯丙基。术语“低碳”当与诸如烷基的取代基组合使用时表示6个或6个以下碳原子。

术语“芳基烷基”或“芳烷基”是用来表示具有芳基取代基的烷基，例如苯甲基。术语“烷基芳基”或“烷芳基”是用来表示具有烷基取代基的芳基，例如4-甲基苯基。

如本文所使用的术语“芳基”是用来表示单环和多环芳族基团。尽管芳基可包括少至3个碳原子，但优选芳基具有6到约14个碳原子、更优选6到约10个碳原子。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基和芘基。

术语“杂芳基”是用来表示含有至少1个且优选1到4个环“杂”(即，非碳，例如O、N或S)原子的芳基。“杂芳基”的实例为衍生自具有1到4个氮原子、硫原子和/或氧原子的5元和6元芳基环化合物的基团，例如吡咯、吡唑、咪唑、***、四唑、吡啶、嘧啶、呋喃、吡喃、噻吩、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、噁唑、噻唑和噻二唑。

如本文所使用的术语杂芳基烷基意思是具有杂芳基取代基的烷基，例如具有结构-CH₂-吡咯-2-基的基团。

术语“经取代噻唑”意思是衍生自具有至少一个取代基的噻唑的基团。术语“噻唑衍生物”意思是稠环中的一者为噻唑的稠环***。

术语“经取代咪唑”意思是衍生自具有至少一个取代基的咪唑的基团。术语“咪唑衍生物”意思是稠环中的一者为咪唑的稠环***。

本文所揭示的化合物的某些取代基可视情况经取代，即其可视情况具有其它取代基。一些优选的取代基包括卤素、低碳烷基(包括但不限于，甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基和甲基环丙基)、烷氧基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基或三卤代烷氧基(例如，-O-CX₃，其中X为卤素)、-(CH₂)_yNH₂、-(CH₂)_yNHBoc、-N(R_4a)(R_4b)、苯基、甲氧基苯基和萘基。

在本说明书各处，本发明化合物的取代基都是以群组或范围形式揭示。特别预期，本发明包括所述群组和所述范围的成员的各个和每一个别次组合。举例来说，术语“C_1-8烷基”尤其是用来独立地揭示甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基、C₆烷基、C₇烷基和C₈烷基。

此外，本发明化合物涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂化物且尤其水合物；包括(但不限于)苯丁胺、苯丁胺衍生物(例如，对氯苯丁胺)、选择性5HT-2C受体激动剂(例如，式(I)的化合物)和其类似物。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：

R₃为卤素、全卤代烷基、CN、SR₅、NHR₅、N(R₅)₂、芳基或杂芳基，其中所述芳基可视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素、全卤代烷基和烷氧基的取代基取代，且所述杂芳基可视情况经至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基取代；且

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₁为H。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₁为甲基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₂为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₂为甲基或乙基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₂和R_2a一起形成-CH₂CH₂-。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₃为氯。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₃为溴。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₃为全卤代烷基。在一些实施例中，R₃为CF₃。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₃是选自由噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基组成的群组。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中R₄是选自由视情况经一个或两个选自卤素或甲基的取代基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基组成的群组，或其中R₄为视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素和烷氧基的取代基取代的苯基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₂为甲基、乙基、异丙基或CH₂OH；或R₂和R_2a一起形成-CH₂CH₂-。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₃为卤素，或具有至多两个选自O、N和S的杂原子和至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基的5元杂芳基环。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₄为H；具有至多两个选自O、N和S的杂原子和至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基的5元杂芳基环；或视情况经至多两个选自C_1-8烷基、卤素和烷氧基的取代基取代的苯基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₆为H或甲基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₁为H。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₂为甲基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₃为氯、溴或噻吩基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₄为吡唑-3-基或苯基，其中所述吡唑-3-基视情况具有至多两个选自卤素和C_1-8烷基的取代基，且所述苯基视情况具有单一卤素取代基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₆为H。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₁为H或Me。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₂为Me、Et或OH。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R_2a为H。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₃为F、Cl、Br、I、CF₃或2-氯苯基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₄为H。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₂为C_1-8烷基。

在本发明的一些实施例中，选择性5HT-2C受体激动剂具有式(I)，其中：R₃为卤素。

本发明提供一种包含苯丁胺和如本文所述的选择性5HT-2C受体激动剂的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂是选自由以下物质组成的群组：

8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-三氟甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

S-三氟甲基-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-S-苯并氮杂卓；

8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-溴-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-碘-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

7，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

7，8-二氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

S-氯-7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；和

8-氯-7-氟-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

本发明的化合物可含有一个或一个以上不对称碳原子，因此，所述化合物可以不同立体异构体的形式存在。例如，所述化合物可为外消旋物或光学活性形式。光学活性形式可通过解析外消旋物或通过不对称合成获得。在一些实施例中，式(I)化合物为R对映异构体。在一些实施例中，式(I)化合物为S对映异构体。在一些实施例中，式(I)化合物为不同的对映异构体混合物。

在一实施例中，本发明提供一种包含苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

本发明的化合物和组合物可视情况以医药学上可接受的盐的形式存在，包括由医药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药学上可接受的酸加成盐。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸(isethionic)、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸和其类似酸，诸如Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中所列且以引用的方式并入本文中的医药学上可接受的盐。

酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在替代情况中，可将游离碱溶解于含有适当酸的适当溶剂中，并且通过蒸发溶剂或另外使盐与溶剂分离来分离盐。本发明化合物可使用所属领域技术人员已知的方法与标准的低分子量溶剂形成溶剂化物。

本发明的组合物可常规地以单位剂型投与，并且可通过医药技术中已知的任何方法制备，例如，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所述的方法。

本发明还提供如上文所述的本发明组合物，其另外包含医药学上可接受的载剂。举例来说，本发明提供一种组合物，其包含苯丁胺和(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和医药学上可接受的载剂。因此，本发明提供含有苯丁胺和选择性5HT-2C激动剂的医药组合物。医药组合物是一种包含至少一种活性成分和至少一种不为活性成分的成分(例如且不限于，填充剂、染料或用于延缓释放的机械)的组合物，因此所述组合物可易于用于在哺乳动物(例如且不限于，人类)体内得到指定的有效结果。

根据本发明的另一方面，提供本发明的组合物用于治疗。所述组合物可用于预防或治疗与5-HT_2C受体功能有关的病症。

根据本发明的另一方面，提供本发明的组合物用于制造用于预防或治疗本文所揭示的病症的药物的用途。在优选实施例中，提供本发明的组合物用于制造用于预防或治疗肥胖症的药物的用途。

本文所研发出的数据支持以下结论：当前所揭示的本发明的组合物可用于治疗或预防哺乳动物(包括但不限于，人类)的临床肥胖症或超重病症。本发明的组合物可经口、舌下、不经肠、经直肠、局部投药或通过透皮贴片投与。透皮贴片通过以最少降解药物的有效方式提供药物供吸收而以受控速率分配药物。通常，透皮贴片包含不可渗透的衬底层、单一压敏性粘合剂和可移除保护层与释放衬垫。所属领域技术人员基于所属领域技术人员的需要将了解和理解适用于制造所需有效透皮贴片的技术。

除中性形式的本发明的组合物外，通过适当加入不改变化合物的受体特异性的可离子化取代基，也可形成所述组合物的生理学上可接受的盐，并将其用作治疗剂。将需要各种量的本发明的组合物来达成所需的生物作用。所述量将视诸如以下因素而定：特定组成、预定的用途、投药方式和所治疗个体的病况-所有这些给药参数都在医药技术领域技术人员的技术水平内。预期典型剂量可在每公斤哺乳动物体重0.001到200mg的范围内。举例来说，典型剂量可在每公斤哺乳动物体重0.001到0.01、0.01到0.1、0.1到1、1到10、10到100或100到200mg的范围内。单位剂量可含有1到200mg本发明的组合物，并且可一天独立地或以多剂形式投与一次或一次以上。举例来说，单位剂量可含有1到10、10到50、50到100、100到150或150到200mg本发明的组合物，并且可一天独立地或以多剂形式投与一次或一次以上。

本发明的组合物可与固体或液体形式的载剂组合在单位剂量配方中。医药载剂必须与组合物中的其它成分可相容，且必须为个别接受者所耐受。其它生理学活性成分可视需要且视所述成分是否可与组合物中的其它成分相容而并入本发明的医药组合物中。可通过任何适当的方法，通常通过将活性化合物与液体或细粉状固体载剂或二者以所需比例混合且随后视需要使所得混合物形成所需形状来制备配方。

常规赋形剂可以经口投与的片剂和胶囊的形式使用，所述赋形剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂。经口投与的液体制剂可为溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可为在使用前经水或另一适当的液体媒剂复水的干粉形式。可将其它添加剂加入液体制剂中，所述其它添加剂诸如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包括可食用油)、防腐剂和调味剂和着色剂。不经肠剂型可通过以下步骤制备：将本发明的化合物溶解于适当的液体媒剂中，并且过滤灭菌溶液，随后填充和密封适当小瓶或安瓿。这些仅为此项技术中众所周知的用于制备剂型的多种适当方法的少数实例。

应注意，本发明的组合物不打算仅用于人类，且也用于其他非人类哺乳动物。事实上，近来动物健康领域的进展要求考虑将本发明的组合物用于治疗家畜(例如，猫和狗)和无明显疾病或病症的其他家畜(例如食用动物，诸如奶牛、鸡、鱼等)的肥胖症。所属领域技术人员易于相信和了解在所述设定中所述组合物的效用。

组合物中式(I)的选择性5HT-2C受体激动剂可易于根据多种合成处理制备，所有这些方法将为所属领域技术人员所熟悉。代表性通用合成法描述于下文的流程I中。

流程I

通用反应流程

所属领域技术人员将理解，可根据流程I制备本发明所述的多种选择性5HT-2C受体激动剂化合物。举例来说，通过以具有多个取代基R₁和R₂中的任一个的经适当取代的2-苯基乙胺基化合物A′起始，可制备相应的7-和/或8-经取代1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物H)。可根据下文合成实例9和10的通用程序，例如通过用过量的三聚甲醛(用于甲基化)或较高级别醛处理，随后用NaBH₃CN还原来实现N烷基化。此外，通过以具有多个取代基R₁和R₂中的任一个的经适当取代的1-烷基-2-苯基乙胺基化合物A′起始，可制备相应的7-和/或8-经取代2，5-二烷基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓化合物。

在合成本发明的多种化合物时，可需要保护基在合成过程中保护各种官能团。适于多种合成转化的代表性保护基揭示于Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版.John Wiley&Sons，New York，1991中，所述文献的揭示内容是以其全文引用的方式并入本文中。

本发明提供一种减少哺乳动物食物摄取的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含选择性5HT-2C受体激动剂和一定量苯丁胺的组合，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂和苯丁胺是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。举例来说，本发明提供一种减少哺乳动物食物摄取的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和苯丁胺是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。在一实施例中，单独选择性5HT-2C受体激动剂(例如，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓)的量和/或单独苯丁胺的量在治疗上对于减少所述哺乳动物食物摄取有效(即，展示统计学显著的作用)，并且所述化合物是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。

在一实施例中，单独选择性5HT-2C受体激动剂(例如，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓)的量和/或单独苯丁胺的量在治疗上对于减少所述哺乳动物食物摄取比较不有效。如本文所使用的“在治疗上比较不有效”意思是5HT-2C激动剂和/或苯丁胺是以对所测量的参数不具有统计学上显著的作用的量提供。举例来说，单独选择性5HT-2C受体激动剂(例如，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓)的量和/或单独苯丁胺的量在治疗上可能对于减少所述哺乳动物食物摄取无效。由于选择性5HT-2C受体激动剂和苯丁胺的组合具有协同作用(例如参看图2、图3A和3B和图4A和4B)，所以组合疗法可在治疗上有效，而各化合物单独在治疗上比较不有效(例如，包括当所述化合物无效的情况)。在治疗方法中，使用选择性5HT-2C受体激动剂与苯丁胺的组合的治疗有效剂量。

本发明还提供一种诱导哺乳动物饱腹感的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量选择性5HT-2C受体激动剂和一定量苯丁胺的组合，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂和苯丁胺是以产生协同作用以诱导所述哺乳动物饱腹感的量提供。举例来说，本发明提供一种诱导哺乳动物饱腹感的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和/或一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和苯丁胺是以产生协同作用以诱导所述哺乳动物饱腹感的量提供。在一实施例中，单独选择性5HT-2C受体激动剂(例如，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓)的量和/或单独苯丁胺的量在治疗上对于诱导所述哺乳动物的饱腹感比较不有效或无效。

此外，本发明提供一种控制哺乳动物体重增加的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量选择性5HT-2C受体激动剂和一定量苯丁胺的组合，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂和苯丁胺是以产生协同作用以控制所述哺乳动物体重增加的量提供。举例来说，本发明提供一种控制哺乳动物体重增加的方法，其包含向所述哺乳动物投与医药学有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和苯丁胺是以产生协同作用以控制所述哺乳动物体重增加的量提供。在一实施例中，单独选择性5HT-2C受体激动剂(例如，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓)的量和/或单独苯丁胺的量在治疗上对于控制所述哺乳动物体重增加比较不有效或无效。

本发明另外提供一种预防或治疗肥胖症或其相关的病况的方法，其包含向需要所述预防或治疗的患者投与治疗有效量的包含一定量选择性5HT-2C受体激动剂和一定量苯丁胺的组合，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂和苯丁胺是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。举例来说，本发明另外提供一种预防或治疗肥胖症或与其相关的病况的方法，其包含向需要所述预防或治疗的患者投与治疗有效量的包含一定量(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和一定量苯丁胺的组合，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和苯丁胺是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。在一实施例中，单独选择性5HT-2C受体激动剂(例如，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓)的量和/或单独苯丁胺的量在治疗上对于减少所述哺乳动物食物摄取比较不有效或无效。例如，与肥胖症相关的病况包括II型糖尿病、动脉粥样硬化症、高血压、X综合症和其类似病况。在一些实施例中，所述病症为肥胖症。

本发明还提供上文所揭示的方法，其另外包含鉴别受检者的步骤，所述受检者需要预防或治疗肥胖症或与其相关的病况，其中所述鉴别步骤是在向所述受检者投与所述治疗有效量的所述化合物之前进行。

本发明一方面涉及一种治疗肥胖症或与其相关的病况的方法，其包含向罹患所述病况的受检者投与治疗有效量的包含如本文所述的选择性5HT-2C受体激动剂和苯丁胺的组合物、优选为医药组合物形式。

本发明一方面涉及一种用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中的组合物，其包含选择性5HT-2C受体激动剂或苯丁胺。举例来说，本发明提供一种用于通过疗法来治疗人体或动物体5HT-2C病症的方法中的本发明组合物。本发明还提供一种用于预防或治疗哺乳动物肥胖症的方法中、用于减少哺乳动物食物摄取的方法中、用于诱导哺乳动物饱腹感的方法中和/或用于控制哺乳动物体重增加的方法中的本发明组合物。

本发明一方面涉及一种供制造用于通过疗法来预防或治疗人体或动物体5HT-2C病症的药物的本发明组合物。举例来说，本发明一方面涉及一种供制造用于预防或治疗肥胖症或与其相关的病况的药物的组合物，其包含选择性5HT-2C受体激动剂和苯丁胺。在一些实施例中，所述病症为肥胖症。此外，例如，本发明提供一种制造用于减少哺乳动物食物摄取的方法中的药物、制造用于诱导哺乳动物饱腹感的方法中的药物和/或制造用于控制哺乳动物体重增加的方法中的药物的本发明组合物。

在一些实施例中，本发明提供缓解本文所提及的疾病、病况或病症中的任一种的症状的方法。

应了解，本发明方法中的步骤无需进行任何特定数目的次数或以任何特定次序进行。所属领域技术人员将在检验其以下实例时对本发明的其它目的、益处和新颖特征显而易见，所述实例是出于说明而非限制的目的。

实例

合成实例

实例1：(R，S)8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-3-甲氧基苯乙胺

将3-甲氧基苯乙胺(10.0g，64.0mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液冷却到0℃，并用吡啶(6.5mL，83.5mmol)处理，接着逐滴加入三氟乙酸酐(17.9g，83.5mmol)并且在温到20℃的同时搅拌所得混合物3小时。用EtOAc(500mL)稀释产物混合物，依次用10％HCl水溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到15.8g黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(dd，J＝8,8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.30(bs，1H)，3.80(s，3H)，3.62(dd，J＝7,7Hz，2H)，2.86(dd，J＝7,7Hz，2H)。C₁₁H₁₂F₃NO₂+H的MS计算值：248；观察值：248。

N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺

将N-三氟乙酰基-3-甲氧基苯乙胺(15.8g，64mmol)在甲醇(325mL)中的溶液冷却到-78℃，并用CaCO₃(14.7g，145mmol)处理，接着用ICl(29g，181mmol)在甲醇(40mL)中的溶液处理。在搅拌整夜下，将反应温到20℃，且随后过滤，浓缩，将其溶于EtOAc(200mL)中，用5％亚硫酸氢钠水溶液(100mL)洗涤两次，用盐水(100mL)洗涤一次，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到23.8g白色固体状粉末。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.68(d，J＝9Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.57(d，J＝9Hz，1H)，6.42(bs，1H)，3.77(s，3H)，3.61(dd，J＝7,7Hz，2H)，2.99(dd，J＝7,7Hz，2H)。C₁₁H₁₁F₃INO₂+H的MS计算值：374；观察值：374。

N-烯丙基，N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺

依次用K₂CO₃(12.4g，89.8mmol)、KOH(11.6g，207mmol)、n-Bu₄NBr(2.2g，6.9mmol)和烯丙基溴(10.7g，89.8mmol)处理N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺(23.8g，63.8mmol)在甲苯(425mL)中的溶液。在80℃下搅拌混合物3.5小时，将其冷却到20℃，用10％HCl水溶液酸化，分离并用***(500mL)萃取水相。用盐水(200mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到20.5g棕色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，旋转异构体混合物d 7.67(m，1H)，6.80(m，1H)，6.57(m，1H)，5.9-5.6(bm，1H)，5.27(m，2H)，4.11(d，J＝6Hz，0.5H)，3.85(d，J＝6Hz，0.5H)，3.77(m，3H)，3.55(m，2H)，3.00(m，2H)。C₁₄H₁₅F₃INO₂+H的MS计算值：414，观察值：414。

N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用KOAc(14.6g，149mmol)、n-Bu₄NBr(16.0g，50mmol)、PPh₃(1.3g，5.0mmol)、Pd(OAc)₂(0.56g，2.5mmol)处理N-烯丙基，N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺(20.5g，50mmol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液，并在90℃下搅拌整夜。将产物混合物冷却到20℃，过滤，用水(500mL)稀释并且用***(3×500mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生6.6g黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(d，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.34-5.19(m，2H)，4.40(m，2H)，3.83(m，2H)，3.80(s，3H)，3.00(m，2H)。C₁₄H₁₄F₃NO₂+H的MS计算值：285；观察值：285。

N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用10％Pd/C(0.75g，2.3mmol)处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-亚甲基-2，3，4，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓(6.6g，23.2mmol)在乙醇(100mL)中的溶液，并在氢气氛下搅拌整夜。使产物混合物滤过硅藻土和二氧化硅垫并且移除溶剂得到6.27g白色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.10(m，1H)，6.74(m，1H)，6.68(m，1H)，4.1-3.8(bm，2H)，3.8(s，3H)，3.5(m，1.5H)，3.4(m，0.5H)，3.2-2.9(bm，4H)，1.32(m，3H)。C₁₄H₁₆F₃NO₂+H的MS计算值：288；观察值：288。

N-三氟乙酰基-8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-溴代琥珀酰亚胺(0.852g，4.79mmol)处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.25g，4.35mmol)在乙腈(40mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用EtOAc稀释产物混合物，用饱和亚硫酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生1.55g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.34(s，1H)，6.65(m，1H)，3.87(s，3H)，3.81(m，1H)，3.55(m，1.3H)，3.37(m，0.7H)，3.2-2.9(bm，4H)，1.30(m，3H)。C₁₄H₁₅BrF₃NO₂+H的MS计算值：366；观察值：366。

8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(25mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.95g，2.59mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(100mL)稀释产物混合物，用EtOAc(100mL)萃取两次，用盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.687g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(s，1H)，6.34(s，1H)，3.87(s，3H)，3.1-2.9(m，6H)，2.75(m，1H)，2.60(bs，1H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)。C₁₂H₁₆BrNO+H的MS计算值：270；观察值：270。

实例2：(R，S)8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-氯代琥珀酰亚胺(0.357g，2.67mmol)处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.900g，2.67mmol)在乙腈(30mL)中的溶液，并在70℃下搅拌整夜。用水(100mL)稀释产物混合物，用EtOAc(100mL)萃取两次，用盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的20％EtOAc，二氧化硅)产生0.399g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.17(s，1H)，6.68(m，1H)，3.88(s，3H)，3.78(m，1H)，3.6-3.3(m，2H)，3.2-2.9(m，4H)，1.34(m，3H)。C₁₄H₁₅ClF₃NO₂+H的MS计算值：322；观察值：322。

8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(20mL)处理N-三氟乙酰基-8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.399g，1.24mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(100mL)稀释产物混合物，用EtOAc(100mL)萃取两次，用盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.306g黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.05(s，1H)，6.59(s，1H)，3.80(s，3H)，3.0-2.8(m，6H)，2.62(m，1H)，2.16(bs，1H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)。C₁₂H₁₆ClNO+H的MS计算值：226；观察值：226。

实例3：(R，S)8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用CaCO₃(1.06g，10.44mmol)、随后用ICl(1.70g，10.44mmol)在甲醇(10mL)中的溶液处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.50g，5.22mmol)在甲醇(70mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。过滤产物混合物，浓缩，将其溶解于EtOAc(200mL)中，用5％亚硫酸氢钠水溶液(100mL)萃取两次，用盐水(100mL)萃取一次，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生1.54g白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.55(m，1H)，6.57(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(m，1H)，3.60-3.30(m，2H)，3.20-2.80(m，4H)，1.30(m，3H)。C₁₄H₁₅F₃INO₂+H的MS计算值：414；观察值：414。

8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(20mL)处理N-三氟乙酰基-8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.600g，1.45mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并在50℃下搅拌3小时。用水(100mL)稀释产物混合物，用EtOAc(100mL)萃取两次，用盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.425g黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52(s，1H)，6.57(s，1H)，3.86(s，3H)，3.12-3.06(m，4H)，2.95(m，2H)，2.75(m，1H)，2.43(bs，1H)，1.33(d，J＝8Hz，3H)。C₁₂H₁₆INO+H的MS计算值：318；观察值：318。

实例4：(R，S)8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

逐滴用BBr₃(9.4mL在CH₂Cl₂中的1.0M溶液，9.4mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.50g，4.10mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液，并在温到20℃的同时搅拌混合物整夜。逐滴加入水来中止过量的BBr₃，用***(200mL)稀释混合物，用Na₂CO₃(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生1.25g白色固体泡沫状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.25(s，1H)，6.79(m，1H)，3.79(m，1H)，3.7-3.3(m，2H)，3.2-2.8(m，4H)，1.32(m，3H)。

8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(20mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.655g，1.89mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(100mL)稀释产物混合物，用EtOAc(100mL)萃取两次，用盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.460g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.11(s，1H)，6.65(s，1H)，2.90(m，1H)，2.73(m，5H)，2.55(m，1H)，1.19(d，J＝7Hz，3H)。C₁₁H₁₄BrNO+H的MS计算值：256；观察值：256。

实例5：(R，S)7-烯丙氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用烯丙基溴(0.155g，1.28mmol)和DBU(0.195g，1.28mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.150g，0.426mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，且接着在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(50mL)稀释产物混合物，用5％HCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生0.149g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.34(s，1H)，6.65(m，1H)，6.04(m，1H)，5.47(d，J＝17Hz，1H)，5.30(d，J＝9Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.80(m，1H)，3.6-3.3(m，3H)，3.2-2.8(m，4H)，1.31(m，3H)。C₁₆H₁₇BrF₃NO₂+H的MS计算值：392；观察值：392。

7-烯丙氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(35mL)处理N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.18g，3.00mmol)在甲醇(35mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(200mL)稀释产物混合物，用EtOAc(200mL)萃取两次，用盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.880g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(s，1H)，6.63(s，1H)，6.04(m，1H)，5.47(d，J＝17Hz，1H)，5.29(d，J＝11Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.01(m，3H)，2.89(m，3H)，2.75(m，1H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)。C₁₄H₁₈BrNO+H的MS计算值：296；观察值：296。

实例6：(R，S)7-苯甲氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-苯甲氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用苯甲基溴(0.072g，0.64mmol)、DBU(0.100g，0.64mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.075g，0.213mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，且在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(50mL)稀释产物混合物，用5％HCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生0.081g澄清油状物。C₂₀H₁₉BrF₃NO₂+H的MS计算值：442；观察值：442。

7-苯甲氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(20mL)处理N-三氟乙酰基-7-苯甲氧基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.81g，1.83mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(200mL)稀释产物混合物，用EtOAc(200mL)萃取两次，用盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.412g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.30(dd，J＝7,8Hz，2H)，7.23(m，2H)，6.61(s，1H)，5.03(s，2H)，2.94(m，3H)，2.81(m，3H)，2.62(m，1H)，2.30(bs，1H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)。C₁₈H₂₀BrNO+H的MS计算值：346；观察值：346。

实例7：(R，S)8-溴-7-乙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-溴-7-乙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用乙基碘(0.016g，0.102mmol)、DBU(0.016g，0.102mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.015g，0.043mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，且在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(10mL)稀释产物混合物，用5％HCl水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生0.010g澄清油状物。

8-溴-7-乙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(1mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-乙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.010g，0.026mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(3mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(3mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.007g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(s，1H)，6.63(s，1H)，4.07(q，J＝6Hz，2H)，3.03(m，3H)，2.91(m，3H)，2.73(m，1H)，2.26(bs，1H)，1.46(t，J＝6Hz，3H)，1.32(d，J＝7Hz，3H)。C₁₅H₁₇BrF₃NO₂+H的MS计算值：380；观察值：380。

实例8：(R，S)8-溴-7-异丙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-溴-7-异丙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用异丙基溴(0.037g，0.297mmol)、DBU(0.048g，0.205mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.035g，0.099mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，且在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(10mL)稀释产物混合物，用5％HCl水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生0.014g澄清油状物。C₁₆H₁₉BrF₃NO₂+H的MS计算值：394；观察值：394。

8-溴-7-异丙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(1mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-异丙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.014g，0.035mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(3mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(3mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.008g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(s，1H)，6.64(s，1H)，4.48(m，1H)，2.98(m，3H)，2.87(m，3H)，1.36(m，6H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)。C₁₄H₂₀BrNO+H的MS计算值：298；观察值：298。

实例9：(R，S)N-甲基-8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用过量的三聚甲醛、***中的1.0M HCl(0.004mL，0.004mmol)、NaBH₃CN(1.0mg，0.013mmol)处理8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(6mg，0.022mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用5％NaOH水溶液(5mL)稀释产物混合物，用CH₂Cl₂(各5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥已合并的有机相并浓缩。快速色谱(CH₂Cl₂中的10％MeOH，二氧化硅)产生5mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31(s，1H)，6.66(s，1H)，3.87(s，3H)，3.26(bm，2H)，3.01(bs，1H)，2.85(m，2H)，2.45(s，3H)，2.45-2.25(m，2H)，1.36(d，J＝7Hz，3H)。C₁₃H₁₈BrNO+H的MS计算值：284；观察值：284。

实例10：(R，S)N-丙基-8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用丙醛(5.0mg，0.067mmol)、***中的1.0M HCl(0.004mL，0.004mmol)、NaBH₃CN(1.0mg，0.013mmol)处理8-溴-7-甲氧基-1-甲基-1，2，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(6mg，0.022mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用5％NaOH水溶液(5mL)稀释产物混合物，用CH₂Cl₂(各5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥已合并的有机相并浓缩。快速色谱(CH₂Cl₂中的10％MeOH，二氧化硅)产生4mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.33(s，1H)，6.87(s，1H)，3.84(s，3H)，3.25(m，2H)，3.11(m，2H)，2.97(m，1H)，2.78(bm，2H)，2.63(bm，2H)，1.67(m，2H)，1.38(d，J＝7Hz，3H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。C₁₅H₂₂BrNO+H的MS计算值：312；观察值：312。

实例11：(R，S)7-羟基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-羟基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用BBr3(0.40mL在CH₂Cl₂中的1.0M溶液，0.40mmol)处理N-三氟乙酰基-8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(80mg，0.19mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水中止过量的BBr₃并用***(20mL)稀释产物混合物，用Na₂CO₃(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生74mg白色固体。C₁₃H₁₃F₃INO₂+H的MS计算值：400；观察值：400。

7-羟基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-7-羟基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(25mg，0.063mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到13mg白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.46(s，1H)，6.64(s，1H)，3.16(m，3H)，2.94(m，3H)，2.81(m，1H)，1.35(d，J＝7Hz，3H)。C₁₁H₁₄INO+H的MS计算值：304；观察值：304。

实例12：(R，S)7-烯丙氧基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用烯丙基溴(18mg，0.15mmol)、DBU(23mg，0.15mmol)处理N-三氟乙酰基-7-羟基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(30mg，0.075mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，且在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(10mL)稀释产物混合物，用5％HCl水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生23mg澄清油状物。C₁₆H₁₇F₃INO₂+H的MS计算值：440；观察值：440。

7-烯丙氧基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-n四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(23mg，0.058mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到18mg白色固体。C₁₄H₁₈INO+H的MS计算值：344；观察值：344。

实例13：(R，S)3，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-7-氮杂-环庚茚

N-三氟乙酰基-3，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-7-氮杂-环庚茚

用KOAc(106mg，1.08mmol)、n-Bu₄NBr(116mg，0.360mmol)、PPh₃(13mg，0.036mmol)、Pd(OAc)₂(4mg，0.018mmol)处理N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(158mg，0.360mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液，并在100℃下搅拌整夜。过滤产物混合物，加入水(10mL)且随后用EtOAc(10mL)萃取两次。用盐水(10mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的5％EtOAc，二氧化硅)产生15mg澄清油状物。C₁₆H₁₆F₃NO₂+H的MS计算值：312；观察值：312。

3，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-7-氮杂-环庚茚

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-3，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-7-氮杂-环庚茚(15mg，0.048mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到10mg白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，3.12(m，1H)，2.97(m，4H)，2.85(m，1H)，2.64(bm，1H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝8Hz，3H)。C₁₄H₁₇NO+H的MS计算值：216；观察值：216。

实例14：(R，S)7-烯丙氧基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-氯-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用BBr₃(0.30mL在CH₂Cl₂中的1.0M溶液，0.30mmol)处理N-三氟乙酰基-8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(48mg，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水中止过量的BBr₃，并用***(20mL)稀释所得混合物，用Na₂CO₃(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生24mg白色固体。C₁₃H₁₃ClF₃NO₂+H的MS计算值：308；观察值：308。

N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用烯丙基溴(18mg，0.15mmol)、DBU(23mg，0.15mmol)处理N-三氟乙酰基-8-氯-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(24mg，0.078mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，且在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(10mL)稀释产物混合物，用5％HCl水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生23mg白色固体。C₁₆H₁₇ClF₃NO₂+H的MS计算值：348；观察值：348。

7-烯丙氧基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(23mg，0.066mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到19mg白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.12(s，1H)，6.81(s，1H)，6.03(m，1H)，5.43(d，J＝17Hz，1H)，5.24(d，J＝10Hz，1H)，4.57(d，J＝5Hz，2H)，3.1-2.9(m，5H)，2.81(m，1H)，2.63(m，1H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)。

实例15：(R，S)7-甲氧基-1-甲基-8-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-甲基-8-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用噻吩-2-硼酸(36mg，0.28mmol)、K₂CO₃(58mg，0.42mmol)、水(0.1mL)、Pd(PPh₃)₄(16mg，0.014mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-甲氧基-1-甲基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂卓(51mg，0.14mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液，并在100℃下搅拌整夜。用EtOAc稀释产物混合物，过滤，将其吸附于二氧化硅上，并通过快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)纯化得到28mg黄色固体。C₁₈H₁₈F₃NO₂S+H的MS计算值：370；观察值：370。

7-甲氧基-1-甲基-8-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-甲基-8-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(28mg，0.076mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在50℃下搅拌0.5小时。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到18mg黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.27(d，J＝6Hz，1H)，7.07(dd，J＝4,6Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.90(s，3H)，3.1-2.9(m，6H)，2.80(m，1H)，2.22(bs，1H)，1.38(d，J＝7Hz，3H)。C₁₆H₁₉NOS+H的MS计算值：274；观察值：274。

实例16：(R，S)8-氰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-氰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用CuCN(20mg，0.24mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(18mg，0.05mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并在200℃下微波处理混合物0.5小时。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的35％EtOAc，二氧化硅)产生10mg澄清油状物。C₁₅H₁₅F₃N₂O₂+H的MS计算值：313；观察值：313。

8-氰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-8-氰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(10mg，0.032mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到6.0mg白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.33(s，1H)，6.93(s，1H)，3.91(s，3H)，3.18-2.97(m，5H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，1.33(d，J＝8Hz，3H)。C₁₃H₁₆N₂O+H的MS计算值：217；观察值：217。

实例17：(R，S)8-溴-1-环丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-1-环丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

在0℃下用二氯甲烷中的三氟乙酸(0.5mL)处理二乙基锌(1mL，1M在己烷中)在二氯甲烷(1mL)中的溶液并搅拌混合物15min。接着，加入二氯甲烷(0.5mL)中的二碘甲烷(0.280g，1.0mmol)，并搅拌15分钟。加入二氯甲烷(1mL)中的N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.075g，0.26mmol)，并在0℃下搅拌混合物30分钟，且接着在20℃下搅拌2小时。用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)中止产物混合物，用CH₂Cl₂(20mL)萃取2次，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)洗涤，用H₂O(10mL)洗涤并浓缩。快速色谱(己烷中的7％EtOAc，二氧化硅)产生0.050g白色固体。C₁₅H₁₆F₃NO₂+H的MS计算值：300；观察值：300。

N-三氟乙酰基-8-溴-1-环丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-溴代琥珀酰亚胺(0.032g，0.18mmol)处理N-三氟乙酰基-1-环丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.025g，0.08mmol)在乙腈(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌2小时。浓缩产物混合物，且随后通过快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)纯化得到0.014g白色固体。C₁₅H₁₅BrF₃NO₂+H的MS计算值：378；观察值：378。

8-溴-1-环丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(1mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1-环丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.014g，0.037mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌2小时。用盐水(10mL)稀释产物混合物，用EtOAc(10mL)萃取两次，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.008g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.26(s，1H)，6.78(s，1H)，3.83(s，3H)，3.02(m，2H)，2.92(m，2H)，2.67(s，2H)，0.91(m，2H)，0.85(m，2H)。C₁₃H₁₆BrNO+H的MS计算值：282；观察值：282。

实例18：(R，S)8-溴-1-羟甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-1-羟甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用BH₃-THF复合物(0.36mL，1M在THF中)处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.100g，0.35mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌30min。依次加入水(0.5mL)、饱和NaHCO₃水溶液(0.5mL)和30％H₂O₂(0.2mL)并在20℃下搅拌反应30min。用EtOAc(10mL)稀释产物混合物，用盐水(10mL)洗涤并浓缩。快速色谱(己烷中的33％EtOAc，二氧化硅)产生0.035g澄清油状物。C₁₄H₁₆F₃NO₃+H的MS计算值：304；观察值：304。

N-三氟乙酰基-8-溴-1-羟甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-溴代琥珀酰亚胺(0.025g，0.14mmol)处理N-三氟乙酰基-1-羟甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.035g，0.12mmol)在乙腈(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌30min。浓缩产物混合物，且随后通过快速色谱(己烷中的33％EtOAc，二氧化硅)纯化得到0.019g澄清油状物。C₁₄H₁₅BrF₃NO₃+H的MS计算值：382；观察值：382。

8-溴-1-羟甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(1mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1-羟甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.009g，0.024mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。用盐水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.006g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.28(s，1H)，6.79(s，1H)，3.84(m，2H)，3.0-2.8(m，7H)。C₁₂H₁₆BrNO₂+H的MS计算值：286；观察值：286。

实例19：(R，S)8-溴-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-巴豆基，N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺

用K₂CO₃(3.22g，23.3mmol)、KOH(3.01g，53.7mmol)、n-Bu₄NBr(0.580g，1.80mmol)和巴豆基溴(3.15g，23.3mmol)处理N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺(6.68g，17.9mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。在75℃下搅拌混合物16小时，将其冷却到20℃，用Et₂O(500mL)稀释，用10％HCl水溶液(500mL)洗涤并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生5.22g澄清油状物。C₁₅H₁₇F₃INO₂+H的MS计算值：428；观察值：428。

N-三氟乙酰基-1-次乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用KOAc(3.59g，36.6mmol)、n-Bu₄NBr(3.93g，12.2mmol)、PPh₃(0.320g，1.22mmol)、Pd(OAc)₂(0.137g，0.61mmol)处理N-巴豆基，N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺(5.20g，12.2mmol)在二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液，并在90℃下搅拌整夜。将产物混合物冷却到20℃，用水(200mL)稀释，用***(500mL)萃取两次，用盐水(200mL)洗涤已合并的有机相并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生2.29g由烯烃异构体的混合物组成的澄清油状物。C₁₅H₁₆F₃NO₂+H的MS计算值：300；观察值：300。

N-三氟乙酰基-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用10％Pd/C(4.0g，0.77mmol)处理N-三氟乙酰基-1-次乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(2.29g，7.65mmol)在甲醇(100mL)中的溶液，并在氢气氛下搅拌整夜。使产物混合物滤过硅藻土和二氧化硅垫并且移除溶剂得到2.14g澄清油状物。C₁₅H₁₈F₃NO₂+H的MS计算值：302；观察值：302。

N-三氟乙酰基-8-溴-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-溴代琥珀酰亚胺(0.504g，2.83mmol)处理N-三氟乙酰基-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.710g，2.36mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。浓缩产物混合物，用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生0.561g澄清油状物。C₁₅H₁₇BrF₃NO₂+H的MS计算值：380；观察值：380。

8-溴-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(30mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.561g，1.48mmol)在甲醇(30mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用盐水(100mL)稀释产物混合物，用EtOAc(200mL)萃取两次，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.412g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.24(s，1H)，6.76(s，1H)，3.83(s，3H)，3.02(m，3H)，2.91(s，1H)，2.85-2.76(m，3H)，2.63(m，1H)，1.78(m，1H)，1.72(m，1H)，0.94(dd，J＝8,8Hz，3H)。C₁₃H₁₈BrNO+H的MS计算值：284；观察值：284。

实例20：(R，S)8-氯-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-氯-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-氯代琥珀酰亚胺(0.057g，0.32mmol)处理N-三氟乙酰基-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.600g，1.99mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并在60℃下搅拌整夜。浓缩产物混合物，用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生0.421g澄清油状物。C₁₅H₁₇ClF₃NO₂+H的MS计算值：336；观察值：336。

8-氯-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(30mL)处理N-三氟乙酰基-8-氯-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.421g，1.25mmol)在甲醇(30mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用盐水(100mL)稀释产物混合物，用EtOAc(200mL)萃取两次，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.241g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.05(s，1H)，6.79(s，1H)，3.84(s，3H)，3.03(m，3H)，2.91(s，1H)，2.86-2.76(m，3H)，2.64(m，1H)，1.81(m，1H)，1.72(m，1H)，0.93(dd，J＝8,8Hz，3H)。C₁₃H₁₈ClNO+H的MS计算值：240；观察值：240。

实例21：(R，S)8-溴-1-异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-(3-甲基丁-2-烯基)，N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺

用K₂CO₃(0.340g，2.4mmol)、KOH(0.210g，3.76mmol)、n-Bu₄NBr(0.060g，0.19mmol)和4-溴-2-甲基-2-丁烯(0.364g，2.44mmol)处理N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺(0.700g，1.88mmol)在甲苯(25mL)中的溶液。在80℃下搅拌混合物3小时，将其冷却到20℃，用***(100mL)稀释，用10％HCl(50mL)洗涤并浓缩。快速色谱(10％EtOAc在己烷中，二氧化硅)产生0.272g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.65(m，1H)，6.75(m，1H)，6.54(m，1H)，5.20(m，4H)，5.0(m，6H)，4.10(m，1H)，3.82(m，1H)，3.76(d，2H)，3.50(m，2H)，3.02(m，2H)，1.75(m，3H)，1.66(m，3H)。

N-三氟乙酰基-1-次异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用KOAc(0.183g，1.86mmol)、n-Bu₄NBr(0.200g，0.062mmol)、PPh₃(0.016g，0.062mmol)、Pd(OAc)₂(0.183g，1.86mmol)处理N-(3-甲基丁-2-烯基)，N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺(0.0272g，0.62mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液，并在90℃下搅拌整夜。将产物混合物冷却到20℃，用水(50mL)稀释，用***(50mL)萃取两次，用盐水(50mL)洗涤已合并的有机相并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生0.096g澄清油状物。C₁₆H₁₈F₃NO₂+H的MS计算值：314；观察值：314。

N-三氟乙酰基-1-异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用10％Pd/C(0.033g，0.031mmol)处理N-三氟乙酰基-1-次异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.096g，0.31mmol)在乙醇(2mL)中的溶液，并在氢气氛下搅拌整夜。使产物混合物滤过硅藻土和二氧化硅垫并且移除溶剂得到0.091g澄清油状物。C₁₆H₂₀F₃NO₂+H的MS计算值：316；观察值：316。

N-三氟乙酰基-8-溴-1-异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-溴代琥珀酰亚胺(0.057g，0.32mmol)处理N-三氟乙酰基-1-异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.091g，0.29mmol)在乙腈(3mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。移除溶剂后，快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生0.056g澄清油状物。C₁₆H₁₉BrF₃NO₂+H的MS计算值：394；观察值：394。

8-溴-1-异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(0.5mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1-异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.013g，0.03mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用盐水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.10g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.08(s，1H)，6.64(s，1H)，3.72(s，3H)，3.2-3.10(m，3H)，2.7-2.5(m，3H)，2.3-2.1(m，2H)，0.96(d，3H)，0.63(d，3H)。C₁₄H₂₀BrNO+H的MS计算值：298；观察值：298。

实例22：(R，S)8-溴-7-羟基-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用BBr₃(0.32ml，CH₂Cl₂中的1.0M溶液)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1-异丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(CH₂Cl₂)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水中止过量的BBr₃，并且用***(50mL)稀释所得混合物，用饱和Na₂CO₃水溶液(20mL)洗涤两次并浓缩。快速色谱(己烷中的20％EtOAc，二氧化硅)产生0.037g澄清油状物。C₁₅H₁₇BrF₃NO₂+H的MS计算值：380；观察值：380。

8-溴-7-羟基-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(1mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.018g，0.047mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌3小时。用10％HCl水溶液使产物混合物的pH值达到7-8，用EtOAc(50mL)萃取三次，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.013g白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.10(s，1H)，6.60(s，1H)，3.30(m，1H)，3.2-3.0(m，2H)，2.78(m，1H)，2.7-2.5(m，2H)，2.3-2.1(m，2H)，1.05(d，3H)，0.73(d，3H)。C₁₃H₁₈BrNO+H的MS计算值：284；观察值：284。

实例23：(R，S)7-烯丙氧基-8-溴-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-溴-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N′″-叔丁基-N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基亚氨代磷酸三酰胺(hexamethylphosphorimidic triamide)(0.016g，0.068mmol)、烯丙基溴(0.011g，0.09mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-7-羟基-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.017g，0.045mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，且在20℃下搅拌3小时。用10％HCl水溶液稀释产物混合物，用二氯甲烷(20mL)萃取两次并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生0.011g澄清油状物。C₁₈H₂₁BrF₃NO₂+H的MS计算值：420；观察值：420。

7-烯丙氧基-8-溴-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(0.5mL)处理N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-溴-1-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.011g，0.026mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液，并在50℃下搅拌3小时。用盐水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.010g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.09(s，1H)，6.62(s，1H)，5.94(m，1H)，5.32(dd，1H)，5.12(dd，1H)，4.46(d，2H)，3.19(m，1H)，3.05(m，2H)，2.66(m，1H)，2.5(bm，2H)，2.3-2.1(m，2H)，0.95(d，3H)，0.63(d，3H)。C₁₆H₂₂BrNO+H的MS计算值：324；观察值：324。

实例24：8-溴-7-甲氧基-1，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-1-(3-甲氧基苯基)-2-丙胺

用吡啶(2.1mL，28.2mmol)、三氟乙酸酐(5.9g，28.2mmol)处理0℃下的1-(3-甲氧基苯基)-2-丙胺(3.59g，21.7mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液，且接着在温到20℃的同时搅拌3小时。用EtOAc(300mL)稀释产物混合物，依次用10％HCl水溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的20％EtOAc，二氧化硅)产生4.29g黄色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.17(dd，J＝8,8Hz，1H)，6.76(m，3H)，4.19(m，1H)，3.77(s，3H)，2.78(m，2H)，1.21(d，J＝7Hz，2H)。

N-三氟乙酰基-1-(2-碘-5-甲氧基苯基)-2-丙胺

将N-三氟乙酰基-1-(3-甲氧基苯基)-2-丙胺(4.29g，15.7mmol)在甲醇(100mL)中的溶液冷却到-78℃，并用CaCO₃(3.17g，31.4mmol)处理，随后用ICl(6.37g，39.3mmol)在甲醇(50mL)中的溶液处理。在搅拌整夜的同时，使反应温到20℃。过滤产物混合物，浓缩，将其溶解于EtOAc(200mL)中，用5％亚硫酸氢钠水溶液(100mL)洗涤两次，用盐水(100mL)洗涤一次，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到6.72g白色固体粉末。C₁₂H₁₃F₃INO₂+H的MS计算值：388；观察值：388。

N-烯丙基，N-三氟乙酰基-1-(2-碘-5-甲氧基苯基)-2-丙胺

用K₂CO₃(2.82g，20.4mmol)、KOH(2.45g，47.1mmol)、n-Bu₄NBr(0.506g，1.57mmol)和烯丙基溴(2.47g，20.4mmol)处理N-三氟乙酰基-1-(2-碘-5-甲氧基苯基)-2-丙胺(6.09g，15.7mmol)在甲苯(450mL)中的溶液，并在80℃下搅拌整夜。用10％HCl水溶液酸化产物混合物，分离，用***(500mL)萃取水相，用盐水(200mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到4.45g棕色油状物。

N-三氟乙酰基-7-甲氧基-4-甲基-1-亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用KOAc(3.17g，32.3mmol)、n-Bu₄NBr(3.47g，10.8mmol)、PPh₃(0.283g，1.08mmol)、Pd(OAc)₂(0.242g，1.08mmol)处理N-烯丙基，N-三氟乙酰基-1-(2-碘-5-甲氧基苯基)-2-丙胺(4.45g，10.8mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液，并在80℃下搅拌整夜。将产物混合物冷却到20℃，过滤，用水(200mL)稀释，用***(3×200mL)萃取，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生1.39g黄色油状物。

N-三氟乙酰基-1，4-二甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用10％Pd/C(0.49g，0.46mmol)处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-4-甲基-1-亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.39g，4.64mmol)在乙醇(40mL)中的溶液，并在氢气氛下搅拌整夜。使产物混合物滤过硅藻土和二氧化硅垫且随后进行浓缩。快速色谱(己烷中的20％EtOAc，二氧化硅)产生0.77g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体的混合物)δ7.06(m，1H)，6.71(m，1H)，6.63(m，1H)，4.38(bm，1H)，3.8(s，3H)，3.6(m，1H)，3.25(m，1H)，3.18(bm，2H)，2.72(m，1H)，1.34(m，3H)1.22(m，3H)。

N-三氟乙酰基-8-溴-1，4-二甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-溴代琥珀酰亚胺(0.294g，1.65mmol)处理N-三氟乙酰基-1，4-二甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.452g，1.50mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用EtOAc(100mL)稀释产物混合物，用亚硫酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的20％EtOAc，二氧化硅)产生澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.32(s，1H)，6.62(m，1H)，4.37(m，1H)，3.87(s，3H)，3.81(m，1H)，3.28-3.10(m，3H)，2.73(m，1H)，1.31(m，3H)，1.25(m，3H)。

8-溴-1，4-二甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1，4-二甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(21mg，0.055mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(10mL)萃取两次，用盐水(10mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到11mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(s，1H)，6.64(s，1H)，3.88(s，3H)，3.02(m，2H)，2.89(dd，J＝9,14Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.67(d，J＝14Hz，1H)，2.53(dd，J＝10,13，1H)1.30(d，J＝7Hz，3H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)。C₁₃H₁₈BrNO+H的MS计算值：284；观察值：284。

实例25：7-烯丙氧基-8-溴-1，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-溴-1，4-二甲基-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用BBr₃(2.35mL在CH₂Cl₂中的1.0M溶液，2.35mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1，4-二甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.383g，1.01mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并在温到20℃的同时搅拌整夜。用水中止过量的BBr₃，并用***(100mL)稀释所得混合物，用饱和Na₂CO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生0.302g白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.22(m，1H)，6.77(m，1H)，5.34(s，1H)，4.35(m，1H)，3.62(m，1H)，3.24(m，1H)，3.13(m，2H)，2.69(m，1H)，1.31(m，3H)，1.22(m，3H)。

N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-溴-1，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用烯丙基溴(0.030g，0.246mmol)、DBU(0.037g，0.246mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1，4-二甲基-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.030g，0.082mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，且在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(10mL)稀释产物混合物，用5％HCl水溶液(2mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生0.028g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体混合物)δ7.32(s，1H)，6.62(m，1H)，6.02(m，1H)，5.45(d，J＝17Hz，1H)，5.30(d，J＝11Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.36(m，1H)，3.62(m，1H)，3.23(m，1H)，3.11(m，1H)，2.81(d，J＝10Hz，1H)，2.70(m，1H)，1.34(m，3H)，1.21(m，3H)。

7-烯丙氧基-8-溴-1，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-溴-1，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.028g，0.069mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌3小时。用水(10mL)稀释产物混合物，用EtOAc(10mL)萃取两次，用盐水(10mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.020g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(s，1H)，6.64(s，1H)，6.06(m，1H)，5.47(d，J＝17Hz，1H)，5.30(d，J＝11Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.03(m，2H)，2.90(dd，J＝9,14Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.65(d，J＝14Hz，1H)，2.55(dd，J＝10,14Hz，1H)，1.77(bs，1H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)。

实例26：(R，S)8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-4-氯苯乙胺

将4-氯苯乙胺(1.0g，6.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却到0℃下，用吡啶(1.0mL，12.8mmol)、三氟乙酸酐(1.6g，7.7mmol)处理，且接着在温到20℃的同时搅拌1小时。用EtOAc(100mL)稀释产物混合物，依次用10％HCl水溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到1.6g白色固体。

N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺

用双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐(2.6g，7.0mmol)、CF₃SO₃H(2.1g，14.1mmol)处理N-三氟乙酰基-4-氯苯乙胺(1.6g，6.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。浓缩产物混合物，将其溶于EtOAc(100mL)中，用5％亚硫酸氢钠水溶液(50mL)洗涤两次，用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤两次，用盐水(50mL)洗涤一次，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.94g澄清油状物。C₁₀H₈ClF₃INO+H的MS计算值：378；观察值：378。

N-烯丙基，N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺

依次用K₂CO₃(0.43g，3.12mmol)、KOH(0.40g，7.2mmol)、n-Bu₄NBr(0.077g，0.24mmol)和烯丙基溴(0.43g，3.6mmol)处理N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺(0.94g，2.4mmol)在甲苯(25mL)中的溶液。在80℃下搅拌混合物3.5小时，将其冷却到20℃并用10％HCl水溶液加以酸化。分离各相，用***(100mL)萃取水相，用盐水(50mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.76g澄清油状物。C₁₃H₁₂ClF₃INO+H的MS计算值：418；观察值：418。

N-三氟乙酰基-8-氯-1-亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用KOAc(0.53g，5.4mmol)、n-Bu₄NBr(0.58g，1.8mmol)、PPh₃(0.047g，0.18mmol)、Pd(OAc)₂(0.041g，0.18mmol)处理N-烯丙基，N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺(0.76g，1.8mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，并在105℃下搅拌整夜。将产物混合物冷却到20℃，过滤，用水(100mL)稀释，用***(3×100mL)萃取，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)产生0.228g澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(s，1H)，7.18(m，1H)，7.04(m，1H)，5.38(m，2H)，5.40(d，J＝16Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.00(m，2H)。C₁₃H₁₁ClF₃NO+H的MS计算值：290；观察值：290。

N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用10％Pd/C(0.02g)处理N-三氟乙酰基-8-氯-1-亚甲基-2，3，4，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.16g，0.55mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，并在氢气氛下搅拌30分钟。过滤产物混合物，浓缩且通过快速色谱(己烷中的5％EtOAc，二氧化硅)纯化得到0.057g白色固体。C₁₃H₁₃ClF₃NO+H的MS计算值：292；观察值：292。

8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(65mg，0.22mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在60℃下搅拌3.5小时。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到35mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.11(s，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，3.1-2.9(m，6H)，2.71(m，1H)，2.68(bs，1H)，1.32(d，J＝8Hz，3H)。C₁₁H₁₄ClN+H的MS计算值：196；观察值：196。

用于制备标题化合物和HCl盐的其它合成法已报导于PCT公开案WO2005/019179中。

实例27：(R，S)7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用BBr3(4.1mL在CH₂Cl₂中的1.0M溶液，4.1mmol)处理N-三氟乙酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.506g，1.76mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并在温到20℃的同时搅拌整夜。用水中止过量的BBr₃，并用***(200mL)稀释所得混合物，用Na₂CO₃(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生0.460g白色固体泡沫状物。C₁₃H₁₄F₃NO₂+H的MS计算值：274；观察值：274。

N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐

用吡啶(417mg，5.27mmol)、三氟甲烷磺酸酐(991mg，3.52mmol)处理N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(460mg，1.76mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，且在20℃下搅拌1.5小时。用二氯甲烷(100mL)稀释产物混合物，用水(50mL)、5％HCl水溶液(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的15％EtOAc，二氧化硅)产生658mg澄清油状物。C₁₄H₁₃F₆NO₄S+H的MS计算值：406；观察值：406。

N-三氟乙酰基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-三-正丁基锡(138mg，0.37mmol)、LiCl(21mg，0.50mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(35mg，0.05mmol)处理N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐(100mg，0.25mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，且在100℃下搅拌4小时。用EtOAc(20mL)稀释产物混合物，用水(10mL)洗涤两次，用盐水(10mL)洗涤一次，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的30％EtOAc，二氧化硅)产生80mg澄清油状物。C₁₇H₁₈F₃N₃O+H的MS计算值：338；观察值：338。

7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(48mg，0.14mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌溶液整夜。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂。快速色谱(CH₂Cl₂中的0-15％MeOH，二氧化硅)产生30mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(s，1H)，7.21(m，2H)，7.13(s，1H)，6.27(s，1H)，3.89(s，3H)，3.3-2.9(m，9H)，2.79(dd，J＝7,14Hz，1H)，1.40(d，J＝8Hz，3H)。C₁₅H₁₉N₃+H的MS计算值：242；观察值：242。

实例28：(R，S)7-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-7-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用N-溴代琥珀酰亚胺(15.3mg，0.086mmol)处理N-三氟乙酰基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(30mg，0.082mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。将产物混合物吸附于二氧化硅上，且通过快速色谱(CH₂Cl₂中的2-5％MeOH，二氧化硅)纯化得到37mg白色结晶固体。C₁₇H₁₇BrF₃N₃O+H的MS计算值：416；观察值：416。

7-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-7-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(37mg，0.089mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂。快速色谱(CH₂Cl₂中的0-15％MeOH，二氧化硅)产生28mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(s，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.10(s，1H)，3.83(s，3H)，3.17(m，1H)，3.1-2.9(m，8H)，2.80(dd，J＝7,13Hz，1H)，2.48(bs，1H)，1.40(d，J＝8Hz，3H)。C₁₅H₁₈BrN₃+H的MS计算值：320；观察值：320。

实例29：(R，S)7-(3-氯苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用2-氯苯基硼酸(39mg，0.243mmol)、CsF(56mg，0.37mmol)、水(50mg，2.78mmol)、Pd(PPh₃)₄(29mg，0.025mmol)处理N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐(50mg，0.123mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的溶液，并在75℃下搅拌整夜。用EtOAc(20mL)稀释产物混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10-20％EtOAc，二氧化硅)产生45mg澄清油状物。C₁₉H₁₇ClF₃NO+H的MS计算值：368；观察值：368。将产物(27mg，0.073mmol)溶解于甲醇(2mL)中，用15％NaOH水溶液(2mL)处理并在20℃下搅拌整夜。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂得到18mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(s，1H)，7.42(d，J＝6Hz，1H)，7.35-7.21(m，5H)，3.14(m，1H)，3.1-2.9(m，8H)，2.80(bm，2H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)。C₁₇H₁₈ClN₃+H的MS计算值：272；观察值：272。

实例30：(R，S)7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用2-氯苯基硼酸(39mg，0.243mmol)、CsF(56mg，0.37mmol)、水(50mg，2.78mmol)、Pd(PPh₃)₄(29mg，0.025mmol)处理N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐(50mg，0.123mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的溶液，并在75℃下搅拌整夜。用EtOAc(20mL)稀释产物混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10-20％EtOAc，二氧化硅)产生36mg澄清油状物。C₁₉H₁₇ClF₃NO+H的MS计算值：368；观察值：368。将产物(27mg，0.073mmol)溶解于甲醇(2mL)中，用15％NaOH水溶液(2mL)处理并在20℃下搅拌整夜。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂得到24mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.22(m，5H)，7.15(s，1H)，3.14(m，1H)，3.1-2.9(m，8H)，2.80(dd，J＝13，Hz，1H)，2.51(bs，1H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)。C₁₇H₁₈ClN₃+H的MS计算值：272；观察值：272。

实例31：(R，S)8-氯-1-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-氯-1-氧基-3，4，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓

将N-三氟乙酰基-8-氯-1-亚甲基-3，4，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.23g，0.80mmol)在1∶1甲醇/二氯甲烷(45mL)中的溶液冷却到-78℃，用臭氧处理直到溶液变为蓝色(约20分钟)，加入PPh₃(0.21g，0.80mmol)并在温到20℃的同时搅拌所得溶液90分钟。浓缩产物混合物，且通过快速色谱(己烷中的30％EtOAc，二氧化硅)纯化得到0.215g白色固体。C₁₂H₉ClF₃NO₂+H的MS计算值：292；观察值：292。

8-氯-1-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用NaBH₄处理N-三氟乙酰基-8-氯-1-氧基-3，4，5-三氢-1H-3-苯并氮杂卓(50mg，0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌所得混合物16小时。过滤收集白色固体产物，用水洗涤并干燥得到30mg白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.39(s，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，4.74(d，J＝8Hz，1H)，3.1-2.7(m，6H)。C₁₀H₁₂ClNO+H的MS计算值：198；观察值：198。

实例32：(R，S)8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例26中的程序相同的通用程序，由4-溴苯乙胺获得呈无色油状的(R，S)8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(s，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，3.1-2.85(m，6H)，2.72(m，1H)，2.25(bs，1H)，1.33(d，J＝7Hz，3H)。C₁₁H₁₄BrN+H的MS计算值：240；观察值：240。

实例33：(R，S)8-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例26中的程序相同的通用程序，由4-氟苯乙胺获得呈无色油状的(R，S)8-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.00(dd，J＝8,10Hz，1H)，6.86(d，J＝10Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，3.08-2.56(m，7H)，1.85(bs，1H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)。C₁₁H₁₄FN+H的MS计算值：180；观察值：180。

实例34：(R，S)7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例26中的程序相同的通用程序，由3-氟苯乙胺获得呈无色油状的(R，S)7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.09(dd，l＝6,8Hz，1H)，6.85-6.78(m，2H)，3.10-2.89(m，6H)，2.71(dd，J＝7,13Hz，1H)，1.91(bs，1H)，1.33(d，J＝7Hz，3H)。C₁₁H₁₄FN+H的MS计算值：180；观察值：180。

实例35：(R，S)7-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例26中的程序相同的通用程序，由3-氯苯乙胺获得呈无色油状的(R，S)7-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.06(m，2H)，3.1-2.9(m，6H)，2.70(dd，J＝13,7Hz，1H)，1.89(bs，1H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)。C₁₁H₁₄ClN+H的MS计算值：196；观察值：196。

实例36：(R，S)7，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例26中的程序相同的通用程序，由3，4-二氯苯乙胺获得呈无色油状的(R，S)7，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，3.05-2.86(m，6H)，2.71(dd，J＝7,13Hz，1H)，1.83(bs，1H)，1.33(d，J＝7Hz，3H)。C₁₁H₁₃Cl₂N+H的MS计算值：230；观察值：230。

实例37：(R，S)N-甲基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例9中的程序相同的通用程序，由(R，S)8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓获得呈无色油状的(R，S)N-甲基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。C₁₂H₁₆ClN+H的MS计算值：210；观察值：210。

实例38：(R，S)1-甲基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例26中的程序相同的通用程序，由3-三氟甲氧基苯乙胺获得呈无色油状的(R，S)1-甲基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.19(m，1H)，3.46(m，2H)，3.38(d，J＝13Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.16(m，2H)，3.05(dd，J＝13,9Hz，1H)，1.50(d，J＝8Hz，3H)。C₁₂H₁₄F₃NO+H的MS计算值：246；观察值：246。

实例39：(R，S)8-碘-1-甲基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例3中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-1-甲基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓获得呈无色油状的(R，S)8-碘-1-甲基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.79(s，1H)，7.25(s，1H)，3.46-3.40(m，3H)，3.28-3.12(m，3H)，3.07(dd，J＝13,9Hz，1H)，1.47(d，J＝7Hz，3H)。C₁₂H₁₄F₃INO+H的MS计算值：372；观察值：372。

实例40：(R，S)N-丙基-8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例10中的程序相同的通用程序，由(R，S)8-碘-7-甲氧基-1-甲基-1，2，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓获得呈无色油状的(R，S)N-丙基-8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。C₁₅H₂₂INO+H的MS计算值：360；观察值：360。

实例41：(R，S)1-乙基-8-碘-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例19中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓获得呈无色油状的(R，S)1-乙基-8-碘-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.47(s，1H)，6.54(s，1H)，3.86(s，3H)，3.20-2.97(m，4H)，2.93-2.75(m，3H)，2.64(m，1H)，1.78(m，2H)，0.95(dd，J＝8,8Hz，3H)。C₁₃H₁₈INO+H的MS计算值：332；观察值：332。

实例42：(R，S)7-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例29中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐获得呈无色油状的(R，S)7-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(dd，J＝7,7Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.21(d，J＝7Hz，1H)，7.14(d，J＝7Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.2-2.9(m，6H)，2.80(m，1H)，2.64(bs，1H)，1.38(d，J＝7Hz，3H)。C₁₈H₂₁NO+H的MS计算值：268；观察值：268。

实例43：(R，S)7-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例29中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐获得呈无色油状的(R，S)7-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35-7.10(m，5H)，6.95(dd，J＝7,8Hz，1H)，3.2-2.9(m，6H)，2.79(dd，J＝8,13Hz，1H)，2.70(bs，1H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)。C₁₇H₁₇F₂N+H的MS计算值：274；观察值：274。

实例44：(R，S)7-(2-氟苯基)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例29中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-8-氯-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓获得呈无色油状的(R，S)7-(2-氟苯基)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35-7.23(m，3H)，7.19-7.09(m，2H)，7.03(s，1H)，3.15-2.85(m，7H)，2.76(dd，J＝8,13Hz，1H)，1.36(d，J＝8Hz，3H)。C₁₇H₁₇ClFN+H的MS计算值：290；观察值：290。

实例45：(R，S)7-(2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例29中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐获得呈无色油状的(R，S)7-(2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.52(dd，J＝7,8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7,8Hz，1H)，7.31(d，J＝7Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.1-2.9(m，5H)，2.76(dd，J＝8,13Hz，1H)，2.37(bs，1H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)。C₁₈H₁₈F₃N+H的MS计算值：306；观察值：306。

实例46：(R，S)7-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例29中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐获得呈无色油状的(R，S)7-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.80(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.1-2.9(m，6H)，2.79(dd，J＝8,13Hz，1H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)。C₁₈H₁₈F₃N+H的MS计算值：306；观察值：306。

实例47：(R，S)7-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例29中的程序相同的通用程序，由N-三氟乙酰基-7-羟基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，O-三氟甲烷磺酸盐获得呈无色油状的(R，S)7-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(s，4H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.1-2.9(m，5H)，2.80(dd，J＝8,13Hz，1H)，2.48(bs，1H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)。C₁₈H₁₈F₃N+H的MS计算值：306；观察值：306。

实例48：(R，S)8-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用2-氯苯基硼酸(43mg，0.275mmol)、CsF(52mg，0.34mmol)、水(70mg，3.9mmol)、Pd(PPh₃)₄(27mg，0.023mmol)处理N-三氟乙酰基-8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(84mg，0.229mmol)在二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液，并在75℃下搅拌整夜。用EtOAc(20mL)稀释产物混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的10-20％EtOAc，二氧化硅)产生36mg澄清油状物。C₁₉H₁₇ClF₃NO+H的MS计算值：368；观察值：368。将产物(39mg，0.106mmol)溶解于甲醇(2mL)中，用15％NaOH水溶液(2mL)处理并在20℃下搅拌整夜。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂得到18mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.17(m，5H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，3.14(m，1H)，3.1-2.9(m，5H)，2.79(dd，J＝7,13Hz，1H)，2.36(bs，1H)，1.36(d，J＝7Hz，3H)。C₁₇H₁₈ClN₃+H的MS计算值：272；观察值：272。

实例49：(R，S)7-甲氧基-1-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用三氟乙酸钠(133mg，0.981mmol)、碘化铜(I)(124mg，0.654mmol)处理N-三氟甲基乙酰基-8-碘-7-甲氧基-1-甲基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂卓(135mg，0.327mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)和甲苯(0.5mL)中的溶液，并蒸馏去除甲苯以移除任何残余的水。在155℃下搅拌反应混合物3.5小时，用EtOAc稀释，过滤，将其吸附于二氧化硅上，并通过快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)纯化得到26mg无色油状物。C₁₅H₁₅F₆NO₂+H的MS计算值：356；观察值：356。用15％NaOH水溶液(2mL)处理甲醇(2mL)中的中间体(26mg，0.073mmol)，并在50℃下搅拌0.5小时。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到14mg无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32(s，1H)，6.73(s，1H)，3.89(s，3H)，3.1-2.9(bm，6H)，2.75(bm，1H)，2.23(bs，1H)，1.36(d，J＝8Hz，3H)。C₁₃H₁₆F₃NO+H的MS计算值：260；观察值：260。

实例50：(R，S)7-甲氧基-1-甲基-8-五氟乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用五氟丙酸钠(64mg，0.344mmol)、碘化铜(I)(92mg，0.484mmol)处理N-三氟甲基乙酰基-8-碘-7-甲氧基-1-甲基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂卓(100mg，0.242mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)和甲苯(1mL)中的溶液，并蒸馏去除甲苯以移除任何残余的水。在160℃下搅拌反应混合物3.5小时，用EtOAc稀释，过滤，将其吸附于二氧化硅上，并通过快速色谱(己烷中的10％EtOAc，二氧化硅)纯化得到22mg无色油状物。C₁₆H₁₅F₈NO₂+H的MS计算值：406；观察值：406。用15％NaOH水溶液(2mL)处理甲醇(2mL)中的中间体(22mg，0.054mmol)，并在50℃下搅拌0.5小时。用水(5mL)稀释产物混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到14mg无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25(s，1H)，6.74(s，1H)，3.85(s，3H)，3.1-2.9(bm，6H)，2.76(bm，1H)，2.37(bs，1H)，1.35(d，J＝8Hz，3H)。C₁₄H₁₆F₅NO+H的MS计算值：310；观察值：310。

实例51：(R，S)8-三氟甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

通过与实例26中的程序相同的通用程序，由4-三氟甲基苯乙胺获得呈无色油状的(R，S)8-三氟甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，3.55-3.50(m，1H)3.43-3.23(m，7H)，3.13(dd，J＝16,7Hz，1H)，3.0-2.91(m，2H)，1.36(d，J＝7Hz，3H)。C₁₂H₁₄F₃N+H的MS计算值：230.19；观察值：230.4。

实例52：(R，S)8-溴-1-甲氧基甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用BOC2O(0.062g，0.29mmol)处理8-溴-1-羟甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(0.075g，0.26mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并在20℃下搅拌整夜。将产物吸附于二氧化硅上，且通过快速色谱(己烷中的33％EtOAc，二氧化硅)纯化得到0.034g澄清油状物。C₁₇H₂₄BrNO₄+H的MS计算值：386；观察值：386。将经BOC保护的中间体溶解于二甲基甲酰胺(1mL)中，依次用过量的NAH和过量的碘甲烷处理，且随后在20℃下搅拌1小时。用水(5mL)中止反应混合物，用EtOAc(5mL)萃取两次，用盐水(5mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到0.019g澄清油状物。C₁₈H₂₆BrNO₄+H的MS计算值：400；观察值：400。接着用二噁烷中的4M HCl(1mL)处理经N-BOC保护的甲醚并在20℃下搅拌2小时。蒸发得到0.009g呈澄清油状物的所需产物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.30(s，1H)，6.92(s，1H)，3.87(s，3H)，3.65(s，3H)3.5-3.1(m，9H)。C₁₃H₁₈BrNO₂+H的MS计算值：300；观察值：300。

实例53：(R，S)8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-巴豆基，N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺

依次用K₂CO₃(15.8g，114mmol)和巴豆基溴(6.0g，44mmol)处理N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺(6.2g，15.8mmol)在二甲基甲酰胺(350mL)中的溶液，在60℃下搅拌混合物16小时且接着将其冷却到20℃。用EtOAc(350mL)稀释混合物，用水(3×300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的5-15％EtOAc)产生2.5g澄清油状物。C₁₄H₁₄ClF₃INO+H的MS计算值：432；观察值：432。

N-三氟乙酰基-8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用KOAc(1.07g，10.9mmol)、n-Bn₂Et₂NBr(1.33g，5.84mmol)、Pd(OAc)₂(0.063g，0.28mmol)处理N-巴豆基，N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺(2.5g，5.8mmol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液，并在77℃下搅拌整夜。将产物混合物冷却到20℃，过滤，用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤已合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速色谱(己烷中的2-20％EtOAc，二氧化硅)产生0.339g澄清油状物。将产物(假定其为双键异构体的混合物)溶解于甲醇(50mL)中，用Et₃N(0.2mL)、10％Pd/C(0.10g)处理，且在100psi氢气下搅拌16小时。过滤产物混合物，浓缩且通过快速色谱(己烷中的5％EtOAc，二氧化硅)纯化得到0.20g白色固体。C₁₄H₁₅ClF₃NO+H的MS计算值：306；观察值：306。

8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(63mg，0.207mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，并在60℃下搅拌3.5小时。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到35mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.2(m，3H)，3.3-3.0(m，7H)，1.9-1.6(m，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。C₁₂H₁₆ClN+H的MS计算值：210；观察值：210。

实例54：(R，S)8-氯-7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

N-三氟乙酰基-8-氯-7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用Selectfluor(3.9g，11mmol)、三氟甲烷磺酸(8mL，90mmol)处理N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(2.5g，8.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，且在75℃下搅拌60小时。将产物混合物倾入水(200mL)中，用EtOAc(200mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速色谱(己烷中的6％EtOAc，二氧化硅)纯化粗产物得到1.6g白色固体。C₁₃H₁₂ClF₄NO+H的MS计算值：310；观察值：310。

8-氯-7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

用15％NaOH水溶液(2mL)处理N-三氟乙酰基-8-氯-7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(160mg，0.22mmol)在甲醇(3mL)中的溶液，并在25℃下搅拌3.5小时。浓缩产物混合物，用CH₂Cl₂(5mL)萃取3次，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到93mg澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.11(m，1H)，6.85(m，1H)，3.05-2.95(m，3H)，2.95-2.80(m，3H)，2.68(m，1H)，2.38(bm，1H)，1.31(m，3H)。C₁₁H₁₃ClFN+H的MS计算值：214；观察值：214。

实例55：所选本发明化合物的对映异构体的分离

使用具有20mm×250mm Chiralcel OD手性管柱的Varian ProStar HPLC***(用己烷中的各种浓度的异丙醇(IPA)中0.2％的二乙胺洗提)将以下化合物分离成其个别对映异构体，参看下表2。在一些情况下，对中间体经三氟乙酰胺保护的胺进行分离。

表2

¹将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解得到化合物26的对映异构体1。

²将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解得到化合物26的对映异构体2。

³将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解且随后N-甲基化得到化合物37的对映异构体1。

⁴将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解且随后N-甲基化得到化合物37的对映异构体2。

⁵将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解得到化合物51的对映异构体1。

⁶将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解得到化合物51的对映异构体2。

⁷将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解得到化合物53的对映异构体1。

⁸将经分离的三氟乙酰胺对映异构体水解得到化合物53的对映异构体2。

实例56

细胞内IP₃积累检定

在具有或不具有(对照)16μg人5-HT_2c受体cDNA的情况下，使用25μl Lipofectamine转染15cm无菌盘中的HEK293细胞。在37℃/5％CO₂下培育细胞3-4小时，且接着移除转染培养基并以100μl DMEM加以替换。接着，将细胞涂布于100cm无菌盘中。次日，以55K/0.2ml的密度将细胞涂布于96孔PDL微量滴定板中。6小时后，以无肌醇DMEM中的[³H]肌醇(每孔0.25μCi)更换培养基，并且在37℃/5％CO₂下培育培养板整夜。次日，抽吸各孔并且将200μl含有测试化合物、10μM帕吉林(pargyline)和10mMLiCl的DMEM加入适当孔中。接着在37℃/5％CO₂下培育培养板3小时，随后抽吸且将新鲜的冰冷终止溶液(1M KOH，19mM硼酸钠，3.8mM EDTA)加入各孔中。使培养板在冰上保持5-10min，且通过加入200μl新鲜的冰冷中和溶液(7.5％HCl)中和各孔。接着，冷冻培养板直至需要进一步处理。然后，将溶解产物转移到1.5ml Eppendorf管中并且在每管中加入1ml氯仿/甲醇(1∶2)。将溶液涡旋15秒，并将上部相施加到BioradAG1-X8^TM阴离子交换树脂(100-200目)上。首先，用水以1∶1.25W/V洗涤树脂，并且将0.9ml上部相装载于管柱上。接着，用10ml 5mM肌醇和10ml 5mM硼酸钠/60mM甲酸钠洗涤管柱。将三磷酸肌醇洗提到含有10ml闪烁混合液和2ml 0.1M甲酸/1M甲酸铵的闪烁计数瓶中。通过用10ml 0.1M甲酸/3M甲酸铵洗涤使管柱再生，并用双蒸水漂洗两次且将其储存于4℃的水中。

IP积累检定中若干代表性化合物的生物活性展示于下表3中：

表3

*所报导的值为至少两次实验的平均值。

实例中的大部分其它化合物都经至少一次测试，且其在IP积累检定中展示在约1.4nM与约5μM之间的范围内的活性。

实例57

对剥夺食物的大鼠体内食物摄取的抑制

测试前，剥夺雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)食物整夜。剥夺食物之前，对动物称重并将其分成数个治疗组以便根据体重平衡各组。测试当天，9:00am时将动物放于个别笼(无草垫)中并使其随意饮水。10:00am时，向动物注射测试化合物(口服、腹腔注射或皮下注射)且接着在投药后60min(口服)或30min(腹腔注射和皮下注射)提供一盘经预称重量的食物。接着，通过在提供食物后1h、2h、4h和6h时称重食物杯来测定不同时间点时的食物消耗。因此，测量口服研究中注射后2h、3h、5h和7h时和腹腔注射和皮下注射研究中注射后1.5h、2.5h、4.5h和6.5h时的食物消耗情况。

图1A-G描述七种不同化合物对剥夺食物的大鼠食物摄取的影响。所有化合物都以剂量依赖的方式抑制食物摄取。这一作用在提供食物后头1h内始终最为显著。提供食物后6h时，相对于经媒剂治疗的对照组，一些化合物(图1A、1C和1E)保持对食物摄取的抑制作用。还证实通过所有投药途径(包括口服)投与化合物都有效。

实例58

使用单独选择性5HT-2C受体激动剂、单独苯丁胺或两种化合物的组合抑制剥夺食物的大鼠的食物摄取。

从Harlan购买重250-275g的雄性SD大鼠，并通过昼夜颠倒的方式以每笼4只将其圈养在动物设施中。使其任意使用水和食物(LabDiet 8604)，历时2周。在这段时间内，分2个时刻处理动物。在研究的当天早上，以无食物或无草垫条件单独圈养动物，并在白天结束前30分钟经口给与1mg/kg化合物或媒剂。白天结束后，给与动物预称重量的食物并将其放于食盆附近。2小时后，对剩余食物称重并对研究作出结论。

图2展示摄食选择性5HT-2C受体激动剂8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物A)、苯丁胺和其组合的影响。8-氯-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物A)的合成实例可见于本文实例2中。

实例59

从Harlan(San Diego，CA)购买雌性(重225-250g)和雄性(重250-275g)Sprague-Dawley(SD)大鼠，并在17h/7h白天/黑夜循环(10:00am时白天结束)下在受控温度环境中以每笼4只进行圈养。使其任意使用水和食物(LabDiet 8604)，历时2周。在这段时间内，分2个时刻处理动物。在研究的当天早上，以无食物或无草垫条件单独圈养动物，并在白天结束前30分钟经口给与1mg/kg化合物或媒剂。白天结束后，给与动物预称重量的食物并将其放于食盆附近。2小时后，对剩余食物称重并对研究作出结论。

图3展示摄食选择性5HT-2C受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物B)、苯丁胺和其组合对食物摄取的影响。(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物B)的合成实例可见于本文实例26中。

化合物B、苯丁胺和其组合对雌性大鼠食物摄取的影响展示于图3A中。就分析而言，对数据进行以苯丁胺和化合物B作为独立因素进行的双因素方差分析(ANOVA)。分析揭示出两个因素之间存在显著的相互作用[F(1，29)＝31.6，p＜0.01]。使用Bonferroni多重比较测试进行的Posthoc两两比较揭示化合物B+苯丁胺组合显著不同于所有其它组(p＜0.01，参看图3A)，表明其对食物摄取的抑制的超相加(协同)作用。观察到各组之间无其它显著差异。

化合物B、苯丁胺和其组合对雄性大鼠食物摄取的影响展示于图3B中。就分析而言，对数据进行以苯丁胺和化合物B作为独立因素进行的双因素方差分析(ANOVA)。分析揭示出两个因素之间存在显著的相互作用[F(1，29)＝12.7，p＜0.01]。使用Bonferroni多重比较测试进行的Posthoc两两比较揭示化合物B+苯丁胺组合显著不同于所有其它组(p＜0.01，参看图3B)，表明其对食物摄取的抑制的超相加(协同)作用。观察到各组之间无其它显著差异。

实例60

从Harlan(San Diego，CA)购买雄性和雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠(重250-275g)，并在17h/7h白天/黑夜循环(10:00am时白天结束)下在受控温度环境中以每笼4只进行圈养。使其任意使用水和食物(LabDiet 8604)，历时2周。在这段时间内，分2个时刻处理动物。在研究的当天早上，以无食物或无草垫条件单独圈养动物，并在白天结束前30分钟经口给与1mg/kg化合物或媒剂。白天结束后，给与动物预称重量的食物并将其放于食盆附近。2小时后，对剩余食物称重并对研究作出结论。

图4A和4B展示苯丁胺和选择性5HT-2C受体激动剂(R)-1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪(化合物C)对雌性(图4A)和雄性(图4B)大鼠的食物摄取的超相加(协同)作用。

化合物C为除如本文所揭示的式I外的选择性5HT-2C受体激动剂。以与PCT公开案WO 2005/016902(参看其中实例3.2)中所述方式类似的方式使用2-溴-4-氯-1-氟苯作为起始物质制备化合物C。

预期本说明书中所提及的每一专利、申请案、已印刷的公开案和其它已公开的文献都是以其全文引用的方式并入本文中。

所属领域技术人员将了解，可对本发明的优选实施例进行多种改变和修改，并且可在不偏离本发明的精神的情况下作出所述改变和修改。因此，预期随附权利要求将包含在本发明的实际精神和范畴内的所有此类相当的变化。

Claims

1.一种组合物，其包含苯丁胺和具有式(I)的选择性5HT-2C受体激动剂：

或其医药学上可接受的盐；

其中：

R₁为H或Me；

R₂为Me、Et或OH；

R_2a为H；

R₃为F、Cl、Br、I、CF₃或2-氯苯基；

R₄为H；以及

R₆为H。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中：

R₁为H；

R₂为Me或Et；

R_2a为H；

R₃为F、Cl、Br或I；

R₄为H；以及

R₆为H。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述选择性5HT-2C受体激动剂是选自由以下物质组成的群组：

8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-三氟甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-三氟甲基-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-溴-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

8-碘-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

或其医药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述苯丁胺和所述选择性5HT-2C受体激动剂作为单独实体传递或者所述苯丁胺和所述选择性5HT-2C受体激动剂组合成一实体。

5.一种包含(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和苯丁胺的组合在制备用于减少哺乳动物食物摄取的药物中的用途，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和苯丁胺是以产生协同作用以减少所述哺乳动物食物摄取的量提供。

6.一种权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物的用途，其是用于制造用于预防或治疗哺乳动物肥胖症的药物。

7.一种权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物的用途，其是用于制造用于减少哺乳动物食物摄取的方法中的药物。

8.一种权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物的用途，其是用于制造用于诱导哺乳动物饱腹感的方法中的药物。

9.一种权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物的用途，其是用于制造用于控制哺乳动物体重增加的方法中的药物。

10.一种权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物的用途，其是用于制造用于通过疗法来预防或治疗人体或动物体的5HT2C病症的药物。