JP2008505095A - エストロゲンリガンドとしての四環式化合物 - Google Patents
エストロゲンリガンドとしての四環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008505095A JP2008505095A JP2007519381A JP2007519381A JP2008505095A JP 2008505095 A JP2008505095 A JP 2008505095A JP 2007519381 A JP2007519381 A JP 2007519381A JP 2007519381 A JP2007519381 A JP 2007519381A JP 2008505095 A JP2008505095 A JP 2008505095A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- mammal
- pharmaceutically acceptable
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1c(-c(c(*)c(*)c(*)c2*)c2O*)[o]c2c1c(*)c(*)c(O*)c2* Chemical compound Cc1c(-c(c(*)c(*)c(*)c2*)c2O*)[o]c2c1c(*)c(*)c(O*)c2* 0.000 description 2
- XIYZJFJZGQJHIW-UHFFFAOYSA-N N#Cc1c2[o]c(-c(c(OC3)c4)ccc4O)c3c2cc(O)c1 Chemical compound N#Cc1c2[o]c(-c(c(OC3)c4)ccc4O)c3c2cc(O)c1 XIYZJFJZGQJHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTQSVAGFIKRFS-UHFFFAOYSA-N Oc1ccc(-c2c(CO3)c(cc(cc4Br)O)c4[o]2)c3c1 Chemical compound Oc1ccc(-c2c(CO3)c(cc(cc4Br)O)c4[o]2)c3c1 IDTQSVAGFIKRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Abstract
Description
本発明は、ERαとERβの両方に対して明確な親和性を有する化合物を提供する。更に本発明は、その化合物の製造方法、及びそのための使用法を提供する。ある実施形態において、化合物は、式I:
R1、R4、R5、R6、R7、R7'、R8及びR11がそれぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、−OR20、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、NR20R21、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
nが0又は1であり、
R20及びR21がそれぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、−CF3、ベンジル、−CO2(C1〜C6アルキル)及び−CO(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、ただし、
a)R2又はR3の一方が−OR20であり、
b)R9又はR10の一方が−OR20であり、
c)R2が−OR20である場合、R1及びR3が独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
d)R3が−OR20である場合、R2及びR4が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
e)R9が−OR20である場合、R8及びR10が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
f)R10が−OR20である場合、R9及びR11が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、そして
g)Qが構造IVを有し、R7、R7'、R8、R9、R11がそれぞれHであり、nが0である場合、R10がOR20ではない。]
又は式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩を有する。
a)式V:
で表される化合物を、式VI:
で表される化合物とカップリングさせて、式VII:
b)基P及びP’を除去し、得られる脱保護化合物を環化して、式I:
ある実施形態において、本発明は、式I:
R1、R4、R5、R6、R7、R7'、R8及びR11がそれぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、−OR20、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、NR20R21、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
nが0又は1であり、
R20及びR21がそれぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、−CF3、ベンジル、−CO2(C1〜C6アルキル)及び−CO(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、ただし、
a)R2又はR3の一方が−OR20であり、
b)R9又はR10の一方が−OR20であり、
c)R2が−OR20である場合、R1及びR3が独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
d)R3が−OR20である場合、R2及びR4が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
e)R9が−OR20である場合、R8及びR10が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
f)R10が−OR20である場合、R9及びR11が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、そして
g)Qが構造IVを有し、R7、R7'、R8、R9、R11がそれぞれHであり、nが0である場合、R10がOR20ではない。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
で表される化合物を、式VI:
で表される化合物とカップリングさせて、式VII:
b)基P及びP’を除去し、得られる脱保護化合物を環化して、式I:
で表される化合物を形成することによって調製され得る。
以下の実施例に記載の化合物の合成を、以下のスキーム1〜9に記載した。本明細書に記載の化学的な製造法は、当該技術で知られている任意の好適な方法によりモニターすることが可能であった。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例、1H又は13C)、赤外分光法、分光光度法(例、UV−可視)、及び質量分光法等の分光光度手段、或いは高速液体クロマトグラフィ(HPCL)又は薄膜クロマトグラフィ等のクロマトグラフィによりモニター可能であった。
2−ブロモ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(3)
6−メトキシ−1−テトラロン1(100g、0.567モル)をエチルエーテル(2L(リットル))に溶解させ、そして1時間でBr2(30ml、0.59モル)を滴下し、処理した。溶液を更に2時間撹拌し、その後、10%のNa2SO3溶液、NaHCO3及びブライン(brine)で洗浄した。この溶液を一晩放置し、次の日、30gの結晶をろ別した。残りの溶液を濃縮して、更に98gの生成物を得た。所望の生成物を集めた収量は、128g(88%)であった。材料を“そのまま(as is)”次の反応に使用した。
3(80g、0.325モル)をTHF(200mL)に溶解した溶液を−78℃に冷却し、0.65リットルの、THFにおける0.53モルのLiHMDSをゆっくり添加して処理した。反応物を−78℃で更に15分間撹拌し、THF(200mL)中における無水酢酸(100g、0.98モル)を迅速に添加して処理した。反応物を0℃で30分間撹拌し、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、そしてHCl(1N)、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥した後、反応物をろ過し、濃縮して、83gの、放置した時に最終的に固化される暗色油を得た。融点:38〜42℃;
化合物5(4.0g、0.014モル)及び2,4−ジメトキシベンゼンボロン酸(3.0g、0.016モル)の溶液、KF(4.0g、0.069モル)及びPd(PPh3)4(0.75g、0.0007モル)を、ジオキサン(100mL)中において還流下で一晩加熱した。粗反応生成物(室温まで冷却後)を、50%NaOH(30mL、水溶液)溶液で処理し、室温条件下、TCLにより酢酸エノールの加水分解が終了ことを示すまで撹拌した。塩基性溶液を2NのHClで中和し、減圧下にジオキサンを除去した。これにより得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン−勾配)して、白色固体として7を得た(2.9g、71%)。融点:116〜118℃。
Pyr−HCl中における化合物7(1.5g、0.0048モル)を200℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び2NのHCl間に分配した。EtOAc層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフィ処理(EtOAc/ヘキサン;3:7〜6:4)した。生成物(実施例1)を、約12%の完全酸化物質(実施例2)で汚染した:融点=219〜220℃;MS m/z253(M+H)+。
実施例1(0.22g、0.00087モル(純度88%の物質に対して))を、DDQ(0.24g、0.001モル)で処理し、そしてジオキサン(20mL)中で30分間還流加熱した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、クロマトグラフィ処理して(EtOAc/ヘキサン;3:7)、実施例2(0.1g、46%)を得た。融点:250〜260℃。
実施例2(0.25g、1.0ミリモル)及びピリジン(0.79g、10ミリモル)を塩化メチレン(10ml)に溶解した溶液を、無水酢酸(0.50g、5.0ミリモル)で処理した。2時間後、反応物を、2NのHClで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、ビス−アセチル化中間体を白色固体として得た(0.28g、85%)。ビス−アセテート(0.28g、0.84ミリモル)を塩化メチレン(10ml)に溶解した溶液を、Br2(0.15g、0.92ミリモル)で処理した。1時間後、反応物を10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をTHF(10ml)/MeOH(2ml)に溶解させ、2NのNaOH(1ml)を添加した。1時間後、反応物を2NのHClに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、固体を得て、これをCH2Cl2と一緒に粉末にし、その後、ろ過して、実施例3を固体として得た(0.13g、47%)。融点:197〜200℃。
6−ブロモ−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−5−オン(4)
2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−5−オン2(0.5g、2.62ミリモル)を、酢酸エチル及びクロロホルムの1:1混合物(10mL)に取り込み、その後、CuBr2(1.17g、5.26ミリモル)を添加し、そして反応物を75℃で1時間加熱した。反応物をろ過し、そして濃縮した。これにより得られた材料を、Et2Oに取り込み、水(2回)、飽和NaHCO3(2回)及びブライン(1回)で洗浄した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、0.139g(98.5%)の生成物4を粘稠液として得た。
LiHMDS(9.98mLの、THF中における1M溶液、9.98ミリモル)を、THF(10mL)に取り込み、−78℃に冷却した。その後、THF(10mL)中における6−ブロモ−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−5−オン4(2.44g、9.07ミリモル)を滴下し、20分間撹拌した。THF(2mL)中におけるAc2Oを添加し、0℃で1時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、その後、1NのHCl(2回)、希NaHCO3及びブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、3.0gの生成物6を黄色の粘稠液として得た。
窒素下に酢酸2−ブロモ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル5(5.6g、19ミリモル)及び2,5ジメトキシ−3−トリメチルスタンニル−ベンゾニトリル13(7.0g、21ミリモル)をジオキサンに溶解した溶液に対して、臭化銅(0.15g、1.1ミリモル)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.74g、1.1ミリモル)を添加し、そしてこの混合物を4時間還流した。その後、反応物を冷却し、そして2NのNaOH及びメタノールを添加した。反応物を約40℃に暖め、数時間撹拌した。反応物を再び冷却し、その後、2NのHClでpH2に酸性化した。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物に酢酸エチルを添加した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして、酢酸エチル/ヘキサン(1:9〜3:7)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理して、生成物を黄褐色の固体として溶出した(1.2g)。
酢酸6−ブロモ−2−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−5−イルエステル6(1.0g、3.21ミリモル)を、CuI(0.061g、0.321ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.296g、0.257ミリモル)及び必要量の1/3の2,5−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニル−ベンゾニトリル(合計1.15gに対して〜0.383g、合計3.35ミリモル)と一緒にジオキサン(15mL)に取り込んだ。残りの2/3の2,5−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニル−ベンゾニトリル(0.767g)をジオキサン(10mL)に溶解し、そして滴下漏斗に導入した。反応物を還流下で30分間加熱し、その後、5mLのスタンナン/ジオキサン混合物を添加し、更に30分間還流した。したがって、残りの5mLのスタンナン/ジオキサン混合物を添加し、反応物を一晩還流を続けた。TCLにより、出発材料が依然として存在していることが示された。その後、更にCuI(0.03g)及びPd(PPh3)4(0.074g)を添加し、更に3時間還流した。アセテートを加水分解するために、同体積の2NのNaOHを、THF及びMeOHと一緒に添加し、反応物を50℃で1時間加熱した。2NのHClを添加して、pH1を得た。反応混合物を濃縮し、これにより得られた材料をEtOAcに取り込み、飽和NaHCO3(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、Florisil(登録商標)で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィした(EtOAC/ヘキサン;1:9〜1:7)。生成物を、0.306gの、黄色固体の生成物として単離し、そしてこの材料の0.130gを、PrepHPLC(Luna(登録商標)C18(Phenomenex, Torrance, California);1:1AcCN/H2O〜95:5AcCN/H2O)により更に精製した。
2,5−ジメトキシ−3−(6−メトキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゾニトリル14(0.5g、1.48ミリモル)をジクロロメタンに溶解した溶液に対して、1.0Mの三臭化ホウ素(10mL、10ミリモル)を添加し、これを48時間撹拌した。反応物を2NのHClでクエンチングし、減圧下に溶剤を除去し、そして残留物を酢酸エチルと2NのHClの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(2:98〜3:97)を用い、Biotage(登録商標)フラッシュ精製系(Uppsala, Sweden)でクロマトグラフィした。生成物画分を集め、濃縮し、これにより黄色固体の沈殿を得た(0.16g)。融点:355〜358℃。
2,5−ジメトキシ−3−(2−メトキシ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンゾニトリル15(0.122g、0.347ミリモル)を、ピリジンヒドロクロリドと一緒に丸底フラスコに導入し、200℃で1時間加熱した。室温に冷却後、固体をEtOAc/2NのHCl混合物に取り込んだ。層を分離し、EtOAc層を2NのHCl(2回)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン;1:3〜EtOAc/ヘキサン;1:2)によって精製して、0.048gの、依然として不純物を含んでいた生成物を得た。更にこの材料を、HPLC(5:95のACN/H2O〜95:5のACN/H2O)によって精製して、0.0127gの純粋な生成物を得た。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(8)
5−メトキシサリチル酸メチルエステル(20mL、0.13モル)をクロロホルムに溶解した溶液に対して、臭素を15分間で滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧下に除去して、8を黄色固体として得た(35g)。生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル8(〜35g、0.13モル)をアセトンに溶解した溶液に対して、ヨウ化メチル(22.1g、0.156モル)及び炭酸カリウム(36g、0.26モル)を添加した。この混合物を還流下に4時間加熱し、その後、室温条件下で一晩撹拌した。反応物を水(500mL)に注ぎ、エーテル中で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、9を固体生成物として得た(31.6g)。
3−ブロモ−2,5−ジメトキシ安息香酸メチルエステル9(31.6g、115ミリモル)をTHF−メタノールに溶解した溶液に対して、50%のNaOH(10mL)を添加し、この混合物を還流下で4時間加熱し、その後、反応物を室温に冷却して、一晩撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、2NのHClをpH1になるまで添加して、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、10を白色固体として提供した(27.8g)。
3−ブロモ−2,5−ジメトキシ−安息香酸10(27.7g、0.106モル)を塩化チオニル(155mL、2.12モル)に溶解させ、この溶液を少量のDMF(0.25mL)に添加した。この混合物を還流下で2時間加熱し、その後、室温条件下で一晩撹拌した。塩化チオニルを減圧下に除去し、THFと交換した。その後、トリエチルアミン(15mL、0.107モル)を添加し、反応物を氷浴中で冷却した。アンモニアを混合物中で約8分間泡立てた。冷却浴を取り除き、反応物を室温条件下で一晩撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと2NのHClの間に分配した。有機層を2NのHClで1回、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物11を得た(27g)。
3−ブロモ−2,5−ジメトキシベンズアミド11(26.7g、0.103モル)をTHFに溶解した溶液に対して、オキシ塩化リン(14mL、0.15モル)を添加し、そしてこの混合物を還流下に一晩加熱した。溶剤を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をメタノールと一緒に粉末にし、オフホワイトの生成物を得た(19.6g)。
3−ブロモ−2,5−ジメトキシベンゾニトリル12(12.3g、51ミリモル)をジオキサンに溶解した溶液に対して、ヘキサメチルジチン(20g、61ミリモル)を添加し、この混合物を窒素でパージ処理した。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3g、2.6ミリモル)を添加し、反応物を還流下に6時間加熱し、その後、室温に冷却して、一晩撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(3:97)を用いてシリカゲルにおいてクロマトグラフィ処理し、13を白色固体として溶出した(11.9g)。融点:74〜76℃。
3−ブロモ−2,6−ジメトキシ−ベンゾニトリル(16)
2,6−ジメトキシベンゾニトリル(5g、31ミリモル)をジクロロメタンに溶解した溶液に対して、ジクロロメタン中における臭素を1時間で滴下した。反応物を室温条件下で一晩撹拌した。溶剤を減圧下に除去して、生成物16を白色固体として得た(8.0g)。融点:113〜115℃。この材料を更に精製することなく使用した。
窒素下に3−ブロモ−2,6−ジメトキシ−ベンゾニトリル16(5.8g、24ミリモル)をジオキサンに溶解した溶液に対して、ヘキサメチルジチン(10.0g、30.5ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.39g、1.2ミリモル)を添加し、そしてこの混合物を24時間還流した。反応物を濃縮し、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理して、生成物17を溶出した(4.84g)。
窒素下に酢酸2−ブロモ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル(4.0g、13.5ミリモル)及び2,6−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニル−ベンゾニトリル(4.84g、14.8ミリモル)をジオキサンに溶解した溶液に対して、臭化銅(106mg、0.74ミリモル)及びジクロロビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(520mg、0.74ミリモル)を添加し、この混合物を2時間還流した。その後、反応物に対して、メタノール(10mL)中における2NのNaOH(13.5mL、27ミリモル)を添加し、1時間撹拌した。その後、反応物を、2NのHClによりpH6に酸性化し、そして溶剤を減圧下に除去し、酢酸エチルと交換した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、メタノール/ジクロロメタン(2:98)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理して、生成物18を溶出した。
2,6−ジメトキシ−3−(6−メトキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ベンゾニトリル(0.51g、1.5ミリモル)をジクロロメタンに溶解した溶液に対して、1.0MのBBr3(7.6mL、7.6ミリモル)を添加し、この混合物を室温条件下で4時間撹拌した。この反応物を2NのHClでクエンチングし、そして溶剤を減圧下に除去し、酢酸エチルと交換した。この混合物を2NのHClで2回、その後ブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、メタノール/ジクロロメタン(1:99)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理して、実施例6を黄褐色の固体として溶出した(0.135g)。融点:300℃を超える。
3,9−ジヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−カルボニトリル(実施例6(51mg、0.19ミリモル))をジオキサンに溶解した溶液に対して、DDQ(50mg、0.22ミリモル)を添加し、この混合物を1時間還流した。反応物を濃縮して、メタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理して、実施例7を白色固体として溶出した(18mg)。融点:300℃を超える。
酢酸2−ブロモ−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル(19)
6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(3.8g、18.8ミリモル)をエーテル(50ml)に溶解した冷却溶液に対して、臭素(0.96ml、18.6ミリモル)を滴下した。1時間後、反応物を10%の亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、臭化物を白色固体として得て(4.5g)、粗製で使用した。これにより得られた臭化物の一部(1.5g、5.3ミリモル)をTHF(30ml)に溶解させ、−78℃に冷却し、そしてLHMDS(5.5mlの1M)を滴下して処理した。20分後、無水酢酸(1.6ml、15.9ミリモル)を滴下し、反応物を0℃で1時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥し、濃縮し、そして生成物を、シリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィによって精製し(EtOAc/ヘキサン;1:19)、19を油として得た(1.1g)。
ジオキサン(50ml)中における酢酸2−ブロモ−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル19(1g、3.1ミリモル)、2,5−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニル−ベンゾニトリル(1g、3.1ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.3g)及びCuI(50mg)を18時間加熱した。その後、反応物を冷却し、1NのNaOH(5ml)を添加し、反応物を1時間撹拌し、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し(EtOAc/ヘキサン;3:7)、20を黄色油として得た(0.25g、22%)。
2,5−ジメトキシ−3−(6−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゾニトリル20(0.2g、0.55ミリモル)とピリジンHCl(15g)の混合物を200℃に加熱した。1時間後、反応物を冷却し、2NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、固体を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製して(EtOAc/ヘキサン;1:4)、実施例8を白色固体として得た(35mg、21%)。融点:321〜323℃。
3−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン(21)
3−ブロモ−7−メトキシ−クロメン−4−オン(2.5g、10ミリモル)、2,5−ジメトキシフェニルボロン酸(2.73g、15ミリモル)、2MのNa2CO3(30ml)及びPd(PPh3)4(0.30g、0.3ミリモル)をトルエン(40ml)及びEtOH(5ml)に溶解した溶液を加熱還流した。3時間後、反応物を冷却し、そして有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、油性の固体を得て、これをMeOHで粉末にし、ろ過して、21を白色固体として得た(1.5g、51%)。
3−ブロモ−7−メトキシ−クロメン−4−オン(1.8g、7.1ミリモル)、2,5−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニル−ベンゾニトリル(2.3g、7.1ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.5g)及びCuI(0.1g)を50mLのジオキサンに溶解した溶液を加熱還流した。6時間後、反応物を冷却し、そして濃縮して、生成物を、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ処理によって精製して(EtOAc/ヘキサン;1:4)、22を固体として得た(0.9g、38%)。
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン21(1.5g、4.8ミリモル)をCH2Cl2(30ml)に溶解した溶液に対して、BBr3(25mlの1M)を滴下した。20時間撹拌した後、反応物を冷却し、MeOHで注意してクエンチングした。溶液をEtOAcで希釈し、2NのHClで洗浄した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、固体を得て(1.1g)、これをアセトンに取り込み、10psi条件下にPtO2(0.18g)で水素化した。3時間後、反応物をCelite(登録商標)に通過させてろ過し、濃縮して、フォームを得た。このフォームを、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ処理によって精製して(EtOAc/ヘキサン;1:4)、23をフォームとして得た(0.4g、31%)。
2,5−ジメトキシ−3−(7−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)−ベンゾニトリル22(0.90g、2.7ミリモル)とピリジンHCl(15g)の混合物を200℃に加熱した。1時間後、反応物を冷却し、2NのHClで希釈した。その後、酸性層をEtOAcで抽出し、乾燥し、濃縮し、そして生成物を、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ処理によって精製して(EtOAc/ヘキサン;3:2)、固体を得て(300mg)、これをアセトンに取り込み、10psi条件下にPtO2で水素化した。1.5時間後、反応物をろ過し、濃縮して、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ処理によって精製して、24をフォームとして得た(0.15g、19%)。
3−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−7−ヒドロキシ−クロマン−4−オン23(0.35g、1.25ミリモル)を飽和HCl/MeOH(20ml)に溶解させた溶液を加熱還流した。1時間後、反応物を冷却し、濃縮し、そして生成物を、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ処理によって精製して(EtOAc/ヘキサン;3:7)、実施例9を固体として得た(80mg、25%)。融点:238〜240℃。
2,5−ジヒドロキシ−3−(7−ヒドロキシ−4−オキソ−クロマン−3−イル)−ベンゾニトリル24(0.14g、0.47ミリモル)を飽和HCl/MeOH(10ml)に溶解させた溶液を加熱還流した。1時間後、反応物を冷却し、固体が結晶化し、これをろ過によって集めて、実施例10を固体として得た(60mg、43%)。融点:300℃を超える。
2−(3−ブロモ−2,5−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−エタノン(31)
(3−ブロモ−2,5−ジメトキシ−フェニル)−酢酸30(10g、36ミリモル)及びレゾルシノール(6.0g、54ミリモル)をBF3−エテレート(etherate)(75ml)に溶解させた溶液を85℃に加熱した。4時間後、反応物を冷却し、氷に注いだ。その後、水性層をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、31を橙色の油として得て(15g)、これを次の工程に粗製として使用した。
2−(3−ブロモ−2,5−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,4−ジヒドロキシ)
−エタノン31(15gの粗製)、トリエチルオルトホルメート(40ml)、及びモルホリン(40ml)の混合物を加熱還流した。2時間後、反応物を冷却し、2NのHClに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、これにより得られた生成物を、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ処理によって精製して(EtOAc/ヘキサン;3:7)、32を固体として得た(4g、2工程に対して30%)。
3−(3−ブロモ−2,5−ジメトキシ−フェニル)−7−ヒドロキシ−クロメン−4−オン32(4g、10.6ミリモル)をCH2Cl2(100ml)に溶解させた溶液に対して、BBr3(30ml、1M)を滴下した。2時間後、反応物を0℃に冷却し、MeOHで注意してクエンチングした。反応物をEtOAcで希釈し、2NのHClで洗浄した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、暗色固体を得て、これをMeOHで粉末にし、ろ過して、33を固体として得た(2.7g、73%)。融点:253〜255℃。
33(1.5g、4.3ミリモル)をアセトン(40ml)に溶解させた溶液を、10psi条件下にPtO2(0.25g)で水素化した。3時間後、反応物をCelite(登録商標)に通過させてろ過し、濃縮して、フォームを得て、このフォームを、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ処理によって精製して(EtOAc/ヘキサン;1:3)、34をフォームとして得た(1g、66%)。
飽和HCl/MeOH中における3−(3−ブロモ−2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−7−ヒドロキシ−クロマン−4−オン34(0.95g、2.7ミリモル)を加熱還流した。30分後、反応物を濃縮し、EtOAcに取り込み、飽和NaHCO3で洗浄した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、油性の固体を得て、これをCH2Cl2で粉末にし、ろ過して、実施例11を固体として得た(0.6g、66%)。融点:222〜225℃。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(25)
4−メトキシサリチル酸メチル(30g、200ミリモル)をクロロホルム(500ml)に溶解し、0℃に冷却した溶液に対して、臭素(32g、200ミリモル)を添加し、そして反応物を室温で5時間撹拌した。その後、反応物を10%の亜硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮して、固体を得た。固体を、ヘキサンで粉末にし、ろ過して、25を黄色の固体として得た(14g、35%)。融点:107〜110℃。
25(10g、43ミリモル)、ヨウ化メチル(7.3g、52ミリモル)、及びK2CO3(12g、86ミリモル)をアセトン(200ml)に溶解した溶液を加熱還流した。4時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し、濃縮して、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して(10%EtOAc/ヘキサン)、26を固体として得た(7.0g、67%)。融点:62〜64℃。
26(8.0g、33ミリモル)をTHF(100ml)に溶解し、冷却(0℃)した溶液に対して、LiAlH4(15mlの、THFにおける1.0M)を滴下した。15分後、反応物を2NのHClでクエンチングし、水性層をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥し、濃縮して、27を固体として得た(7.5g、93%)。融点:65〜67℃。
27(7.5g、30ミリモル)及びZnCl2(1g)をTHF(100ml)に溶解した溶液に対して、SOCl2(5.31g、45ミリモル)を滴下した。室温条件下で1時間後、反応物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテルを乾燥し、濃縮して、生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して(10%EtOAc/ヘキサン)、28を油として得た(5.5g、75%)。
1−ブロモ−3−クロロメチル−2,5−ジメトキシ−ベンゼン28(7.0g、26.4ミリモル)及びKCN(1,7g、26.4ミリモル)をDMSO(50ml)に溶解した溶液を、75℃に加熱した。2時間後、反応物を冷却し、水に注いだ。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を乾燥し、そして濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して(20%EtOAc/ヘキサン)、29を油として得た(5.2g、77%)。
(3−ブロモ−2,5−ジメトキシ−フェニル)−アセトニトリル29(5.2g、20.4ミリモル)を水(10ml)、濃H2SO4(10ml)及びAcOH(30ml)に溶解した溶液を100℃に加熱した。3時間後、反応物を冷却し、水に注いだ。水性層をEtOAcで抽出し、その後、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して(50%EtOAc/ヘキサン)、30を固体として得た(2.8g、55%)。融点:62〜65℃。
2−ブロモ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(35)
7−メトキシ−1−テトラロン(50g、0.28モル)をエーテルに溶解した溶液に対して、臭素(15mL、0.29モル)を2時間で滴下した。この溶液を更に2時間撹拌し、その後、10%の亜硫酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、白色の結晶性生成物35が沈殿するまで濃縮し、これを吸引ろ過によって集めた(60.5g)。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(50mL、50ミリモル)をTHFに溶解した溶液を、窒素下に−78℃に冷却し、この溶液に対して、THFに溶解させた2−ブロモ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン35(11.6g、45ミリモル)を30分で滴下した。この混合物を30分間撹拌し、その後、無水酢酸(12.8mL、135ミリモル)を10〜15分で滴下した。冷却用ドライアイス−アセトン(dry ice-acetone cooling)を取り除き、氷浴と交換し、そして反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、1NのHCl(3×25ml)で洗浄し、その後希炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで1回ずつ洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、36を粘稠性の液体として得た(13.2g)。
酢酸2−ブロモ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル36(2.5g、8.4ミリモル)及び2,5−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニル−ベンゾニトリル(3.0g、9.3ミリモル)をジオキサンに溶解した溶液に対して、臭化銅(0.16g、0.84ミリモル)を添加し、そしてこの混合物を一晩還流した。反応物を冷却し、そして反応物に対して、メタノール中における2NのNaOH(8.4mL、16.8ミリモル)を添加し、これを40℃で約1時間暖めて、アセテートの加水分解を完了させた(次に、TLC)。反応混合物を、2NのHClにより酸性化し、溶剤を減圧下に除去し、酢酸エチルを添加した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、酢酸エチル/ヘキサン(5:95〜1:9)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより、37を溶出した(0.6g)。
窒素下に2,5−ジメトキシ−3−(7−メトキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ベンゾニトリル37(0.27g、0.8ミリモル)をジクロロメタンに溶解した溶液に対して、1.0MのBBr3(4.0mL、4ミリモル)を添加し、この混合物を室温条件下で一晩撹拌した。反応物を、2NのHClでクエンチングし、溶剤を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと2NのHClの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:3)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより、生成物をオフホワイトの固体として溶出した(115mg)。融点:277〜279℃。
2,9−ジヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−ベンゾニトリル(実施例12(95mg、0.34ミリモル))をジオキサンに溶解した溶液に対して、DDQ(93mg、0.41ミリモル)を添加し、この混合物を4時間還流した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をメタノール/ジクロロメタン(1:4)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィ処理することにより、生成物を褐色固体として溶出した(0.073g)。融点:291〜295℃。
本発明の代表的な実施例を、ERα及びERβの両方への17β−エストラジオールに対する競合能に関して評価した。この試験手法により、特定の化合物がERに結合するのか(従って、“エストロゲン様”であるのか)どうか、及びERα又はERβに対して選択性があるのかどうかを決定するための方法論が提供される。値を、以下の表に示し、IC50として記録した。17β−エストラジオールは、比較用の標準的基準として含まれる。用いられる手順を以下に簡単に示す。ヒトのERα又はERβのERリガンド結合ドメイン(D、E&F)を発現する大腸菌の粗溶解物を調製した。ERと化合物の両方を、1mMのEDTAを添加した1Xのダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で希釈した。高結合マスク化マイクロタイタープレートを使用して、100μLのER(1uG/ウェル)を、2nM[3H]−17β−エストラジオール及び種々の濃度の化合物と結合させた。室温条件下で5〜15時間後、プレートをDPBS/1mMのEDTAで洗浄し、液体シンチレーション計測法によって結合した放射活性が測定された。IC50を、17β−エストラジオール結合の合計を50%低減させる化合物の濃度として定義する。これにより得られた結果を以下の表1に記載する。
このような細胞−特異的制御の他にさらに、本発明の化合物は、一方のER型に対する作用薬として振る舞うと共に、他方に対して拮抗薬として振る舞うための潜在力をも有している。例えば、化合物は、ERβに対して拮抗薬であっても良く、一方、ERαに対して作用薬であっても良いことが実証された(Meyers, M. J., Sun, J., Carlson, K. E., Katzenellenbogen, B. S., Katzenellenbogen, J. A., J. Med. Chem. (1999), 42(13): 2456-2468)。このようなERSAA(ER選択的作用薬拮抗薬)活性により、本一連の化合物における薬学的に顕著なエストロゲン活性が提供される。
化合物のエストロゲン及び抗エストロゲン特性を、未成熟ラットの子宮栄養試験において測定した(4日間、L. J. Black and R. L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)を参照されたい)。Sprague-Dawley未成熟ラット(メス、18日齢)を6個の群で試験した。動物は、10μGの化合物、100μGの化合物、100μGの化合物+1μGの17β−エストラジオール(抗エストロゲン性を調べるため)及び1Gの17β−エストラジオールを注入媒体である50%のDMSO/50%生理食塩水と共に毎日腹腔内注射することにより処理した。4日目で、動物をCO2窒息で犠牲にし、その子宮を取り除き、過剰の脂質を取り除き、そして体液を除去して、湿質量を計測した。所定の角(horn)の小切片を組織学用に取り出し、残りを用いて、全RNAを単離し、補体成分3(complement component 3)の遺伝子発現を評価した。
メスのSprague Dawley CDラットのovx又は偽ovxをTaconic Farm(Germantown, New York)から手術後1日で得る(体重範囲240〜275g)。これらを、12/12(明/暗)のスケジュールで3又は4匹のラット/ケージで室内に収容し、食料(Purina(登録商標)5K96C、ラット用の食事)及び水を自由に与える。全ての検討のための処理は、動物が到着した1日後に開始し、表示されたように6週間、一週間に7日服用した。処理を受けていない年齢適合偽手術ラット群は、各検討において、無傷の、エストロゲンを十分備えた対照群として役立つ。
試験化合物のストック溶液(通常、0.1M)を、DMSO中で調製し、そしてDMSOで10〜100倍に希釈して、1〜10mMの作業溶液を作製する。DMSOストックを、4℃(0.1M)又は−20℃(<0.1M)にて保存する。MCF−7細胞を、成長培地を用いて1週間に2回継代する[10%(v/v)加熱非働化ウシ胎仔血清、1%(v/v)ペニシリン−ストレプトマイシン、及び2mM glutaMax-1を含むD−MEM/F−12培地]。細胞を、5%CO2/95%加湿空気のインキュベーターの内側において37℃のベント型フラスコ中で保持する。処理の1日前に、細胞を96ウェルのプレートに25000/ウェルで成長培地で播種し、そして37℃で一晩培養する。
ブタの大動脈を食肉処理場から得て、洗浄し、冷却したPBSで運搬し、そして大動脈内皮細胞を採取する。細胞を採取するために、大動脈の肋間血管を縛り、大動脈の一端をクランプする。新鮮で、フィルター滅菌した0.2%のコラゲナーゼ(シグマタイプI)を血管に導入し、その後、血管の他端をクランプして、閉鎖系を形成する。大動脈を、37℃で15〜20分間培養し、その後、コラゲナーゼ溶液を回収し、2000×gにて5分間遠心する。各ペレットを、木炭除去FBS(5%)、NuSerum(5%)、L−グルタミン(4mM)、ペニシリン−ストレプトマイシン(1000U/ml、100μg/ml)及びゲンタマイシン(75μg/ml)が追加されたフェノールレッド非含有DMEM/Ham’sF−12培地からなる7mLの内皮細胞培養培地に懸濁させ、100mmのペトリ皿に播種し、そして5%のCO2において37℃で培養する。20分後、細胞をPBSで濯ぎ、新鮮な培地を添加し、これを24時間で再び繰り返した。約1週間後、細胞はコンフルエントである。内皮細胞を定期的に1週間に2回フィードし、そしてコンフルエントの場合、トリプシン処理し、そして1:7の割合で播種する。細胞を介した12.5μg/mL LDLの酸化は、評価化合物(5μM)の存在下、37℃で4時間に亘って進行可能である。結果を、遊離アルデヒドの分析用のTBARS(チオバルビツール酸反応性物質)方法によって測定される酸化処理の抑制の割合として示す(Yagi K., Biochem Med 15: 212-216 (1976))。
D12ラットの視床下部細胞を、RCF17親細胞系からサブクローンし、冷凍保存する。これは、DMEM:F12(1:1)、glutaMax−1(2mM)、ペニシリン(100U/ml)−ストレプトマイシン(100mg/ml)、並びに10%のウシ胎仔血清(FBS)中で規定通りに成長する。細胞を、サブコンフルエント密度(1〜4×106細胞/150mmディッシュ)で、2〜10%の木炭除去FBSを含むフェノール非含有培地(DMEM:F12、glutaMax、ペニシリン−ストレプトマイシン)に播種する。24時間後、細胞に2%の裸血清(stripped serum)を含む培地を再供給する。作動薬活性を試験するために、細胞を、10nMの17β−エストラジオール又は種々の用量の試験化合物(1mM又は1pM〜1mMの範囲)で処理する。アンタゴニスト活性を試験するために、細胞を、種々の用量の試験化合物(100pM〜1mM)の不存在下又は存在下、0.1nMの17β−エストラジオールで処理する。対照皿についても、ネガティブ対照としてのDMSOで処理する。ホルモンを添加してから48時間後、細胞を溶解し、そして結合試験手法を行う。
60日齢のメスのSprague-Dawleyラットを卵巣切除する。動物を、12時間明、12時間暗の光周期で且つ水道水と齧歯動物の食物に対してフリーアクセスの動物保育設備に収容する。
60日齢のメスの卵巣除去Sprague-Dawleyラットを、以下の外科手術により得る。外科手術は、最初の処理の少なくとも8日前に行われる。動物を、12時間明/暗周期の条件下、個々に収容し、そして齧歯動物用の食事及び水を自由に与える。
Sprague Dawleyラット(240〜260グラム)を4群に分ける:
1. 卵巣除去されていない正常動物(無傷)
2. ビークル処理された卵巣除去動物(オベックス)
3. 17β−エストラジオール処理された卵巣除去動物(1mg/kg/日)
4. 試験化合物で処理された卵巣除去動物(すなわち、1mg/kg/日)。
生存時に200〜250gの重さのオスのSprague-DawleyのCDラット(Charles River, Kingston, NY)を用いる。1週間に亘って、ラットを、一つのケージに対して6匹収容し、標準的な実験用食料及び水を自由に入手可能にする。ハウジングは、午前6時の時点で12時間の明/暗の光周期を有する22℃で保持されたコロニー室内にある。施設に慣らした後、動物を個々に収容し、そして85%の自由摂取体重(free-feeding weight)にて保持する。安定した体重が得られた後、ラットを8アームの放射状迷路に順応させる。
初代皮質ニューロン培養物における細胞の時間依存死の抑制
初代皮質ニューロンを、Monyer等によるBrain Reserach ((1989), 483: 347-354)に記載されている種々の方法を用いてき0〜1日齢のラットの脳から作製した。分散された脳組織を、DMEM/10%PDHS(妊娠ドナーウマ血清)中で3日間培養し、その後、シトシンアラビノシド(ARC)で2日間処理して、汚染グリア細胞を取り除いた。5日目に、ARC培地を取り除き、そしてDMEM/10%PDHSで置換した。神経細胞を、使用前に更に4〜7日間培養した。
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から得られるC6グリオーマ細胞を、FALCON(商標)の25cm2組織培養フラスコに、1×106細胞/mlの濃度でFBS含有RPMI培地中に播種した。低血糖の始まる4時間前、維持培地を除き、単層を適当な培地中で2回洗浄し、その後、血清非含有か、又は血清非含有で且つ試験化合物中、37℃で4時間培養した。クレブスリンガーホスフェート緩衝液を使用して、単層を2回洗浄してから、適当なグルコース処置を追加した。RPMI培地は、2mgのグルコース/mlを含む。フラスコを、6個の群に分け、各々は、100%のグルコース(2mg/ml)、80%のグルコース(1.6mg/ml)、60%のグルコース(1.2mg/ml)又は0%のグルコース(緩衝液)を受け入れたか、或いは試験化合物で補足された。全てのフラスコを20時間培養し、その後、トリパンブルーを利用して、生死細胞数の合計を評価した。
SK−N−SH神経芽腫細胞を含む5種類の培養ディッシュを試験化合物で処理し、そして5種類の培養ディッシュをRPMI培地で処理した。4時間後、全ての細胞をNMDA(500μM)で5分間処理した。その後、生死細胞の合計を計測した。
アポトーシスを測定するためのピクノーゼの核の分析
皮質ニューロンを、E18ラットの胎仔から調製し、そして、100000細胞/ウェルの密度でポリ−D−リシン(10ng/ml)及び血清でプレコートされた8ウェルのチャンバースライドに播種する。細胞を、10%のFCSを含む高グルコースDMEM中に播種し、そして10%CO2/90%空気で37℃のインキュベーター中に保持する。翌日、培養培地をB27で補足した高グルコースDMEMに置換することによって血清を取り除き、そして細胞を、更なる培地の交換無しに、実験の日までインキュベーター中に保持する。6日目、スライドを2種類の群、すなわち対照群と酸素−グルコース欠乏(OGD)群に分ける。対照群における細胞は、グルコース及びカスタムB27(抗酸化剤無し)を有するDMEMを受けとる。OGD群における細胞は、カスタムB27を有するグルコースDMEMを受け取らず、真空下で15分間脱気する。細胞を、密閉チャンバー中において90%N2/10%CO2で10分間フラッシュし、そして37℃で6時間培養する。6時間後、対照及びOGD細胞の両方を、カスタムB27を有するグルコース含有DMEMにおいてビークル(DMSO)又は試験化合物を含む培地と交換する。細胞を37℃の正常酸素圧のインキュベーターに戻す。24時間後、細胞を4℃で、4%のPFAに10分間固定し、そしてTo−Pro(蛍光性の核結合色素)で染色する。レーザー走査血球計算器を用いてピクノーゼの核を測定することにより、アポトーシスを評価する。
皮質ニューロンを、E18ラットの胎仔から調製し、そして、150000細胞/ウェルの密度でポリ−D−リシン(10ng/ml)及び血清でプレコートされた48ウェルの培養プレート中に播種する。細胞を、10%のFCSを含む高グルコースDMEM中に播種し、そして10%CO2/90%空気で37℃のインキュベーター中に保持する。翌日、培養培地をB27で補足した高グルコースDMEMに置換することによって血清を取り除く。6日目、細胞を2種類の群、すなわち対照群とOGD群に分ける。対照群における細胞は、グルコース及びカスタムB27(抗酸化剤無し)を有するDMEMを受け取る。OGD群における細胞は、カスタムB27を有するグルコースDMEMを受け取らず、真空下で15分間脱気する。細胞を、密閉チャンバー中において90%N2/10%CO2で10分間フラッシュし、そして37℃で6時間培養する。6時間後、対照及びOGD細胞の両方を、カスタムB27を有するグルコース含有DMEMにおいてビークル(DMSO)又は試験化合物を含む培地と交換する。細胞を37℃の正常酸素圧のインキュベーターに戻す。24時間後、培養培地へのLDH(乳酸脱水素酵素)の細胞放出を計測することによって、細胞死を評価する。LDHアッセイでは、50μLアリコートの培養培地を、96ウェルのプレートに移す。140μLの0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.5)及び100μLの0.2mg/mlNADHを添加した後、プレートを室温下に、暗所に20分間置く。10μLのピルビン酸ナトリウムを添加することによって反応を開始させる。Thermomax(登録商標)プレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, California)において、プレートは、340nMにて直ぐに読み出される。吸光度、すなわちNADH濃度の指標を5秒毎に5分間に亘って記録し、NADH消失速度を示す勾配を用いて、LDH活性を計算する。
LDH活性(U/ml)=(A/分)(TCF)(20)(0.0833)/(.78)
[式中、0.0833=比例定数であり、0.78=機器の光路長(cm)である。]。
オスのHLA−B27ラットは、Taconic Farm(Germantown, NewYork)から入手し、そして食料(PMI Lab Diet(登録商標)5001)及び水に対して自由にアクセスさせる。検討の開始時、ラットは22〜26週齢である。
・ビークル(50%DMSO/50%ダルベッコのPBS)
・17α−エチニル−17β−エストラジオール(10μg/kg)
・試験化合物。
Claims (48)
- 式I:
R1、R4、R5、R6、R7、R7'、R8及びR11がそれぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、−OR20、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、NR20R21、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
nが0又は1であり、
R20及びR21がそれぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、−CF3、ベンジル、−CO2(C1〜C6アルキル)及び−CO(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、ただし、
a)R2又はR3の一方が−OR20であり、
b)R9又はR10の一方が−OR20であり、
c)R2が−OR20である場合、R1及びR3が独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
d)R3が−OR20である場合、R2及びR4が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
e)R9が−OR20である場合、R8及びR10が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、
f)R10が−OR20である場合、R9及びR11が独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−SR20、−CN、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH=CHCN、−NO2、−CH2NO2、−CH2CH2NO2、−CH=CHNO2及び−COR20からなる群から選択され、そして
g)Qが構造IVを有し、R7、R7'、R8、R9、R11がそれぞれHであり、nが0である場合、R10がOR20ではない。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Qが構造IIを有する請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R4、R8及びR10がそれぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され、かつ、R11がCN、ハロゲン、メトキシ、CH2CN、NO2及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
- Qが構造IIIを有する請求項1に記載の化合物。
- R2、R4、R8及びR10がそれぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され、かつ、R11がCN、ハロゲン、メトキシ、CH2CN、NO2及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- Qが構造IVを有する請求項1に記載の化合物。
- R2、R4、R8及びR10がそれぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され、かつ、R11がCN、ハロゲン、メトキシ、CH2CN、NO2及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。
- R3及びR9がそれぞれ独立して、OR20である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR10がそれぞれ独立して、OR20である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR9がそれぞれ独立して、OR20である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR10がそれぞれ独立して、OR20である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳動物において、骨粗鬆症を治療若しくは抑制する方法、又は骨の無機質脱落を抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎又は結腸炎を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳ガン、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性***疾患、腺筋症、卵巣ガン、メラノーマ、前立腺ガン、結腸ガン、グリオーム又はアスティオブラストミア(astioblastomia)を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、コレステロール、トリグリセリド、Lp(a)若しくはLDLレベルを低下させる方法、又は高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、再狭窄若しくは血管痙攣を抑制若しくは治療する方法、又は血管損傷を抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、認知力を強化若しくは神経保護する方法、又は老年性認知症、アルツハイマー病、認識衰退、脳卒中、不安若しくは神経変性障害を治療若しくは抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、フリーラジカル誘導病状を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、膣若しくは外陰部萎縮、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒症、***疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、又は***を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、血管運動症状を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、避妊する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、関節リウマチ、変形性関節症又は脊椎関節症を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、関節鏡視下又は外科的処置による続発性の関節障害を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、受胎能を処理又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 哺乳動物において、虚血、再かん流障害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性ショック又はII型糖尿病を治療又は抑制する方法であって、有効量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に供給することを特徴とする前記方法。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその組み合わせ、及び1以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 1以上の以下の化合物:
a)5,6−ジヒドロ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−3,9−ジオール、
b)ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−3,9−ジオール、
c)5−ブロモ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−3,9−ジオール、
d)3,8−ジヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−カルボニトリル、
e)3,9−ジヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−12−オキサ−ジベンゾ[a,e]アズレン−11−カルボニトリル、
f)3,9−ジヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−カルボニトリル、
g)3,9−ジヒドロキシ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−カルボニトリル、
h)3,8−ジヒドロキシ−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−カルボニトリル、
i)6H−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−c]クロメン−3,8−ジオール、
j)3,8−ジヒドロキシ−6H−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−c]クロメン−10−カルボニトリル、
k)10−ブロモ−6H−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−c]クロメン−3,8−ジオール、
l)2,9−ジヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−ベンゾニトリル、
m)2,9−ジヒドロキシ−ベンゾ[b]ナフト[2,1−d]フラン−10−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩及び1以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 - PがSi(R’)3、COC1〜C6アルキル、COOC1〜C6アルキル、COベンジル、CO2ベンジル、C1〜C6アルキルであり、且つ各R’が独立して、C1〜C6アルキル又はフェニルであり、そして
P’がH、Si(R’)3、COC1〜C6アルキル、COOC1〜C6アルキル、COベンジル、C1〜C6アルキルであり、ここで各R’が独立して、C1〜C6アルキル又はフェニルからなる群から選択される請求項42に記載の方法。 - PがCOC1〜C6アルキル、COOC1〜C6アルキル、COベンジル、CO2ベンジルであり、
P’がC1〜C6アルキルであり、及び
MがBであり、
Lが(OH)若しくは(OC1〜C6アルキル)であり、n’が2であるか、又は
MがSnであり、
Lが(C1〜C6アルキル)であり、n’が3である、請求項43に記載の方法。 - 工程b)におけるPが有機又は無機水酸化物を用いて除去され、工程b)におけるP’が三臭化ホウ素、ヨウ化水素酸、ピリジンヒドロクロリド又はピリジンヒドロブロミドを用いて除去される請求項44に記載の方法。
- 環化がP’の除去中に生じる請求項45に記載の方法。
- 請求項42〜46のいずれか記載の方法により製造される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58451604P | 2004-07-01 | 2004-07-01 | |
PCT/US2005/023044 WO2006007503A1 (en) | 2004-07-01 | 2005-06-29 | Tetracyclic compounds as estrogen ligands |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008505095A true JP2008505095A (ja) | 2008-02-21 |
JP2008505095A5 JP2008505095A5 (ja) | 2008-08-28 |
Family
ID=35170173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007519381A Pending JP2008505095A (ja) | 2004-07-01 | 2005-06-29 | エストロゲンリガンドとしての四環式化合物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060004087A1 (ja) |
EP (1) | EP1761513A1 (ja) |
JP (1) | JP2008505095A (ja) |
CN (1) | CN1993343A (ja) |
AU (1) | AU2005262385A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0512783A (ja) |
CA (1) | CA2570518A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06015270A (ja) |
WO (1) | WO2006007503A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007120254A (ru) * | 2004-12-17 | 2009-01-27 | Вайет (Us) | Новые способы применения агонистов эстрогена бета |
DE102005056890A1 (de) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Institut für Umweltmedizinische Forschung gGmbH | Kosmetisches Verfahren zur Beeinflussung der Melaninbildung in der Haut |
AU2007215131A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Wyeth | Aqueous pharmaceutical formulations of ERbeta selective ligands |
US20090208432A1 (en) * | 2006-05-03 | 2009-08-20 | Symrise Gmbh & Co., Kg | AH Receptor Antagonists |
CN100389123C (zh) * | 2006-07-21 | 2008-05-21 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类26-溴代-16,22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法 |
US9623021B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US9604931B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-03-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
CN101641013B (zh) | 2007-01-22 | 2014-07-30 | Gtx公司 | 核受体结合剂 |
EP2048126A1 (de) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | Bayer Schering Pharma AG | Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene |
JP5476587B2 (ja) * | 2007-10-26 | 2014-04-23 | アカディア ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物 |
ES2307462B1 (es) * | 2008-06-30 | 2009-10-14 | Fundacion Universitaria San Pablo Ceu (70%) | Derivados de naftofurano y naftotiofeno como agentes antiproliferativos del cancer de pancreas y colon. |
JP5719775B2 (ja) | 2008-11-06 | 2015-05-20 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチCouncil Of Scientific & Industrial Research | 骨関連疾患の予防及び治療のための置換ベンゾフロクロメン及び関連化合物 |
RU2554937C1 (ru) * | 2014-05-16 | 2015-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИНА" РАМН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРА[2,3-b]ФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ |
EP3704113B1 (en) | 2017-11-01 | 2023-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators |
CN115433200B (zh) * | 2022-08-17 | 2023-07-21 | 广州大学 | 含苯并二氢吡喃-4-酮结构的四环化合物、合成方法及应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030087955A1 (en) * | 2001-05-17 | 2003-05-08 | Wyeth | Substituted 10,11-benzo[b]fluoren-10-ones as estrogenic agents |
WO2003051863A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Wyeth | SUBSTITUTED 6H-DIBENZO[c,h]CHROMENES AS ESTROGENIC AGENTS |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4704400A (en) * | 1986-06-24 | 1987-11-03 | Merck & Co., Inc. | Medicarpin derivatives and analogs |
US5147880A (en) * | 1991-07-22 | 1992-09-15 | Eli Lilly And Company | Benzo[a]fluorene compounds |
JP3050667B2 (ja) * | 1991-09-18 | 2000-06-12 | ライオン株式会社 | 抗男性ホルモン剤 |
US5399558A (en) * | 1993-11-24 | 1995-03-21 | Pathogenesis Corporation | Isoflavonoid antibacterial compounds, compositions and use |
US5721371A (en) * | 1995-12-18 | 1998-02-24 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Synthesis of substituted pterocarpans |
US5998402A (en) * | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
UA83620C2 (ru) * | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
US6914074B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-07-05 | Wyeth | Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents |
US6884814B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-04-26 | Wyeth | Phenyl benzisoxazoles as estrogenic agents |
US6960607B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-11-01 | Wyeth | Naphthyl benzoxazoles and benzisoxazoles as estrogenic agents |
US6774248B2 (en) * | 2001-12-18 | 2004-08-10 | Wyeth | Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents |
CL2004000985A1 (es) * | 2003-05-16 | 2005-01-14 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc |
US7157492B2 (en) * | 2004-02-26 | 2007-01-02 | Wyeth | Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands |
RU2007106870A (ru) * | 2004-09-07 | 2008-10-20 | Вайет (Us) | 6Н-[1]БЕНЗОПИРАНО[4,3-b]ХИНОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЭСТРОГЕННЫХ АГЕНТОВ |
-
2005
- 2005-06-29 US US11/170,017 patent/US20060004087A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-29 WO PCT/US2005/023044 patent/WO2006007503A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-06-29 CA CA002570518A patent/CA2570518A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-29 JP JP2007519381A patent/JP2008505095A/ja active Pending
- 2005-06-29 AU AU2005262385A patent/AU2005262385A1/en not_active Withdrawn
- 2005-06-29 BR BRPI0512783-1A patent/BRPI0512783A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-29 CN CNA2005800224317A patent/CN1993343A/zh not_active Withdrawn
- 2005-06-29 EP EP05788764A patent/EP1761513A1/en not_active Withdrawn
- 2005-06-29 MX MXPA06015270A patent/MXPA06015270A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030087955A1 (en) * | 2001-05-17 | 2003-05-08 | Wyeth | Substituted 10,11-benzo[b]fluoren-10-ones as estrogenic agents |
WO2003051863A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Wyeth | SUBSTITUTED 6H-DIBENZO[c,h]CHROMENES AS ESTROGENIC AGENTS |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1761513A1 (en) | 2007-03-14 |
MXPA06015270A (es) | 2007-03-15 |
CA2570518A1 (en) | 2006-01-19 |
AU2005262385A1 (en) | 2006-01-19 |
CN1993343A (zh) | 2007-07-04 |
WO2006007503A1 (en) | 2006-01-19 |
BRPI0512783A (pt) | 2008-04-08 |
US20060004087A1 (en) | 2006-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008505095A (ja) | エストロゲンリガンドとしての四環式化合物 | |
US7157492B2 (en) | Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands | |
US7157491B2 (en) | Aryl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents | |
US7084276B2 (en) | Phenyl quinolines and their use as estrogenic agents | |
US7354927B2 (en) | 6H-[1]benzopyrano[4,3-b]quinolines and their use as estrogenic agents | |
US20060074128A1 (en) | Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents | |
US20030199570A1 (en) | Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents | |
JP2006525346A (ja) | ヒドロキシビフェニルカルバルデヒドオキシム誘導体およびそのエストロゲン剤としての使用 | |
JP2007502277A (ja) | エストロゲン様薬剤としての(4−ヒドロキシフェニル)−1h−インドール−3−カルバルデヒドオキシム誘導体 | |
US6589980B2 (en) | Substituted 10,11-benzo[b]fluoren-10-ones as estrogenic agents | |
US6723747B2 (en) | Substituted 6H-DiBenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents | |
US6559177B2 (en) | 5, 11-Dioxa-benzo[b]fluoren-10-one and 5-oxa-11-thia-benzo[b]fluoren-10-ones as estrogenic agents | |
US7235539B2 (en) | 6-Hydroxyequilenins as estrogenic agents | |
MXPA06009682A (en) | DIBENZO CHROMENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ERbeta SELECTIVE LIGANDS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080627 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080627 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110426 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111004 |