JP2008517016A5 - - Google Patents
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Claims (16)
- ペプチド合成方法であって、
a.固相に結合されたペプチドを合成する工程であって、前記ペプチドは、少なくとも1つのシステイン、ホモ−又はノル−システイン残基を具備し、前記システインは、その側鎖中においてS−tert.ブチル−スルフェニル基によって保護されている工程、
b.3,3’−ジチオ−(1−カルボキシ−プロピル)−プロピオニル−ラジカルを有する更なるアミノ酸をN末端にカップリングさせるか、又は、そのN−末端アミノ酸のNαを脱保護して、フリーのNαと3,3’−ジチオ−プロピオン酸イミドとを反応させて対応するNα−3,3’−ジチオ−(1−カルボキシ−プロピル)−プロピオンアミドを生成するか、そのN−末端アミノ酸のNαを脱保護して、フリーのNαと式IVの化合物とを反応させるかの何れかの工程であって、
R7−S−S−[CH2]2−COOH (IV)
ここで、R7はヘテロ核アリールを含めたアリール−、又はアラルキル−、アルキルアリール−又はアルキル−、さらにハロゲノ、アミド、エステル、カルボキシ又はエーテルによって置換されていてもよい工程、及び、
c.ペプチドをS−tert.ブチル−スルフェニル−保護基除去試薬と反応させる工程、及び、
d.ジスルフィド結合形成によって前記ペプチドを環化する工程、好ましくは空気及び/又は酸素の存在下で前記ペプチドを環化する工程
を含んだ方法。 - 前記システインは、前記ペプチドのN−末端アミノ酸残基から、少なくとも3アミノ酸残基、より好ましくは少なくとも5アミノ酸残基離れていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記固相樹脂は2−クロロ−トリチル(CTC)又はアミド生成樹脂から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドは、別々に保護された更なる複数のシステイン、ホモ−又はノル−システインを含んだ少なくとも1つの更なる側鎖保護基を有していることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記システインは、最後のC−末端残基であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 少なくとも前記S−tert.ブチル−スルフェニル基の除去は、前記ペプチドをトリアルキルホスフィンと反応させることによって達成されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドは、極性非プロトン性溶媒中、弱塩基の存在下で環化されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドの前記固相への結合は、酸置換活性であり、好ましくは室温でジクロロメタン中の60%TFAにおいて置換活性であることを特徴とする請求項1又は7に記載の方法。
- 前記樹脂はSieber樹脂であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記ペプチドは、続く工程において、好ましくは包括的な脱保護によって、樹脂から切り離されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- R4,R5はHであり、R3はN−ベンジル−カルボニルであり、R2は3級ブチルである請求項11に記載のペプチド。
- 前記固相は、結果として前記ペプチド骨格と結合するアミド結合となるSieber樹脂であることを特徴とする請求項12に記載のペプチド。
- 好ましくは少なくとも1つのアミノ酸側鎖保護基を具備し、C−末端残基又はアミノ酸側鎖を介して固相に結合されているペプチドであって、前記ペプチドは式IIの部位を具備した環状ペプチドであり、
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