JP2008505877A - ホスファチジルイノシトール(pi)3−キナーゼ阻害剤としての2,4,6−三置換ピリミジン及び癌の処置におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
R1置換基上の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり;
R2は水素または(1-8C)アルキルであり;
qは0、1、2、3または4であり;
R3基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、(1-8C)アルキルであるか、または式:
rは0、1または2であり;
R4基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択され;
X1はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルであり;及び
Q1は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルであるか;
またはQ1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり;
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでQ1基の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオ基礎置換基を保持し;
ここで、Q1基の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって場合により隔てられており、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルである。
アリールであるときの‘Q’基(Q1〜Q5)のいずれか一つまたは、‘Q’基内のアリール基に関する好適な値としては、たとえばフェニルまたはナフチルがあり、好ましくはフェニルである。
a) Methods in Enzymology,42巻,309-396頁,K.Widderら編,(Academic Press,1985年);
b) Design of Pro-drugs,H.Bundgaard編,(Elsevier,1985年);
c) A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及びH.Bundgaard編,第5章、“Design and Application of Pro-drugs”,H.Bundgaard編、113-191頁(1991);
d) H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8巻,1-38頁(1992);
e) H.Bundgaardら,Journal of Pharmaceutical Sciences,77巻,285(1988);
f) N.Kakeyaら,Chem. Pharm. Bull.,32巻,692(1984);
g) T.Higuchi及びV.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S. Symposium Series,第14巻;及び
h) E.Roche(編者),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987年。
pは1、2または3であり;
R1基はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
R1置換基上の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり;
R2は水素または(1-8C)アルキルであり;
Qは0、1、2、3または4であり;
R3基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、(1-8C)アルキルまたは式:
Rは0、1または2であり;
R4基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択され;
X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルであり;及び
Q1は、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルであるか;
Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでQ1基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
ここでQ1基の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルである。
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでR1上の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を保持し、ここでR1内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
R1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、1、2または3個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持する。
(h)R2は水素、メチル、エチルまたはプロピルである;
(i)R2は水素またはメチルである。
(k)qは0である。
(l)qは1、2または3であり、R3基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、メチル、エチルまたはプロピルである。
(n)rは0である。
(o)rは1または2であり、R4基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される。
(s)前記X1-Q1基は3-または4-位置に配置される。
(u)前記X1-Q1基は4-位置に配置される。
(v)X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルである。
(y)X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択される。
(aa)X1は、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH及びNHCOCH2Oから選択される。
(bb)X1はNHCOである。
(dd)X1はCONHである。
(ee)X1はCONHまたはCON(Me)である。
(gg)Q1は、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル若しくは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであるか、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
Q1基中の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
Q1基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
Q1基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、1、2または3個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する。
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル及びヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する。
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び2-ジメチルアミノエチルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する。
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい1または2個の置換基を保持する。
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を場合により保持し、Q1基内の任意のそのようなアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持する。
Q1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2-ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2-ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2-ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3-ジオキソラニルメチル、1,4-ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチルまたはピペラジニルメチルであり、
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、そのそれぞれのCH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択される置換基を場合により保持する。
(qq)前記X1-Q1基は、天然のα-アミノカルボキサミド基である。
(rr)前記X1-Q1基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N-ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L-アラニルアミノ、2-メチルアラニルアミノ、(N-メチルアラニル)アミノ、(2S)-2-アミノブタノイルアミノ、L-バリルアミノ、(N-メチル-L-バリル)アミノ、2-アミノペント-4-イノイルアミノ、2-アミノペンタノイルアミノ、L-イソロイシルアミノ、L-ロイシルアミノ、2-メチル-L-ロイシルアミノ、(N-メチル-L-ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O-メチル-L-セリル)アミノ、(N-メチル-L-セリル)アミノ、(O-メチル-L-ホモセリル)アミノ、L-トレオニルアミノ、(S-メチル-L-システニイニル)アミノ、(S-メチル-L-ホモシステイニル)アミノ、L-メチオニルアミノ、(N-メチル-L-リシル)アミノ、(N-メチル-L-オルニチル)アミノ、D-アスパラギニルアミノ、D-グルタミニルアミノ、L-チロシルアミノ、プロピルアミノ及びヒスチジルアミノから選択される。
pは1または2であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され;
R2は、水素またはメチルであり;
qは0であるか、qは1であり、且つR3基はメチルであり;
rは0であるか、rは1であり、且つR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され;
前記X1-Q1基は、3-位置に配置され;
X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;
Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノ-2-メチルプロピル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル若しくは5-ジメチルアミノペンチルであるか、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル若しくは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミンから選択される置換基を場合により保持し、Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりアミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する。
式中、pは1または2であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され;
R2は水素またはメチルであり;
qは0であるか、qは1であり且つR3基はメチルであり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され;
前記X1-Q1基は、その3-または4-位置に配置され;
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、1-シアノ-1-メチルエチル、4-シアノブチル、5-シアノペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチル、5-ジエチルアミノペンチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2-ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2-ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2-ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3-ジオキソラニルメチル、1,4-ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり;
ここで、Q1基の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持し、前記Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択される置換基を保持する。
pは1または2であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され;
R2は水素またはメチルであり;
qは0であるか、qは1であり、且つR3基はメチルであり;
rは0であるか、rは1であり、且つR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され;及び
前記X1-Q1基は、3-位置に配置され、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N-ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L-アラニルアミノ、2-メチルアラニルアミノ、(N-メチルアラニル)アミノ、(2S)-2-アミノブタノイルアミノ、L-バリルアミノ、(N-メチル-L-バリル)アミノ、2-アミノペント-4-イノイルアミノ、2-アミノペンタノイルアミノ、L-イソロイシルアミノ、L-ロイシルアミノ、2-メチル-L-ロイシルアミノ、(N-メチル-L-ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O-メチル-L-セリル)アミノ、(N-メチル-L-セリル)アミノ、(O-メチル-L-ホモセリル)アミノ、L-トレオニルアミノ、(S-メチル-L-システイニル)アミノ、(S-メチル-L-ホモシステイニル)アミノ、L-メチオニルアミノ、(N-メチル-L-リシル)アミノ、(N-メチル-L-オルニチル)アミノ、D-アスパラギニルアミノ、D-グルタミニルアミノ、L-チロシルアミノ、プロピルアミノ及びヒスチジルアミノから選択される。
式中、pは1であり、R1基は、3-または4-位置に配置され、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;
X1-Q1基は3-位置に配置され;
X1はNHCOであり;及び
Q1は、メチル、アミノメチル、2-アミノプロピル、2-アミノ-2-メチルプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは5-ジメチルアミノペンチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール-5-イル、チエン-3-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、1,2,4-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリン-2-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチルであり;
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりアミノ、メチル、メチルアミノ及びアミノメチルから選択される置換基を保持する。
式中、pは1であり、R1基は、3-位置または4-位置に配置され、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1は、NHCO、N(Me)CO、CONHまたはCON(Me)であり;及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール-5-イル、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-3-イル、チアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、イソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、2-イミダゾール-4-イルエチル、ピラゾール-1-イルメチル、ピラゾール-3-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル、1,2,3-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラゾール-1-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、2-ピラジン-2-イルエチル、ピリダジン-4-イルメチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、ピリミジン-2-イルメチル、ピリミジン-4-イルメチル、2-ピリミジン-2-イルエチル、2-ピリミジン-4-イルエチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリノ、モルホリン-2-イル、ピペリジノ、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチル、1,4-ジオキサン-2-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-(ピペラジン-1-イル)エチルであり、
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル及び1-メチルピペリジン-4-イルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持する。
pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;及び
前記X1-Q1基は、3-位置に配置され、グリシルアミノ、グリシルグリシルアミノ、L-アラニルアミノ、(2S)-2-アミノブタノイルアミノ、L-イソロイシルアミノ、L-ロイシルアミノ、2-メチル-L-ロイシルアミノ及び(N-メチル-L-ロイシル)アミノから選択される。
pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;
前記X1-Q1基は3-位置に配置され;
X1はNHCOであり;及び
Q1は、アミノメチル、2-アミノプロピル、2-アミノ-2-メチルプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-アミノシクロペント-1-イル、4-アミノシクロヘキシ-1-イル、3-アミノシクロヘキシ-1-イルメチル、4-アミノメチルシクロヘキシ-1-イル、イミダゾール-1-イルメチル、5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルメチル、ピロリジン-3-イル、N-メチルピロリジン-2-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチルまたは4-メチルピペラジン-1-イルメチルである。
式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、またはrは1であり且つR4基はフルオロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1は、NHCOまたはN(Me)COであり;及び
Q1は、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、5-メチルイソキサゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルメチル、1H-テトラゾール-5-イルメチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、N-メチルピロリジン-2-イル、4-ヒドロキシピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルオキシメチルまたはピペラジン-1-イルメチルである。
式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1はCONHまたはCON(Me)であり;及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノ-1-メチルエチル、2-シアノエチル、5-シアノペンチル、2-アミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル、N-メチルカルバモイルメチル、N-イソプロピルカルバモイルメチル、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4-アミノメチルフェニル、4-アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、1H-イミダゾール-1-イルメチル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、5-メチルピラジン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチルまたは1,4-ジオキサン-2-イルメチルである。
式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1はCOであり;及び
Q1は、2-カルバモイルピロリジン-1-イル、2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-アミノメチルピペリジン-1-イル、3-シアノメチルピペリジン-1-イル、3-オキソピペラジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イルまたは5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イルである。
式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;
X1-Q1基は、3-位置に配置され;
X1はNHCOであり;及び
Q1は、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-アミノシクロペント-1-イル、4-アミノシクロヘキシ-1-イル、3-アミノシクロヘキシ-1-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イルメチルまたはピペリジン-4-イルオキシメチルである。
本発明の特別な化合物は、たとえば、以下のもの:
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン、
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン、
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[3-(2-ピペラジン-1-イルアセトアミド)フェニル]-ピリミジン、
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[3-(2-ピペリジン-4-イルオキシアセトアミド)フェニル]-ピリミジン及び
4-[3-(3-アミノメチルベンズアミド)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
から選択される式Iのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[4-メチル-3-(ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン;
4-[6-フルオロ-3-(ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
4-[4-フルオロ-3-(ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン;
4-[6-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン;
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(6-フルオロ-3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(N-メチル-N-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド]フェニル}-6-モルホリノピリミジン;
4-{4-[(2S)-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{4-[N-(N-メチルグリシル)アミノ]フェニル}-6-モルホリノピリミジン;
4-{4-[N-(N-エチルグリシル)アミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
4-{4-[N-(N-アセチルグリシル)アミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(4-{N-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリルl]アミノ}フェニル)-6-モルホリノピリミジン;
4-(4-アゼチジン-2-イルカルボニルアミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-{2-[(3S)-ピペリジン-3-イル]アセトアミド}フェニル)-ピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[4-(2-ピペリジン-4-イルオキシアセトアミド)フェニル]-ピリミジン;
4-[4-(3-アミノメチルベンズアミド)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
4-[4-(4-アミノメチルベンズアミド)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-ピラジン-2-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン及び
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[4-(3-ピリジン-3-イルプロピオンアミド)フェニル]-ピリミジンから選択される式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[N-(N-イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}-6-モルホリノピリミジン;
4-[3-(N-シアノメチルカルバモイル)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
4-{3-[N-(4-アミノメチルフェニル)カルバモイル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[N-(2-イミダゾール-1-イルエチル)カルバモイル]フェニル}-6-モルホリノピリミジン;
4-{3-[N-(4-アミノベンジル)カルバモイル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[N-メチル-N-(4-ピリジルメチル)カルバモイル]フェニル}-6-モルホリノピリミジン及び
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]-6-モルホリノピリミジンから選択される式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
4-{3-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
4-{3-[(2R)-2-カルバモイルピロリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン;
4-{3-[(2S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン及び
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]フェニル}-6-モルホリノピリミジンから選択される式Iのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
たとえば、式XI:
たとえば、式XIII:
以下のアッセイは、PI3キナーゼ阻害剤として、PI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化のin-vitro阻害剤として、MDA-MB-468ヒト乳腺ガン細胞の増殖のin-vitro阻害剤として、及びMDA-MB-468ガン組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖のin-vivo阻害剤として本発明の化合物の効能を測定するのに使用できる。
このアッセイでは、AlphaScreen技術(Grayら,Analytical Biochemistry,2003年,313巻:234-245頁)を使用して、脂質PI(4,5)P2の組み替え型I PI3K酵素によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定した。
ビオチニル化-ジC8-PI(3,4,5)P3(50nM;Cell Signals Inc.,カタログ番号107)、組み替え精製GST-Grp1 PHタンパク質(2.5nM)とAlphaScreen 抗-GSTドナーとアクセプタービード(100ng;Packard Bioscience Limited,Station Road,Pangbourne,Berkshire,UK,カタログ番号6760603M)を添加して、このアッセイプレートを暗所、周囲温度で約5〜20時間放置した。680nmにおけるレーザー光励起で発生したシグナルは、Packard AlphaQuest装置を使用して読み取った。
このアッセイでは、Acumen Explorer法(Acumen Bioscience Limited)、レーザー走査によって発生した画像を迅速に定量的に特徴付けするのに使用したプレートリーダーを使用して評価したAktにおけるSerine 473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を評価する。
このアッセイでは、Cellomics Arrayscan法を使用して評価した細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。MDA-MB-468ヒト乳腺ガン細胞系(LGC Promochem,カタログ番号HTB-132)は、上記生物学的アッセイ(b)に記載のようにして維持した。
この試験では、無胸腺ヌードマウス(Alderley Park nu/nu型)で腫瘍として増殖したMDA-MB-468ヒト乳腺ガン細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル中の全部で約5×106個のMDA-MB-468細胞(Beckton Dickinson,カタログ番号40234)を、各試験マウスの脇腹に皮下注射し、得られた腫瘍を約14日間成長させた。腫瘍サイズは、1週間に2回カリパスを使用して測定し、理論容積を計算した。ほぼ等しい平均の腫瘍容積の対照及び処置群となるように動物を選択する。試験化合物は、1%ポリソルベートビヒクル中、ボールミル懸濁液として製造し、約28日間、1日1回、経口投与した。腫瘍増殖における効果を評価する。
試験法(a):IC50対αタイプIaヒトPI3K、たとえば0.001〜10μl;
試験法(b):IC50範囲、たとえば0.01〜20μM;
試験法(c):IC50範囲、たとえば0.01〜20μM;
試験法(d):活性範囲、たとえば1〜200mg/kg/日。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、上記定義のごとき式Iのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、しくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
上記定義の抗ガン処置は、単独の治療として適用してもよいし、本発明のピリミジン誘導体に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法としては、以下の抗ガン剤の一つ以上のカテゴリーが挙げられる。
(i)操作は、他に記載しない限り、周囲温度、すなわち17〜25℃、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施した。
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.031ml)を、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.03g)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.049g)とDMA(2ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で10分間攪拌した。得られた混合物を4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.043g)に添加し、この混合物を周囲温度で2時間攪拌した。DMAを蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレン中メタノール0%〜5%に極性を徐々にあげた極性勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた物質とトリフルオロ酢酸(2ml)を周囲温度で20分間攪拌した。混合物を蒸発させた。アセトニトリルを添加し、混合物を再び蒸発させた。残渣を、Waters”Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性を徐々に下げた混合物を使用して精製した。このようにして得られた物質を、‘Isolute SCX-3’カラム(1g;International Sorbent Technology Limited,Mid Glamorgan,UK)を使用する逆相シリカを使用し、最初にメタノールで洗浄し、続いて7Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによりさらに精製した。このようにして表記化合物が固体で得られた(0.012g)。
2,4,6-トリクロロピリミジン(3.66g)、3-ニトロフェニルボロン酸(3.34g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g)、炭酸ナトリウム(6.36g)の飽和水溶液及び1,2-ジメトキシエタン(60ml)の混合物を攪拌し、窒素雰囲気下、90℃に30分間加熱し、85℃に16時間加熱した。得られた反応混合物を周囲温度に放冷した。沈殿を濾過により単離し、塩化メチレン(20ml)で洗浄した。このようにして2,6-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン(1.1g)が得られ、これをさらにキャラクタリゼーションすることなく使用した。
このようにして得られた物質の一部(0.12g)、塩化スズ二水和物(0.275g)、酢酸エチル(3ml)とエタノール(3ml)の混合物を攪拌し、60℃に2時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(20ml)と濃水酸化アンモニウム水溶液(2ml,d=0.88)の混合物で処理した。この混合物を周囲温度で5分間攪拌した。得られた沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレン中メタノール0%〜10%の極性をあげる勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.102g)が得られた。
実施例1に記載のものと類似の方法を使用して、好適な4-(3-アミノフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なカルボン酸と反応させると、表Iに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、カルボン酸の一級アミノ基と二級アミノ基はN-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例1に記載のようにトリフルオロ酢酸で除去した。そのような一級でも二級でもアミノ基がカルボン酸に存在しない場合には、実施例1に記載のトリフルオロ酢酸による処置方法は省略した。
[1]N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を、出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.42-1.74(m,3H),1.91-2.0(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.71-2.8(m,1H),2.9-3.0(m,1H),3.08-3.18(m,1H),3.73-3.84(m,8H),4.61(s,2H),7.18(s,1H),7.41-7.5(m,3H),7.85-7.92(m,2H),8.34-8.44(m,3H),10.2(s,1H);マススペクトル:M+H+ 474。
[2]2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル:(DMSOd6)2.19(s,3H),2.36-2.44(m,4H),2.53-2.58(m,2H),3.16(s,2H),3.71-3.85(m,8H),4.58-4.65(m,2H),5.24-5.3(m,1H),7.2(s,1H),7.44-7.51(m,3H),7.83-7.98(m,2H),8.33-8.44(m,3H),9.84(s,1H);マススペクトル:M+H+ 503。
[3]2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]酢酸を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.37-1.57(m,2H),1.86-1.98(m,2H),3.72-3.86(m,8H),4.13(s,2H),4.61(s,2H),7.21(s,1H),7.41-7.51(m,3H),7.85-8.0(m,2H),8.33-8.47(m,3H);マススペクトル:M+H+ 504。
[4]3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]安息香酸を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル:(DMSOd6)3.7-3.88(m,10H),4.61(s,2H),5.21-5.33(m,1H),7.23(s,1H),7.43-7.62(m,5H),7.82-7.89(m,1H),7.95-8.07(m,3H),8.36-8.46(m,2H),8.58(s,1H),10.39(s,1H);マススペクトル:M+H+ 496。
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.048ml)を、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.038g)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.066g)とDMA(2ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で40分間攪拌した。得られた混合物を4-(4-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.05g)に添加し、この混合物を周囲温度で18時間攪拌した。DMAを蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)との間で分配した。有機層を蒸発させた。このようにして得られた物質、トリフルオロ酢酸(0.5ml)と塩化メチレン(1.5ml)の混合物を周囲温度で20分間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を、Waters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用して、溶離液として水[1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルの極性を低下させる勾配液を使用して精製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテル下ですりつぶした。得られた固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして表記化合物が固体として得られた(0.031g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.33(m,1H),1.54(m,2H),1.83(m,1H),2.58(t,2H),2.79(m,1H),2.98(m,2H),3.65-3.77(m,8H),4.53(s,1H),5.16(s,1H),7.17(d,1H),7.4(m,2H),7.69(d,2H),8.19(d,2H),8.28(t,1H),8.36(s,1H),10.09(s,1H);マススペクトル:M+H+ 474。
ジイソプロピルエチルアミン(6.3g)を、0℃に冷却しておいた塩化メチレン(100ml)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(10g)の攪拌溶液に添加した。モルホリン(4.3g)をゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサンと塩化メチレンの混合物から極性を増加させる勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。もっと極性の強い異性体生成物が集まった。このようにして固体の2,4-ジクロロ-6-モルホリノピリミジンが得られた(7.8g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)3.60-3.74(m,8H),6.96(s,1H);マススペクトル:M+H+ 234。
実施例3の記載と同様の方法を使用して、好適な4-(4-アミノフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なカルボン酸と反応させると、表IIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、カルボン酸の一級及び二級アミノ基は、N-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例3に記載のごとくトリフルオロ酢酸の処理により除去した。そのような一級のアミノ基も二級のアミノ基もカルボン酸に存在しない場合には、実施例3に記載のトリフルオロ酢酸との処理は省略した。
[1]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.12(d,6H),2.6-2.67(m,3H),2.64-2.67(m,1H),3.72-3.82(m,8H),4.59(d,2H),5.24(t,1H),7.22(s,1H),7.42-7.45(m,2H),7.77(d,2H),8.26(d,2H),8.31-8.36(m,2H),8.43(s,1H),10.02(s,1H);マススペクトル:M+H+ 433。
[2]マススペクトル:M+H+ 490;HPLC:方法A1,保持時間2.24分。
[3]NMRスペクトル:(DMSOd6)3.72-3.86(m,8H),4.61(s,2H),5.26(s,1H),7.24(s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.82(d,2H),8.28(d,2H),8.34-8.37(m,1H),8.44(s,1H);マススペクトル:M+H+ 420。
[4]NMRスペクトル:(DMSOd6)2.34(s,3H),3.74-3.84(m,8H),4.61(s,2H),5.25(s,1H),7.24(s,1H),7.82(d,2H),8.28(d,2H),8.34-8.37(m,1H),8.44(s,1H);マススペクトル:M+H+ 434。
[5]マススペクトル:M+H+ 448;HPLC:方法A3,保持時間2.84分。
[6]マススペクトル:M+H+ 476;HPLC:方法B1,保持時間1.1分。
[7]マススペクトル:M+H+ 448;HPLC:方法B1,保持時間2.86分。
[8]NMRスペクトル:(DMSOd6)3.3(s,3H),3.74-3.84(m,8H),3.92(d,2H),4.61(d,2H),5.26(t,1H),7.25(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.76(d,2H),8.21(t,2H),8.29(d,2H),8.34-8.38(m,1H),8.44(s,1H),10.18(s,1H);マススペクトル:M+H+ 462。
[9]マススペクトル:M+H+ 492;HPLC:方法A3,保持時間2.44分。
[10]マススペクトル:M+H+ 490;HPLC:方法B1,保持時間2.64分。
[11]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.48-1.6(m,2H),1.68-1.75(m,2H),3.0(d,2H),3.73-3.84(m,8H),4.61(s,2H),5.26(s,1H),7.23(s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.78(d,2H),8.26(d,2H),8.33-8.37(m,1H),8.43(s,1H),10.04(s,1H);マススペクトル:M+H+ 474。
[12]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.62-1.74(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.84-1.91(m,2H),2.18(s,3H),2.27-2.37(m,1H),2.84(d,2H),3.73-3.84(m,8H),4.61(d,2H),5.24-5.28(m,1H),7.24(s,1H),7.43-7.47(m,2H),7.78(d,2H),8.27(d,2H),8.34-8.37(m,1H),8.43(s,1H),10.07(s,1H);マススペクトル:M+H+ 488。
[13]マススペクトル:M+H+ 474;HPLC:方法B1,保持時間3.07分。
[14]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.79-1.9(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.83-2.9(m,1H),2.96-3.03(m,1H),3.72-3.85(m,8H),3.99(t,1H),4.27(s,1H),4.61(d,2H),4.79-4.84(m,1H),5.26(t,1H),7.25(s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.83(d,2H),8.26-8.45(m,4H),10.22(s,1H);マススペクトル:M+H+ 476。
[15]NMRスペクトル:(DMSOd6)3.3(s,3H),3.74-3.84(m,8H),3.92(d,2H),4.61(d,2H),5.26(t,1H),7.25(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.76(d,2H),8.21(t,2H),8.29(d,2H),8.34-8.38(m,1H),8.44(s,1H),10.18(s,1H);マススペクトル:M+H+ 446。
[16]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.06-1.17(m,1H),1.3-1.42(m,1H),1.52-1.59(m,1H),1.74-1.82(m,1H),1.84-1.95(m,1H),2.18-2.26(m,3H),2.39-2.46(m,1H),3.73-3.84(m,8H),4.61(d,2H),5.26(t,1H),7.23(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.76(d,2H),8.26(d,2H),8.33-8.37(m,1H),8.43(s,1H),10.07(s,1H);マススペクトル:M+H+ 488。
[17]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.34-1.44(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.92-3.0(m,2H),3.43-3.52(m,1H),3.73-3.85(m,8H),4.12(s,2H),4.59-4.63(m,2H),5.23-5.28(m,1H),7.25(s,1H),7.43-7.47(m,2H),7.83(d,2H),8.28(d,2H),8.34-8.37(m,1H),8.43(s,1H);マススペクトル:M+H+ 504。
[18]NMRスペクトル:(DMSOd6)3.75-3.86(m,10H),4.62(s,2H),5.27(s,1H),7.28(s,1H),7.44-7.51(m,3H),7.58(d,1H),7.82-7.85(m,1H),7.96-7.99(m,3H),8.27-8.39(m,3H),8.45(s,1H);マススペクトル:M+H+ 496。
[19]NMRスペクトル:(DMSOd6)3.73-3.86(m,10H),4.62(s,2H),5.27(s,1H),7.28(s,1H),7.43-7.54(m,4H),7.94-8.05(m,4H),8.30-8.39(m,3H),8.45(s,1H);マススペクトル:M+H+ 496。
[20]マススペクトル:M+H+ 468;HPLC:方法B1,保持時間1.45分。
[21]マススペクトル:M+H+ 469;HPLC:方法B1,保持時間2.89分。
[22]マススペクトル:M+H+ 471;HPLC:方法B1,保持時間2.86分。
[23]マススペクトル:M+H+ 458;HPLC:方法B1,保持時間1.07分。
[24]マススペクトル:M+H+ 496;HPLC:方法B1,保持時間2.78分。
[25]マススペクトル:M+H+ 499;HPLC:方法A3,保持時間2.88分。
[26]マススペクトル:M+H+ 472;HPLC:方法A3,保持時間2.28分。
[27]マススペクトル:M+H+ 458;HPLC:方法A3,保持時間2.3分。
[28]マススペクトル:M+H+ 473;HPLC:方法A3,保持時間2.15分。
[29]マススペクトル:M+H+ 497;HPLC:方法A3,保持時間2.62分。
2-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.058g)、2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン(0.151g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g)、炭酸ナトリウム(0.106g)を含む飽和水溶液と1,4-ジオキサン(3ml)の混合物を窒素下、封止ガラス管に入れ、マイクロ波照射を使用して140℃に15分加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性が下がっていく勾配液を使用してHPLCにより精製した。このようにして得られた物質をさらに、溶離液として塩化メチレン中0%〜10%メタノールの極性が増加してゆく勾配液を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして無色固体の表記化合物が得られた(0.013g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.48(m,1H),1.8(m,2H),1.88(m,1H),2.63(m,1H),2.84(m,1H),3.02(m,1H),3.71(m,8H),7.05(m,2H),7.18(s,1H),7.4(m,2H),7.84(d,2H),8.3(s,1H),10.08(s,1H):マススペクトル:M+H+ 478。
乾燥塩化メチレン(2ml)中の三臭化硼素(0.85ml)の溶液を、0℃に冷却しておいた塩化メチレン(20ml)中の2-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸(0.51g)の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した。メタノール(7ml)を添加し、反応物をさらに0℃で1時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。メタノール(2ml)を残渣に添加し、溶液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下ですりつぶし、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をアセトニトリル下ですりつぶした。得られた固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。このようにして2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.064g)が得られた。NMRスペクトル:(DMSOd6)6.86-6.98(m,3H),8.07(s,2H),9.47(s,1H)。
塩化スズ二水和物(12g)を、酢酸エチル(220ml)中の2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン(4.27g)の攪拌懸濁液に添加し、得られた混合物を攪拌し、60℃に3.5時間加熱した。反応混合物を放冷し、水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88;60ml)を添加した。混合物を激しく30分間攪拌し、その後、酢酸エチル層をデカンテーションした。有機溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレン中0%〜30%酢酸エチルの極性が増加する勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-(3-アミノフェニル)-2-クロロ-6-モルホリノピリミジンが固体で得られた(1.29g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)3.69(s,8H),5.26(s,2H),6.7(m,1H),7.13(t,1H),7.16(s,1H),7.24(m,1H),7.34(t,1H);マススペクトル:M+H+ 291。
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4-{3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ]フェニル}-2-クロロ-6-モルホリノピリミジン(0.05g)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.0275g)、フッ化セシウム(0.03g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレン(0.004g)との1:1錯体と、メタノール(2ml)との混合物を窒素雰囲気下、封止ガラス管に入れ、80℃に16時間加熱した。この反応混合物を放冷し、“isolute SCX3”カラム(メタノールで予め平衡させておいた)に加えた。このカラムは最初にメタノール、続いて7Mメタノール性アンモニア溶液で溶離した。このようにして、4-{3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジンサンプルが得られ、これを塩化メチレン(1.5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)で、室温で30分間処理した。溶媒と過剰量のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、得られた残渣をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径,100mm長さ)を使用し、溶離液として水[0.1%トリフルオロ酢酸を含む]とアセトニトリルの極性が低下してゆく混合物を使用してHPLCで精製した。このようにして得られた物質を“‘Isolute SCX-3”逆相シリカカラム(10g)を通し、溶離液として最初にメタノール、続いて7Mメタノール性アンモニア溶液で溶離した。このようにして得られた物質をジエチルエーテル下ですりつぶした。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして表記化合物が得られた(0.02g)。マススペクトル:M+H+ 460;HPLC:方法B1、保持時間1.1分。
実施例1に記載のものと類似の方法を使用して、好適な4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なカルボン酸と反応させると、表IIIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、カルボン酸に存在する一級アミノ基と二級アミノ基はN-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例1の記載のようにトリフルオロ酢酸との処理で除去した。
[1]N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.32-1.47(m,1H),1.52-1.68(m,2H),1.84-1.94(m,1H),2.62(t,2H),2.82-2.89(m,1H),3.0-3.08(m,1H),3.76(s,8H),4.57-4.62(m,2H),5.26(t,1H),7.05(s,1H),7.29(t,1H),7.47(d,2H),7.83-7.91(m,1H),8.17-8.22(m,1H),8.3-8.39(m,2H),10.14(s,1H);マススペクトル:M+H+ 492。
4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.31g)、3-アミノ-6-フルオロフェニルボロン酸(0.185g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.017g)、炭酸ナトリウム(0.424g)の飽和水溶液と1,4-ジオキサン(16ml)の混合物を窒素雰囲気下、封止ガラス管に入れ、マイクロ波照射を使用して120℃に15分間加熱した。3-アミノ-6-フルオロフェニルボロン酸の第二の部分(0.185g)を添加し、この反応混合物を同じ手順を使用して140℃に加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレン中0%〜100%酢酸エチルの極性が増加する勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして固体の4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンが得られた(0.343g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)3.67-3.78(m,8H),4.59(d,2H),5.13(s,1H),5.25(t,1H),6.62-6.72(m,1H),6.97-7.03(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.45(d,2H),8.31(t,1H),8.37(s,1H)。
[2]2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]酢酸を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようである。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.28-1.44(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.35-2.55(m,2H),2.87-2.99(m,2H),3.39-3.49(m,1H),4.11(s,2H),4.59(s,2H),5.21-5.32(m,1H),7.06(s,1H),7.32(t,1H),7.46(d,2H),7.83-7.91(m,1H),8.26-8.35(m,2H),8.38(s,1H),8.83(s,1H);マススペクトル:M+H+ 522。
[3]NMRスペクトル:(DMSOd6&CD3CO2D)1.68-1.77(m,2H),2.04-2.16(m,1H),2.9-3.38(m,5H),3.71-3.83(m,8H),4.59(s,2H),7.17(s,1H),7.35-7.46(m,3H),8.05-8.12(m,1H),8.3-8.34(m,1H),8.4(s,1H),8.66(d,1H);マススペクトル:M+H+ 492。
[4]N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。マススペクトル:M+H+ 448;HPLC:方法A1、保持時間2.14分。
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(6-フルオロ-3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
実施例1に記載のものと類似の方法を使用して、4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.153g)をN-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.107g)と反応させ、得られた生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして表記化合物が得られた(0.138g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.86(ブロードピーク,1H),2.08(s,1H),2.85(ブロードピーク,1H),2.95(t,1H),3.11(t,1H),3.2(d,1H),3.35(t,1H),3.75(s,8H),6.91(d,1H),7.06(s,1H),7.32(m,2H),7.88(m,3H),8.24(d,1H),8.59(s,1H),9.52(s,1H),10.38(s,1H);マススペクトル:M+H+ 478。
蒸留水中の最小容積中の炭酸ナトリウム(1.89g)の溶液を、窒素雰囲気下、2,4-ジクロロ-6-モルホリノピリミジン(1.04g)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.472g)と1,4-ジオキサン(40ml)との混合物に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.111g)を添加し、窒素雰囲気下、得られた混合物を攪拌し、環流下4時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗な生成物を、溶離液として塩化メチレン中0%〜30%酢酸エチルの極性が増加する勾配液を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして固体の4-クロロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.38g)が得られた。NMRスペクトル:(DMSOd6)3.70(t,8H),6.9(m,1H),7.25(s,1H),7.3(t,1H),7.55(m,2H),9.6(s,1H);マススペクトル:M+H+ 292。
4-[6-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
窒素雰囲気下、4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.06g)とジイソプロピルエチルアミン(0.054ml)を順に、乾燥ジオキサン(2ml)中のビス(トリクロロメチル)カーボネート(0.03g)の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で5分間攪拌した。tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.057g)を添加し、この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。トリフルオロ酢酸(1ml)と塩化メチレン(1ml)を残渣に添加し、得られた溶液を周囲温度で20分間攪拌した。混合物を蒸発させ、粗な生成物をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性が低下していく勾配液を使用してHPLCで精製した。このようにして得られた物質をメタノールで処理し、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた物質をジエチルエーテルですりつぶすと固体が得られ、これを単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして表記化合物が得られた(0.017g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)2.67-2.74(m,4H),3.35-3.42(m,4H),3.75(s,8H),4.57-4.62(m,2H),5.25(t,1H),7.03(s,1H),7.23(t,1H),7.45-7.47(m,2H),7.68(m,1H),8.05(m,1H),8.30-8.34(m,1H),8.37(s,1H),8.64(s,1H):マススペクトル:M+H+ 493。
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
実施例9に記載のものと類似の方法を使用して、ビス(トリクロロメチル)カーボネートを4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンとtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートと反応させた。得られた生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして表記化合物が得られた(収率:33%)。NMRスペクトル:(DMSOd6)2.7-2.75(m,4H),3.37-3.44(m,4H),3.73-3.86(m,8H),4.61(s,2H),5.26(s,1H),7.16(s,1H),7.39(t,1H),7.45-7.48(m,2H),7.67-7.73(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.24(s,1H),8.35-8.43(m,2H),8.6(s,1H);マススペクトル:M+H+ 475。
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(N-メチル-N-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン
THF(0.5ml)中のベンジル4-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.114g)の溶液を、THF(1.5ml)中の2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(N-メチルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン(0.102g)とジイソプロピルエチルアミン(0.076ml)の溶液に添加し、得られた反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液としてイソヘキサンと酢酸エチルとの極性が増加する混合溶媒を使用する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-{3-[N-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イルカルボニル)-N-メチルアミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジンが得られた。マススペクトル:M+H+ 622;HPLC:方法A1、保持時間2.57分。
15分間、窒素ガスをガラス管に入れておいたtert-ブチルN-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバメート(0.459g)、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.366g)、炭酸ナトリウム(0.51g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.07g)、水(3ml)と1,4-ジオキサン(12ml)の混合物に通した。このガラス管にふたをして、マイクロ波照射を使用してこの混合物を130℃に15分間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、残渣をDMFで濯いだ。濾液を混合し、容積が少なくなるまで濃縮した。この残渣に水(20ml)を添加した。すりつぶして得られた固体を濾過により集め、水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして4-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.165g)が得られた。マススペクトル:M+H+ 463;HPLC:方法A1、保持時間2.62分。
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]-6-モルホリノピリミジン
4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.031g)、4-(N-メチルカルバモイル)フェニルボロン酸(0.02g)、フッ化セシウム(0.038g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレン)1.6mg)との1:1錯体、及びメタノール(2ml)との混合物を窒素雰囲気下、封止ガラス管に入れ、140℃で15分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水ですりつぶした。得られた固体を単離し、Waters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性が減少する勾配液を使用してHPLCにより精製した。このようにして固体の表記化合物が得られた(8.6mg)。NMRスペクトル:(DMSOd6)2.83(d,3H),3.74-3.88(m,8H),4.62(d,2H),5.26(t,1H),7.37(s,1H),7.44-7.48(m,2H),7.99(d,2H),8.34-8.4(m,3H),8.44(s,1H),8.51-8.56(m,1H);マススペクトル:M+H+ 405。
4-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
実施例12に記載のものと類似の方法を使用して、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを3-カルバモイルフェニルボロン酸と反応させると、表記化合物が得られた(収率:23%)。マススペクトル:M+H+ 391;HPLC:方法A1、保持時間2.53分。
4-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
実施例12に記載のものと類似の方法を使用して、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸と反応させると、表記化合物が得られた(収率:31%)。マススペクトル:M+H+ 419;HPLC:方法B1、保持時間1.55分。
4-{3-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.038ml)を、4-(3-カルボキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.039g)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.038g)とDMF(0.3ml)の攪拌混合物に添加し、この反応混合物を周囲温度で1分間超音波処理した。DMF(0.2ml)中の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(0.032g)の溶液を添加し、得られた混合物を1分間超音波処理し、周囲温度に16時間静置した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をリフルオロ酢酸(2ml)、塩化メチレン(2ml)と水(0.5ml)の混合物に溶解した。得られた溶液を周囲温度で30分間攪拌した。混合物を蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、溶液を蒸発させた。残渣をDMF(4.4ml)に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液を数滴添加して塩基性にした。この混合物を濾過し、濾液をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[1%水酸化アンモニウム水溶液を含む(d=0.88)]とアセトニトリルとの極性が減少する勾配液を使用してHPLCにより精製した。このようにして固体の表記化合物が得られた。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.02-1.14(m,2H),1.61-1.67(m,2H),2.39-2.47(m,2H),2.9-2.97(m,2H),3.16-3.2(m,2H),3.75-3.88(m,8H),4.61(s,2H),5.23-5.3(m,1H),7.33(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.63(t,1H),7.96(d,1H),8.35-8.45(m,3H),8.57(t,1H),8.67(s,1H);マススペクトル:M+H+ 488;HPLC:方法A1,保持時間3.72分。
水(10ml)中の炭酸ナトリウム(0.848g)の溶液を、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.612g)、3-カルボキシフェニルボロン酸(0.332g)と1,4-ジオキサン(25ml)の混合物に添加した。この混合物を窒素パージして、50℃に加熱した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.046g)を添加し、攪拌した混合物を窒素雰囲気下、20分間、環流下加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。混合物を蒸発させた。酢酸エチル、続いて酢酸を含む水を残渣に添加した。得られた懸濁液を濾過により単離し、ジエチルエーテルと水の9:1混合物、続いてジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた固体を乾燥した。このようにして4-(3-カルボキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.483g)が得られた。NMRスペクトル:(DMSOd6)3.71-3.88(m,8H),4.61(d,2H),5.29(s,1H),7.34(s,1H),7.43-7.49(m,3H),7.68(t,1H),8.09(d,1H),8.35(d,1H),8.42(s,1H),8.52(d,1H),8.81(s,1H);マススペクトル:M+H+ 392。
実施例15に記載のものと類似の方法を使用して、4-(3-カルボキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なアミンと反応させると、式IVに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、アミン中の(アミド基の一部を形成するアミノ基以外の)追加の一級アミノ基または二級アミノ基は、N-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例15に記載のようにトリフルオロ酢酸との処理で除去した。そのような追加の一級のアミンも二級アミンも存在しない場合には、実施例15に記載のトリフルオロ酢酸との処理を省略した。
[1]マススペクトル:M+H+419;HPLC:方法A3,保持時間2.72分。
[2]マススペクトル:M+H+433;HPLC:方法A1,保持時間2.1分。
[3]マススペクトル:M+H+447;HPLC:方法A3,保持時間2.9分。
[4]マススペクトル:M+H+433;HPLC:方法A1,保持時間2.11分。
[5]マススペクトル:M+H+445;HPLC:方法A1,保持時間2.11分。
[6]マススペクトル:M+H+457;HPLC:方法A1,保持時間2.23分。
[7]マススペクトル:M+H+431;HPLC:方法A1,保持時間2.8分。
[8]マススペクトル:M+H+445;HPLC:方法A1,保持時間2.17分。
[9]マススペクトル:M+H+475;HPLC:方法A1,保持時間1.92分。
[10]マススペクトル:M+H+463;HPLC:方法A1,保持時間2.76分。
[11]マススペクトル:M+H+477;HPLC:方法A3,保持時間2.83分。
[12]マススペクトル:M+H+430;HPLC:方法A3,保持時間1.97分。
[13]マススペクトル:M+H+444;HPLC:方法A1,保持時間2.03分。
[14]マススペクトル:M+H+472;HPLC:方法A1,保持時間2.06分。
[15]マススペクトル:M+H+458;HPLC:方法A1,保持時間2.13分。
[16]マススペクトル:M+H+486;HPLC:方法A1,保持時間2.1分。
[17]NMRスペクトル:(DMSOd6)3.08(s,3H),3.44(t,2H),3.70-3.88(m,10H),4.61(d,2H),5.3(t,1H),7.34(s,1H),7.45-7.49(m,2H),7.66(t,1H),7.97(d,1H),8.42-8.48(m,2H),8.68(t,1H),8.91(t,1H);マススペクトル:M+H+497。
[18]NMRスペクトル:(DMSOd6)3.72-3.92(m,10H),4.61(s,2H),5.31(s,1H),7.09(s,1H),7.36(s,1H),7.43-7.51(m,3H),7.63-7.69(m,1H),8.03(d,1H),8.36-8.42(m,1H),8.43-8.49(m,2H),8.71(s,1H),8.85-8.92(m,1H);マススペクトル:M+H+448。
[19]マススペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1,保持時間1.68分。
[20]マススペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1,保持時間1.66分。
[21]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.09(d,6H),3.78-3.92(m,11H),4.61(s,2H),5.3(s,1H),7.36(s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.66(t,1H),7.84(d,1H),8.0-8.04(m,1H),8.37-8.41(m,1H),8.43-8.49(m,2H),8.70(t,1H),8.83(t,1H);マススペクトル:M+H+490。
[22]マススペクトル:M+H+490;HPLC:方法A1,保持時間1.76分。
[23]NMRスペクトル:(DMSOd6)2.41(t,2H),3.51(m,2H),3.72-3.87(m,8H),4.61(d,2H),5.31(t,1H),6.87(s,1H),7.34(s,1H),7.4(s,1H),7.46-7.49(m,2H),7.64(t,1H),8.36-8.4(m,1H),8.41-8.46(m,2H),8.63-8.71(m,2H),7.94-7.96(m,1H);マススペクトル:M+H+462。
[24]マススペクトル:M+H+489;HPLC:方法A1,保持時間2.29分。
[25]NMRスペクトル:(DMSOd6)1.43-1.53(m,2H),1.53-1.63(m,2H),2.12(s,6H),2.24(t,2H),3.74-3.8(m,4H),3.80-3.88(m,4H),4.61(s,2H),5.32(s,1H),7.34(s,1H),7.45-7.49(m,2H),7.63(t,1H),7.93-7.98(m,1H),8.35-8.46(m,3H),8.63-8.68(m,2H);マススペクトル:M+H+490。
[26]NMRスペクトル:(DMSOd6)2.38-2.46(m,2H),2.55(d,3H),3.33-3.39(m,2H),3.6(d,3H),3.73-3.9(m,8H),4.58-4.65(m,2H),5.22-5.29(m,1H),7.33(d,1H),7.44-7.51(m,2H),7.6-7.67(m,1H),7.93-8.0(m,1H),8.34-8.47(m,3H),8.59-8.67(m,1H);マススペクトル:M+H+491。
[27]マススペクトル:M+H+496;HPLC:方法A3,保持時間2.46分。
[28]マススペクトル:M+H+496;HPLC:方法A3,保持時間2.78分。
[29]マススペクトル:M+H+475;HPLC:方法A3,保持時間2.74分。
[30]マススペクトル:M+H+489;HPLC:方法A1,保持時間2.04分。
[31]マススペクトル:M+H+491;HPLC:方法A1,保持時間1.98分。
[32]マススペクトル:M+H+491;HPLC:方法A1,保持時間1.88分。
[33]マススペクトル:M+H+486;HPLC:方法A1,保持時間2.1分。
[34]マススペクトル:M+H+471;HPLC:方法A1,保持時間2.34分。
[35]NMRスペクトル:(DMSOd6)2.96(s,3H),3.74-3.88(m,8H),4.49(s,1H),4.61(d,2H),4.73(s,1H),5.3(t,1H),6.9(d,1H),7.11(s,1H),7.33(d,1H),7.44-7.5(m,2H),7.58-7.66(m,1H),8.32-8.46(m,4H),8.52(s,1H),12.06(d,1H);マススペクトル:M+H+485。
[36]マススペクトル:M+H+485;HPLC:方法A1,保持時間1.83分。
[37]マススペクトル:M+H+485;HPLC:方法A1,保持時間2.45分。
[38]マススペクトル:M+H+482;HPLC:方法A1,保持時間2.69分。
[39]マススペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1,保持時間1.99分。
[40]NMRスペクトル:(DMSOd6)2.92-3.05(m,3H),3.73-3.9(m,8H),4.56(s,1H),4.61(s,2H),4.77(s,1H),5.31(s,1H),7.18-7.72(m,7H),8.24-8.65(m,6H);マススペクトル:M+H+496。
[41]NMRスペクトル:(DMSOd6)2.88-2.98(m,2H),3.53-3.63(m,2H),3.73-3.92(m,8H),4.59-4.65(m,2H),5.23-5.31(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.52(m,2H),7.6-7.67(m,1H),7.67-7.74(m,1H),7.89-7.95(m,1H),8.34-8.47(m,3H),8.47-8.54(m,1H),8.58-8.63(m,1H),8.68-8.75(m,1H);マススペクトル:M+H+496。
[42]マススペクトル:M+H+497;HPLC:方法A3,保持時間1.88分。
[43]4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンを出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1,保持時間1.99分。
[44]3-シアノメチルピペリジン(この製造法はPCT国際特許出願国際公開WO01/85714に記載されている)を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル:M+H+498;HPLC:方法A1,保持時間2.1分。
[45](2R)-2-カルバモイルピロリジンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル:M+H+488;HPLC:方法A1,保持時間2.2分。
[46](2S)-2-カルバモイルピロリジン(L-プロリンアミド)を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル:M+H+488;HPLC:方法A1,保持時間2.2分。
[47](2S)-2-メトキシメチルピロリジンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル:M+H+489;HPLC:方法A1,保持時間2.13分。
[48]マススペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1,保持時間1.64分。
[49]5-オキソ-1,4-ジアゼパンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル:M+H+488;HPLC:方法A1,保持時間1.64分。
[50]4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル:M+H+571;HPLC:方法A1,保持時間2.76分。
Claims (12)
- 式Iのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ:
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
R1置換基上の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり;
R2は水素または(1-8C)アルキルであり;
qは0、1、2、3または4であり;
R3基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、(1-8C)アルキルであるか、または式:
rは0、1または2であり;
R4基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択され;
X1はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルであり;及び
Q1は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルであるか;
またはQ1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり;
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
ここでQ1基の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオ基礎置換基を保持し;
ここで、Q1基の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって場合により隔てられており、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルである。 - 式中、pは1または2であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され;
R2は水素またはメチルであり;
qは0であるか、qは1であり且つR3基はメチルであり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され;
前記X1-Q1基は、その3-または4-位置に配置され;
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、1-シアノ-1-メチルエチル、4-シアノブチル、5-シアノペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチル、5-ジエチルアミノペンチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2-ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2-ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2-ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3-ジオキソラニルメチル、1,4-ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり;
ここで、Q1基の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持し、前記Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択される置換基を保持する、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 式中、pは1であり、R1基は、3-または4-位置に配置され、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;
X1-Q1基は3-位置に配置され;
X1はNHCOであり;及び
Q1は、メチル、アミノメチル、2-アミノプロピル、2-アミノ-2-メチルプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは5-ジメチルアミノペンチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール-5-イル、チエン-3-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、1,2,4-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリン-2-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチルであり;
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりアミノ、メチル、メチルアミノ及びアミノメチルから選択される置換基を保持する、請求項1に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 式中、pは1であり、R1基は、3-位置または4-位置に配置され、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1は、NHCO、N(Me)CO、CONHまたはCON(Me)であり;及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール-5-イル、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-3-イル、チアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、イソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、2-イミダゾール-4-イルエチル、ピラゾール-1-イルメチル、ピラゾール-3-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル、1,2,3-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラゾール-1-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、2-ピラジン-2-イルエチル、ピリダジン-4-イルメチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、ピリミジン-2-イルメチル、ピリミジン-4-イルメチル、2-ピリミジン-2-イルエチル、2-ピリミジン-4-イルエチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリノ、モルホリン-2-イル、ピペリジノ、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチル、1,4-ジオキサン-2-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-(ピペラジン-1-イル)エチルであり、
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル及び1-メチルピペリジン-4-イルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持する、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、またはrは1であり且つR4基はフルオロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1は、NHCOまたはN(Me)COであり;及び
Q1は、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、5-メチルイソキサゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルメチル、1H-テトラゾール-5-イルメチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、N-メチルピロリジン-2-イル、4-ヒドロキシピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルオキシメチルまたはピペラジン-1-イルメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1はCONHまたはCON(Me)であり;及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノ-1-メチルエチル、2-シアノエチル、5-シアノペンチル、2-アミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル、N-メチルカルバモイルメチル、N-イソプロピルカルバモイルメチル、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4-アミノメチルフェニル、4-アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、1H-イミダゾール-1-イルメチル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、5-メチルピラジン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチルまたは1,4-ジオキサン-2-イルメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であるか、rは1であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され;
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され;
X1はCOであり;及び
Q1は、2-カルバモイルピロリジン-1-イル、2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-アミノメチルピペリジン-1-イル、3-シアノメチルピペリジン-1-イル、3-オキソピペラジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イルまたは5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 式中、pは1であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシメチル基であり;
R2は水素であり;
qは0であり;
rは0であり;
X1-Q1基は、3-位置に配置され;
X1はNHCOであり;及び
Q1は、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-アミノシクロペント-1-イル、4-アミノシクロヘキシ-1-イル、3-アミノシクロヘキシ-1-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イルメチルまたはピペリジン-4-イルオキシメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの製造プロセスであって、
(a)式II:
(b)式I{式中、X1は、N(R13)COである}の化合物の製造に関しては、式IV:
(c)式VI:
(d)式I{式中、X1は、N(R13)CON(R13)である}の化合物の製造に関しては、ホスゲンまたはその等価物と、式IV:
(e)式XIV:
(f)式I{式中、X1は、CON(R13)である}の化合物の製造に関しては、式VIII:
(g)式I{式中、X1はCOであり、Q1は、N-結合ヘテロサイクリル基である}の化合物の製造に関しては、N-含有複素環式化合物(ここで、必要により全ての官能基は保護される)の、式XVI:
式Iのピリミジン誘導体の医薬的に許容可能な塩が必要な場合、前記ピリミジン誘導体と好適な酸との反応によって得ることができ;
式Iのピリミジン誘導体の医薬的に許容可能なプロドラッグが必要な場合、慣用法によって得ることができる、前記方法。 - 請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを含む、医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させるための薬剤の製造における、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
- 抗増殖作用の必要なヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる方法であって、請求項1に記載のピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
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