CN115322143B - 一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法，属于药物中间体合成领域。该方法以4‑哌啶甲酸为原料在加压条件下经过成盐反应、酯化反应合成4‑哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐。本发明提供了一种4‑哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法，该方法反应过程可控、操作简单，收率高，产品纯度好。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐，分子式：C10H20ClNO2，分子量：221.72，CAS：892493-65-1，化学结构式如下所示：
4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐是合成抗肿瘤药物、泌尿***药物、心脑血管药物重要的中间体，目前合成路线主要有两条，第一条路线(WO2015085132)是以4-哌啶甲酸为原料合成N-Cbz-哌啶-4-羧酸，之后使用酰化试剂将羧酸转化为酰氯，再与叔丁醇反应得到N-CBz-4-哌啶羧酸叔丁酯，最后脱掉CBz，成盐得到4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐，具体合成路线如下：
该路线是以4-哌啶甲酸为原料经过5步反应合成4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐，反应路线长，总体收率低，酰氯和叔丁醇反应一步，叔丁醇空间位阻大，导致收率不到60％，使用CBz保护胺，再脱掉保护基，增加了反应步骤，降低了总收率。
专利JP2009161510报道了以4-哌啶甲酸在酸催化下与异丁烯加成的工艺，一步法合成4-哌啶甲酸叔丁酯的工艺，再与盐酸成盐得到4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐，具体合成路线如下：
该路线是一条全新的合成路线，采用异丁烯在酸催化下加成，一步法合成4-哌啶甲酸叔丁酯，但是4-哌啶甲酸在有机溶剂中难以溶解，该反应属于气液非均相反应，收率只有10％左右，并且难以提纯，难以实现工业化。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法。
为增加4-哌啶甲酸的溶解度，在一定的压力环境下反应。本发明以4-哌啶甲酸为原料在加压条件下，浓盐酸中加热4小时，降温加入溶剂，析出固体，过滤得到4-哌啶甲酸盐酸盐；4-哌啶甲酸盐酸盐加入到溶剂中，加入催化剂，滴加Boc2O酸酐，在一定温度和压力下反应生成4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐，具体合成路线如下：
S1:高压釜中，加入4-哌啶甲酸和浓盐酸，通入氮气，维持一定压力，85-90℃反应4小时，降至室温，恢复至常压，加入溶剂，降温析出固体，过滤得到4-哌啶甲酸盐酸盐；
S2:高压釜中，加入4-哌啶甲酸盐酸盐和溶剂，加入催化剂，加入Boc2O酸酐，在一定温度和压力下反应生成4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐。
S1步骤中所述的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲基亚砜中的一种或多种，优选为甲醇，溶剂量为4-哌啶甲酸质量的3倍；所述的压力为0.3-0.5MPa；
S2步骤中所述的溶剂为四氢呋喃与水、乙腈和水、1,4-二氧六环和水、丙酮和水的混合，有机溶剂与水的体积比为1:0.5-1，优选为乙腈和水；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种，优选为4-二甲氨基吡啶；所述反应温度为50-60℃；所述反应压力为0.2-0.4MPa。
本发明的有益效果：
(1)在一定压力下反应，增加了4-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸盐酸盐的溶解度，使反应时间大大缩短；
(2)反应路线段，仅需2步反应即可合成4-哌啶甲酸叔丁酯；
(3)产品纯度好，收率高，两步反应总收率80％，产品纯度大于99％。
具体实施方式
实施例1：
向10L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸(2kg)，加入浓盐酸(2kg)，通入氮气，维持反应体系压力0.5MPa，90℃反应4h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，加入甲醇(3kg)，降温至5-10℃，析出固体。过滤，滤饼用甲醇(1kg)洗涤，干燥，得到白色固体，收率95％。
向10L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸盐酸盐(1kg)、乙腈(2kg)、水(1kg)、Boc酸酐(1.4kg)、4-二甲氨基吡啶(40g)，通入氮气，维持反应体系压力0.4MPa，60℃反应2h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，继续降温至5-10℃，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3kg)搅洗1小时，过滤，干燥得到白色固体，收率84％，纯度99％。
实施例2：
向10L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸(2kg)，加入浓盐酸(2kg)，通入氮气，维持反应体系压力0.3MPa，85℃反应4h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，加入丙酮(3kg)，降温至5-10℃，析出固体。过滤，滤饼用丙酮(1kg)洗涤，干燥，得到白色固体，收率93％。
向10L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸盐酸盐(1kg)、丙酮(2kg)、水(2kg)、Boc酸酐(1.4kg)、4-二甲氨基吡啶(40g)，通入氮气，维持反应体系压力0.2MPa，50℃反应2h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，继续降温至5-10℃，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3kg)搅洗1小时，过滤，干燥得到白色固体，收率80.2％，纯度99％。
实施例3：
向10L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸(2kg)，加入浓盐酸(2kg)，通入氮气，维持反应体系压力0.4MPa，90℃反应4h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，加入二甲基亚砜(3kg)，降温至5-10℃，析出固体。过滤，滤饼用二甲基亚砜(1kg)洗涤，干燥，得到白色固体，收率95％。
向10L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸盐酸盐(1kg)、四氢呋喃(2kg)、水(1kg)、Boc酸酐(1.4kg)、4-吡咯烷基吡啶(45g)，通入氮气，维持反应体系压力0.3MPa，60℃反应2h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，继续降温至5-10℃，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3kg)搅洗1小时，过滤，干燥得到白色固体，收率82.5％，纯度99％。
实施例4：
向10L常压反应釜中加入4-哌啶甲酸(2kg)，加入浓盐酸(2kg)，90℃反应4h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，加入甲醇(3kg)，降温至5-10℃，析出固体。过滤，滤饼用甲醇(1kg)洗涤，干燥，得到白色固体，收率73％。
向10L反应釜中加入4-哌啶甲酸盐酸盐(1kg)、乙腈(2kg)、水(1kg)、Boc酸酐(1.4kg)、4-二甲氨基吡啶(40g)，60℃反应2h，冷却到室温20-25℃，继续降温至5-10℃，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3kg)搅洗1小时，过滤，干燥得到白色固体，收率48％，纯度98％。
实施例5：
向10L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸盐酸盐(1kg)、乙腈(2kg)、水(1kg)、Boc酸酐(1.4kg)，通入氮气，维持反应体系压力0.4MPa，60℃反应2h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，继续降温至5-10℃，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3kg)搅洗1小时，过滤，干燥得到白色固体，收率42.8％，纯度88％。
实施例6：
1L高压反应釜中加入4-哌啶甲酸(100g)，加入1,4-二氧六环(300g)，浓硫酸(10g)，通入异丁烯，维持压力0.5MPa，温度50℃反应3小时，取样中控分析，4-哌啶甲酸转化率为9％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (2)
1.一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法合成路线如下：
S1:高压釜中，加入4-哌啶甲酸和浓盐酸，通入氮气，维持反应压力，85-90℃反应，降至室温，恢复至常压，加入溶剂，降温析出固体，过滤得到4-哌啶甲酸盐酸盐，其中所述的反应压力为0.3-0.5MPa；
S2:高压釜中，加入4-哌啶甲酸盐酸盐和溶剂，加入催化剂，加入Boc2O，保持反应温度和反应压力，生成4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐，其中所述的溶剂为四氢呋喃与水、乙腈和水、丙酮和水的混合，四氢呋喃、乙腈或丙酮溶剂与水的体积比为1:0.5-1，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种，所述反应温度为50-60℃，所述的反应压力为0.2-0.4MPa。
2.根据权利要求1中所述的一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，S1步骤中所述的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲基亚砜中的一种或多种。
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