JP3850437B2 - ２−アシルアミノプロパノール化合物及び医薬組成物 - Google Patents
２−アシルアミノプロパノール化合物及び医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3850437B2 JP3850437B2 JP50192796A JP50192796A JP3850437B2 JP 3850437 B2 JP3850437 B2 JP 3850437B2 JP 50192796 A JP50192796 A JP 50192796A JP 50192796 A JP50192796 A JP 50192796A JP 3850437 B2 JP3850437 B2 JP 3850437B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
- Y10S977/797—Lipid particle
- Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
技術分野
本発明は、セラミド類縁体である２−アシルアミノプロパノール化合物及びそれを有効成分とする抗ウイルス剤及び神経疾患の治療剤として効果を示す医薬組成物に関する。
背景技術
セラミド分子にグルコース、ガラクトース、シアル酸など種々の糖が付加されたスフィンゴ糖脂質（以下、ＧＳＬという）は、ほ乳動物細胞の細胞表面膜構成成分として存在しており、生理活性物質のレセプター機能や細胞間相互認識機能、及び細胞間相互作用等を介しての発生、増殖、分化、癌化及び免疫反応等の細胞機能と密接に関係していることが知られている。
また、多くのウイルス及び細菌による感染の際に、ＧＳＬは宿主細胞のレセプターとしてこれらとの結合に関与しており、特に、後述するグルコシルセラミドは、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、おたふく風邪ウイルス、センダイウイルス、狂犬病ウイルス、ロタウイルス、レオウイルス及びＨＴＬＶウイルスのようなウイルスと結合することが知られている（K-A Karlson, Trends in Pharmacol. Sci., vol. 12, pp. 265-272（1991））。さらに、ガラクトシルセラミドはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する宿主細胞のレセプターとして機能している可能性が示唆されている（Science, vol. 253, pp. 320-323（1991））。
ＧＳＬは、スフィンゴシン塩基のアミノ基に長鎖脂肪酸が酸アミド結合したセラミド（C13H27-CH=CH-CH(OH)-CH(NHCOR)-CH2OH）と親水性糖鎖部分からなる複合糖脂質である。ＧＳＬは、セラミドに結合する糖鎖構造の違いにより３００種近くの分子種が発見されており、大別して６つの基本糖鎖系列（ガラ系、グロボ系、イソグロボ系、ラクト系、ネオラクト系、ガングリオ系）に分類することができ、上記系列のうち、ガラ系列を除く５系列のＧＳＬは、セラミドとウリジン二リン酸−グルコースから酵素的に生合成されたグルコシルセラミドを出発物質とし、これに種々の糖が付加されて生合成されている。
従って、宿主細胞膜表面上のグルコシルセラミド及び／又はガラクトシルセラミド等のＧＳＬのレセプターとウイルスとの結合を拮抗的に阻害することは、ウイルス感染症に対して有効な広いスペクトルを示す抗ウイルス剤の開発につながる。
本発明者らは、先に、１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（以下ＰＤＭＰという）等のモルホリノ基を有する２−アシルアミノプロパノール化合物が抗ウイルス活性を有することを見出し、発表した（生化学vol. 65(8), p. 695（1993））。
一方、ガングリオシドはシアル酸を含有するＧＳＬで、末梢神経損傷や中枢神経障害の回復、すなわち神経の再生促進や神経伝達過程に活性を持つといわれ、現在までに神経系の種々の病態モデルに対する外因性ガングリオシドの有効性が検討されている。
本発明者らは、上記モルホリノ基の代りに他の窒素含有置換基を導入した新規化合物を合成し、その抗ウイルス活性を調べたところ、上記ＰＤＭＰ等と比較してさらに強い抗ウイルス活性を有することを見出した。
本発明の目的は、このような新規な２−アシルアミノプロパノール化合物を使用した新しいタイプの抗ウイルス剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、神経細胞の内因性ＧＳＬ、特にガングリオシドの生合成を促進する新規な２−アシルアミノプロパノール化合物を用いた、中枢神経系及び末梢神経系の障害に起因する各種疾患に対する治療剤を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、新しいメカニズムに基づく抗ウイルス剤を開発すべく種々検討した結果、セラミド類縁体である特定の２−アシルアミノプロパノール化合物が抗ウイルス活性を示すことを見出し、本発明に到達した。
また、本発明者らは、新しいメカニズムに基づく神経疾患治療薬を開発すべく種々検討した結果、特定の２−アシルアミノプロパノール化合物がＧＳＬの生合成を促進し、神経突起伸展及びシナプス形成を著しく促進することを見出し、本発明に到達した。
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ1はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びニトロから選ばれる同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表わし、
Ｒ2は下記式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）を表わし、
（Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、アラルキル基又はアルキル基が置換されていてもよいピペラジノ基を表わし、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基、ピペリジノ基、アシルオキシ基、アミノ基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２以上の同一又は異なる置換基を表わし、Ｒ6は水素原子又はＲ5と同一の１又は２以上の同一又は異なる置換基を表わし、Ｒ7は酸素で中断されていてもよいアルキレン基を表わし、Ｒ8及び9は同一又は異なり、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を表すか、或いはＲ8とＲ9はそれらが結合している窒素原子と共に低級アルキルが置換していてもよいピペリジノ基又はモルホリノ基を表わし、ｍは２〜６の整数を表わし、ｐは２又は３を表わし、Ｘは下記式（VII）又は（VIII）を表わし、
式（VII）においてＲ10は水素原子、低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基又はピリジル基を表わす）
Ｒ11は水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは３〜１５の整数を表わす）
で示される２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗ウイルス剤及び神経疾患の治療剤に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩のウイルスの増殖阻害に有効な量を、ウイルスに感染した哺乳動物に投与することから成るウイルス感染症の治療法に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩のスフィンゴ糖脂質の生合成促進、神経突起伸展促進及び／又はシナプス形成促進に対して有効な量を、末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患に罹患した哺乳動物に投与することからなる神経疾患の治療法に関する。
また、本発明は、抗ウイルス剤を製造するための、上記一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
更に、本発明は、末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療剤を製造するための、上記一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノプロパノール化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
第１〜３図は、実施例１６、１７、１９及び２０の化合物を使用した、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を具体的に説明する。
上記式中、Ｒ1のフェニル基の置換基としてのアルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。具体的には、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル等が例示される。
Ｒ2が式（II）を表わす場合、Ｒ3及びＲ4の炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘプチル、ヘキシルのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が例示され；アルケニル基としては、アリル、１−プロペニル、２−ブテニルのような炭素数３〜４のアルケニル基が例示され；ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシエチルが例示され；アルコキシアルキル基としては、メトキシエチル、エトキシエチルのような炭素数３〜６のアルコキシアルキル基が例示され；アミノアルキル基としては、アミノエチルが例示され；シクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数５〜８のシクロアルキル基が例示され；ヒドロキシシクロアルキル基としては、４−ヒドロキシシクロヘキシルのような上記シクロアルキル基にヒドロキシル基が置換したものであり；アラルキル基としては、ベンジル、α−メチルベンジルのような炭素数７〜９のフェニルアルキル基が例示され；アルキル基が置換されていてもよいピペラジノ基としては、ピペラジノ及び４−メチルピペラジノが例示される。式（II）の好ましい基は、アミノ；メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチル（エチル）アミノのようなモノ又はジ低級アルキルアミノ基；２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ；２−アミノエチルアミノ；シクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ；ベンジルアミノ、α−メチルベンジルアミノである。
Ｒ2が式（III）を表わす場合、Ｒ5の低級アルキル基としては、メチル、エチルのような炭素数１〜４のアルキル基が例示され；アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシが例示され；ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルが例示され；アルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルが例示され；アラルキル基としてはベンジルが例示され；アシルオキシ基としてはアセトキシが例示され；アミノアルキル基としては、アミノメチル基が例示される。式（III）の好ましい基は、エチレンイミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アゼピノ、２−もしくは３−ヒドロキシピロリジノ、２−ヒドロキシメチルピロリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ、３，４−ジヒドロキシピペリジノ、３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシメチルピペリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシエチルピペリジノ、２−、３−もしくは４−メチルピペリジノ、３，５−ジメチルピペリジノ、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロキシピペリジノ、２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ、４−メトキシピペリジノ、４−メトキシカルボニルピペリジノ、４−カルボキシピペリジノ、４−エトキシカルボニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、４−ピペリジノピペリジノ等が例示される。
Ｒ2が式（IV）を表わす場合、４−チアジニル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−メトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−（２−ピリジル）ピペラジノ、Ｎ−ホルミルピペラジノ、Ｎ−アセチルピペラジノ、Ｎ−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル等が例示される。
Ｒ2が式（Ｖ）を表わす場合、Ｒ6の置換基としては、Ｒ5と同様のものが例示され、これらの置換基を有することもあるピリジニウム四級塩基である。
Ｒ2が式（VI）を表わす場合、Ｒ7の酸素が中断されていてもよいアルキレン基としては、エチレン、トリメチレン、-(CH2)q-O-(CH2)r-（ｑ及びｒは２又は３を表わす）が例示され；Ｒ8及びＲ9の低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のアルキル基が例示され；ヒドロキシ低級アルキル基としては、２−ヒドロキシエチルが例示され；Ｒ8とＲ9がそれらが結合している窒素原子と共に低級アルキルが置換していてもよいピペリジノ基である場合は、ピペリジノ、２−、３−もしくは４−メチルピペリジノが例示される。式（VI）の好ましい基は、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ、２−（エチルアミノ）エチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミノ、３−〔ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕プロピルアミノ、３−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、２−（４−メチルピペリジノ）エチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、３−（２−メチルピペリジノ）プロピルアミノ、３−（４−メチルピペリジノ）プロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ等が例示される。
上記式（VII）において、Ｒ10の低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のアルキル基が例示され；アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル等の脂肪族アシル基及びベンゾイル、トルオイル、サリチロイル、シンナモイル、ナフトイル、フタロイル等の芳香族アシル基等が例示され；低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等の炭素原子数１〜４のアルコキシ基を有するカルボニル基が例示される。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、原料の入手容易性、経済性、合成のし易さ等の総合的観点から好ましいものは、Ｒ1がヒドロキシ基及びメトキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ2が式（II）、（III）又は（IV）であり；
式（II）において、Ｒ3及びＲ4は、同一の、炭素原子数１〜３のアルキル基であるか：又はＲ3が水素原子であり；Ｒ4が炭素原子数５〜６のシクロアルキル基又はヒドロキシシクロアルキル基であり；更に好ましくは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基及び４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基であり；
式（III）において、Ｒ5は水素原子又はヒドロキシ基であり；ｍは４又は５である、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基又は４−ヒドロキシピペリジノ基であり；
式（IV）において、ｐは２であり；Ｘは式（VII）であり；Ｒ10はメチル基である、Ｎ−メチルピペラジノ基であり；
Ｒ11が水素原子であり、ｎが５〜１３の整数である化合物である。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち最も好ましいものは、Ｒ1がフェニル基であり、Ｒ11が水素原子であり、ｎが５〜１３であり、Ｒ2がジエチルアミノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基又は３−ヒドロキシピロリジノ基である化合物である。
式（Ｉ）の化合物にはＤ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）、Ｌ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）の４つの立体異性体が存在するが、中でも天然のセラミドと類似の立体配置を有するエリトロ体（Ｄ−、ＤＬ−、Ｌ−体）はウイルスと結合能を有する宿主細胞膜の糖脂質レセプターと特異的に拮抗すると予想されること、トレオ体に比べて抗ウイルス活性が強い傾向を示すこと、及び毒性が低い点で好ましい。
上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、生物学的及び薬理学的作用の観点から好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる。即ち、抗ウイルス作用の点からは、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基又は２−ヒドロキシメチルピペリジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）又はＬ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）であることが好ましく、更に好ましくは、Ｒ1がフェニル基；Ｒ2がジエチルアミノ基又は４−ヒドロキシピペリジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが７〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）であるものが挙げられる。
また、スフィンゴ糖脂質の生合成を促進し、神経疾患に対する治療用途が期待される化合物としては、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、３，４−ジヒドロキシピペリジノ基、３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ基、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロキシピペリジノ基又はＮ−メチルピペラジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）又はＬ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）であることが好ましく、更に好ましくは、Ｒ1がフェニル基；Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基又はＮ−メチルピペラジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）であるものが挙げられる。
更に、スフィンゴ糖脂質の生合成を阻害し、癌に対する治療用途が期待される化合物としては、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2がシクロヘキシルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）であることが好ましく、更に好ましくは、Ｒ1がフェニル基、Ｒ2がシクロヘキシルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが７〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）であるものが挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、J. Lipid. Res., Vol. 28,565-571（1987）及びJ. Biochem., Vol. 111, 191-196（1992）に記載された次の方法に準じて合成することができる。
式中、ＨＯ（ＣＨ2Ｏ）nＨはパラホルムアルデヒドを表わす。
得られた４つの異性体の混合物をクロロホルム／エーテルで分別結晶化してＤＬ−トレオ体及びＤＬ−エリトロ体をそれぞれ得る。
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示すようにキラル化合物を出発物質として使用し、以下の反応を行なうことにより、２−アシルアミノプロパノール骨格の水酸基とアミノ基が結合するそれぞれの光学活性炭素原子に関して、所望の立体配置を有する化合物として合成することができる。
式中、＊は不斉炭素を表わし；Ｒ12はアミノ基の保護基であり、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられ；Ｍｓはメタンスルホニル基を表わす。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、蟻酸等の無機酸塩；酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
製剤
一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する本発明の抗ウイルス剤は、ヒトを含む哺乳動物の各種ウイルス、例えば、下記のウイルス：
インフルエンザウイルス（Influenza virus（以下、「V.」と略す））、
ＲＳウイルス（Respiratory syncytial V.）、
パラインフルエンザウイルス（Parainfluenza V.）、
ライノウイルス（Rhinovirus）、
コクサッキーウイルス（Coxsackie V.）、
エコーウイルス（Echo V.）、
アデノウイルス（Adenovirus）、
単純ヘルペスウイルス（Herpes simplex V.）、
帯状疱疹ウイルス（Herpes zoster V.）、
サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus）、
エプスタイン・バールウイルス（Epstein-Barr V.）、
ヒトヘルペスウイルス（Herpesvirus hominis）、
ヒト免疫不全ウイルス（Human immunodeficiency V.）、
Ｂ型肝炎ウイルス（Hepatitis B V.）、
Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C V.）、
ラッサ熱ウイルス（Lassa fever V.）、
マルブルグ熱ウイルス（Marburg V.）、
韓国型出血熱（Korean hemorrhagic fever V.）、
おたふく風邪ウイルス（Mumps V.）、
センダイウイルス（Sendai V.）、
狂犬病ウイルス（Lyssavirus, ravies V.）、
ロタウイルス（Rotavirus）、
レオウイルス（Reovirus）、
ヒトＴ細胞白血病ウイルス（Human T cell leukemia V.）
等の感染症の予防又は治療に用いることができる。
一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患に罹患した、ヒトを含む哺乳動物に投与することによって、該動物を治療することができる。代表的な疾患として、例えば、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳外傷、記憶障害、老年痴呆、アルツハイマー病やパーキンソン氏病等の、神経繊維が再生されることによって治療効果が期待される種々の中枢神経系疾患；並びに、例えば、代謝障害性多発性神経障害、機械的神経障害、毒性神経障害等の種々の末梢神経系疾患が挙げられる。
２−アシルアミノプロパノール化合物であるＰＤＭＰは、脳血液関門を通過し得る（Ｊ. Lipid Res., Vol. 32, 713-722（1991））ことから、注射剤や経口剤として脳の神経疾患に対しての有効性が期待できる。特に、２−アシルアミノプロパノール化合物を担持させた脂質超微粒子（リピッドナノスフェア）等の微小径のリポソーム製剤又は脂質エマルジョン製剤は、生理食塩水溶液に比べて１０倍程度、脳血液関門を通過することが予想されるので、本発明の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を脳の神経疾患の治療に使用する場合、有効である。
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の各種ウイルス感染症の予防又は治療、神経疾患の治療剤及び抗ガン剤として用いることができ、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、担体、賦形剤、その他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与する製剤とすることができる。
経口製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散剤は、例えば、乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦形剤と混合して得ることができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必要に応じ、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤をさらに加え、湿式又は乾式で造粒して得ることができる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、或はステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマー等の腸溶性基剤で被覆し、或はエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油等で被覆し、これらを腸溶性或は持続性製剤にすることができる。硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル剤は、上記一般式で示される化合物又はその塩を、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油等に溶解し、これをゼラチン膜で被覆して得ることができる。シロップ剤は、白糖、ソルビトール、グリセリン等の甘味剤と上記一般式で示される化合物又はその塩とを、水に溶解して得ることができる。また、甘味剤及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、或はアラビヤゴム、トラガカント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれらの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えることができる。
非経口製剤としては、注射剤、直腸投与剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤等が挙げることができる。注射剤は、上記一般式で示される化合物又はその塩に、塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；及び注射用蒸留水を加え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して得ることができる。また、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤とすることができる。また上記一般式で示される化合物又はその塩に、レシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳化剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にすることもできる。
また、注射剤としては、溶解性、目標臓器への移行速度の改善が可能なリポソーム製剤が挙げられる。特に、ナノスフェア−リポソーム（脂質超微粒子）は網内系組織に取り込まれることなく血中濃度を高め、薬効発現に必要な最小有効投与量を低下させることができるだけでなく、脳血液関門を通過しやすいので、脳の神経疾患の治療に使用する場合、好適である。リポソーム製剤は公知のリポソーム調製法（C.G.Knight, Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications, pp. 51-82, Elsevier, Amsterdam（1981）；Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., Vol. 75, 4194（1978））に従って調製することができる。
即ち、リポソーム膜を形成する両親媒性物質としては、天然リン脂質（卵黄レシチン、大豆レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン等）、合成リン脂質（ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン等）等のリン脂質が使用される。また、膜の安定性、流動性、薬剤の膜透過性を改善するために、コレステロール類（コレステロール、エルゴステロール、フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール等）、リポソームに負荷電を付与することが知られている物質（ホスファチジン酸、ジセチルホスフェート等）、正荷電を付与することが知られている物質（ステアリルアミン、ステアリルアミンアセテート等）、酸化防止剤（トコフェロール等）、油性物質（大豆油、綿実油、ゴマ油、肝油等）等、公知の種々の添加剤を使用してもよい。
リポソームの製造は、例えば、以下の方法で行なうことができる。上記両親媒性物質及び添加剤と、本発明化合物を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、ヘキサン等の単独又は混合溶媒）にそれぞれ溶解し、両溶液を混合し、フラスコ等の容器中において不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）の存在下で有機溶媒を除去し、器壁に薄膜を付着させる。次いで、この薄膜を適当な水性媒体（生理食塩水、緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等）に加え、撹拌機で撹拌する。小粒径のリポソームを得るためには、超音波乳化機、加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機等を用いて更に分散させる。このようにリポソーム化に必要な両親媒性物質等と本発明化合物が水性媒体に分散した液をメンブランフィルター処理することによってリポソーム化が進行し、粒径分布が制御されたナノスフェアーリポソーム（脂質超微粒子；粒子径２５〜５０ｎｍ程度）を得ることができる。また、リポソームを限外濾過、遠心分離、ゲル濾過等の分画処理に付し、担持されなかった薬剤を除去してもよい。
また、膜形成物質として、上記両親媒性物質、添加剤の他に、β−オクチルグルコシド、Ｌ−チロシン−７−アミド−４−メチルクマリン、フェニルアミノマンノシド又はスルファチドを添加することによって得られる、グルコース残基、チロシン残基、マンノース残基又はスルファチドを膜上に有するリポソームに本発明化合物を担持させることによって、脳血液関門を通過しやすくすることもできる（方法自体は、特開平４−６９３３２号公報参照）。
直腸投与剤は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に、カカオ脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐薬用基剤を加えた後、加温して溶解し、これを型に流し込んで冷却するか、或は上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応じ加温し、混練して得ることができる。テープ剤は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤と混練し、これを不織布等に展延して得ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活性ガス等の噴射剤に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を溶解又は分散し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。
投与方法
本発明の上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を有効成分とする薬剤の投与方法は、特に限定されないが、抗ウイルス剤として使用する場合、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射等の注射、吸入、経鼻投与、経口投与又は外用が好ましく、中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療に使用する場合、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射又は腹腔内注射が好ましい。特に脳の神経疾患の治療に使用する場合、リポソーム製剤又は脂質エマルジョン製剤を注射する方法が好ましい。
投与量
投与量は、対象とする疾患、患者の年令、健康状態、体重等に応じ適宜決定するが、一般には、０．２５〜２００mg/kg、好ましくは０．５〜１００mg/kgを一日１回あるいはそれ以上に分けて投与する。
毒性
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、医薬としての生物活性を示す投与量において細胞毒性はほとんどもしくは全く認められなかった。
特にＤＬ−エリトロ−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールは１０μMでＭＤＣＫ細胞に感染させたインフルエンザウイルスの増殖を完全に抑制したが、この濃度において細胞毒性は全く認められなかった。
産業上の利用可能性
本発明によれば、窒素含有置換基を導入した新規２−アシルアミノプロパノール化合物により、ＰＤＭＰと比較して、強い抗ウイルス活性を有する抗ウイルス剤並びに中枢神経系及び末梢神経系の障害に起因する各種疾患に対する神経疾患治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物、特にＤ−トレオ体は、糖脂質の生合成を特異的に阻害することにより、癌細胞の増殖を抑制し、癌の治療用途が期待される。
実施例
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ ２−デカノイルアミノ−１−フェニル−３−ピペリジノ−１−プロパノールの合成
ａ）Ｎ−デカノイル−２−アミノアセトフェノン（２．０ｇ、６．９１ミリモル）の９５％エタノール溶液（１０ml）にパラホルムアルデヒド（１６８．０mg、５．５４ミリモル）とピペリジン（９４７．４μｌ、９．５８ミリモル）を加え、一夜還流した。溶媒を留去後、残渣を７５％エタノール（１０ml）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９６０mg、２５．４ミリモル）の７５％エタノール溶液（１０ml）を滴下した。反応終了後、反応溶液のpHを１Ｎ−塩酸で４に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。この残渣にクロロホルムを加えて２５％（w/v）溶液とした後、クロロホルム：エーテル＝１：３となるようにエーテルを加え、４℃で一夜撹拌した後、析出してくる結晶（ＤＬ−トレオ体、１８０．５mg）をろ取した。
TLC Rf 0.36(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.23(5H,m,aromatic), 5.88(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.96(1H, d,J=3.6Hz,H-1), 4.30(1H,m,H-2), 2.64-2.45(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.09(2H,m,COCH2), 1.63(4H,m,H-3',H-5'), 1.55-1.45(4H,m,COCH2 CH 2 ,H-4'), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 389 (M+H)+
ｂ）段階ａ）のろ液に、クロロホルム：エーテル＝１：５となるように、更にエーテルを加えて同様の操作を行い、第２結晶（ＤＬ−エリトロ体、１５４．５mg）を得た。
TLC Rf 0.44(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.22(5H,m,aromatic), 5.93(1H,d,J=6.6Hz,NH), 4.78(1H, d,J=5.3Hz,H-1), 4.22(1H,m,H-2), 2.62-2.45(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.10(2H,m,COCH2), 1.58(4H,m,H-3',H-5'), 1.51-1.44(4H,m,COCH2CH 2 ,H-4'), 1.23(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 389 (M+H)+
実施例２ ２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
Ｎ−デカノイル−２−アミノアセトフェノン（２．０ｇ、６．９１ミリモル）の９５％エタノール溶液（１０ml）にパラホルムアルデヒド（１６８．０mg、５．５４ミリモル）と４−ヒドロキシピペリジン（９６９．０mg、９．５８ミリモル）を加え、一夜還流した。溶媒を留去後、残渣を７５％エタノール（１０ml）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９６０mg、２５．４ミリモル）の７５％エタノール溶液（１０ml）を滴下した。反応終了後、溶媒を留去し１Ｎ−塩酸で中和した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．１）で精製し、４種類の立体異性体の混合物（１．０７ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品８５mgをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，４枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）し、白色固体（ＤＬ−エリトロ体６．５mg、ＤＬ−トレオ体１３．９mg）を得た。
〔ＤＬ−エリトロ体〕TLC Rf 0.24(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 6.29(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.83(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.25(1H,m,H-2), 3.76(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m.COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H)+
〔ＤＬ−トレオ体〕TLC Rf 0.20(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.23(5H,m,aromatic), 6.77(1H,d,J=7.6Hz,NH), 4.95(1H, d,J=3.6Hz,H-1), 4.41(1H,m,H-2), 3.78(1H,m,H-4'), 3.06-3.03(2H,br,H-2'A), 2.86(2H,m,H-3), 2.80-2.70(2H,br,H-2'B), 2.10-2.00(4H,m,H-3'A,COCH2), 1.76(2H,m,H-3'B), 1.45(2H,m,COCH2CH 2 ), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H)+
実施例３ ２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりにジエチルアミン（９９１μｌ、９．６０ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、４種類の立体異性体の混合物（２８０．０mｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品５０mgをプレパラティブＴＬＣ（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，２枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９５：５：１０）し、無色油状物（ＤＬ−エリトロ体４．６mg、ＤＬ−トレオ体７．０mg）を得た。
〔ＤＬ−エリトロ体〕TLC Rf 0.59(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1), Rf 0.32(CHCl3 : MeOH : AcOH = 95 : 5 : 10)
1H-NMR (CDCl3) : 7.38-7.23(5H,m,aromatic), 5.87(1H,d,J=4.0Hz,NH), 4.75(1H, d,J=6.3Hz,H-1), 4.17(1H,m,H-2), 2.97-2.50(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.04(2H,m,COCH2), 1,45(2H,COCH2CH 2 ), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 1.05(6H,brt,N(CH2 CH 3 )2), 0.88(3H,t,(CH2)6 CH 3 )
MS (FAB) 377 (M+H)+
〔ＤＬ−トレオ体〕TLC Rf 0.53(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1), Rf 0.27(CHCl3 : MeOH : AcOH = 95 : 5 : 10)
1H-NMR (CDCl3) : 7.35-7.22(5H,m,aromatic), 6.15(1H,d,J=7.3Hz,NH), 5.01(1H, d,J=3.3Hz,H-1), 4.21(1H,m,H-2), 2.83-2.55(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.07(2H,m,COCH2), 1,47(2H,COCH2CH 2 ), 1.23(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 1.09(6H,brt,N(CH2CH 3 )2), 0.88(3H,t,(CH2)6CH 3 )
MS (FAB) 377 (M+H)+
実施例４ ２−デカノイルアミノ−３−（２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりに２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン（１．１g、９．５８ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．０５）で精製し、８種類の立体異性体の混合物（８９８．４mｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品７２mgをプレパラティブＴＬＣ（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，４枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）し、無色油状物（７．５mg）を得た。
TLC Rf 0.46(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.45-7.24(5H,m,aromatic), 7.93(1H,d,J=7.9Hz,NH), 5.05(1H, d,J=4.6Hz,H-1), 4.36(1H,m,H-2), 3.85-3.63(2H,m,CH 2 OH), 3.29-3.19(4H,m,H-3,H-6'), 2.78(1H,m,H-2'), 2.17(2H,m,COCH2), 1.62-1.51(8H,m,H-3',H-4',H-5',COCH2CH 2 ), 1.23(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 419 (M+H)+
実施例５ ２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピペリジン（９６９mg、９．５８ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．０５、次いでＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）で精製し、立体異性体の混合物（２９６．４mｇ）を得た。
TLC Rf 0.27(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1), 0.32(CHCl3 : MeOH : 1M-NH3 = 9 : 1 : 0.1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.23(5H,m,aromatic), 6.44-6.32(1H,m,NH), 4.98-4.89(1H, m,H-1), 4.39-4.31(1H,m,H-2), 3.91(1H,m,H-3'), 2.86-2.55(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.19-1.91(4H,m,H-4'A, H-5'B, COCH2), 1.75-1.42(4H,m,H-4'B,H-5'B,COCH2CH 2 ), 1.25(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H)+
実施例６ ２−デカノイルアミノ−１−フェニル−３−チオモルホリノ−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりにチオモルホリン（９８７mg、９．５８ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．０５）で精製し、４種類の立体異性体の混合物（９０３mｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品６０mgをプレパラティブＴＬＣ（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，２枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）し、無色油状物（ＤＬ−エリトロ体４．０mg、ＤＬ−トレオ体２．５mg）を得た。
〔ＤＬ−エリトロ体〕TLC Rf 0.62(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.27(5H,m,aromatic), 6.80(1H,d,J=6.9Hz,NH), 4.89(1H, d,J=4.0Hz,H-1), 4.33(1H,m,H-2), 2.94-2.56(10H,m,CH2N(CH2)2,S(CH2)2), 2.14(2H,m,COCH2), 1,54(2H,m,COCH2CH 2 ),1.25(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 407 (M+H)+
〔ＤＬ−トレオ体〕TLC Rf 0.55(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.33-7.17(5H,m,aromatic), 5.77(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.87(1H, d,J=3.6Hz,H-1), 4.19(1H,m,H-2), 2.78-2.37(10H,m,CH2N(CH2)2,S(CH2)2), 2.03(2H,m,COCH2), 1.43(2H,m,COCH2CH 2 ),1.17(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.81(3H,t,CH3)
MS (FAB) 407 (M+H)+
実施例７ ２−デカノイルアミノ−３−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりにＮ−ホルミルピペラジン（１．２２ｇ、１０．７ミリモル）を用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマー（ＤＬ−エリトロ体：ＤＬ−トレオ体）比１：１の混合物１４４．７mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.98(1H,d,HCO), 7.37-7.25(5H,m,aromatic), 5.90(0.5H,d,J=7.9Hz,NH（ＤＬ−エリトロ体）), 5.87(0.5H,d,J=9.6Hz,NH（ＤＬ−トレオ体））, 4.96(0.5H,d,J=3.3Hz,H-1(ＤＬ−トレオ体)), 4.86(0.5H,d,J=4.3Hz,H-1(ＤＬ−エリトロ体)), 4.27(1H,m,H-2), 3.56-3.51(2H,m,H-3'A,H-5'A), 3.39-3.32(2H,m,H-3'B,H-5'B), 2.63-2.42(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.15-2.07(2H,m,CO-CH2), 1.53-1.50(2H,m,CO-CH2-CH 2), 1.25(12H,brs,(CH 2)6-CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンオジール−３−メタンスルホニルエステル（１．８１ｇ、４．７８ミリモル）をエタノールに溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（１．９２ｇ、１９．２ミリモル）を加え、40℃で３日間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。次に、抽出物をメタノールに溶解し、10％パラジウム炭素を加え、激しく攪拌しながら水素ガスを導入した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過除去し、溶媒を減圧留去後、反応残渣にメタノールを加え、氷浴上トリエチルアミンの存在下、デカノイルクロリドを加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。次に、抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、無色油状物の標記物質（１０．０mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.25(5H,m,aromatic), 5.91(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.95(1H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.29(1H,m,H-2), 2.78-2.36(10H,m,H-3,H-2'H-3',H-4',H-5'), 2.32(3H,t,N-CH3), 2.30-2.27(1H,m,COCH 2(A)), 2.11-2.08(1H,m,COCH 2(B)), 1.63-1.60(1H,m,CO-CH2-CH 2(A)), 1.53-1.48(1H,m,CO-CH2-CH 2(B)), 1.25(12H,brs,(CH 2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例９ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（(2S)-2-ヒドロキシメチルピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（８９．６mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.35-7.23(5H,m,aromatic), 6.13(1H,d,J=6.3Hz,NH), 4.99(1H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.14(1H,m,H-2), 3.71-3.67(1H,m,H-6'A), 3.57-3.53(1H,m,H-6'B), 3.29-3.24(1H,m,H-5'A), 3.14-3.09(1H,m,H-3A), 2.83-2.78(1H,m,H-3B), 2.76(1H,m,H-2'), 2.38-2.32(1H,m,H-5'B), 2.14-2.03(2H,m,COCH2), 1.92-1.83(1H,m,H-3'A), 1.80-1.73(2H,m,H-4'), 1.70-1.62(1H,m,H-3'B), 1.50-1.43(2H,m,COCH2CH 2), 1.22(12H,brs,(CH 2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１０ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、３−ヒドロキシピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマー比１：１の混合物、８８．３mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.24(5H,m,aromatic), 5.91(0.5H,d,J=7.3Hz,NH), 5.88(0.5H,d,J=7.3Hz,NH), 5.0(1H,H-1), 4.40(1H,m,H-3'), 4.23(1H,m,H-2), 3.06-3.01(1H,m,H-5'A), 3.00-2.70(3H,m,H-3,H-2'A), 2.67-2.63(1H,m,H-2'B), 2.54-2.45(1H,m,H-5'B), 2.21-2.12(1H,m,H-4'A), 2.11-2.00(2H,m,COCH2), 1.79-1.74(1H,m,H-4'B), 1.50-1.44(2H,m,COCH2CH 2), 1.22(12H,brs,(CH 2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、ピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（９２．２mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.23(5H,m,aromatic), 5.91(1H,d,J=7.8Hz,NH), 5.05(1H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.26(1H,m,H-2), 2.86(2H,d,J=5.4Hz,H-3), 2.70(4H,m,H-2',H-5'), 2.07(2H,m,COCH2), 1.81(4H,m,H-3',H-4'), 1.47(2H,m,CO-CH2-CH 2), 1.3-1.1(12H,m,(CH 2)6-CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１２ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、３−ヒドロキシメチルピペリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマー比１：１の混合物、２４６．５mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.24(5H,m,aromatic), 5.96(0.5H,d,J=7.8Hz,NH), 5.94(0.5H,d,J=7.8Hz,NH), 4.96(0.5H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.94(0.5H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.33-4.26(1H,m,H-2), 3.59-3.51(1H,m), 3.50-3.42(1H,m), 3.00-2.83(2H,m), 2.59(1H,dd,H-3A), 2.48(1H,dd,H-3B), 2.3-2.0(2H,m), 2.07(2H,m,COCH2), 1.9-1.5(4H,m), 1.48(2H,m,COCH2-CH 2), 1.4-1.1(12H,m,(CH 2)6-CH3), 1.10-1.00(1H,m), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１３ （１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−デカノイルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（４０．６mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.4-7.2(5H,m,aromatic), 6.64(1H,d,J=7.3Hz,NH), 5.14(1H,d,J=2.5Hz,H-1), 4.37(1H,m,H-2), 3.34(1H,dd,J=4.9,12.7Hz,H-3A), 3.13(1H,dd,J=5.4,16.3Hz,H-3B), 2.77(1H,m,(CH2)2CHNH), 2.2-2.0(4H,m), 1.76(2H,d,J=12.7Hz), 1.63(1H,d,J=10.7Hz), 1.5-1.0(19H,m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
実施例１４ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（１２．０mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3):7.4-7.2(5H,m,aromatic), 6.36(1H,d,J=6.8Hz,NH), 5.13(1H,d,J =2.0Hz,H-1), 4.31(1H,m,H-2), 3.61(1H,m,CH2CHOH), 3.34(1H,dd,J=4.4,12.7Hz ,H-3A), 3.06(1H,dd,J=4.9,12.7Hz,H-3B), 2.73(1H,m,CH2CHNH), 2.2-1.9(6H,m), 1.5-1.0(18H,m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
実施例１５ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（９１．７mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.4-7.2(5H,m,aromatic), 6.02(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.64(1H, d,J=2.4Hz,H-1), 4.28(1H,m,H-2), 3.80(1H,dd,J=9.8,14.2Hz), 3.68(4H,t,J=4.4Hz,CH2OCH2), 3.50(2H,m), 3.30(1H,dd,J=5.9,14.2Hz), 2.7-2.5(2H, m), 2.48(4H,t,J=4.4Hz,CH2NCH2), 2.4-2.3(2H,m), 2.00(2H,m,COCH2), 1.65(2H,m), 1.5-1.0(14H,m,(CH 2)7CH3), 0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
実施例１６ （１Ｒ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを用い、また、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用い、同様に合成を行って白色固体の標記物質（Ｌ−エリトロ体；２０４．２mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例２のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例１７ （１Ｓ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（Ｄ−エリトロ体；１６０．５mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例２のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例１８ （１Ｒ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（Ｄ−トレオ体；１８４．２mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例２のＤＬ−トレオ体のデータと一致した。
実施例１９ （１Ｒ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを使用し、同様に合成を行なって標記物質（Ｌ−エリトロ体）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例３のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例２０ （１Ｓ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを使用し、同様に合成を行なって標記物質（Ｄ−エリトロ体）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例３のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例２１ （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヘキサノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにヘキサノイルクロリドを用い、同様に合成を行なって白色固体の標記物質（２５０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 5.95(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.80(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.22(1H,m,H-2), 3.72(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m,COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(4H,brs,CH 2 )2CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例２２ （１Ｒ，２Ｓ）−２−オクタノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにオクタノイルクロリドを用い、同様に合成を行なって白色固体の標記物質（２３０．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 6.09(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.80(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.21(1H,m,H-2), 3.70(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m,COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(8H,brs,CH 2 )4CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例２３ （１Ｒ，２Ｓ）−２−ドデカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにドデカノイルクロリドを用い、同様に合成を行なって白色固体の標記物質（２６５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 5.97(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.80(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.22(1H,m,H-2), 3.72(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m,COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(16H,brs,CH 2 )8CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例２４〜２６
実施例２１〜２３と同様の方法で、以下の立体異性体を合成した。収量は以下のとおりである。
実施例２４：（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヘキサノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノール；収量：２４５．０ｍｇ
実施例２５：（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクタノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノール；収量：２３３．５ｍｇ
実施例２６：（１Ｓ，２Ｒ）−２−ドデカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノール；収量：２１５．０ｍｇ
実施例２７
イヌ腎由来の細胞であるＭＤＣＫ細胞を、１０％のウシ胎児血清を含むイーグル培地で４日間培養した（７．５×１０4cells/0.25ml）。これをA/PR/8/34型インフルエンザウイルス０．００２PFU/0.5mlで感染させ、３０分後に表１に示す本発明の化合物（一般式（I)においてＲ1＝フェニル、Ｒ11＝水素原子、ｎ＝７）を１０μMの濃度で添加し、さらに３７℃で３日間培養した後、細胞の生存率（％）をＭＴＴ法（Pauwels et al, J. Virol. Methods, Vol. 20, pp.309-321, (1988))により測定し、細胞障害作用（ＣＰＥ）として表わした。
また、本発明の化合物を１０μMの濃度で処理したＭＤＣＫ細胞培養液の上澄液の、インフルエンザウイルスに由来するシアリダーゼ活性を測定してウイルス増殖阻害率（％）（シアリダーゼ活性の減少率）を算出した。これらの結果を表１に示す。さらに、本発明の化合物を０．５〜１０μMの濃度範囲で使用して上記と同様に抗ウイルス作用を測定し、ウイルスに由来する細胞障害作用を対照（薬剤無添加）と比較して５０％減弱させる濃度（ＥＤ50）を求め、表１に示した。
さらに、本発明の化合物の、ＭＤＣＫ細胞に対する細胞毒性を評価するために、ウイルスを感染させていない細胞にこれらの化合物を同濃度添加し、同様に、培養した後の生存率をＭＴＴ法で検討し、併せて表１に示した。
表１から明らかなように、本発明の化合物は、比較例（ＰＤＭＰ）に比べて、明らかに強い抗ウイルス活性を示し、細胞毒性も殆ど認められないことから抗ウイルス剤として有用であることが証明された。
実施例２８
実施例２７と同様にして、実施例１６、１７、１９及び２０で合成した本発明化合物のＤ−エリトロ体及びＬ−エリトロ体をそれぞれ使用し、A/PR/8/34型インフルエンザウイルス、A/Guizhou/54/89型インフルエンザウイルス及びB/Ibaraki/2/85型インフルエンザウイルスを使用してウイルス増殖率（％）及び細胞生存率（％）を同様に測定した。
それらの結果を第１〜３図に示す。
図中、○は、ウイルス感染ＭＤＣＫ細胞に及ぼす薬物の効果をウイルス無添加時の細胞の生存率を対照（１００％）として算出した値であり、●はインフルエンザウイルスの増殖に及ぼす薬物の効果を、ウイルス由来シアリターゼ活性を測定し、薬物無添加時のウイルス量を対照（１００％）として算出したものである。
第１〜３図から明らかなように、本発明の化合物は、インフルエンザウイルスの増殖を阻害し、更にウイルスに感染したＭＤＣＫ細胞の生存率を上昇させることが確認された。
実施例２９
神経外胚葉由来のＢ１６メラノーマ細胞を１２穴培養プレートに２Ｘ１０5細胞／穴で入れ、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で２４時間培養後、表２に示す２−アシルアミノプロパノール化合物を含む同培養液で培地交換し、14Ｃ−ガラクトースを添加した。２４時間後に培地を除去し、０．０２％ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝液１mlで洗浄し、０．２５％トリプシン１mlを加え、３７℃で５分間放置した。同培養液で細胞を回収し、リン酸緩衝液で洗浄後、細胞塊を得た。細胞塊に４mlのメタノールとクロロホルムを順次添加し、全ＧＳＬを抽出し、乾固した。次に、この全ＧＳＬを１mlの水に懸濁後、水に対して２日間透析し、14Ｃ−ガラクトース等の低分子を完全に除去した。こうして得たＧＳＬ画分の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。その結果を表２に示した。対照は、本発明化合物を含まない同量の培養液で培地交換して同様に実験を行なった結果である。
表２から明かなように、化合物１のＤ−エリトロ体、化合物１、２、３及び４のＬ−トレオ体は、ガングリオシドを含む糖脂質の生合成を著しく促進することが判明し、神経細胞の機能を改善する効果を有する可能性が示唆された。従って、本発明化合物は、神経疾患の治療・予防に有効であると言える。
本発明は、セラミド類縁体である２−アシルアミノプロパノール化合物及びそれを有効成分とする抗ウイルス剤及び神経疾患の治療剤として効果を示す医薬組成物に関する。
背景技術
セラミド分子にグルコース、ガラクトース、シアル酸など種々の糖が付加されたスフィンゴ糖脂質（以下、ＧＳＬという）は、ほ乳動物細胞の細胞表面膜構成成分として存在しており、生理活性物質のレセプター機能や細胞間相互認識機能、及び細胞間相互作用等を介しての発生、増殖、分化、癌化及び免疫反応等の細胞機能と密接に関係していることが知られている。
また、多くのウイルス及び細菌による感染の際に、ＧＳＬは宿主細胞のレセプターとしてこれらとの結合に関与しており、特に、後述するグルコシルセラミドは、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、おたふく風邪ウイルス、センダイウイルス、狂犬病ウイルス、ロタウイルス、レオウイルス及びＨＴＬＶウイルスのようなウイルスと結合することが知られている（K-A Karlson, Trends in Pharmacol. Sci., vol. 12, pp. 265-272（1991））。さらに、ガラクトシルセラミドはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する宿主細胞のレセプターとして機能している可能性が示唆されている（Science, vol. 253, pp. 320-323（1991））。
ＧＳＬは、スフィンゴシン塩基のアミノ基に長鎖脂肪酸が酸アミド結合したセラミド（C13H27-CH=CH-CH(OH)-CH(NHCOR)-CH2OH）と親水性糖鎖部分からなる複合糖脂質である。ＧＳＬは、セラミドに結合する糖鎖構造の違いにより３００種近くの分子種が発見されており、大別して６つの基本糖鎖系列（ガラ系、グロボ系、イソグロボ系、ラクト系、ネオラクト系、ガングリオ系）に分類することができ、上記系列のうち、ガラ系列を除く５系列のＧＳＬは、セラミドとウリジン二リン酸−グルコースから酵素的に生合成されたグルコシルセラミドを出発物質とし、これに種々の糖が付加されて生合成されている。
従って、宿主細胞膜表面上のグルコシルセラミド及び／又はガラクトシルセラミド等のＧＳＬのレセプターとウイルスとの結合を拮抗的に阻害することは、ウイルス感染症に対して有効な広いスペクトルを示す抗ウイルス剤の開発につながる。
本発明者らは、先に、１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（以下ＰＤＭＰという）等のモルホリノ基を有する２−アシルアミノプロパノール化合物が抗ウイルス活性を有することを見出し、発表した（生化学vol. 65(8), p. 695（1993））。
一方、ガングリオシドはシアル酸を含有するＧＳＬで、末梢神経損傷や中枢神経障害の回復、すなわち神経の再生促進や神経伝達過程に活性を持つといわれ、現在までに神経系の種々の病態モデルに対する外因性ガングリオシドの有効性が検討されている。
本発明者らは、上記モルホリノ基の代りに他の窒素含有置換基を導入した新規化合物を合成し、その抗ウイルス活性を調べたところ、上記ＰＤＭＰ等と比較してさらに強い抗ウイルス活性を有することを見出した。
本発明の目的は、このような新規な２−アシルアミノプロパノール化合物を使用した新しいタイプの抗ウイルス剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、神経細胞の内因性ＧＳＬ、特にガングリオシドの生合成を促進する新規な２−アシルアミノプロパノール化合物を用いた、中枢神経系及び末梢神経系の障害に起因する各種疾患に対する治療剤を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、新しいメカニズムに基づく抗ウイルス剤を開発すべく種々検討した結果、セラミド類縁体である特定の２−アシルアミノプロパノール化合物が抗ウイルス活性を示すことを見出し、本発明に到達した。
また、本発明者らは、新しいメカニズムに基づく神経疾患治療薬を開発すべく種々検討した結果、特定の２−アシルアミノプロパノール化合物がＧＳＬの生合成を促進し、神経突起伸展及びシナプス形成を著しく促進することを見出し、本発明に到達した。
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
Ｒ2は下記式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）を表わし、
Ｒ11は水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは３〜１５の整数を表わす）
で示される２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗ウイルス剤及び神経疾患の治療剤に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩のウイルスの増殖阻害に有効な量を、ウイルスに感染した哺乳動物に投与することから成るウイルス感染症の治療法に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩のスフィンゴ糖脂質の生合成促進、神経突起伸展促進及び／又はシナプス形成促進に対して有効な量を、末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患に罹患した哺乳動物に投与することからなる神経疾患の治療法に関する。
また、本発明は、抗ウイルス剤を製造するための、上記一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
更に、本発明は、末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療剤を製造するための、上記一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノプロパノール化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
第１〜３図は、実施例１６、１７、１９及び２０の化合物を使用した、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を具体的に説明する。
上記式中、Ｒ1のフェニル基の置換基としてのアルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。具体的には、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル等が例示される。
Ｒ2が式（II）を表わす場合、Ｒ3及びＲ4の炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘプチル、ヘキシルのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が例示され；アルケニル基としては、アリル、１−プロペニル、２−ブテニルのような炭素数３〜４のアルケニル基が例示され；ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシエチルが例示され；アルコキシアルキル基としては、メトキシエチル、エトキシエチルのような炭素数３〜６のアルコキシアルキル基が例示され；アミノアルキル基としては、アミノエチルが例示され；シクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数５〜８のシクロアルキル基が例示され；ヒドロキシシクロアルキル基としては、４−ヒドロキシシクロヘキシルのような上記シクロアルキル基にヒドロキシル基が置換したものであり；アラルキル基としては、ベンジル、α−メチルベンジルのような炭素数７〜９のフェニルアルキル基が例示され；アルキル基が置換されていてもよいピペラジノ基としては、ピペラジノ及び４−メチルピペラジノが例示される。式（II）の好ましい基は、アミノ；メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチル（エチル）アミノのようなモノ又はジ低級アルキルアミノ基；２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ；２−アミノエチルアミノ；シクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ；ベンジルアミノ、α−メチルベンジルアミノである。
Ｒ2が式（III）を表わす場合、Ｒ5の低級アルキル基としては、メチル、エチルのような炭素数１〜４のアルキル基が例示され；アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシが例示され；ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルが例示され；アルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルが例示され；アラルキル基としてはベンジルが例示され；アシルオキシ基としてはアセトキシが例示され；アミノアルキル基としては、アミノメチル基が例示される。式（III）の好ましい基は、エチレンイミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アゼピノ、２−もしくは３−ヒドロキシピロリジノ、２−ヒドロキシメチルピロリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ、３，４−ジヒドロキシピペリジノ、３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシメチルピペリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシエチルピペリジノ、２−、３−もしくは４−メチルピペリジノ、３，５−ジメチルピペリジノ、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロキシピペリジノ、２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ、４−メトキシピペリジノ、４−メトキシカルボニルピペリジノ、４−カルボキシピペリジノ、４−エトキシカルボニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、４−ピペリジノピペリジノ等が例示される。
Ｒ2が式（IV）を表わす場合、４−チアジニル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−メトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−（２−ピリジル）ピペラジノ、Ｎ−ホルミルピペラジノ、Ｎ−アセチルピペラジノ、Ｎ−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル等が例示される。
Ｒ2が式（Ｖ）を表わす場合、Ｒ6の置換基としては、Ｒ5と同様のものが例示され、これらの置換基を有することもあるピリジニウム四級塩基である。
Ｒ2が式（VI）を表わす場合、Ｒ7の酸素が中断されていてもよいアルキレン基としては、エチレン、トリメチレン、-(CH2)q-O-(CH2)r-（ｑ及びｒは２又は３を表わす）が例示され；Ｒ8及びＲ9の低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のアルキル基が例示され；ヒドロキシ低級アルキル基としては、２−ヒドロキシエチルが例示され；Ｒ8とＲ9がそれらが結合している窒素原子と共に低級アルキルが置換していてもよいピペリジノ基である場合は、ピペリジノ、２−、３−もしくは４−メチルピペリジノが例示される。式（VI）の好ましい基は、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ、２−（エチルアミノ）エチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミノ、３−〔ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕プロピルアミノ、３−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、２−（４−メチルピペリジノ）エチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、３−（２−メチルピペリジノ）プロピルアミノ、３−（４−メチルピペリジノ）プロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ等が例示される。
上記式（VII）において、Ｒ10の低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４のアルキル基が例示され；アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル等の脂肪族アシル基及びベンゾイル、トルオイル、サリチロイル、シンナモイル、ナフトイル、フタロイル等の芳香族アシル基等が例示され；低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等の炭素原子数１〜４のアルコキシ基を有するカルボニル基が例示される。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、原料の入手容易性、経済性、合成のし易さ等の総合的観点から好ましいものは、Ｒ1がヒドロキシ基及びメトキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ2が式（II）、（III）又は（IV）であり；
式（II）において、Ｒ3及びＲ4は、同一の、炭素原子数１〜３のアルキル基であるか：又はＲ3が水素原子であり；Ｒ4が炭素原子数５〜６のシクロアルキル基又はヒドロキシシクロアルキル基であり；更に好ましくは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基及び４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基であり；
式（III）において、Ｒ5は水素原子又はヒドロキシ基であり；ｍは４又は５である、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基又は４−ヒドロキシピペリジノ基であり；
式（IV）において、ｐは２であり；Ｘは式（VII）であり；Ｒ10はメチル基である、Ｎ−メチルピペラジノ基であり；
Ｒ11が水素原子であり、ｎが５〜１３の整数である化合物である。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち最も好ましいものは、Ｒ1がフェニル基であり、Ｒ11が水素原子であり、ｎが５〜１３であり、Ｒ2がジエチルアミノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基又は３−ヒドロキシピロリジノ基である化合物である。
式（Ｉ）の化合物にはＤ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）、Ｌ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）の４つの立体異性体が存在するが、中でも天然のセラミドと類似の立体配置を有するエリトロ体（Ｄ−、ＤＬ−、Ｌ−体）はウイルスと結合能を有する宿主細胞膜の糖脂質レセプターと特異的に拮抗すると予想されること、トレオ体に比べて抗ウイルス活性が強い傾向を示すこと、及び毒性が低い点で好ましい。
上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、生物学的及び薬理学的作用の観点から好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる。即ち、抗ウイルス作用の点からは、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基又は２−ヒドロキシメチルピペリジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）又はＬ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）であることが好ましく、更に好ましくは、Ｒ1がフェニル基；Ｒ2がジエチルアミノ基又は４−ヒドロキシピペリジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが７〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）であるものが挙げられる。
また、スフィンゴ糖脂質の生合成を促進し、神経疾患に対する治療用途が期待される化合物としては、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、３，４−ジヒドロキシピペリジノ基、３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ基、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロキシピペリジノ基又はＮ−メチルピペラジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）又はＬ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）であることが好ましく、更に好ましくは、Ｒ1がフェニル基；Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基又はＮ−メチルピペラジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）であるものが挙げられる。
更に、スフィンゴ糖脂質の生合成を阻害し、癌に対する治療用途が期待される化合物としては、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2がシクロヘキシルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）であることが好ましく、更に好ましくは、Ｒ1がフェニル基、Ｒ2がシクロヘキシルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが７〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）であるものが挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、J. Lipid. Res., Vol. 28,565-571（1987）及びJ. Biochem., Vol. 111, 191-196（1992）に記載された次の方法に準じて合成することができる。
得られた４つの異性体の混合物をクロロホルム／エーテルで分別結晶化してＤＬ−トレオ体及びＤＬ−エリトロ体をそれぞれ得る。
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示すようにキラル化合物を出発物質として使用し、以下の反応を行なうことにより、２−アシルアミノプロパノール骨格の水酸基とアミノ基が結合するそれぞれの光学活性炭素原子に関して、所望の立体配置を有する化合物として合成することができる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、蟻酸等の無機酸塩；酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
製剤
一般式（Ｉ）で表わされる２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する本発明の抗ウイルス剤は、ヒトを含む哺乳動物の各種ウイルス、例えば、下記のウイルス：
インフルエンザウイルス（Influenza virus（以下、「V.」と略す））、
ＲＳウイルス（Respiratory syncytial V.）、
パラインフルエンザウイルス（Parainfluenza V.）、
ライノウイルス（Rhinovirus）、
コクサッキーウイルス（Coxsackie V.）、
エコーウイルス（Echo V.）、
アデノウイルス（Adenovirus）、
単純ヘルペスウイルス（Herpes simplex V.）、
帯状疱疹ウイルス（Herpes zoster V.）、
サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus）、
エプスタイン・バールウイルス（Epstein-Barr V.）、
ヒトヘルペスウイルス（Herpesvirus hominis）、
ヒト免疫不全ウイルス（Human immunodeficiency V.）、
Ｂ型肝炎ウイルス（Hepatitis B V.）、
Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C V.）、
ラッサ熱ウイルス（Lassa fever V.）、
マルブルグ熱ウイルス（Marburg V.）、
韓国型出血熱（Korean hemorrhagic fever V.）、
おたふく風邪ウイルス（Mumps V.）、
センダイウイルス（Sendai V.）、
狂犬病ウイルス（Lyssavirus, ravies V.）、
ロタウイルス（Rotavirus）、
レオウイルス（Reovirus）、
ヒトＴ細胞白血病ウイルス（Human T cell leukemia V.）
等の感染症の予防又は治療に用いることができる。
一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患に罹患した、ヒトを含む哺乳動物に投与することによって、該動物を治療することができる。代表的な疾患として、例えば、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳外傷、記憶障害、老年痴呆、アルツハイマー病やパーキンソン氏病等の、神経繊維が再生されることによって治療効果が期待される種々の中枢神経系疾患；並びに、例えば、代謝障害性多発性神経障害、機械的神経障害、毒性神経障害等の種々の末梢神経系疾患が挙げられる。
２−アシルアミノプロパノール化合物であるＰＤＭＰは、脳血液関門を通過し得る（Ｊ. Lipid Res., Vol. 32, 713-722（1991））ことから、注射剤や経口剤として脳の神経疾患に対しての有効性が期待できる。特に、２−アシルアミノプロパノール化合物を担持させた脂質超微粒子（リピッドナノスフェア）等の微小径のリポソーム製剤又は脂質エマルジョン製剤は、生理食塩水溶液に比べて１０倍程度、脳血液関門を通過することが予想されるので、本発明の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を脳の神経疾患の治療に使用する場合、有効である。
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の各種ウイルス感染症の予防又は治療、神経疾患の治療剤及び抗ガン剤として用いることができ、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、担体、賦形剤、その他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与する製剤とすることができる。
経口製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散剤は、例えば、乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦形剤と混合して得ることができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必要に応じ、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤をさらに加え、湿式又は乾式で造粒して得ることができる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、或はステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマー等の腸溶性基剤で被覆し、或はエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油等で被覆し、これらを腸溶性或は持続性製剤にすることができる。硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル剤は、上記一般式で示される化合物又はその塩を、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油等に溶解し、これをゼラチン膜で被覆して得ることができる。シロップ剤は、白糖、ソルビトール、グリセリン等の甘味剤と上記一般式で示される化合物又はその塩とを、水に溶解して得ることができる。また、甘味剤及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、或はアラビヤゴム、トラガカント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれらの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えることができる。
非経口製剤としては、注射剤、直腸投与剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤等が挙げることができる。注射剤は、上記一般式で示される化合物又はその塩に、塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；及び注射用蒸留水を加え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して得ることができる。また、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤とすることができる。また上記一般式で示される化合物又はその塩に、レシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳化剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にすることもできる。
また、注射剤としては、溶解性、目標臓器への移行速度の改善が可能なリポソーム製剤が挙げられる。特に、ナノスフェア−リポソーム（脂質超微粒子）は網内系組織に取り込まれることなく血中濃度を高め、薬効発現に必要な最小有効投与量を低下させることができるだけでなく、脳血液関門を通過しやすいので、脳の神経疾患の治療に使用する場合、好適である。リポソーム製剤は公知のリポソーム調製法（C.G.Knight, Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications, pp. 51-82, Elsevier, Amsterdam（1981）；Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., Vol. 75, 4194（1978））に従って調製することができる。
即ち、リポソーム膜を形成する両親媒性物質としては、天然リン脂質（卵黄レシチン、大豆レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン等）、合成リン脂質（ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン等）等のリン脂質が使用される。また、膜の安定性、流動性、薬剤の膜透過性を改善するために、コレステロール類（コレステロール、エルゴステロール、フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール等）、リポソームに負荷電を付与することが知られている物質（ホスファチジン酸、ジセチルホスフェート等）、正荷電を付与することが知られている物質（ステアリルアミン、ステアリルアミンアセテート等）、酸化防止剤（トコフェロール等）、油性物質（大豆油、綿実油、ゴマ油、肝油等）等、公知の種々の添加剤を使用してもよい。
リポソームの製造は、例えば、以下の方法で行なうことができる。上記両親媒性物質及び添加剤と、本発明化合物を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、ヘキサン等の単独又は混合溶媒）にそれぞれ溶解し、両溶液を混合し、フラスコ等の容器中において不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）の存在下で有機溶媒を除去し、器壁に薄膜を付着させる。次いで、この薄膜を適当な水性媒体（生理食塩水、緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等）に加え、撹拌機で撹拌する。小粒径のリポソームを得るためには、超音波乳化機、加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機等を用いて更に分散させる。このようにリポソーム化に必要な両親媒性物質等と本発明化合物が水性媒体に分散した液をメンブランフィルター処理することによってリポソーム化が進行し、粒径分布が制御されたナノスフェアーリポソーム（脂質超微粒子；粒子径２５〜５０ｎｍ程度）を得ることができる。また、リポソームを限外濾過、遠心分離、ゲル濾過等の分画処理に付し、担持されなかった薬剤を除去してもよい。
また、膜形成物質として、上記両親媒性物質、添加剤の他に、β−オクチルグルコシド、Ｌ−チロシン−７−アミド−４−メチルクマリン、フェニルアミノマンノシド又はスルファチドを添加することによって得られる、グルコース残基、チロシン残基、マンノース残基又はスルファチドを膜上に有するリポソームに本発明化合物を担持させることによって、脳血液関門を通過しやすくすることもできる（方法自体は、特開平４−６９３３２号公報参照）。
直腸投与剤は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に、カカオ脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐薬用基剤を加えた後、加温して溶解し、これを型に流し込んで冷却するか、或は上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応じ加温し、混練して得ることができる。テープ剤は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤と混練し、これを不織布等に展延して得ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活性ガス等の噴射剤に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を溶解又は分散し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。
投与方法
本発明の上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を有効成分とする薬剤の投与方法は、特に限定されないが、抗ウイルス剤として使用する場合、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射等の注射、吸入、経鼻投与、経口投与又は外用が好ましく、中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療に使用する場合、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射又は腹腔内注射が好ましい。特に脳の神経疾患の治療に使用する場合、リポソーム製剤又は脂質エマルジョン製剤を注射する方法が好ましい。
投与量
投与量は、対象とする疾患、患者の年令、健康状態、体重等に応じ適宜決定するが、一般には、０．２５〜２００mg/kg、好ましくは０．５〜１００mg/kgを一日１回あるいはそれ以上に分けて投与する。
毒性
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、医薬としての生物活性を示す投与量において細胞毒性はほとんどもしくは全く認められなかった。
特にＤＬ−エリトロ−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールは１０μMでＭＤＣＫ細胞に感染させたインフルエンザウイルスの増殖を完全に抑制したが、この濃度において細胞毒性は全く認められなかった。
産業上の利用可能性
本発明によれば、窒素含有置換基を導入した新規２−アシルアミノプロパノール化合物により、ＰＤＭＰと比較して、強い抗ウイルス活性を有する抗ウイルス剤並びに中枢神経系及び末梢神経系の障害に起因する各種疾患に対する神経疾患治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物、特にＤ−トレオ体は、糖脂質の生合成を特異的に阻害することにより、癌細胞の増殖を抑制し、癌の治療用途が期待される。
実施例
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ ２−デカノイルアミノ−１−フェニル−３−ピペリジノ−１−プロパノールの合成
ａ）Ｎ−デカノイル−２−アミノアセトフェノン（２．０ｇ、６．９１ミリモル）の９５％エタノール溶液（１０ml）にパラホルムアルデヒド（１６８．０mg、５．５４ミリモル）とピペリジン（９４７．４μｌ、９．５８ミリモル）を加え、一夜還流した。溶媒を留去後、残渣を７５％エタノール（１０ml）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９６０mg、２５．４ミリモル）の７５％エタノール溶液（１０ml）を滴下した。反応終了後、反応溶液のpHを１Ｎ−塩酸で４に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。この残渣にクロロホルムを加えて２５％（w/v）溶液とした後、クロロホルム：エーテル＝１：３となるようにエーテルを加え、４℃で一夜撹拌した後、析出してくる結晶（ＤＬ−トレオ体、１８０．５mg）をろ取した。
TLC Rf 0.36(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.23(5H,m,aromatic), 5.88(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.96(1H, d,J=3.6Hz,H-1), 4.30(1H,m,H-2), 2.64-2.45(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.09(2H,m,COCH2), 1.63(4H,m,H-3',H-5'), 1.55-1.45(4H,m,COCH2 CH 2 ,H-4'), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 389 (M+H)+
ｂ）段階ａ）のろ液に、クロロホルム：エーテル＝１：５となるように、更にエーテルを加えて同様の操作を行い、第２結晶（ＤＬ−エリトロ体、１５４．５mg）を得た。
TLC Rf 0.44(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.22(5H,m,aromatic), 5.93(1H,d,J=6.6Hz,NH), 4.78(1H, d,J=5.3Hz,H-1), 4.22(1H,m,H-2), 2.62-2.45(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.10(2H,m,COCH2), 1.58(4H,m,H-3',H-5'), 1.51-1.44(4H,m,COCH2CH 2 ,H-4'), 1.23(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 389 (M+H)+
実施例２ ２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
Ｎ−デカノイル−２−アミノアセトフェノン（２．０ｇ、６．９１ミリモル）の９５％エタノール溶液（１０ml）にパラホルムアルデヒド（１６８．０mg、５．５４ミリモル）と４−ヒドロキシピペリジン（９６９．０mg、９．５８ミリモル）を加え、一夜還流した。溶媒を留去後、残渣を７５％エタノール（１０ml）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９６０mg、２５．４ミリモル）の７５％エタノール溶液（１０ml）を滴下した。反応終了後、溶媒を留去し１Ｎ−塩酸で中和した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．１）で精製し、４種類の立体異性体の混合物（１．０７ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品８５mgをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，４枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）し、白色固体（ＤＬ−エリトロ体６．５mg、ＤＬ−トレオ体１３．９mg）を得た。
〔ＤＬ−エリトロ体〕TLC Rf 0.24(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 6.29(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.83(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.25(1H,m,H-2), 3.76(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m.COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H)+
〔ＤＬ−トレオ体〕TLC Rf 0.20(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.23(5H,m,aromatic), 6.77(1H,d,J=7.6Hz,NH), 4.95(1H, d,J=3.6Hz,H-1), 4.41(1H,m,H-2), 3.78(1H,m,H-4'), 3.06-3.03(2H,br,H-2'A), 2.86(2H,m,H-3), 2.80-2.70(2H,br,H-2'B), 2.10-2.00(4H,m,H-3'A,COCH2), 1.76(2H,m,H-3'B), 1.45(2H,m,COCH2CH 2 ), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H)+
実施例３ ２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりにジエチルアミン（９９１μｌ、９．６０ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、４種類の立体異性体の混合物（２８０．０mｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品５０mgをプレパラティブＴＬＣ（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，２枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９５：５：１０）し、無色油状物（ＤＬ−エリトロ体４．６mg、ＤＬ−トレオ体７．０mg）を得た。
〔ＤＬ−エリトロ体〕TLC Rf 0.59(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1), Rf 0.32(CHCl3 : MeOH : AcOH = 95 : 5 : 10)
1H-NMR (CDCl3) : 7.38-7.23(5H,m,aromatic), 5.87(1H,d,J=4.0Hz,NH), 4.75(1H, d,J=6.3Hz,H-1), 4.17(1H,m,H-2), 2.97-2.50(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.04(2H,m,COCH2), 1,45(2H,COCH2CH 2 ), 1.24(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 1.05(6H,brt,N(CH2 CH 3 )2), 0.88(3H,t,(CH2)6 CH 3 )
MS (FAB) 377 (M+H)+
〔ＤＬ−トレオ体〕TLC Rf 0.53(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1), Rf 0.27(CHCl3 : MeOH : AcOH = 95 : 5 : 10)
1H-NMR (CDCl3) : 7.35-7.22(5H,m,aromatic), 6.15(1H,d,J=7.3Hz,NH), 5.01(1H, d,J=3.3Hz,H-1), 4.21(1H,m,H-2), 2.83-2.55(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.07(2H,m,COCH2), 1,47(2H,COCH2CH 2 ), 1.23(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 1.09(6H,brt,N(CH2CH 3 )2), 0.88(3H,t,(CH2)6CH 3 )
MS (FAB) 377 (M+H)+
実施例４ ２−デカノイルアミノ−３−（２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりに２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン（１．１g、９．５８ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．０５）で精製し、８種類の立体異性体の混合物（８９８．４mｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品７２mgをプレパラティブＴＬＣ（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，４枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）し、無色油状物（７．５mg）を得た。
TLC Rf 0.46(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.45-7.24(5H,m,aromatic), 7.93(1H,d,J=7.9Hz,NH), 5.05(1H, d,J=4.6Hz,H-1), 4.36(1H,m,H-2), 3.85-3.63(2H,m,CH 2 OH), 3.29-3.19(4H,m,H-3,H-6'), 2.78(1H,m,H-2'), 2.17(2H,m,COCH2), 1.62-1.51(8H,m,H-3',H-4',H-5',COCH2CH 2 ), 1.23(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 419 (M+H)+
実施例５ ２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピペリジン（９６９mg、９．５８ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．０５、次いでＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）で精製し、立体異性体の混合物（２９６．４mｇ）を得た。
TLC Rf 0.27(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1), 0.32(CHCl3 : MeOH : 1M-NH3 = 9 : 1 : 0.1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.23(5H,m,aromatic), 6.44-6.32(1H,m,NH), 4.98-4.89(1H, m,H-1), 4.39-4.31(1H,m,H-2), 3.91(1H,m,H-3'), 2.86-2.55(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.19-1.91(4H,m,H-4'A, H-5'B, COCH2), 1.75-1.42(4H,m,H-4'B,H-5'B,COCH2CH 2 ), 1.25(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H)+
実施例６ ２−デカノイルアミノ−１−フェニル−３−チオモルホリノ−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりにチオモルホリン（９８７mg、９．５８ミリモル）を用い、同様に合成した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９：１：０．０５）で精製し、４種類の立体異性体の混合物（９０３mｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品６０mgをプレパラティブＴＬＣ（Merck Art 5744，２０mm×２０mm，２枚）でさらに分離（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：１）し、無色油状物（ＤＬ−エリトロ体４．０mg、ＤＬ−トレオ体２．５mg）を得た。
〔ＤＬ−エリトロ体〕TLC Rf 0.62(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.27(5H,m,aromatic), 6.80(1H,d,J=6.9Hz,NH), 4.89(1H, d,J=4.0Hz,H-1), 4.33(1H,m,H-2), 2.94-2.56(10H,m,CH2N(CH2)2,S(CH2)2), 2.14(2H,m,COCH2), 1,54(2H,m,COCH2CH 2 ),1.25(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 407 (M+H)+
〔ＤＬ−トレオ体〕TLC Rf 0.55(CHCl3 : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1)
1H-NMR (CDCl3) : 7.33-7.17(5H,m,aromatic), 5.77(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.87(1H, d,J=3.6Hz,H-1), 4.19(1H,m,H-2), 2.78-2.37(10H,m,CH2N(CH2)2,S(CH2)2), 2.03(2H,m,COCH2), 1.43(2H,m,COCH2CH 2 ),1.17(12H,brs,(CH 2 )6CH3), 0.81(3H,t,CH3)
MS (FAB) 407 (M+H)+
実施例７ ２−デカノイルアミノ−３−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジンの代わりにＮ−ホルミルピペラジン（１．２２ｇ、１０．７ミリモル）を用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマー（ＤＬ−エリトロ体：ＤＬ−トレオ体）比１：１の混合物１４４．７mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.98(1H,d,HCO), 7.37-7.25(5H,m,aromatic), 5.90(0.5H,d,J=7.9Hz,NH（ＤＬ−エリトロ体）), 5.87(0.5H,d,J=9.6Hz,NH（ＤＬ−トレオ体））, 4.96(0.5H,d,J=3.3Hz,H-1(ＤＬ−トレオ体)), 4.86(0.5H,d,J=4.3Hz,H-1(ＤＬ−エリトロ体)), 4.27(1H,m,H-2), 3.56-3.51(2H,m,H-3'A,H-5'A), 3.39-3.32(2H,m,H-3'B,H-5'B), 2.63-2.42(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.15-2.07(2H,m,CO-CH2), 1.53-1.50(2H,m,CO-CH2-CH 2), 1.25(12H,brs,(CH 2)6-CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンオジール−３−メタンスルホニルエステル（１．８１ｇ、４．７８ミリモル）をエタノールに溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（１．９２ｇ、１９．２ミリモル）を加え、40℃で３日間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。次に、抽出物をメタノールに溶解し、10％パラジウム炭素を加え、激しく攪拌しながら水素ガスを導入した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過除去し、溶媒を減圧留去後、反応残渣にメタノールを加え、氷浴上トリエチルアミンの存在下、デカノイルクロリドを加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。次に、抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、無色油状物の標記物質（１０．０mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.37-7.25(5H,m,aromatic), 5.91(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.95(1H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.29(1H,m,H-2), 2.78-2.36(10H,m,H-3,H-2'H-3',H-4',H-5'), 2.32(3H,t,N-CH3), 2.30-2.27(1H,m,COCH 2(A)), 2.11-2.08(1H,m,COCH 2(B)), 1.63-1.60(1H,m,CO-CH2-CH 2(A)), 1.53-1.48(1H,m,CO-CH2-CH 2(B)), 1.25(12H,brs,(CH 2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例９ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（(2S)-2-ヒドロキシメチルピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（８９．６mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.35-7.23(5H,m,aromatic), 6.13(1H,d,J=6.3Hz,NH), 4.99(1H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.14(1H,m,H-2), 3.71-3.67(1H,m,H-6'A), 3.57-3.53(1H,m,H-6'B), 3.29-3.24(1H,m,H-5'A), 3.14-3.09(1H,m,H-3A), 2.83-2.78(1H,m,H-3B), 2.76(1H,m,H-2'), 2.38-2.32(1H,m,H-5'B), 2.14-2.03(2H,m,COCH2), 1.92-1.83(1H,m,H-3'A), 1.80-1.73(2H,m,H-4'), 1.70-1.62(1H,m,H-3'B), 1.50-1.43(2H,m,COCH2CH 2), 1.22(12H,brs,(CH 2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１０ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、３−ヒドロキシピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマー比１：１の混合物、８８．３mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.24(5H,m,aromatic), 5.91(0.5H,d,J=7.3Hz,NH), 5.88(0.5H,d,J=7.3Hz,NH), 5.0(1H,H-1), 4.40(1H,m,H-3'), 4.23(1H,m,H-2), 3.06-3.01(1H,m,H-5'A), 3.00-2.70(3H,m,H-3,H-2'A), 2.67-2.63(1H,m,H-2'B), 2.54-2.45(1H,m,H-5'B), 2.21-2.12(1H,m,H-4'A), 2.11-2.00(2H,m,COCH2), 1.79-1.74(1H,m,H-4'B), 1.50-1.44(2H,m,COCH2CH 2), 1.22(12H,brs,(CH 2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、ピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（９２．２mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.23(5H,m,aromatic), 5.91(1H,d,J=7.8Hz,NH), 5.05(1H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.26(1H,m,H-2), 2.86(2H,d,J=5.4Hz,H-3), 2.70(4H,m,H-2',H-5'), 2.07(2H,m,COCH2), 1.81(4H,m,H-3',H-4'), 1.47(2H,m,CO-CH2-CH 2), 1.3-1.1(12H,m,(CH 2)6-CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１２ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、３−ヒドロキシメチルピペリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマー比１：１の混合物、２４６．５mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 7.36-7.24(5H,m,aromatic), 5.96(0.5H,d,J=7.8Hz,NH), 5.94(0.5H,d,J=7.8Hz,NH), 4.96(0.5H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.94(0.5H,d,J=3.4Hz,H-1), 4.33-4.26(1H,m,H-2), 3.59-3.51(1H,m), 3.50-3.42(1H,m), 3.00-2.83(2H,m), 2.59(1H,dd,H-3A), 2.48(1H,dd,H-3B), 2.3-2.0(2H,m), 2.07(2H,m,COCH2), 1.9-1.5(4H,m), 1.48(2H,m,COCH2-CH 2), 1.4-1.1(12H,m,(CH 2)6-CH3), 1.10-1.00(1H,m), 0.88(3H,t,CH3)
実施例１３ （１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−デカノイルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（４０．６mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.4-7.2(5H,m,aromatic), 6.64(1H,d,J=7.3Hz,NH), 5.14(1H,d,J=2.5Hz,H-1), 4.37(1H,m,H-2), 3.34(1H,dd,J=4.9,12.7Hz,H-3A), 3.13(1H,dd,J=5.4,16.3Hz,H-3B), 2.77(1H,m,(CH2)2CHNH), 2.2-2.0(4H,m), 1.76(2H,d,J=12.7Hz), 1.63(1H,d,J=10.7Hz), 1.5-1.0(19H,m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
実施例１４ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（１２．０mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3):7.4-7.2(5H,m,aromatic), 6.36(1H,d,J=6.8Hz,NH), 5.13(1H,d,J =2.0Hz,H-1), 4.31(1H,m,H-2), 3.61(1H,m,CH2CHOH), 3.34(1H,dd,J=4.4,12.7Hz ,H-3A), 3.06(1H,dd,J=4.9,12.7Hz,H-3B), 2.73(1H,m,CH2CHNH), 2.2-1.9(6H,m), 1.5-1.0(18H,m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
実施例１５ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（９１．７mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.4-7.2(5H,m,aromatic), 6.02(1H,d,J=7.3Hz,NH), 4.64(1H, d,J=2.4Hz,H-1), 4.28(1H,m,H-2), 3.80(1H,dd,J=9.8,14.2Hz), 3.68(4H,t,J=4.4Hz,CH2OCH2), 3.50(2H,m), 3.30(1H,dd,J=5.9,14.2Hz), 2.7-2.5(2H, m), 2.48(4H,t,J=4.4Hz,CH2NCH2), 2.4-2.3(2H,m), 2.00(2H,m,COCH2), 1.65(2H,m), 1.5-1.0(14H,m,(CH 2)7CH3), 0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
実施例１６ （１Ｒ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを用い、また、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用い、同様に合成を行って白色固体の標記物質（Ｌ−エリトロ体；２０４．２mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例２のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例１７ （１Ｓ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（Ｄ−エリトロ体；１６０．５mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例２のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例１８ （１Ｒ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（Ｄ−トレオ体；１８４．２mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例２のＤＬ−トレオ体のデータと一致した。
実施例１９ （１Ｒ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを使用し、同様に合成を行なって標記物質（Ｌ−エリトロ体）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例３のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例２０ （１Ｓ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例８の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを使用し、同様に合成を行なって標記物質（Ｄ−エリトロ体）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：実施例３のＤＬ−エリトロ体のデータと一致した。
実施例２１ （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヘキサノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにヘキサノイルクロリドを用い、同様に合成を行なって白色固体の標記物質（２５０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 5.95(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.80(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.22(1H,m,H-2), 3.72(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m,COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(4H,brs,CH 2 )2CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例２２ （１Ｒ，２Ｓ）−２−オクタノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにオクタノイルクロリドを用い、同様に合成を行なって白色固体の標記物質（２３０．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 6.09(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.80(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.21(1H,m,H-2), 3.70(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m,COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(8H,brs,CH 2 )4CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例２３ （１Ｒ，２Ｓ）−２−ドデカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１６の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにドデカノイルクロリドを用い、同様に合成を行なって白色固体の標記物質（２６５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 5.97(1H,d,J=4.3Hz,NH), 4.80(1H, d,J=5.0Hz,H-1), 4.22(1H,m,H-2), 3.72(1H,m,H-4'), 2.90-2.78(2H,br,H-2'A), 2.70-2.56(2H,m,H-3), 2.38-2.35(2H,br,H-2'B), 2.01-1.91(2H,br,H-3'A), 2.16-2.10(2H,m,COCH2), 1.67-1.57(4H,m,H-3'B,COCH2CH 2 ), 1.24(16H,brs,CH 2 )8CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例２４〜２６
実施例２１〜２３と同様の方法で、以下の立体異性体を合成した。収量は以下のとおりである。
実施例２４：（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヘキサノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノール；収量：２４５．０ｍｇ
実施例２５：（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクタノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノール；収量：２３３．５ｍｇ
実施例２６：（１Ｓ，２Ｒ）−２−ドデカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノール；収量：２１５．０ｍｇ
実施例２７
イヌ腎由来の細胞であるＭＤＣＫ細胞を、１０％のウシ胎児血清を含むイーグル培地で４日間培養した（７．５×１０4cells/0.25ml）。これをA/PR/8/34型インフルエンザウイルス０．００２PFU/0.5mlで感染させ、３０分後に表１に示す本発明の化合物（一般式（I)においてＲ1＝フェニル、Ｒ11＝水素原子、ｎ＝７）を１０μMの濃度で添加し、さらに３７℃で３日間培養した後、細胞の生存率（％）をＭＴＴ法（Pauwels et al, J. Virol. Methods, Vol. 20, pp.309-321, (1988))により測定し、細胞障害作用（ＣＰＥ）として表わした。
また、本発明の化合物を１０μMの濃度で処理したＭＤＣＫ細胞培養液の上澄液の、インフルエンザウイルスに由来するシアリダーゼ活性を測定してウイルス増殖阻害率（％）（シアリダーゼ活性の減少率）を算出した。これらの結果を表１に示す。さらに、本発明の化合物を０．５〜１０μMの濃度範囲で使用して上記と同様に抗ウイルス作用を測定し、ウイルスに由来する細胞障害作用を対照（薬剤無添加）と比較して５０％減弱させる濃度（ＥＤ50）を求め、表１に示した。
さらに、本発明の化合物の、ＭＤＣＫ細胞に対する細胞毒性を評価するために、ウイルスを感染させていない細胞にこれらの化合物を同濃度添加し、同様に、培養した後の生存率をＭＴＴ法で検討し、併せて表１に示した。
実施例２８
実施例２７と同様にして、実施例１６、１７、１９及び２０で合成した本発明化合物のＤ−エリトロ体及びＬ−エリトロ体をそれぞれ使用し、A/PR/8/34型インフルエンザウイルス、A/Guizhou/54/89型インフルエンザウイルス及びB/Ibaraki/2/85型インフルエンザウイルスを使用してウイルス増殖率（％）及び細胞生存率（％）を同様に測定した。
それらの結果を第１〜３図に示す。
図中、○は、ウイルス感染ＭＤＣＫ細胞に及ぼす薬物の効果をウイルス無添加時の細胞の生存率を対照（１００％）として算出した値であり、●はインフルエンザウイルスの増殖に及ぼす薬物の効果を、ウイルス由来シアリターゼ活性を測定し、薬物無添加時のウイルス量を対照（１００％）として算出したものである。
第１〜３図から明らかなように、本発明の化合物は、インフルエンザウイルスの増殖を阻害し、更にウイルスに感染したＭＤＣＫ細胞の生存率を上昇させることが確認された。
実施例２９
神経外胚葉由来のＢ１６メラノーマ細胞を１２穴培養プレートに２Ｘ１０5細胞／穴で入れ、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で２４時間培養後、表２に示す２−アシルアミノプロパノール化合物を含む同培養液で培地交換し、14Ｃ−ガラクトースを添加した。２４時間後に培地を除去し、０．０２％ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝液１mlで洗浄し、０．２５％トリプシン１mlを加え、３７℃で５分間放置した。同培養液で細胞を回収し、リン酸緩衝液で洗浄後、細胞塊を得た。細胞塊に４mlのメタノールとクロロホルムを順次添加し、全ＧＳＬを抽出し、乾固した。次に、この全ＧＳＬを１mlの水に懸濁後、水に対して２日間透析し、14Ｃ−ガラクトース等の低分子を完全に除去した。こうして得たＧＳＬ画分の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。その結果を表２に示した。対照は、本発明化合物を含まない同量の培養液で培地交換して同様に実験を行なった結果である。
Claims (25)
- 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基及びニトロ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表わし、
Ｒ2は下記式（II）、（III）、（IV）、又は（VI）を表わし、
（Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜４のアルケニル基、ヒドロキシエチル基、炭素数３〜６のアルコキシアルキル基、アミノエチル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、炭素数５〜８のヒドロキシシクロアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基又はメチル基が置換されていてもよいピペラジノ基を表わし、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、炭素数１〜２のアルコキシ基、炭素数１〜２のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜３のアルコキシカルボニル基、ベンジル基、ピペリジノ基、アセトキシ基、アミノ基及びアミノメチル基から選ばれる１又は２以上の同一又は異なる置換基を表わし、Ｒ7は酸素で中断されていてもよい炭素数２〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を表すか、或いはＲ8及びＲ9はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数１〜４のアルキル基が置換していてもよいピペリジノ基又はモルホリノ基を表わし、ｍは２〜６の整数を表わし、ｐは２又は３を表わし、Ｘは下記式（VII）又は（VIII）を表わし、
（式中、Ｒ10は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜１８のアシル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するカルボニル基又はピリジル基を表わす））
Ｒ11は水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは３〜１５の整数を表わす）
で示される２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ1がヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基の１又は２で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ1がヒドロキシ基又はメトキシ基の１又は２で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ2が式（II）の置換基であり、Ｒ3及びＲ4が炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜４のアルケニル基、炭素数３〜６のアルコキシアルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基又は炭素数７〜９のフェニルアルキル基である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ2が式（II）の置換基であり、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘプチル、ヘキシル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、アミノエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ベンジル、α−メチルベンジル、ピペラジノ又は４−メチルピペラジノである請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ2が、アミノ；メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチル（エチル）アミノ；２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ；２−アミノエチルアミノ；シクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ；ベンジルアミノ又はα−メチルベンジルアミノである請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ2が式（III）の置換基であり、Ｒ5が炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジル又はアセトキシ基である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ2が、エチレンイミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アゼピノ、２−もしくは３−ヒドロキシピロリジノ、２−ヒドロキシメチルピロリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシビペリジノ、３，４−ジヒドロキシピペリジノ、３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシメチルピペリジノ、２−、３−もしくは４−ヒドロキシエチルピペリジノ、２−、３−もしくは４−メチルピペリジノ、３，５−ジメチルピペリジノ、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロキシピペリジノ、２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ、４−メトキシピペリジノ、４−メトキシカルボニルピペリジノ、４−カルボキシピペリジノ、４−エトキシカルボニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ又は４−ピペリジノピペリジノ基である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ2が式（IV）の置換基であり、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−メトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−（２−ピリジル）ピペラジノ、Ｎ−ホルミルピペラジノ、Ｎ−アセチルピペラジノ又はＮ−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル基である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ2が式（VI）の置換基であり、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ、２−（エチルアミノ）エチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミノ、３−〔ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕プロピルアミノ、３−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、２−（４−メチルピペリジノ）エチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、３−（２−メチルピペリジノ）プロピルアミノ、３−（４−メチルピペリジノ）プロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ又は３−モルホリノプロピルアミノ基である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ1がヒドロキシ基及びメトキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ2が式（II）、（III）又は（IV）であり；
式（II）において、Ｒ3及びＲ4は、同一の、炭素原子数１〜３のアルキル基であるか：又はＲ3が水素原子であり；Ｒ4が炭素原子数５〜６のシクロアルキル基又はヒドロキシシクロアルキル基であり；
式（III）において、Ｒ5は水素原子又はヒドロキシ基であり；ｍは４又は５であり；
式（IV）において、ｐは２であり；Ｘは式（VII）であり；Ｒ10はメチル基であり；
Ｒ11が水素原子であり、ｎが５〜１３の整数である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ1がヒドロキシ基及びメトキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；Ｒ2が、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基又はＮ−メチルピペラジノ基であり；Ｒ11が水素原子であり；ｎが５〜１３の整数である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ1がフェニル基であり；Ｒ2がジエチルアミノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基又は３−ヒドロキシピロリジノ基であり；Ｒ11が水素原子であり；ｎが５〜１３である化合物である請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩が、一日当り、０．２５〜２００mg/kgの量で投与される請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。
- 請求の範囲第１項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩が、一日当り、０．５〜１００mg/kgの量で投与される請求の範囲第１５項記載の医薬組成物。
- 請求の範囲第５項または第８項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
- 式（Ｉ）において、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基又は２−ヒドロキシメチルピペリジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）又はＬ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）である請求の範囲第１７項記載の抗ウイルス剤。
- 式（Ｉ）において、Ｒ1がフェニル基；Ｒ2がジエチルアミノ基又は４−ヒドロキシピペリジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが７〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）である請求の範囲第１７項記載の抗ウイルス剤。
- 請求の範囲第５項、第８項または第９項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する神経疾患の治療剤。
- 式（Ｉ）において、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、３，４−ジヒドロキシピペリジノ基、３，４，５−トリヒドロキシピペリジノ基、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロキシピペリジノ基又はＮ−メチルピペラジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）、Ｄ−エリトロ体（１Ｓ，２Ｒ）又はＬ−エリトロ体（１Ｒ，２Ｓ）である請求の範囲第２０項記載の神経疾患の治療剤。
- 式（Ｉ）において、Ｒ1がフェニル基；Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基又はＮ−メチルピペラジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｌ−トレオ体（１Ｓ，２Ｓ）である請求の範囲第２０項記載の神経疾患の治療剤。
- 式（Ｉ）において、Ｒ1が１〜２個のヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｒ2がシクロヘキシルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基；Ｒ11が水素原子又はヒドロキシ基；及びｎが５〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）である請求の範囲第２０項記載の神経疾患の治療剤。
- 式（Ｉ）において、Ｒ1がフェニル基；Ｒ2がシクロヘキシルアミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基；Ｒ11が水素原子；ｎが７〜１３の整数であり、且つ、Ｄ−トレオ体（１Ｒ，２Ｒ）である請求の範囲第２０項記載の神経疾患の治療剤。
- 請求の範囲第５項、第８項または第９項記載の２−アシルアミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12873494 | 1994-06-10 | ||
| PCT/JP1995/001143 WO1995034530A1 (fr) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | Compose de 2-acylaminopropanol et composition medicinale |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3850437B2 true JP3850437B2 (ja) | 2006-11-29 |
Family
ID=14992137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50192796A Expired - Lifetime JP3850437B2 (ja) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | ２−アシルアミノプロパノール化合物及び医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763438A (ja) |
| EP (1) | EP0765865B1 (ja) |
| JP (1) | JP3850437B2 (ja) |
| CN (1) | CN1152907A (ja) |
| AU (1) | AU698833B2 (ja) |
| CA (1) | CA2192555C (ja) |
| DE (1) | DE69524592T2 (ja) |
| WO (1) | WO1995034530A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890949B1 (en) * | 1999-07-09 | 2005-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use |
| NO965193L (no) | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C | Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav |
| ATE358473T1 (de) * | 1998-07-27 | 2007-04-15 | Univ Johns Hopkins | Diamino-propanol-verbindungen zur behandlung von ischaemien |
| US6407064B2 (en) * | 1999-12-06 | 2002-06-18 | Seikagaku Corporation | Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same |
| WO2003027058A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sphingolipids |
| US6626961B1 (en) | 2000-04-27 | 2003-09-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Nonwovens modified with petrolatum |
| WO2002062777A2 (en) * | 2001-01-10 | 2002-08-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use |
| ES2399323T3 (es) * | 2001-07-16 | 2013-03-27 | Genzyme Corporation | Síntesis de inhibidores de la UDP-glucosa:N-acilesfingosina glucosiltransferasa |
| US6916802B2 (en) * | 2002-04-29 | 2005-07-12 | Genzyme Corporation | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use |
| US20060217560A1 (en) * | 2002-04-29 | 2006-09-28 | Shayman James A | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use |
| US20090111812A1 (en) * | 2004-06-14 | 2009-04-30 | Musc Foundation For Research Development | Methods for treating inflammatory disorders |
| AU2005286592A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| BRPI0517701A8 (pt) * | 2004-11-10 | 2018-01-23 | Genzyme Corp | métodos de tratamento de diabetes mellitus |
| US20090088433A1 (en) | 2005-01-26 | 2009-04-02 | Bertrand Leblond | Methods of using as analgesics 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds |
| WO2007134086A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genzyme Corporation | Methods of treating fatty liver disease comprising inhibiting glucosphingolipid synthesis |
| EP2594564B1 (en) | 2007-05-31 | 2016-09-28 | Genzyme Corporation | 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors |
| RU2517345C9 (ru) | 2007-10-05 | 2014-08-20 | Гензим Корпорейшн | Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида |
| EP2116139A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-11 | Nestec S.A. | Sialic acid to support brain health in the elderly |
| US8389517B2 (en) | 2008-07-28 | 2013-03-05 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease |
| WO2010039256A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Genzyme Corporation | 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors |
| EA029990B1 (ru) | 2009-11-27 | 2018-06-29 | Джензим Корпорэйшн | Способы лечения ингибиторами глюкозилцерамидсинтазы |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041441A (en) * | 1988-04-04 | 1991-08-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of chemotherapy using 1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol |
| DE3941235A1 (de) * | 1989-12-14 | 1991-06-20 | Bayer Ag | Neue peptide, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPH05508851A (ja) * | 1990-07-06 | 1993-12-09 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | アスパラギン酸プロテアーゼ類の抑制薬 |
| ATE136888T1 (de) * | 1990-11-19 | 1996-05-15 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitoren |
| US5302609A (en) * | 1992-12-16 | 1994-04-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of diabetic nephropathy |
| WO1994027607A1 (fr) * | 1993-05-28 | 1994-12-08 | Seikagaku Corporation | Agent antiviral |
| WO1997010817A1 (en) * | 1995-09-20 | 1997-03-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use |
-
1995
- 1995-06-07 AU AU26302/95A patent/AU698833B2/en not_active Expired
- 1995-06-07 EP EP95921129A patent/EP0765865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/750,699 patent/US5763438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 JP JP50192796A patent/JP3850437B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002192555A patent/CA2192555C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CN CN95194120A patent/CN1152907A/zh active Pending
- 1995-06-07 WO PCT/JP1995/001143 patent/WO1995034530A1/ja active IP Right Grant
- 1995-06-07 DE DE69524592T patent/DE69524592T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0765865A4 (en) | 1997-08-13 |
| CA2192555C (en) | 2005-01-11 |
| WO1995034530A1 (fr) | 1995-12-21 |
| AU2630295A (en) | 1996-01-05 |
| CN1152907A (zh) | 1997-06-25 |
| AU698833B2 (en) | 1998-11-12 |
| US5763438A (en) | 1998-06-09 |
| DE69524592D1 (de) | 2002-01-24 |
| CA2192555A1 (en) | 1995-12-21 |
| EP0765865B1 (en) | 2001-12-12 |
| DE69524592T2 (de) | 2002-07-18 |
| EP0765865A1 (en) | 1997-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3850437B2 (ja) | ２−アシルアミノプロパノール化合物及び医薬組成物 | |
| JP3778926B2 (ja) | 神経疾患治療剤 | |
| JP4313572B2 (ja) | 医薬上活性なピペリジン誘導体 | |
| US5621010A (en) | Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors | |
| JP4036500B2 (ja) | アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JP2007517846A (ja) | Ｇｃｓ阻害剤としてのピペリジン誘導体 | |
| JP7164547B2 (ja) | カチオン性脂質 | |
| JP4575156B2 (ja) | グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 | |
| JP2006526604A (ja) | β−２アドレナリン受容体アゴニストとしての２−アミノ−ピリジン誘導体 | |
| US5310745A (en) | Antiviral compounds | |
| SK1997A3 (en) | Substituted benzamidines, their production and their use as medicaments | |
| US6407064B2 (en) | Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same | |
| JP3081345B2 (ja) | 新規抗ビールス化合物 | |
| JPS61148150A (ja) | アミノフエノ−ル誘導体 | |
| JP4585851B2 (ja) | グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 | |
| JP4176170B2 (ja) | アミノアルコール誘導体を含む医薬及び異常増殖性疾患治療薬 | |
| DE60015732T2 (de) | Amidverbindungen zur stärkung der cholinergischen wirkung | |
| JP5009459B2 (ja) | アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| US5861520A (en) | Glycolipid analogs | |
| WO1996016942A1 (fr) | Derives de pyridine | |
| JPS62149651A (ja) | ジクロロアニリン誘導体 | |
| JP3800434B2 (ja) | 擬似糖脂質 | |
| CA2168877C (en) | Agent for curing neuronal diseases | |
| WO1994027607A1 (fr) | Agent antiviral | |
| JPH07118249A (ja) | 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050719 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050920 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060829 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060830 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090908 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100908 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110908 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110908 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120908 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130908 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |