ES2307462B1 - Derivados de naftofurano y naftotiofeno como agentes antiproliferativos del cancer de pancreas y colon. - Google Patents
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Abstract
Derivados de naftofurano y naftotiofeno como
agentes antiproliferativos del cáncer de páncreas y colon.
Derivados de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto
[1,2-d]tiofeno, 2-arilnafto[2,1-b]furano y 2-arilnafto[2,1-b]tiofeno de fórmulas generales I y II, donde R^{1}, R^{2}, Y y Z pueden ser diferentes tipos de átomos, cadenas y grupos habitualmente utilizados en química orgánica, caracterizados por su potencial capacidad antiproliferativa; en particular, 3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo y 3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo inhiben la proliferación de células humanas malignas de páncreas y colon en unos valores superiores a la inhibición provocada por la gemcitabina y el 5-fluorouraciilo, compuestos que se utilizan en el tratamiento de estos dos tipos de tumores respectivamente. Los sistemas I y II son sintetizados por condensación entre un compuesto con hidrógenos activos y el correspondiente aldehído en medio básico, seguido de un cierre electrociclíco fotoquímico en condiciones oxidantes para promover la aromatización del producto formado, obteniéndose los diferentes compuestos o posibles derivados de reducción o hidrólisis, profármacos y medicamentos para su utilización en la terapia anticancerosa, por cualquier medio disponible en clínica.
[1,2-d]tiofeno, 2-arilnafto[2,1-b]furano y 2-arilnafto[2,1-b]tiofeno de fórmulas generales I y II, donde R^{1}, R^{2}, Y y Z pueden ser diferentes tipos de átomos, cadenas y grupos habitualmente utilizados en química orgánica, caracterizados por su potencial capacidad antiproliferativa; en particular, 3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo y 3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo inhiben la proliferación de células humanas malignas de páncreas y colon en unos valores superiores a la inhibición provocada por la gemcitabina y el 5-fluorouraciilo, compuestos que se utilizan en el tratamiento de estos dos tipos de tumores respectivamente. Los sistemas I y II son sintetizados por condensación entre un compuesto con hidrógenos activos y el correspondiente aldehído en medio básico, seguido de un cierre electrociclíco fotoquímico en condiciones oxidantes para promover la aromatización del producto formado, obteniéndose los diferentes compuestos o posibles derivados de reducción o hidrólisis, profármacos y medicamentos para su utilización en la terapia anticancerosa, por cualquier medio disponible en clínica.
Description
Derivados de naftofurano y naftotiofeno como
agentes antiproliferativos del cáncer de páncreas y colon.
La presente invención se refiere a derivados de
naftofurano y naftotiofeno con potencial capacidad
antiproliferativa. En concreto, se trata de nuevos compuestos
heterocíclicos derivados de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno,
2-arilnafto[2,1-b]furano
y
2-arilnafto[2,1-b]tiofeno,
de fórmulas generales I y II, donde R^{1}, R^{2}, Y y Z pueden
ser diferentes tipos de átomos, cadenas y grupos habitualmente
utilizados en química orgánica, todo ello como más adelante se
especifica, de los cuales,
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
y
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo
se caracterizan por inhibir la proliferación de células humanas
malignas de páncreas y colon, por lo que tienen aplicación en la
terapia anticancerosa como principios activos de nuevos
medicamentos.
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\vskip1.000000\baselineskip
La invención se encuadra en el campo de la
industria farmacéutica.
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Los compuestos de fórmula general I y II, y sus
derivados, pueden ser considerados como análogos con mayor utilidad
terapéutica, de genisteína, ERB-041, WAY202196,
compuestos que se encuentran en fase clínica, y que han mostrado ser
agonistas del receptor estrogénico beta (RE\beta) y constituyen
nuevos candidatos a fármacos para enfermedades relacionadas con la
inflamación, disfunción prostática, desordenes del sistema
inmunológico y depresión.
Las propiedades antitumorales de la genisteína y
otros ligandos selectivos han sido descritas previamente.
Entre los primeros ligandos selectivos de
RE\beta publicados se encuentra la genisteína, una isoflavona con
una afinidad 41 veces mayor por el RE\beta, frente al
RE\alpha.(R. E. Mewshaw, J. Edsall, Richard J., C. Yang, E. S.
Manas, Z. B. Xu, R. A. Henderson, J. C. Keith Jr. and H. A.
Harris, J. Med. Chem., 2005, 48, 3953-3979).
Recientemente se ha descrito una importante actividad
antiproliferativa frente a células de cáncer de páncreas para este
mismo compuesto (S. Konduri and R. E. Schwarz, J. Surg.
Res., 2007, 140, 55-66). Otros compuestos como
el 2-metoxiestradiol y el estradiol han mostrado
actividad antitumoral in vivo frente a cáncer de páncreas
(G. Schumacher, M. Kataoka, J. A. Roth and T. Mukhopadhyay,
Clin. Cancer Res., 1999, 5, 493-499. y C.
Sumi, T. Brinckjohnsen and D. S. Longnecker, Cancer Res., 1989, 49,
6687-6692. Además, se han descrito otras
estructuras que presentan una gran afinidad y selectividad por este
receptor, tales como benzofuranos (Manas, E. S.; Unwalla, R. J.;
Xu, Z. B.; Malamas, M. S.; Miller, C. P.; Harris, H. A.; Hsiao, C.
et al. Journal of American Chemical Society 2004, 126,
15106-15119), benzooxazoles (por ejemplo
ER-041) (Malamas, M. S.; Manas, E. S.; McDevitt, R.
E.; Gunawan, I.; Xu, Z. B.; Collini, M. D.; Miller, C. P.; et
al. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47,
5021-5040), 2-fenilnatfalenos (por
ejemplo WAY-202196) (Mewshaw, R. E.; Edsall, R. J.;
Yang, C.; Manas, E. S.; Xu, Z. B.; Henderson, R. U.; Keith, J. C.;
Harris, H. A. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48,
3953-3979) y pirazolopirimidinas(Compton, D.
R.; Sheng, S.; Carlson, K. E.; Rebacz, N. A.; Lee, I. Y.;
Katzenellenbogen, B. S.; Katzenellenbogen, J. A. Journal of
Medicinal Chemistry 2004, 47,
5872-5893).
Sin embargo, la potencial actividad
antiproliferativa de células malignas de los compuestos de fórmulas
generales I y II, derivados de naftofurano y naftotiofeno, se
considera una novedad, porque aunque son homólogos sintéticos de
genisteína, de importantes propiedades antitumorales, no han sido
encontrados descritos en relación con esta actividad en patentes
anteriores ni literatura científica general, para algunos de los
cuales el equipo investigador ya ha demostrado una importante
actividad frente a células cancerosas de páncreas y colon,
resultando principios activos de nuevos medicamentos.
Por tanto, la presente invención se basa en la
potencial actividad frente a células cancerosas humanas de los
derivados de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno,
2-arilnafto[2,1-b]furano
y
2-arilnafto[2,1-b]tiofeno,
compuestos heterocíclicos de naftofurano y naftotiofeno
considerados como análogos de genisteína ERB-041,
WAY202196, haciendo una selección de aquellos compuestos que por
una caracterizada capacidad antiproliferaitva frente a células
humanas malignas de páncreas y colon, pueden ser utilizados como
principios activos en la preparación de nuevos medicamentos contra
dichos tipos de cáncer.
Dichos derivados de naftofurano y naftotiofeno
responden a las fórmulas generales I y II más arriba mostradas
(véase página 2), donde R^{1} y R^{2} pueden ser diferentes
tipos de cadenas y grupos habitualmente utilizados en química
orgánica, como alquilos, alquilidenos, alquinos, arilos,
haloalquilos o haloarilos, o grupos funcionales como halógenos,
grupos hidroxilo, tioles, éteres, tioéteres, sulfóxidos, sulfonas,
aminas con o sin sustituyentes, nitro, aldehídos, cetonas, nitrilo,
ácidos carboxílicos y cualquiera de sus derivados, como ésteres,
amidas, hidrazidas, ácidos hidroxámicos, con o sin sustituyentes,
ácidos sulfónicos y cualquiera de sus derivados equivalentes a los
citados para los ácidos carboxílicos, etc., debiendo destacar que
en el caso de que existan centros quirales o cualquier otro tipo de
isomería espacial, se contemplan todos los estereoisómeros; Y
pueden ser heteroátomos, como oxígeno, azufre, nitrógeno, etc. Z
puede ser nitrilo o grupos funcionales atrayentes de electrones
como sulfóxidos, sulfonas, nitro, aldehídos, cetonas, ácidos
carboxílicos y cualquiera de sus derivados, como ésteres, amidas
con o sin sustituyentes, ácidos sulfónicos y cualquiera de sus
derivados equivalentes a los citados para los ácidos carboxílicos,
así como derivados de todos los anteriormente mencionados por
hidrólisis o reducción.
En varias realizaciones preferidas, los
compuestos de fórmula I son aquellos en los que Y es oxígeno o
azúfre, R^{1} y R^{2} hidroxilos o metoxilos y Z nitrilo.
De momento sólo se ha cuantificado la actividad
antiproliferativa de dos de dichos compuestos; son el
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
(fórmula I, con Y = O, Z = CN, R^{1} = R^{2} = OH) y el
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo
(fórmula I, con Y = S, Z = CN, R^{1} = R^{2} = OH), con una
actividad antiproliferativa frente al cáncer de colon y páncreas en
unos valores que alcanzan el 50% de capacidad inhibitoria para
distintas concentraciones, que son superiores a la inhibición
provocada por la gemcitabina y el 5-fluorouracilo,
compuestos que se utilizan en el tratamiento de esos dos tipos de
tumores respectivamente; en concreto, se han obtenido valores de %
de supervivencia a 10 \muM de 46% para (I; Y = O; Z = CN; R^{1}
= R^{2} = OH)y 33% para (I; Y = S; Z = CN; R^{1} =
R^{2} = OH) frente PANC-1 y valores de % de
supervivencia de 42% para (I; Y = O; Z = CN; R^{1} = R^{2} =
OH) y 49% para (I; Y = S; Z = CN; R^{1} = R^{2} = OH) frente a
L36PL (ambas son líneas celulares de cáncer de páncreas humano).
Por otro lado se han obtenido valores de % de supervivencia a 1001
de 33% para (I; Y = O; Z = CN; R^{1} = R^{2} = OH) y 28% para
(I; Y = S; Z = CN; R^{1} = R^{2} = OH) frente a HCT116, valores
de % de supervivencia de 76% para (I; Y = O; Z = CN; R^{1} =
R^{2} = OH) y 86% para (I; Y = S; Z = CN; R^{1} = R^{2} = OH)
frente a HT29 y valores de % de supervivencia de 43% para (I; Y =
O; Z = CN; R^{1} = R^{2} = OH) y 20% para (I; Y = S; Z = CN;
R^{1} = R^{2} = OH) frente a SW480 (las tres son líneas
celulares de cáncer de colon humano). Más adelante se aportan el
resto de datos correspondientes. Por consiguiente, dichos
compuestos son de aplicación en la terapia anticancerosa.
Por tanto, todos los compuestos reivindicados, y
en particular el
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
y el
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo,
con actividad antiproliferativa demostrada frente al cáncer de
colon y páncreas, pueden presentarse en forma de sales
farmacológicamente aceptables, como sulfato, metanosulfonato,
hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato,
palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato,
benzoato, etc., o incluso profármacos de sales. Y, en el caso de
dichos compuestos particulares, pueden utilizarse como principios
activos en la preparación de medicamentos anticancerosos, en forma
inyectable, en cápsulas, grageas, tabletas o por cualquier otro
medio disponible en clínica.
La síntesis de los referidos derivados de los
sistemas I y II, y en particular el
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
y el
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo,
se realiza por un método también reivindicado de invención,
consistente en la condensación entre un compuestos con hidrógenos
activos y el correspondiente aldehído en medio básico, seguido de
un cierre electrocíclico fotoquímico en condiciones oxidantes para
promover la aromatización del producto formado, según el esquema de
reacciones más abajo mostrado, obteniéndose los diferentes
compuestos o posibles derivados de reducción o hidrólisis.
\newpage
En concreto, la síntesis de los compuestos
objeto de la presente invención se puede realizar como se indica en
el siguiente esquema de reacciones:
Los sistemas I y II se obtienen por condensación
entre un compuesto con hidrógenos activos y el correspondiente
aldehído en medio básico, seguido de un cierre electrocíclico
fotoquímico en condiciones oxidantes para promover la aromatización
del producto formado.
Los aldehídos utilizados para la preparación de
los nuevos compuestos reivindicados son comerciales o se pueden
preparar utilizando diversas rutas.
Por ejemplo, el aldehído 1 se preparó en tres
pasos a partir de
6-hidroxi-3-cumarona
comercial. La reacción de este compuesto con Me_{2}SO_{4}
seguido de reducción con LiAlH_{4} condujo a
6-metoxibenzofurano, que fue transformado en el
aldehído deseado por reacción con BuLi y DMF.
El aldehído 2 se obtuvo por formilación de
6-metoxibenzotiofeno (K. Takeuchi, T. J. Kohn, D.
J. Sall, M. L. Denney, J. R. McCowan, G. F. Smith and D. S.
Gifford-Moore, Bioorg. Med. Chem. Lett.,
1999, 9, 759-764).
El aldehído 3 se obtuvo mediante una reacción de
Suzuki partiendo de
5-bromotiofeno-2-carbaldehído
comercial y ácido 4-metoxiborónico.
A continuación se describen algunos ejemplos no
limitativos del alcance del presente invento.
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Parte
A
A una disolución de
3-metoxifenilacetonitrilo (3.02 g, 20 mmol) y
1-benzofurano-2-carbaldehído
comercial (3 g, 20 mmol) en EtOH absoluto (50 mL) se añadió NaOEt
(0.68 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h. El precipitado formado se aisló por filtración,
obteniéndose 4 (3.78 g, 62%) como un sólido, pf
88-90ºC (Microanálisis; Encontrado: C, 78.49; H,
4.81; N, 5.14. Calculado para C_{18}H_{13}NO_{2}: C, 78.53; H,
4.76; N, 5.09%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2220; \delta_{H} (300
MHz, CDCl_{3}) 3.87 (3 H, s, OMe), 6.95 (1 H, m, ArH), 7.21 (1 H,
t, ArH), 7.27-7.50 (6 H, m, ArH,
Furano-H y HC=C), 7.56 (1H, d, J 8.2, ArH),
7.65 (1 H, d, J 7.7, ArH); \delta_{C} (75,4 MHz,
CDCl_{3}) 55.4, 110.7, 111.3, 111.6, 115.2, 117.4, 118.2, 122.0,
123.6, 126.8, 128.1, 128.3, 130.2, 134.8, 151.2, 155.2, 160.1.
IE-EM (m/z) 276 [M+H]^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Una disolución de 4 (0.6 g, 1.96 mmol) y I2
(0.5 g, 1.96 mmol) en EtOH absoluto(350 mL) se irradió
durante 4 h en un reactor de inmersión de cuarzo, dotado de un
filtro Pyrex y una lámpara de arco de Hg de media presión de
400-W. El sólido formado se aisló por filtración, y
se caracterizó como 5 (0.39 g, 65%), pf 202-204ºC
(Microanálisis; Encontrado: C, 79.15; H, 4.20; N, 5.22. Calculado
para C_{18}H_{11}NO_{2}: C, 79.11; H, 4.06; N, 5.13%);
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2220; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3})
4.04 (3 H, s, OMe), 7.46-7.74 (5 H, m, ArH), 8.15
(1 H, s, ArH), 8.39 (1 H, br d, J 8.8, ArH), 8.58 (1 H, d,
J 9. 4, ArH); \delta_{C} (75,4 MHz, CDCl_{3}) 55.5,
104.7, 107.1, 112.3, 118.7, 118.7, 121.0, 122.6, 122.6, 123.4,
123.7, 125.3, 128.1, 131.0, 150.5, 156.9, 158.2.
IE-EM (m/z) 273 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
A una disolución de 5 (0.20 g, 0.73 mmol) en
DCM seco (20 mL), se añadió una disolución de BBr_{3} (14 mL, 1M
en DCM, 14 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó en tubo cerrado a 70ºC
durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
hielo, agua y una disolución acuosa 1N de HCl. La fase acuosa se
extrajo con AcOEt (3 x 50 mL) y el conjunto de extractos orgánicos
se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y disolución
acuosa saturada de NaCl. Tras secar (MgSO_{4}) y eliminar el
disolvente a vacío, se obtuvo
3-hidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
(0.18 g, 99%) como un sólido que se recristalizó en
n-butanol, pf > 300ºC (Microanálisis;Encontrado: C, 78.22;
H, 3.76; N, 5.51. Calculado para C_{17}H_{9}NO_{2}: C, 78.76;
H, 3.50; N, 5.40%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2220; \delta_{H}
(300 MHz, DMSO) 7.46 (1 H, dd, J 8.5, 2.4, ArH),
7.53-7.60 (2 H, m, ArH), 7.67 (1 H, t, ArH), 7.88
(1 H, d, J 7.9, ArH), 8.64 (1 H, s, ArH), 8.67 (1 H, d,
J 7.3, ArH), 8.79 (1 H, d, J 8.5, ArH); \delta_{C}
(75.4 MHz; DMSO) 105.9, 107.4, 112.3, 118.0, 119.6, 119.7, 121.0,
121.7, 122.2, 122.8, 123.2, 124.1, 126.4, 128.6, 131.0, 149.8,
156.3, 156.7;IE-EM (m/z) 260
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
A una disolución de
6-hidroxi-1-benzofuran-3(2H)-ona
(5 g, 33 mmol) en acetona seca (20 mL) y a temperatura ambiente se
añadió K_{2}CO_{3} (5.9 g, 43 mmol) y Me_{2}SO_{4} (2.49 g,
20 mmol). Después de agitar durante dos horas, la mezcla se
concentró a vacío y se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo
con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución
saturada de NaCl. Tras secar con MgSO_{4} anhidro, eliminar el
desecante por filtración y el disolvente en rotavapor, se obtuvo
6-metoxi-1-benzofuran-3(2H)-ona
(3.5 g, 65%) como un sólido amarillo, pf 102-103ºC;
\nu_{mas} (KBr)/cm^{-1} 2220; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3})
3.85 (3 H, s, OMe), 4.60 (2 H, s, CH_{2}), 6.51 (1 H, d, J
1.8, ArH), 6.62 (1 H, dd, J 8.6 y 1. 8, ArH), 7.52 (1 H, d,
J 9.2, ArH); \delta_{C} (75,4 MHz, CDCl_{3}) 55.80,
75.44, 96.18, 112.10, 114.20, 124.94, 168.09, 176.43, 197.49.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
A una disolución de
6-metoxi-1-benzofuran-3(2H)-ona
(0.5 g, 3.05 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió NaBH_{4} (0.17 g,
4.6 mmol) en cinco porciones sucesivas y a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 4 h, al crudo de reacción se añadió
acetona y a continuación una disolución acuosa de HCl 3 N, y se
mantuvo la agitación durante 1 h. Tras eliminar la acetona y el
metanol en rotavapor, la disolución acuosa se extrajo con AcOEt. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se eliminó el desecante por
filtración y el disolvente en rotavapor. Se obtuvo
6-metoxi-1-benzofurano
(0.305 g, 70%) como un aceite; \nu_{mas} (KBr)/cm^{-1} 1610,
2810; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 3.87 (3 H, s, OMe), 6.73
(1 H, s, ArH), 6.93 (1 H, d, J 8.5, ArH), 7.09 (1 H, s,
ArH), 7.09 (1 H, s, ArH), 7.49 (1 H, d, J 8.5, ArH, 7.57 (1
H, s, ArH); \delta_{C} (75,4 MHz, CDCl_{3}) 55.56, 95.76,
106.26, 111.83, 120.54, 121.10, 143.95, 155.84, 157.88.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
A una disolución de
6-metoxi-1-benzofurano
(2.26 g, 15 mmol) en THF seco(20 mL)y en atmósfera de
Argon, se añadió gota a gota n-BuLi (11.25 mL, 1.6 M en
hexane) a -78ºC. La mezcla se agitó 1 h, y a continuación se añadió
DMF (2.19 g, 30 mmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura
ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl
(15 mL) y se agitó a 0ºC durante 0.5 h. La fase acuosa se extrajo
con DCM (3 x 20 mL), los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}), se eliminó el disolvente en rotavapor y el residuo se
purificó por cromatografía en columna utilizando hexano/AcOEt (9:1)
como eluyente. Se obtuvo 1 (1.6 g, 61%) como un sólido marrón, pf
78-80ºC; \nu_{mas} (KBr)/cm^{-1} 1655;
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 3.69 (3 H, s, OMe), 6.79 (2 H,
m, ArH), 7.35 (1 H, s, ArH), 7.42 (1 H, d, J 8.5, ArH), 9.58
(1 H, s, CHO); \delta_{C} (75,4 MHz, CDCl_{3}) 55.20, 94.89,
114.32, 118.71, 119.50, 123.57, 151.95, 157.43, 161.29, 178.28.
IE-EM (m/z) 199 [M+Na]^{+}.
\newpage
Parte
D
Una disolución de
3-metoxifenilacetonitrilo (1.25 g, 8.5 mmol), el
aldehído 1 (1.5 g, 8.5 mmol) y NaOEt (0,068 g, 1.0 mmol) en EtOH
absoluto(30 mL) se refluyó durante 1 h y a continuación se
enfrió a temperatura ambiente. El sólido amarillo que precipitó se
aisló por filtración. Al filtrado se añadió una cantidad adicional
de NaOEt (0.21 g, 3.1 mmol). Después de refluir la mezcla durante 2
horas y volver a enfriar, se formó más precipitado amarillo. La
mezcla de ambos precipitados se lavó con una pequeña cantidad de
EtOH, y se secó, obteniéndose 6 (2.1 g, 80%), pf
99-101ºC (hexano) (Microanálisis; Encontrado: C,
75.24; H, 4.97; N, 4.86. Calculado para C_{19}H_{15}NO_{3}:
C, 74.74; H, 4.95; N, 4.59%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2200;
\delta_{H} (300 MHz; CDCl_{3}) 3.89 (3 H, s, OMe), 3.90 (3 H, s,
OMe), 6.91-6.96 (m, 2 H, ArH), 7.08 (1 H, d,
J 1.8, ArH), 7.20 (1 H, t, ArH), 7.27-7.30
(1 H, m, ArH), 7.37, (1 H, t, J 7.9, ArH), 7.39, 7.43 (2 H, 2
s, ArH y CH=C), 7.51 (1 H, d, J 9.2, ArH). \delta_{C} (75.4
MHz; CDCl_{3}) 55.42, 55.74, 95.29, 108.58, 111.18, 111.99,
113.86, 114.83, 117.78, 118.12, 121.47, 122.28, 128.16, 130.13,
135.15, 150.52, 156.72, 160.08, 160.11; IE-EM
(m/z) 328 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
E
Una disolución de 6 (0.30 g, 0.98 mmol) y
I_{2} (0.25 g, 0.98 mmol) en EtOH absoluto(350 mL) se
irradió durante 4 h en un reactor de inmersión de cuarzo, dotado de
un filtro Pyrex y una lámpara de de arco de Hg de media presión de
400-W. El sólido formado se aisló por filtración, y
se caracterizó como 7 (0.247g, 82%), pf 262-263ºC
(Microanálisis; Encontrado: C, 74.89; H, 4.28; N, 4.83. Calculado
para C_{19}H_{13}NO_{3} C, 75.24; H, 4.32; N, 4.62%);
\nu_{mas} (KBr)/cm^{-1} 2200; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3})
3.96 (3 H, s, OMe), 4.04 ( 3 H, s, OMe), 7.10 ( 1 H, dd, J
8.8 y 2.2, ArH), 7.20 (1 H, d, J 2.2, ArH), 7.46 (1 H, dd,
J 8.8 y 2.7, ArH), 7.67 (1 H. d, J 2.7, ArH), 8.12 (1
H, s, ArH), 8.24 (1 H, d, J 8.8, ArH), 8.52 (1 H, d,
J 8.8, ArH); IE-EM (m/z) 304
[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
F
Se utilizó el mismo procedimiento descrito en
el ejemplo 1 para la síntesis de
3-hidroxibenzo[d]nafto[2,1-d]furano-5-carbonitrilo.
De esa forma, partiendo de 7 (0.16 g, 0.53 mmol), y una
disolución de BBr_{3} (10.5 cm^{3}, 1M en DCM, 10.5 mmol), y
tras purificación del crudo de reacción por cromatografía en
columna utilizando AcOEt:hexane (7:3) como eluyente, se obtuvo
3,9-dihidroxibenzo[b]naphtho[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
(0.12 g, 86%) como un sólido, pf > 300ºC (Microanálisis;
Encontrado: C, 73.68; H, 3.45; N,5.28. Calculado para
C_{17}H_{9}NO_{3}: C, 74.18; H, 3.30; N, 5.09%); \nu_{max}
(KBr)/cm^{-1} 2220; \delta_{H} (300 MHz, DMSO) 7.01 (1 H, dd,
J 8.5, 2.4, ArH), 7.16 (1 H, d, J 2.4, ArH), 7.41 (1
H, dd, J 9.2, 2.4 Hz, ArH), 7.56 (1 H, d, J 2.5,
ArH), 8.43 (1 H, d, J 8.5 Hz, ArH), 8.52 (1 H, s, ArH), 8.68
(1 H, d, J 9.2 ArH), 10.38 (2 H, br s, 2 OH); \delta_{C}
(75.4 MHz, DMSO) 98.29, 103.40, 107.21, 113.55, 114.79, 118.44,
119.25, 120.70, 121.19, 123.14, 123.88, 126.55, 131.34, 149.40,
156.63, 158.34, 159.04; IE-EM (m/z) 274
[M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
A
Se utilizó el mismo procedimiento descrito
anteriormente para 1. De esa forma, partiendo de
6-metoxi-1-benzotiofeno
(3.824 g, 423 mmol), n-BuLi (14.4 mL, 1.6 M en
hexane) y DMF (3.36 g, 46 mmol), se obtuvo 2 (3.69 g, 83%) como un
sólido blanco, pf 98-99ºC (EtOH) (Microanálisis;
Encontrado: C, 62.71; H, 4.35; S, 16.76. Calculado para
C_{10}H_{8}OS: C, 62.48; H, 4.19; N, 16.68%); \nu_{mas}
(KBr)/cm^{-1} 1652; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 3.86 (3 H,
s, OMe), 7.02 (1 H, dd, J 8.8, 2.2, ArH), 7.25 (1 H, d,
J 2.2, ArH), 7.76 (1 H, d, J 8.8, ArH), 7.87 (1 H, s,
ArH), 9.97 (1 H, s, CHO); \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 55.30,
104.23, 116.06, 126.82, 132.20, 134.57, 140.58, 144.68, 160.04,
183.91; IE-EM (m/z) 193
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se utilizó el mismo procedimiento descrito
anteriormente para 6. De esa forma, partiendo de
3-metoxifenilacetonitrilo (2.8 g, 19 mmol), 2 (3.7
g, 19 mmol) y NaOEt (0.32 g, 4.6 mmol), se obtuvo 8 (4.427 g, 73%)
como un sólido amarillo, pf 149-150ºC
(Microanálisis; Encontrado: C, 70.79; H, 4.76; N, 4.59; S, 9.90.
Calculado para C_{19}H_{15}NO_{2}S: C, 71.00; H, 4.70; N,
4.36; S, 9.98%); \nu_{mas} (KBr)/cm^{-1} 2220; \delta_{H} (300
MHz, CDCl_{3}) 3.86 (3 H, s, OMe), 3.88 (3 H, s, OMe), 6.91 (1 H,
dd, J 8.2, 2.2, ArH), 7.00 (1 H, dd, J 8.8, 2.2,
ArH), 7.15 (1 H, m, ArH), 7.22-7.37 (3 H, m, ArH),
7.67-7.69 (3 H, m, ArH); \delta_{C} (75,4 MHz,
CDCl_{3}) 55.35, 55.55, 104.17, 108.47, 111.18, 114.54, 115.69,
118.07, 118.12, 125.36, 130.05, 130.15, 132.47, 135.14, 135.24,
143.14, 159.06, 159.97; IE-EM (m/z) 344
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
Una disolución de 8 (0.3 g, 0.94 mmol) y
I_{2} (0.24 g, 0.94 mmol) en EtOH absoluto (350 mL) se irradió
durante 8 h en un reactor de inmersión de cuarzo, dotado de un
filtro Pyrex y una lámpara de de arco de Hg de media presión de
400-W. El sólido formado se aisló por filtración, y
se caracterizó como 9 (0.2 g, 84%), pf 226-227ºC
(Microanálisis; Encontrado: C, 71.14; H, 4.27; N, 4.81; S, 10.04.
Calculado para: C_{19}H_{13}NO_{2}S: C, 71.45; H, 4.10; N,
4.39; S, 10.04%); \nu_{mas} (KBr)/cm^{-1} 2200; \delta_{H}
(300 MHz, CDCl_{3}) 3.98 (3 H, s, OMe), 4.05 (3 H, s, OMe), 7.23
(1 H, dd, J 9.2, 2. 4, ArH), 7.43-7.47 (2 H,
m, ArH), 7.70 (1 H, d, J 2.4, ArH), 8.28 (1 H, s, ArH), 8.70
(1 H, d, J 9.2, ArH), 8.90 (1 H, d, J 9.2, ArH);
IE-EM (m/z) 342 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
Se utilizó el mismo procedimiento descrito en
el ejemplo 1 para la síntesis de
3-hidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo.
De esa forma, partiendo de 9 (0.13 g, 0.41 mmol) y una disolución
de BBr_{3} (6.12 mL, 1M en DCM, 6.12 mmol), y después de
purificar el crudo de reacción por cromatografía en columna
utilizando AcOEt:hexane (7:3) como eluyente se obtuvo
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo
(0.071 g, 60%) como un sólido, pf > 300ºC (Microanálisis;
Encontrado: C, 69.08; H, 3.52; N, 4.71; S, 10.48. Calculado para
C_{17}H_{9}NO_{2}S.1/3H_{2}O: C, 68.67; H, 3.28; N, 4.71; S,
10.78%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2220, 3250, 3400; \delta_{H}
(300 MHz, DMSO) 7.12 (1 H, dd, J 9.2, 2.4, ArH), 7.40 (1 H,
dd, J 9.2, 2.5, ArH), 7.49 (1 H, d, J 2.4, ArH), 7.53 (1 H,
d, J 2.5, ArH), 8.70 (1 H, s, ArH), 8.80 (1 H, d, J 9.2,
ArH), 8.99 (1 H, d, J 9.2, ArH), 10.30 (1 H, s, OH), 10.43 (1
H, s, OH); \delta_{C} (75.4 MHz; DMSO) 104.49, 107.73, 108.49,
115.56, 118.37, 120.25, 122.85, 126.25, 127.19, 128.99, 129.22,
131.65, 132.10, 133.26, 143.29, 156.62, 157.26;
IE-EM (m/z) 290
[M-H]^{[+}.
Parte
A
A una disolución de
5-bromotiofeno-2-carbaldehído
(3.0 g, 16 mmol), ácido 4-metoxifenilboronico (3.65
g, 24 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (5% mol, 0.8
mmol) en THF (50 mL) se añadió una disolución 2 M de K_{2}CO_{3}
(25 mL, 50 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 3.5 h. A
continuación se añadió Et_{2}O (30 mL) y la disolución se lavó
con NaOH 0.5 N(2 x 20 mL), agua y solución saturada de NaCl.
La fase etérea se secó (MgSO_{4}), se eliminó el desecante por
filtración y el disolvente en rotavapor. El residuo se purificó por
cromatografía en columna utilizando una mezcla de hexano/AcEtO
(9:1) como eluyente. Se obtuvo 3 (1.78 g, 51%) como un sólido
naranja, pf 121-122ºC (Microanálisis; Encontrado: C,
65.97; H, 4.82; S, 14.52. Calculado para C_{12}H_{10}O_{2}S:
C, 66.03; H, 4.62; S, 14.69%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 1650;
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 3.86 (3 H, s, OMe), 6.95 (2 H,
AA'XX', ArH), 7.30 (2 H, d, J 3. 8,
Tiofeno-H), 7.62 (2 H, AA'XX', ArH), 7.71 (1 H, d,
J 3.8 Hz, Tiofeno-H), 9.86 (1 H, s, CHO);
\delta_{C} (75,4 MHz, CDCl_{3}) 55.3, 114.4, 122.9, 125.6,
127.7, 137.7, 141.3, 154.4, 160.6, 182.6; IE-EM
(m/z) 219 [M+H]^{+}.
Parte
B
A una disolución de
3-metoxifenilacetonitrilo (0.5 g, 3.4 mmol) y 3
(0.74 g, 3.4 mmol) en EtOH absoluto (20 mL) se añadió NaOEt (0.09
g, 1.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
h. El precipitado formado se aisló por filtración, obteniéndose 10
(1.04 g, 88%) como un sólido naranja, pf 132-133ºC
(Microanálisis; Encontrado: C, 72.50; H, 5.01; N, 4.11; S, 9.39.
Calculado para C_{21}H_{17}NO_{2}S: C, 72.60; H, 4.93; N,
4.03; S, 9.23%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2220; \delta_{H} (300
MHz, CDCl_{3}) 3.85 (3 H, s, OMe), 3.87 (3 H, s, OMe),
6.88-6.91 (1 H, m, ArH), 6.94 (2 H, AA'XX', ArH),
7.16 (1 H, t, J 2.2, ArH), 7.22-7.26 (2 H,
m, ArH y Tiofeno-H), 7.34 (1 H, t, ArH), 7.55 (1 H,
d, J 3.8, Tiofeno-H), 7.61 (1H, s, HC=C),
7.62 (2 H, AA'XX', ArH). \delta_{C} (75,4 MHz, CDCl_{3}) 55.3,
106.4, 111.0, 114.2, 114.4, 117.9, 118.3, 122.4, 126.0, 127.4,
130.0, 134.5, 134.5, 135.4, 136.0, 149.2, 160.0, 160.0.
IE-EM (m/z) 348 [M+H]^{+}.
Parte
C
Una disolución de 10 (0.3 g, 0.867 mmol) y I2
(0.2 g, 0.867 mmol) en EtOH absoluto (350 mL) se irradió durante 15
h en un reactor de inmersión de cuarzo, dotado de un filtro Pyrex y
una lámpara de de arco de Hg de media presión de
400-W. El sólido naranja formado se aisló por
filtración y se caracterizó como 11 (0.17 g, 57%), pf
216-217ºC; (Microanálisis; Encontrado: C, 72.91; H,
4.49; N, 4.24; S, 9.22. Calculado para C_{21}H_{15}NO_{2}S: C,
73.02; H, 4.38; N, 4.06; S, 9.28%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1}
2220; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 3.89 (3 H, s, OMe), 4.01 (3
H, s, OMe), 7.01 (2 H, AA'XX', ArH), 7.34 (1 H, dd, J 8.8 y
1.7, ArH), 7.58 (1 H, d, J 1. 7, ArH), 7.72 (2 H, AA'XX',
ArH), 7.98 (1 H, s, Tiofeno-H), 8.21 (1 H, s, ArH)
y 8.26 (1 H, d, J 8.8, ArH); \delta_{C} (75.4 MHz;
CDCl_{3}) 55.4, 55.5, 104.7, 114.5, 116.1, 118.6, 119.7, 123.4,
125.7, 126.1, 127.9, 127.9, 128.1, 131.2, 132.4, 140.8, 149.5,
158.8, 160.4; IE-EM (m/z) 346
[M+H]^{+}.
Parte
D
Se utilizó el mismo procedimiento descrito en
el ejemplo 1 para la síntesis de
3-hidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo.
De esa forma, partiendo de 11 (0.145 g, 0.42 mmol) y BBr_{3}
(8.43 mL, 1M en DCM, 18.43 mmol), se obtuvo
7-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)nafto[2,1-b]tiofeno-4-carbonitrilo
(0.069 g, 52%) como un sólido, pf > 300ºC; \nu_{mas}
(KBr)/cm^{-1} 1690, 3400; \delta_{H} (300 MHz,
acetone-d6) 6.90 (2 H, AA'XX', ArH), 7.30 (1 H, dd,
J 9.2, 2.4, ArH), 7.45 (1 H, d, J 2.4, ArH), 7.74 (2
H, AA'XX', ArH), 8.51 (1 H, s, Tiofeno-H), 8.54 (1
H, d, J 9.2, ArH), 8.63 (1 H, s, ArH), 10.00 (1 H, s OH),
10.35 (1 H, s OH); \delta_{C} (75.4 MHz; acetona-d_{6})
102.9, 106.5, 115.0, 115.3, 115.4, 117.2, 118.32, 121.9, 124.0,
125.7, 127.0, 127.2, 127.3, 130.6, 130.7, 140.4, 149.1, 156.2,
157.8; IE-EM (m/z) 316
[M-H]^{+}.
De la misma forma indicada en los ejemplos
anteriores se pueden preparar los siguientes compuestos de fórmula
I y II.
Los compuestos descritos en los ejemplos 2 y 3
anteriores presentaron una importante actividad antiproliferativa
frente a dos líneas celulares de cáncer de páncreas
(PANC-1 y L36PL) y dos líneas celulares de cáncer
de colon (HCT 116 y SW 480). La actividad inhibitoria se valoró
mediante el método MTT. Las células tumorales se cultivaron en
placas de 96 pocillos, introduciendo en cada uno de ellos 5000
células. Posteriormente se dejaron crecer durante 24 horas y se
añadió el compuesto objeto de estudio en presencia de suero fetal
bovino (PBS) al 0,5%. Después de incubar las células a 37ºC durante
96 horas, se añadió a cada pocillo 0,02 mL de una solución de
bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (5 mg/mL en PBS, Sigma) y las placas se incubaron durante 3
h a 37ºC. El medio fue a continuación sustituido por 0,1 mL de DMSO
por pocillo. Las placas se agitaron y se midió la absorbancia a
570 nm, usando un lector de placas multipocillo (Modelo 550,
Bio-Rad, Inc., Hercules, CA). Cada resultado se
obtuvo para tres réplicas de cada concentración y se realizó al
menos tres veces.
En la Figura 1 se muestra el tanto por ciento de
supervivencia frente al control de los compuestos de los ejemplos
2 (I; Y = O; Z = CN; R^{1} = R^{2} = OH) y 3 (I; Y = S; Z = CN;
R^{1} = R^{2} = OH) comparados con gemcitabina, frente a las
líneas celulares PANC-1(arriba) y L36PL
(abajo) a concentraciones 0,1, 1 y 10 \muM, mostrando el interés
de estos nuevos fármacos.
En la Figura 2 se muestra el tanto por ciento de
supervivencia frente al control de los compuestos de los ejemplos
2 (I; Y = O; Z = CN; R^{1} = R^{2} = OH) y 3 (I; Y = S; Z = CN;
R^{1} = R^{2} = OH) comparados con
5-Fluorouracilo, frente a las líneas celulares
HCT116 (arriba), HT29(centro) y SW480 (abajo) a
concentraciones 0,1, 1 y 10 \muM, mostrando el interés de estos
nuevos fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los derivados de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno,
2-arilnafto[2,1-b]furano
y
2-arilnafto[2,1-b]tiofeno,
que responden a las fórmulas I y II, son susceptibles de aplicación
en la industria farmacéutica en cuanto que pueden servir de base
para la preparación de sales farmacológicamente aceptables o
profármacos de sales, dada su potencial capacidad antiproliferativa
de células humanas malignas.
En particular, los nuevos compuestos derivados
de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto[l,2-d]tiofeno,
2-arilnafto[2,1-b]furano
y
2-arilnafto[2,1-b]tiofeno
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
y
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo,
derivados de la fórmulas I, pueden ser utilizados como principios
activos de diferentes medicamentos, donde pueden ser elaborados
para su utilización en clínica, bien en forma inyectable, en
cápsulas, grageas, tabletas o por cualquier otro medio comúnmente
admitido. Los derivados con grupos amino pueden elaborarse tanto
como base libre como en forma de algunas de las sales citadas.
Claims (5)
1. Derivados de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno,
2-arilnafto[2,1-b]furano
y
2-arilnafto[2,1-b]tiofeno,
compuestos heterocíclicos de naftofurano y naftotiofeno
considerados como análogos de genisteína, ERB-041,
WAY202196, de fórmulas generales I y II:
donde R^{1} y R^{2} pueden ser
diferentes tipos de cadenas y grupos habitualmente utilizados en
química orgánica, Y pueden ser heteroátomos, como oxígeno, azufre,
nitrógeno, etc., y Z puede ser nitrilo o grupos funcionales
atrayentes de electrones, caracterizados porque los
compuestos
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
(fórmula I, con Y = O, Z = CN, R^{1} = R^{2} = OH) y
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo
(fórmula I, con Y = S, Z = CN, R^{1} = R^{2} = OH), presentan
una actividad antiproliferativa celular frente al cáncer de colon y
páncreas en humanos, en unos valores de % de supervivencia a 10
\muM de: 46% (Y = O) y 33% (Y = S) frente PANC-1,
42% (Y = O) y 49% (Y = S) frente a L36PL, 33% (Y = O) y 28% (Y = S)
frente a HCT116, 76% (Y = O) y 86% (Y = S) frente a HT29. v 4T (Y =
n) v 7n° (Y = S) frantp. SW480, donde PANC-1 y L36PL
son líneas celulares de cáncer de páncreas humano, y HCT116, HT29 y
SW480 son líneas celulares de cáncer de colon
humano.
2. Sales farmacológicamente aceptables, o
profármacos de sales, de derivados de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno,
2-arilnafto[1,2-b]furano
y
2-arilnafto[2,1-b]tiofeno,
según reivindicación 1, cuando estos derivados tengan carácter
básico, tales como sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato,
nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato,
malonato, maleato, malato, fumarato, citrato, benzoato, etc.
3. Uso de
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
y
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo,
según reivindicacion 1, en la preparación de medicamentos
destinados a inhibir la proliferación de células humanas de cáncer
de páncreas y colon.
4. Medicamentos, alguno de cuyos principios
activos sean
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]furano-5-carbonitrilo
y/o
3,9-dihidroxibenzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno-5-carbonitrilo,
según reivindicación 17, utilizables bien en forma inyectable, en
cápsulas, grageas o tabletas, o por cualquier otro medio disponible
en clínica.
5. Método de síntesis de derivados de
benzo[b]nafto[1,2-d]furano,
benzo[b]nafto[1,2-d]tiofeno,
2-arilnafto[2,1-b]furano
y
2-arilnafto[2,1-b]tiofeno,
según reivindicación 1, caracterizado por la condensación
entre un compuestos con hidrógenos activos y el correspondiente
aldehído en medio básico, seguido de un cierre electrocíclico
fotoquímico en condiciones oxidantes para promover la aromatización
del producto formado.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801961A ES2307462B1 (es) | 2008-06-30 | 2008-06-30 | Derivados de naftofurano y naftotiofeno como agentes antiproliferativos del cancer de pancreas y colon. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801961A ES2307462B1 (es) | 2008-06-30 | 2008-06-30 | Derivados de naftofurano y naftotiofeno como agentes antiproliferativos del cancer de pancreas y colon. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2307462A1 ES2307462A1 (es) | 2008-11-16 |
| ES2307462B1 true ES2307462B1 (es) | 2009-10-14 |
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ID=39926877
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200801961A Active ES2307462B1 (es) | 2008-06-30 | 2008-06-30 | Derivados de naftofurano y naftotiofeno como agentes antiproliferativos del cancer de pancreas y colon. |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2307462B1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107663384B (zh) | 2016-07-20 | 2020-05-12 | 上海高驰资产管理有限公司 | 一种荧光染料及其制备方法和用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1993343A (zh) * | 2004-07-01 | 2007-07-04 | 惠氏公司 | 作为***配体的四环化合物 |
-
2008
- 2008-06-30 ES ES200801961A patent/ES2307462B1/es active Active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BASTIAN et al, European Journal Medicinal Chemistry 1984, vol 19, n$^{o}$ 2, páginas 157-160. "{}Sur l'analogie pharmacochimique es\\ benzoflavones et des dérivés carbonylés de phényl naphtofurannes"{}, página 157, compuestos 5-17. * |
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| DACKA, Annales Universitatis Marie Curie, Sectio AA, Chemia, 1995, vol 48-49 (1993-1994), páginas 123-136. "{}Electrophilic substitution reactions of benzo[b]naphto[1,2-d]tiophene"{}, figura 1, compuestos 1-31. * |
| MANAS et al, Journal American Chemical Society 2004, vol 126, n$^{o}$ 46, páginas 15106-15119. "{}Structure-based design of estro en\\ receptor-beta selective ligands"{}, resumen, tabla 1, compuesto WAY-358. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2307462A1 (es) | 2008-11-16 |
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