JP2008500384A - シアル酸を含む莢膜サッカリドについての重合度の測定 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細菌莢膜サッカリドを含むワクチンの分析および品質管理の分野にあり、そして特に、サッカリドがキャリアに結合しているワクチンの分野にある。
本発明者らは、髄膜炎菌の血清群W135および血清群Yの莢膜サッカリドについてDPを測定するために使用され得る方法を見出した。従って、本発明は、莢膜サッカリドが髄膜炎菌の血清群W135または血清群Yに由来するという点を特徴とする、莢膜サッカリドの重合度を測定するためのプロセスを提供する。この方法は、クロマトグラフ分離を含んで便利に実施される。異なる大きさの莢膜サッカリド集団を含んでいる組成物において、本発明は、平均DPを測定するためのプロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、シアル酸モノサッカリドサブユニットおよび非シアル酸モノサッカリドサブユニットの両方を含むサッカリドを分析するための方法を提供する。より詳しくは、このサッカリドは好ましくは、反復単位から構成され、そしてこの反復単位はシアル酸モノサッカリドサブユニットおよび非シアル酸モノサッカリドサブユニットから成る。
血清群Yサッカリドは、二糖反復単位がガラクトースの代わりにグルコースを含むことを除いて、血清群W135サッカリドと類似している(図3を参照のこと)。これは、シアル酸の7位および9位に可変のO−アセチル化を有する[15]。血清群Yの構造を図2に示し、そして以下のように書く:→4)−D−Neup5Ac(7/9OAc)−α−(2→6)−D−Glc−α−(1→
他の実施形態では、本発明は、(α2→9)結合されたシアル酸を含むサッカリドを分析するための方法を提供する。血清群Cの莢膜サッカリドは、7位および/または8位において可変のO−アセチル化を有する、(α2→9)結合されたシアル酸のホモポリマーである。
サッカリドの重合度は、そのサッカリドにおける繰り返し単位の数と定義される。ホモポリマーに関しては、重合度は、従って、モノサッカリド単位数と同じである。しかし、ヘテロポリマーに関しては、重合度は、最小限の反復単位のモノサッカリド単位数(例えば、(Glc−Gal)10のDPは20ではなく10であり、(Glc−Gal−Neu)10のDPは30ではなく10である)で割った鎖全体のモノサッカリド単位数である。
本発明は、末端シアル酸残基を有するサッカリドを分析するために用いられる。特に、本発明は、還元末端にシアル酸残基を有するサッカリドを分析するために用いられる。
末端シアル酸残基の還元後、このサッカリドは、その構成モノサッカリド単位へと分解される。一般に、サッカリドを解重合してモノサッカリドを得ることは、化学的にまたは酵素的に実施され得る。しかし、所定の切断反応を実施するための酵素が存在しない場合、化学経路が用いられなければならない。
加水分解は、もとのサッカリドのモノサッカリドサブユニットを含むサッカリド加水分解産物を与える。サッカリドがシアル酸サブユニットおよび非シアル酸サブユニットを含む実施形態では、加水分解産物は、シアル酸および非シアル酸モノサッカリドを含む;サッカリドがシアル酸ホモポリマーである実施形態では、加水分解産物は、シアル酸のみを含む;いずれの場合においても、シアル酸モノサッカリド画分は、修飾形態(例えば、還元型)である。その画分は、もとのサッカリドのDPを決定するために使用され得る。例えば、混合物中のシアル酸残基10個のうちの1個は、修飾された残基であり、そしてサッカリドの最小反復単位が1個のシアル酸残基を含む場合、もとのサッカリドはDP10を有する。
本発明は、ワクチンのサッカリド含有量を分析するために役立ち、そして結合体化サッカリドを含むワクチンについて特に役立つ。共有結合は、サッカリドをT非依存性抗原からT依存性抗原へと変換し、それによって免疫記憶を初回免疫することによって、サッカリドの免疫原性を強化するために用いられる。結合は、小児ワクチンに特に役立ち、周知の技術である[例えば、参考文献20〜29において概説される]。サッカリドは、キャリアに直接連結されてもよい[30,31]が、リンカーまたはスペーサ(例えば、アジピン酸、β−プロピオンアミド[32]、ニトロフェニル−エチルアミン[33]、ハロアシルハライド[34]、グリコシド結合[35]、6−アミノカプロン酸[36]、ADH[37]、C4〜C12部分[38]など)が一般に使用される。
本発明は、シアル酸を含む髄膜炎菌の莢膜サッカリドを含む組成物におけるDP分析を可能にする。この組成物はまた、さらなる莢膜サッカリド(例えば、N.meningitidisの血清群Aからの莢膜サッカリド、H.influenzae bからの莢膜サッカリドなど)を含み得るが、但し、これらのサッカリドは、シアル酸を含まない。シアル酸は、全体の分析を妨げる。組成物中の一つより多くのサッカリドがシアル酸残基を含む場合、参考文献58において開示される原理を用いて、異なるサッカリドを区別し得る。
本発明による分析のための組成物が、(莢膜サッカリド加水分解に由来する何らかのバックグラウンドモノサッカリド以外の)遊離型のシアル酸を含まないことが好ましい。しかし、遊離シアル酸が存在するならば、干渉の問題が最小にされ得るかまたは回避され得る2つの一般的方法が存在する。第一に、遊離シアル酸の初期レベルが測定され得、次いで、解重合させられた混合物において測定されるレベルから減算され得る。第2に、遊離シアル酸は、分析前に、例えば、濾過または透析によって、組成物から除去され得る。限外ろ過膜は、低分子量成分を除去するために使用され得る。
組成物中のサッカリドを分析するだけでなく、このプロセスは、他の成分または特性(例えば、容量オスモル濃度、pH、個々のサッカリドまたは結合体についての重合度、タンパク質含有量(特に、キャリアタンパク質に関して)、アルミニウム含有量、界面活性剤含有量、保存剤含有量などの分析を含み得る。
−N.meningitidisの血清群Cからの莢膜サッカリド抗原;
−N.meningitidisの血清群Aからの莢膜サッカリド抗原;
−N.meningitidisの血清群Bからのタンパク質抗原;
−N.meningitidis血清群Bの微細小胞[59]、「ネイティブOMV」[60]、水疱または外側膜小胞[例えば、参考文献61〜66など]の調製物;
−Haemophilus influenzae B型からのサッカリド抗原;
−Streptococcus pneuinoniaeからの抗原(例えば、多価結合体化サッカリド抗原)[例えば、参考文献67〜69];
−A型肝炎ウイルス(例えば、不活化ウイルス[例えば、70,71])からの抗原;
−B型肝炎ウイルスからの抗原(例えば、表面および/またはコア抗原[例えば、71、72]);
−必要に応じて、ペルタクチンならびに/または凝集原2および3[例えば、参考文献73および74]とも組み合わせた、Bordetella pertussisからの抗原(例えば、B.pertussisからの百日咳ホロトキシン(PT)および糸状ヘマグルチニン(FHA))。細胞性百日咳抗原が使用され得る;
−ジフテリア抗原(例えば、ジフテリアトキソイド[例えば、参考文献75の第3章](例えば、CRM197変異体[例えば、76]);
−破傷風抗原(例えば、破傷風トキソイド[例えば、参考文献75の第4章]);
−ポリオ抗原[77,78](例えば、IPV)。
ヒトワクチンの製造に関して、結合体化サッカリドは、(例えば、サッカリドおよびキャリアタンパク質)結合体化の前、結合体化の後、配合後、および混合後に、品質管理に供されるべきである。DP測定に関する先行技術の方法は、血清群W135および血清群Yからのサッカリドに関連しない。しかし、本発明を用いると、これらの2つの血清群についてのDP測定が今や可能であり、血清群Aおよび血清群CのDP測定のための方法と合わされ得る[5]。さらに、本発明のプロセスは信頼性が高くかつ一貫しており、従って、混合されたA/C/W135/Y結合体の異なるバッチの有効な比較を可能にする。ここで、これは、先行技術の方法を用いても可能ではなかった。混合された結合体ワクチンの異なるバッチは、このように調製され得、アッセイされ得、そして一貫したバッチは、発売および使用のために選択され得、一方、異常なバッチは、拒絶され得る。
用語「を含む(comprising)」は、「を含んでいる(including)」ならびに「からなる(consisting)」を包含する。例えば、Xを含む組成物は、Xのみからなってもよく、または何かをさらに含んでもよい(例えば、X+Y)。
(標準オリゴサッカリド溶液の調製)
精製された血清群W135および血清群Yの莢膜ポリサッカリド(CPS)を、参考文献79に記載されている方法を使用して調製した。これらは、0.01M 酢酸中の10mg/mlの溶液として供給された。CPSを加水分解するために、これらを、長期にわたって70〜80℃で加熱した。加水分解中、分析のためにサンプルをこの溶液から得て、抽出した後に冷却して中和した。この加水分解から生じたフラグメントは、末端グルコース残基でも末端ガラクトース残基でもなく、末端シアル酸残基を有する。次いで、オリゴサッカリドをQ−Sepharoseカラムでのイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。Q−Sepharoseカラムにより、サイズおよび電荷に基づいて分離される。第一の正規化のために、シアル酸含有量を改変Svennerholm方法[80]によって測定し、それによって、吸光度を564nmで読みとった。特定の画分を単離し、そしてNMRによって、エレクトロスプレー質量分析法によって、そしてHPAECによって、分析した。
オリゴサッカリドサンプルを、100μl中に0.5mg/mlのシアル酸を含むように調整した。これらのサンプルを、10mM NaOH中40mMの100μl NaBH4溶液により処理した。サンプルを、閉じたねじ蓋試験管中で37℃にて2時間加熱した。反応を止めるために、次いで、サンプルを10μlの酢酸アンモニウム5M(pH6.0)により処理し、そして室温にて30分間維持した。200μlのメタノールを添加し、次いでサンプルを、冷凍凝結トラップ(Savant SC110)を取り付けたSpeed Vac濃縮器にて減圧下で1時間にわたって乾燥させた。
血清群W135からの莢膜サッカリドを調製した。調製中、そのDPを、本明細書に開示される方法を使用して測定した。この物質の100倍希釈液についてのクロマトグラムを図21Bに示し、6μg/mlの標準についてのクロマトグラムを図21Aに示す。両方の場合における溶出は、100mM 酢酸ナトリウム+20mM NaOHを使用した。そして、この溶出は、30分間かけて10%溶出緩衝剤から30%溶出緩衝剤へと線形に上昇し、10分間かけて100%溶出緩衝剤へと最終的にジャンプする。
精製されたMenC DP5オリゴサッカリドを、以前に記載された[5]通りに得た。ESI MS分析は、正イオンモードで実施した。マススペクトルを図18に示す。ここで、イオンの3つの主なグループが明白である。最も高い強度を有するピーク(856〜941m/z)の詳細な検査は、これらが二重荷電ペンタサッカリドに対応し、1733〜1826m/zの範囲のピークが単一荷電ペンタサッカリドに対応することを示した。両方ともO−アセチル置換基の数および対イオンとしてのナトリウムの数に関して異なる。
サッカリドの分子の大きさは、中間の鎖長のオリゴサッカリドがより良好な免疫原性を示すので、以前の結合体ワクチン[6,7]の設計において重要な問題であった。酸加水分解が莢膜ポリサッカリドの最初の解重合を駆動する、中間のMenW135およびMenYオリゴサッカリドの調製、単離および特徴付けが示された[79]。本発明は、これらのオリゴサッカリドの重合度を決定するための新規なクロマトグラフィー法を提供し、そしてこの方法は、NMR分析およびESI−MS分析によって確認したところ、良好な精密さおよび精度を示す。さらに、この方法は、血清群CからのオリゴサッカリドのDPを決定するためにも用いられ得る。
Claims (16)
- 莢膜サッカリドの重合度を測定するためのプロセスであって、ここで:
(a)該サッカリドは、α2→9結合されたシアル酸モノサッカリドサブユニットを含み;
(b)該サッカリドは、末端シアル酸モノサッカリドサブユニットを有し;そして
(c)該プロセスは、以下の工程:
(i)該末端シアル酸モノサッカリドサブユニットを還元して、還元されたシアル酸モノサッカリドサブユニットを得る工程;
(ii)該サッカリドを加水分解して、モノサッカリドサブユニットを含んでいる加水分解産物を得る工程;
(iii)該加水分解産物中のシアル酸の合計の、還元されたシアル酸に対する比を決定する工程
を包含する、プロセス。 - 前記末端シアル酸残基が、前記サッカリドを還元剤とともにインキュベートすることによって、還元される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項2に記載のプロセス。
- 前記加水分解工程が、化学的または酵素的に実施される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酸加水分解が使用される、請求項4に記載のプロセス。
- 莢膜ポリサッカリドが、異なる大きさの莢膜サッカリドの集団であり、本発明が、該サッカリドの平均重合度を提供する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 莢膜サッカリドの重合度を測定するためのプロセスであって、ここで:
(a)該サッカリドは、シアル酸モノサッカリドサブユニットおよび非シアル酸モノサッカリドサブユニットを含み;
(b)該サッカリドは、末端シアル酸モノサッカリドサブユニットを有し;そして
(c)該プロセスは、以下の工程:
(i)該サッカリドの末端シアル酸サブユニットを修飾して、修飾末端シアル酸サブユニットを得る工程;
(ii)該サッカリドを加水分解して、修飾末端シアル酸サブユニットを含む、シアル酸サブユニットを含んでいるサッカリド加水分解産物を得る工程;
(iii)該修飾末端シアル酸サブユニットを含む該加水分解産物から該シアル酸サブユニットを定量する工程;および
(iv)工程(iii)の定量結果を使用して重合度を算出する工程
を包含する、プロセス。 - 組成物中のサッカリドの重合度を測定するためのプロセスであって、以下の工程:
(a)該組成物中の該サッカリドの解重合を始める工程;および
その後、一つ以上の時点で、
(b)請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法を用いて該サッカリドのDPを測定する工程
を包含する、プロセス。 - 必要に応じた化学活性化後に、前記解重合したサッカリドをキャリアタンパク質に結合させる工程をさらに包含する、請求項8に記載のプロセス。
- 莢膜サッカリドの重合度(DP)を測定するためのプロセスであって、該サッカリドは、髄膜炎菌血清群W135または血清群Yに由来する、プロセス。
- 前記プロセスが、以下の工程:
(i)前記サッカリドを加水分解して、モノサッカリドサブユニットを含んでいるサッカリド加水分解産物を得る工程;
(ii)該加水分解産物中の該モノサッカリドサブユニットを定量する工程
を包含し、工程(ii)の定量結果を使用して重合度が算出される、請求項10に記載のプロセス。 - 前記プロセスが以下の工程:
(i)該サッカリドの末端モノサッカリドサブユニットを修飾して、修飾末端モノサッカリドを得る工程;
(ii)該サッカリドを加水分解して、修飾末端モノサッカリドを含む、モノサッカリドサブユニットを含んでいるサッカリド加水分解産物を得る工程;
(iii)該加水分解産物から該モノサッカリドサブユニットを定量する工程;
(iv)該加水分解産物から該修飾末端モノサッカリドを定量する工程;ならびに
(v)工程(iii)および工程(iv)の定量結果を使用して、重合度を算出する工程
を包含する、請求項11に記載のプロセス。 - 工程(i)における修飾が、末端シアル酸残基の還元であり、ここで、工程(iii)において定量されるモノサッカリドが、シアル酸の合計であり、ここで、DPが、シアル酸の合計の、還元されたシアル酸に対する比率を比較することにより算出される、請求項12に記載のプロセス。
- サッカリドおよびキャリアを含む複合糖質を分析するためのプロセスであって、以下の工程:
(a)該複合糖質を処理して、キャリアからサッカリドを遊離させる工程、および
(b)請求項1〜請求項13のいずれか1項に記載の方法を使用して、遊離されたサッカリドのDPを測定する工程
を包含する、プロセス。 - ワクチン組成物を調製するためのプロセスであって、以下の工程:
(a)請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法を使用してDPが算出された莢膜サッカリドを提供する工程;
(b)該DPが分析されたサッカリドを、一つ以上のキャリアタンパク質に結合させる工程;
(c)必要に応じて、バルクワクチンをpHおよび/または他の特性について分析する工程;ならびに、工程(c)からの結果により、該バルクワクチンが臨床用途に許容され得ることが示される場合、(d)該バルクからヒトでの使用のためのワクチンを調製して包装する工程
を包含する、プロセス。 - ワクチンの2つのバッチであって、ここで:
(a)ワクチンのバッチは両方とも:
(i)Neisseria meningitidisの血清群Aからの莢膜サッカリドの結合体;
(ii)Neisseria meningitidisの血清群Cからの莢膜サッカリドの結合体;
(iii)Neisseria meningitidisの血清群W135から莢膜サッカリドの結合体;
(iv)Neisseria meningitidisの血清群Yからの莢膜サッカリドの結合体;
を含み;
(b)第一バッチ中の血清群AサッカリドのDPはA1であり、そして第二バッチ中の血清群AサッカリドのDPはA2であり;
(c)該第一バッチ中の血清群CサッカリドのDPはC1であり、そして該第二バッチ中の血清群CサッカリドのDPはC2であり;
(d)該第一バッチ中の血清群W135サッカリドのDPはW1であり、そして該第二バッチ中の血清群W135サッカリドのDPはW2であり;
(e)該第一バッチ中の血清群YサッカリドのDPはY1であり、そして該第二バッチ中の血清群YサッカリドのDPはY2であり;
(f)比A1/A2、C1/C2、W1/W2およびY1/Y2は、各々、0.90と1.10との間にある、バッチ。
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