JP5883591B2 - Novel catechol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof - Google Patents

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。   The present invention relates to a novel catechol derivative having a catechol-O-methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing it, and uses thereof.

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。   Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。   L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-dopa is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-dopa metabolic enzyme inhibitors. Catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of a methyl group from its coenzyme S-adenosyl-L-methionine to a catechol substrate, and by inhibiting this enzyme Metabolism of L-dopa to 3-O-methyl-L-dopa is inhibited, the blood half-life of L-dopa increases, and the amount of L-dopa penetrating the blood brain barrier increases. It is known to do. Thus, it is known that a COMT inhibitor increases the bioavailability of L-dopa and prolongs its action time when administered together with L-dopa (for example, non-patented). Reference 1).

ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。   A COMT inhibitor is also expected to be useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (see, for example, Non-Patent Document 3).

近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献４参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献５参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。   In recent years, various COMT inhibitors have been reported. The most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4′-methyl-5-nitrobenzophenone, see US Pat. No. 6,057,049) and entacapone ((E) -2-cyano-N, N-diethyl-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide, see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients. However, since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it needs to be administered under strict monitoring of liver function (for example, see Non-Patent Document 4). In addition, entacapone has a problem that its effect is weaker than that of tolcapone and has a short action duration (for example, see Non-Patent Document 5). Therefore, a novel COMT inhibitor having high safety and a strong COMT inhibitory action is desired.

欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書European Patent Application No. 237929 英国特許出願公開第２２００１０９号明細書British Patent Application No. 2200109

Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222Nutt J.G. et al., “Lancet”, 1998, 351, 9111, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747Eklof A.C. et al., `` Kidney Int. '', 1997, 52, 3, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350Moreau J.L., et al., "Behav. Pharmacol.", 1994, 5 (3), p.344-350 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267Benabou R. et al., "Expert Opin. Drug Saf.", 2003, Vol. 2, No. 3, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506Forsberg M. et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 2003, 304, 2, 498-506

本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。   The object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action and preferably having a high safety.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the catechol derivative represented by the general formula (I) has an excellent COMT inhibitory action and further has high safety. The headline and the present invention were completed.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−または低級アルキレン基を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）シアノ基、
ｂ）低級アルコキシカルボニル基、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）アリールカルボニル基、
ｅ）−Ａ^１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ^２−ＮＲ^１５Ｒ^１６、または
ｇ）−ＳＯ_２Ｒ^１７であり；
Ｒ^４は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シアノ基、
ｄ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）シクロアルキルカルボニル基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルキル基、または
ｊ）シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ^１３およびＲ^１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ^１５は、低級アルキル基であり；
Ｒ^１６は、シクロアルキルカルボニル基であり；
Ｒ^１７は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基であり；
Ｒ^１８は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基を表すか、あるいはＲ^１７およびＲ^１８が、一緒になって、低級アルキレン基または１，２−フェニレン基を形成し；
Ａ^１は、結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａ^２は、低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。 That is, the present invention relates to the general formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkylcarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ² together Forming a -C (O)-or lower alkylene group;
R ³ represents the following a) to g):
a) a cyano group,
b) a lower alkoxycarbonyl group,
c) a cycloalkylcarbonyl group,
d) an arylcarbonyl group,
^{e) -A 1 -C (O)} NR 13 R 14,
^{f) -C (O) -A 2} -NR 15 R 16, or _g) be -SO ^{2 R 17;}
R ⁴ represents the following a) to e):
a) a halogen atom,
b) a halo lower alkyl group,
c) a cyano group,
d) a lower alkoxycarbonyl group, or e) —C (O) R ¹⁸ ;
R ¹¹ and R ¹² each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a bridged cyclic hydrocarbon group, a phenyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² are bonded to each other. Together with the nitrogen atom forming a cyclic amino group;
R ¹³ and R ¹⁴ are each independently the following a) to j):
a) a hydrogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) a cycloalkyl group,
d) a bridged cyclic hydrocarbon group,
e) a heterocycloalkyl group,
f) unsubstituted or a group consisting of the following: a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group,
g) a lower acyl group,
h) a cycloalkylcarbonyl group,
i) a lower alkoxy lower alkyl group, or j) a cycloalkylaminocarbonyl lower alkyl group,
Or R ¹³ and R ¹⁴ together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group;
R ¹⁵ is a lower alkyl group;
R ¹⁶ is a cycloalkylcarbonyl group;
R ¹⁷ is an unsubstituted or substituted aryl group in which the ring is substituted with 1 to 5 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group. Yes;
R ¹⁸ is the following a) or b):
a) a lower alkyl group, or b) an unsubstituted or group consisting of: 1 to 5 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group, the ring is substituted Or R ¹⁷ and R ^{18 taken} together form a lower alkylene group or a 1,2-phenylene group;
A ¹ is a bond, a lower alkylene group, a lower alkenylene group, or —C (O) —;
A ² is a lower alkylene group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。   The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。   The present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。   The present invention also provides a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The present invention relates to a combined medicine.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。   The present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension, comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。   The compound of the present invention has a strong COMT inhibitory action. In addition, the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension. In particular, by using the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。   In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified.

本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。   In this specification, the term “lower” means having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。   The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^１１およびＲ^１２においては、Ｃ_１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である。 The “lower alkyl group” means a linear or branched C _1-6 alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Examples thereof include tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like. In R ¹¹ and R ¹² , C _1-4 alkyl is preferable, and a methyl group is more preferable.

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。 The “halo lower alkyl group” means a C _1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2 , 2,2-trifluoroethyl group and the like, preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。 “Lower alkoxy group” means a linear or branched C _1-6 alkoxy group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.

「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。   The “cycloalkyl group” means a 3 to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.

「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。   “Heterocycloalkyl group” means a 4 to 7-membered saturated heterocyclic group containing —NH—, —O— or —S— in the ring and bonded via a carbon atom. Examples include a furyl group, a tetrahydrothienyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidin-2-yl group, a pyrrolidin-3-yl group, a piperidin-2-yl group, a piperidin-3-yl group, and a piperidin-4-yl group. .

「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。   “Bridged cyclic hydrocarbon group” means a bridged saturated cyclic hydrocarbon having 7 to 10 carbon atoms and having a 5- to 7-membered ring. For example, bicyclo [2.2.1] heptane- A 2-yl group, an adamantane-1-yl group, etc. are mentioned.

「アリール基」とは、Ｃ_６−１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。 The “aryl group” means a C _6-10 aromatic hydrocarbon, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl group.

「アラルキル基」とは、アリール−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。 The “aralkyl group” means an aryl-C _1-6 alkyl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group. .

「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾチアゾリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。   A “heteroaryl group” is a 5-6 membered monocyclic containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms An aromatic heterocycle or an 8-10 membered bicyclic aromatic containing 1-9 carbon atoms and 1-4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms Means a heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and / or sulfur atoms. Examples of the monocyclic aromatic heterocycle include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2, Examples include 3-thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl, and oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or 1,2,4-oxadiazol-5-yl is preferable. Examples of the bicyclic aromatic heterocycle include indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, and preferably benzothiazolyl. All positional isomers of these heterocycles are contemplated (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).

「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基または２−エトキシエチル基である。 The “lower alkoxy lower alkyl group” means a C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkyl group, and examples thereof include a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, an ethoxymethyl group, and a 2-ethoxyethyl group. And preferably a methoxymethyl group or a 2-ethoxyethyl group.

「低級アシル基」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。 The “lower acyl group” means a group represented by (C _1-6 alkyl) -C (O) —, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, And isovaleryl group.

「シクロアルキルカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル基などを意味する。   "Cycloalkylcarbonyl group" means a group represented by (cycloalkyl) -C (O)-, for example, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexylcarbonyl group, etc. Means.

「アリールカルボニル基」とは、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基などが挙げられる。   The “arylcarbonyl group” means a group represented by (aryl) -C (O) —, and examples thereof include a benzoyl group.

「アラルキルカルボニル基」とは、（アラルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基などが挙げられる。   The “aralkylcarbonyl group” means a group represented by (aralkyl) -C (O) —, and examples thereof include a benzylcarbonyl group and a 2-phenylethylcarbonyl group.

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。 “Lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (C _1-6 alkoxy) -C (O) —, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, Examples include butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like.

「シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基」とは、シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）―Ｃ_１−６アルキル基で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルアミノカルボニルメチル基などが挙げられる。 The “cycloalkylaminocarbonyl lower alkyl group” means a group represented by a cycloalkyl-NHC (O) —C _1-6 alkyl group, and examples thereof include a cyclopropylaminocarbonylmethyl group.

「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。   “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring. For example, 1-pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino Group, morpholino group, thiomorpholino group and the like. The cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.

「低級アルキレン基」とは、２価の直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などの基が挙げられ、好ましくは−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。 The “lower alkylene group” means a divalent linear or branched C _1-6 saturated hydrocarbon chain. Specific examples of the lower alkylene group, _{e.g., -CH 2 -, - CH 2} CH 2 -, - CH (CH 3) -, - CH (CH 3) CH 2 -, - CH 2 CH (CH 3) - , —C (CH ₃ ) ₂ — and the like, and —CH (CH ₃ ) — or —C (CH ₃ ) ₂ — is preferable.

「低級アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状のＣ_２−４２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ＝ＣＨ−である。 The “lower alkenylene group” means a linear or branched C _2-4 divalent unsaturated hydrocarbon chain having at least one double bond, for example, —CH═CH—, —C Examples include (CH ₃ ) ═CH—, —CH═CHCH ₂ —, —CH ₂ CH═CH—, and the like, and preferably —CH═CH—.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。   When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. When the atropisomer is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the atropisomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。   The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, and lysine.

本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子である。 In a preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ａ^１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、または
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ^２−ＮＲ^１５Ｒ^１６である。 In a further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ represents the following a) to c):
a) a lower alkoxycarbonyl group,
^b) a ^{-A 1 -C (O) NR 13} R 14 or ^{c) -C (O) -A 2} -NR 15 R 16,.

本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ａ^１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、または
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ^２−ＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
Ｒ^４は、ハロ低級アルキル基である。 In a still further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ represents the following a) to c):
a) a lower alkoxycarbonyl group,
^{b) -A 1 -C (O)} NR 13 R 14 or c) ^-C (O) a -A ^{2 -NR} 15 ^{R 16,,}
R ⁴ is a halo lower alkyl group.

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル；
シクロプロパンカルボン酸[２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−２−オキソエチル]メチルアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；および
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド。 Specific examples of preferred embodiments of the present invention are compounds selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Methyl 3,4-dihydroxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate;
Cyclopropanecarboxylic acid [2- (3,4-dihydroxy-2-nitro-6-trifluoromethylphenyl) -2-oxoethyl] methylamide;
N-cyclohexyl-2- (3,4-dihydroxy-2-nitro-6-trifluoromethylphenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide; and N-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-2-nitro-6 -Trifluoromethylbenzamide.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１または２に示す方法により製造することができる。   The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in Scheme 1 or 2.

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義の通りであり、Ｒ^１０は低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）

(Wherein R ³ and R ⁴ are as defined above, R ¹⁰ represents a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or —CONR ¹¹ R ¹² , and Bn represents a benzyl group.)

工程１−１
化合物（X）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XI）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、化合物（X）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。 Step 1-1
The benzyl group of compound (X) is removed in an inert solvent (eg, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, platinum oxide, etc.) in a hydrogen atmosphere. By doing this, the phenol derivative (XI) is obtained. The reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
In addition, this debenzylation is performed by using compound (X) with an acid or a Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride) in an inert solvent (eg, methylene chloride, toluene, etc.). It can also be done by processing. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程１−２
フェノール誘導体（XI）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。 Step 1-2
Nitrophenol derivative (XII) is obtained by nitrating phenol derivative (XI) in an inert solvent using a nitrating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran, acetic anhydride and the like. Examples of the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, nitronium tetrafluoroborate, and the like. The reaction temperature is usually from −40 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like. Moreover, you may perform this reaction by adding additives, such as a sulfuric acid, as needed.

工程１−３
ニトロフェノール誘導体（XII）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体（XII）を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 1-3
The compound (Ia) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XII) in an inert solvent using a demethylating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include ethyl acetate, pyridine, 1,4-dioxane and the like. Examples of the demethylating agent include aluminum chloride-pyridine and boron tribromide. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
This demethylation can also be performed by treating the nitrophenol derivative (XII) with hydrobromic acid or hydroiodic acid in an acetic acid solvent. The reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature and the like.

工程１−４
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。 Step 1-4
Compound (Ib) is obtained by acylating compound (Ia) with an acylating agent. Such acylation is well known to those skilled in the art and can be performed, for example, according to the methods described in TWGreene and PGHWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition.

（式中、Ｒ^４は前記定義の通りであり、Ｒ^２０は低級アルキル、シクロアルキルを表す。）

(Wherein R ⁴ is as defined above, and R ²⁰ represents lower alkyl or cycloalkyl.)

工程２−１
アルデヒド誘導体（XIII）を不活性溶媒中（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど）、酢酸の存在下、イソシアニド（XIV）と縮合させることにより、エステル誘導体（XV）が得られる。その反応温度は通常、２０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、四塩化チタンなどの添加剤を加えて行ってもよい。 Step 2-1
The ester derivative (XV) is obtained by condensing the aldehyde derivative (XIII) with isocyanide (XIV) in an inert solvent (for example, acetonitrile, methylene chloride, diethyl ether, etc.) in the presence of acetic acid. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like. Moreover, you may perform this reaction by adding additives, such as titanium tetrachloride, as needed.

工程２−２
エステル誘導体（XV）を適切な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水など）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）の存在下、加水分解することにより、アルコール誘導体（XVI）が得られる。その反応温度は通常、２０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 2-2
By hydrolyzing the ester derivative (XV) in a suitable solvent (eg, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water, etc.) in the presence of a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), An alcohol derivative (XVI) is obtained. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程２−３
アルコール誘導体（XVI）を適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりケトン誘導体（XVII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体−ジメチルスルホキシド、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜３０℃ であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常１５分〜３日である。 Step 2-3
The ketone derivative (XVII) is obtained by oxidizing the alcohol derivative (XVI) in an appropriate solvent using an oxidizing agent. Examples of the solvent used in this reaction include methylene chloride and acetonitrile. Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide, sulfur trioxide pyridine complex-dimethyl sulfoxide, 4-methylmorpholine-N-oxide, and the like. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 30 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material, solvent, oxidant, and reaction temperature used.

以下、スキーム１の工程１−１〜工程１−３と同様にして、化合物（XVII）から化合物（IC）を合成することができる。   Hereafter, compound (IC) can be synthesized from compound (XVII) in the same manner as in step 1-1 to step 1-3 of Scheme 1.

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。   The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as will be readily understood by those skilled in the art. It is.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。   The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ_２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。 The compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action and thus is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa. Further, the compound of the present invention and L-dopa may be used in combination with an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. Examples of the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
Further, if necessary, a Parkinson therapeutic agent other than the COMT inhibitor and L-DOPA may be used in combination. Examples of such Parkinson's disease therapeutic agents include droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D ₂ receptor agonists (eg cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole mesilate, pergolide mesylate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc. ); Anticholinergic agents (eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, masaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A _2A antagonists (eg, istradefylline); NMDA antagonists (eg, Monodioxidase B inhibitors (for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, safinamide mesylate, etc.); zonisamide; amantadine hydrochloride, etc.

本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。   The compounds of the present invention are also useful as therapeutic or prophylactic agents for depression. The compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。   The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。   These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。   The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of parenteral administration in the range of about 10 mg to about 3000 mg per day for an adult, it can be appropriately administered once or divided into several times within the range of about 5 mg to about 1000 mg per day for an adult.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。   A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The resulting medicament can be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。   A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. In such a medicament, the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex and weight of the patient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。   The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these contents.

参考例１−１
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノール
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.5g)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、塩氷冷しメチルマグネシウムブロミド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、5.3mL)を加えた。同温度にて30分間撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液、水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：5%-30％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.46g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.39(3H, d, J=6.3Hz), 1.81(1H, d, J=2.5Hz), 3.90(3H, s), 5.19-5.27(3H, m), 7.06(1H, s), 7.27-7.47(6H, m) Reference Example 1-1
1- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) ethanol A mixture of 5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzaldehyde (1.5 g) and tetrahydrofuran (30 mL) under an argon atmosphere The mixture was cooled with salt ice and methylmagnesium bromide (1.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 5.3 mL) was added. After stirring at the same temperature for 30 minutes, an aqueous ammonium chloride solution, water, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5% -30% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (1.46 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.90 (3H, s), 5.19-5.27 (3H, m) , 7.06 (1H, s), 7.27-7.47 (6H, m)

参考例１−２
(５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノール
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびメチルマグネシウムブロミドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルマグネシウムクロリドを用い、参考例１−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.90-1.90(11H, m), 3.87(3H, s), 4.70-4.85(1H, m), 5.05-5.25(2H, m), 6.82(1H, s), 6.98(1H, s), 7.20-7.50(5H, m) Reference Example 1-2
(5-Benzyloxy-2-chloro-4-methoxyphenyl) cyclohexylmethanol Instead of 5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzaldehyde and methylmagnesium bromide 5-benzyloxy-2-chloro-4- The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using methoxybenzaldehyde and cyclohexylmagnesium chloride.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.90-1.90 (11H, m), 3.87 (3H, s), 4.70-4.85 (1H, m), 5.05-5.25 (2H, m), 6.82 (1H, s ), 6.98 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m)

参考例２−１
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノール（参考例１−１）(1.46g)、トリエチルアミン(3.7mL)およびジメチルスルホキシド(20mL)の混合物にスルファトリオキシドピリジン錯体(2.14g)を加えた。同温度にて2時間撹拌した後、混合物に氷水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：2%-22％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.22g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.48(3H, d, J=0.6Hz), 3.95(3H, s), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.15(1H, s), 7.30-7.44(5H, m) Reference Example 2-1
1- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) ethanone 1- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) ethanol (Reference Example 1-1) (1.46 g ), Triethylamine (3.7 mL) and dimethyl sulfoxide (20 mL) were added sulfatrioxide pyridine complex (2.14 g). After stirring at the same temperature for 2 hours, ice water, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 2% -22% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (1.22g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.48 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.15 (1H, s) , 7.30-7.44 (5H, m)

１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノールの代わりに対応するアルコールを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜参考例２−４を合成した。構造式を表１に示した。   In the same manner as in Reference Example 2-1, using the corresponding alcohol instead of 1- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) ethanol, Reference Example 2-2 to Reference Example 2- 4 was synthesized. The structural formula is shown in Table 1.

参考例２−２〜参考例２−４の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 2-2 to Reference Example 2-4 are shown below.

参考例２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.43(9H, s), 3.96(3H, s), 5.18(2H, s), 6.89(1H, br), 7.17(1H, s), 7.27(1H, s), 7.31-7.45(5H, m) Reference Example 2-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.96 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.89 (1H, br), 7.17 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.31-7.45 (5H, m)

参考例２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.18-1.47(5H, m), 1.62-2.00(5H, m), 3.76-3.85(1H, m), 3.97(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, s), 7.31-7.45(6H, m) Reference Example 2-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.18-1.47 (5H, m), 1.62-2.00 (5H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.18 (2H, s ), 6.95 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.19 (1H, s), 7.31-7.45 (6H, m)

参考例２−４
MS(ESI,m/z):359(M+H)+ Reference Example 2-4
MS (ESI, m / z): 359 (M + H) +

参考例３−１
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−ブロモエタノン
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノン（参考例２−１）(0.7g)、メタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に臭素(380mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物にジエチルエーテルおよび水を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：2%-17％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(520mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 4.24(2H, s), 5.21(2H, s), 7.02(1H, s), 7.16(1H, s), 7.31-7.44(5H, m) Reference Example 3-1
1- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -2-bromoethanone 1- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) ethanone (Reference Example 2-1) A mixture of bromine (380 mg) and tetrahydrofuran (1 mL) was added to a mixture of (0.7 g), methanol (6 mL) and tetrahydrofuran (3 mL). After stirring at room temperature for 2 hours, diethyl ether and water were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 2% -17% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (520 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 4.24 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.31-7.44 ( 5H, m)

参考例４−１
シクロプロパンカルボン酸[２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−オキソエチル]メチルアミド
メチルアミン（40%メタノール溶液、5mL）に１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−ブロモエタノン（参考例３−１）(520mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を室温で加えた。同温度にて30分間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−メチルアミノエタノンを得た。
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−メチルアミノエタノンおよび塩化メチレン(8mL)の混合物にトリエチルアミン(0.54mL)およびシクロプロパンカルボニルクロリド (0.18mL)を順次加えた。室温下１時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：15%-45％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(230mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.81-0.86(2H, m), 0.99-1.03(2H, m), 1.80-1.85(1H, m), 3.24(3H, s), 3.94(3H, s), 4.52(2H, s), 5.17(2H, s), 7.15(1H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.48(5H, m) Reference Example 4-1
Cyclopropanecarboxylic acid [2- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -2-oxoethyl] methylamido (40% methanol solution, 5 mL) to 1- (5-benzyloxy-4 A mixture of -methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -2-bromoethanone (Reference Example 3-1) (520 mg) and tetrahydrofuran (1 mL) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -2-methylaminoethanone. Got.
To a mixture of 1- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -2-methylaminoethanone and methylene chloride (8 mL) was added triethylamine (0.54 mL) and cyclopropanecarbonyl chloride (0.18 mL). Added sequentially. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 15% -45% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (230 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.81-0.86 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 1.80-1.85 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.94 (3H, s ), 4.52 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.30-7.48 (5H, m)

参考例５−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル(19.1g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(90mL)の混合物に、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(18.5mL)、ヨウ化銅(I)(3.25g)をアルゴン雰囲気下加えた。85℃で終夜撹拌した後、混合物に塩化メチレンを加えた。不溶物を濾去した。濾液を水、28%アンモニア水(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：5%-50％塩化メチレン/ヘキサン、グラジエント溶出）にて精製し、表題化合物(8.80g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.90(3H, s), 3.95(3H, s), 5.20(2H, s), 7.20(1H, s), 7.30-7.50(6H, m) Reference Example 5-1
To a mixture of methyl 5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoate methyl 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoate (19.1 g) and N, N-dimethylformamide (90 mL) Methyl fluorosulfonyldifluoroacetate (18.5 mL) and copper (I) iodide (3.25 g) were added under an argon atmosphere. After stirring at 85 ° C. overnight, methylene chloride was added to the mixture. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed successively with water, 28% aqueous ammonia (20 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5% -50% methylene chloride / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (8.80 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)

５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２および参考例５−３を合成した。構造式を表２に示した。   Reference Example 5-2 was conducted in the same manner as in Reference Example 5-1, except that 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzaldehyde was used instead of methyl 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoate. And Reference Example 5-3 was synthesized. The structural formula is shown in Table 2.

参考例５−２および参考例５−３の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 5-2 and Reference Example 5-3 are shown below.

参考例５−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.24(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.69(1H, s), 10.25(1H, s) Reference Example 5-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.69 (1H, s), 10.25 ( 1H, s)

参考例５−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.11-1.66(6H, m), 2.92-3.03(2H, m), 3.54-3.80(2H, m), 3.94(3H, s), 5.11-5.27(2H, m), 6.74(1H, s), 7.11(1H, s), 7.27-7.42(5H, m) Reference Example 5-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.11-1.66 (6H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.54-3.80 (2H, m), 3.94 (3H, s), 5.11-5.27 (2H , m), 6.74 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.27-7.42 (5H, m)

参考例６−１
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（参考例５−２）(230mg)およびアセトニトリル(4mL)の混合物に室温下ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド(0.088mL)および酢酸(0.044mL)を加えた。同温度にて2時間撹拌した後、混合物を60℃で10時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：35%酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物(100mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.27(9H, s), 2.11(3H, s), 3.92(3H, s), 5.20(2H, s), 5.49(1H, br), 6.05(1H, s), 7.12(1H, s), 7.28(1H, s), 7.29-7.46(5H, m) Reference Example 6-1
Acetic acid (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) tert-butylcarbamoylmethyl 5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzaldehyde (Reference Example 5-2) (230 mg) and acetonitrile To a mixture of (4 mL) tert-butyl isocyanide (0.088 mL) and acetic acid (0.044 mL) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 2 hours, the mixture was stirred at 60 ° C. for 10 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate and water were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (eluent: 35% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (100 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.27 (9H, s), 2.11 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.49 (1H, br), 6.05 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.29-7.46 (5H, m)

参考例６−２
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)シクロヘキシルカルバモイルメチル
ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニドの代わりにシクロヘキシルイソシアニドを用い、参考例６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.94-1.36(5H, m), 1.54-1.71(4H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.11(3H, s), 3.65-3.74(1H, m), 3.92(3H, s), 5.17-5.24(2H, m), 5.52(1H, d, J=8.0Hz), 6.11(1H, s), 7.12(1H, s), 7.29-7.47(6H, m) Reference Example 6-2
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 6-1 using cyclohexyl isocyanide in place of acetic acid (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) cyclohexylcarbamoylmethyl tert-butylisocyanide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.94-1.36 (5H, m), 1.54-1.71 (4H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.11 (3H, s), 3.65-3.74 (1H , m), 3.92 (3H, s), 5.17-5.24 (2H, m), 5.52 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.11 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.29-7.47 ( 6H, m)

参考例７−１
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソアセトアミド
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル（参考例６−１）(655mg)およびメタノール(8mL)の混合物に室温下5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。同温度で1時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトアミドを得た。
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトアミドおよびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(685mg)およびジメチルスルホキシド(2mL)の混合物を加えた。同温度にて１時間撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：5%-25％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(480mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.43(9H, s), 3.96(3H, s), 5.18(2H, s), 6.89(1H, br), 7.17(1H, s), 7.27(1H, s), 7.31-7.45(5H, m) Reference Example 7-1
2- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-tert-butyl-2-oxoacetamide acetic acid (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) tert- To a mixture of butylcarbamoylmethyl (Reference Example 6-1) (655 mg) and methanol (8 mL) was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 2- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N- tert-Butyl-2-hydroxyacetamide was obtained.
To a mixture of 2- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-tert-butyl-2-hydroxyacetamide and dimethyl sulfoxide (6 mL) was added sulfur trioxide pyridine complex (685 mg) and dimethyl sulfoxide. A mixture of (2 mL) was added. After stirring at the same temperature for 1 hour, water, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 5% -25% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (480 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.96 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.89 (1H, br), 7.17 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.31-7.45 (5H, m)

参考例７−２
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソアセトアミド
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチルの代わりに酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)シクロヘキシルカルバモイルメチル（参考例６−２）を用い、参考例７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.18-1.47(5H, m), 1.62-2.00(5H, m), 3.76-3.85(1H, m), 3.97(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, s), 7.31-7.45(6H, m) Reference Example 7-2
2- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-cyclohexyl-2-oxoacetamide acetic acid (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) tert-butylcarbamoyl The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 7-1 using acetic acid (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) cyclohexylcarbamoylmethyl (Reference Example 6-2) instead of methyl. did.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.18-1.47 (5H, m), 1.62-2.00 (5H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.18 (2H, s ), 6.95 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.19 (1H, s), 7.31-7.45 (6H, m)

参考例８−１
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソアセトアミド（参考例７−２）(0.5g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物に水素化ナトリウム（60%鉱油混合物、60mg）をアルゴン雰囲気下、氷冷下加えた。同温度で20分間撹拌した後、混合物にヨードメタン(0.29mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸、氷水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：5%-30％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.27g)を得た。
MS(ESI,m/z):450[M+H]+ Reference Example 8-1
2- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-cyclohexyl-N-methyl-2-oxoacetamide 2- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) ) -N-cyclohexyl-2-oxoacetamide (Reference Example 7-2) (0.5 g) and N, N-dimethylformamide (4 mL) were mixed with sodium hydride (60% mineral oil mixture, 60 mg) under an argon atmosphere. Added under ice cooling. After stirring at the same temperature for 20 minutes, iodomethane (0.29 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 4 hours, 2 mol / L hydrochloric acid, ice water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 5% -30% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (0.27g).
MS (ESI, m / z): 450 [M + H] +

参考例８−２
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−オキソアセトアミド
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソアセトアミドおよびヨードメタンの代わりに２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソアセトアミド（参考例７−１）および２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、参考例８−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
MS(ESI,m/z):494[M+H]+ Reference Example 8-2
2- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-cyclohexyl-N- (2-methoxyethyl) -2-oxoacetamide 2- (5-benzyloxy-4-methoxy-2) 2- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-tert-butyl-2-oxoacetamide instead of -trifluoromethylphenyl) -N-cyclohexyl-2-oxoacetamide and iodomethane The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 8-1 using (Reference Example 7-1) and 2-bromoethyl methyl ether.
MS (ESI, m / z): 494 [M + H] +

参考例９−１
３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸エチル
ジエチルホスホノ酢酸エチル(291mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物にアルゴン雰囲気下氷冷中、水素化ナトリウム（60%鉱油混合物、52mg）を加えた。同温度にて10分間撹拌した後、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.31g)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に氷冷下水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を水／エタノールで粉砕して表題化合物(0.29g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.94(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.2Hz), 5.21(2H, s), 6.20(1H, d, J=15.9Hz), 7.15(1H, s), 7.20(1H, s), 7.32-7.46(5H, m), 7.93-7.99(1H, m) Reference Example 9-1
Ethyl 3- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) acrylate A mixture of ethyl diethylphosphonoacetate (291 mg) and tetrahydrofuran (5 mL) was added with sodium hydride (60 mL) under ice cooling under an argon atmosphere. % Mineral oil mixture, 52 mg) was added. After stirring at the same temperature for 10 minutes, a mixture of 5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzaldehyde (0.31 g) and tetrahydrofuran (2 mL) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, water, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture under ice-cooling. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with water / ethanol to give the title compound (0.29g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.15 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.32-7.46 (5H, m), 7.93-7.99 (1H, m)

参考例１０−１
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例１２−１）(4.19g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(60mL)およびメタノール(60mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。塩化メチレン(20mL)を加えた後、混合物を4時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に2mol/L塩酸(120mL)を加えた。有機溶媒を減圧下留去した。不溶物を濾取し、表題化合物(3.7g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.94(3H, s), 4.04(3H, s), 7.63(1H, s) Reference Example 10-1
3,4-Dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoic acid Methyl 3,4-dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate (Reference Example 12-1) (4.19 g), 2 mol / L A mixture of aqueous sodium hydroxide (60 mL) and methanol (60 mL) was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After the addition of methylene chloride (20 mL), the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (120 mL) was added to the mixture. The organic solvent was distilled off under reduced pressure. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (3.7 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.94 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.63 (1H, s)

参考例１０−２
３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸エチル（参考例９−１）を用い、参考例１０−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。 Reference Example 10-2
3- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) acrylic acid instead of methyl 3,4-dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate 3- (5-benzyloxy- The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 10-1, using ethyl 4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) acrylate (Reference Example 9-1).

３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２および参考例１０−３を合成した。構造式を表３に示した。   Reference Example 10-2 and Reference Example 10-3 were prepared in the same manner as in Reference Example 10-1, using the corresponding aldehyde instead of methyl 3,4-dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate. Synthesized. The structural formula is shown in Table 3.

参考例１０−３の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 10-3 are shown below.

参考例１０−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.93(3H, s), 5.16(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s) Reference Example 10-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.67 (1H, s)

参考例１１−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシプロピル)−２−トリフルオロメチルベンズアミド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１０−３）(489mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(441mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(352mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に室温で３−メトキシプロピルアミン(205mg)を加えた。1.5時間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(530mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.80-1.95(2H, m), 3.31(3H, s), 3.45-3.60(4H, m), 3.93(3H, s), 5.17(2H, s), 6.20-6.35(1H, br), 7.08(1H, s), 7.11(1H, s), 7.25-7.50(5H, m) Reference Example 11-1
5-Benzyloxy-4-methoxy-N- (3-methoxypropyl) -2-trifluoromethylbenzamide 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoic acid (Reference Example 10-3) (489 mg) , 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (441 mg), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (352 mg) and N, N-dimethylformamide (8 mL) at room temperature. Propylamine (205 mg) was added. After stirring for 1.5 hours, water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (530 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.80-1.95 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.45-3.60 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.20-6.35 (1H, br), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m)

参考例１１−２
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−(５−メチル−チアゾール−２−イル)−２−トリフルオロメチルベンズアミド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸(489mg)、２−アミノ−５−メチルチアゾール(257mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)および塩化メチレン(4mL)の混合物にアルゴン雰囲気下氷冷下、ヘキサフルオロりん酸１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム(856mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.78mL)および４−ジメチルアミノピリジン(1mg)を順次加えた。室温で15時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(0.46g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.31(3H, d, J=1.3Hz), 4.00(3H, s), 5.11(2H, s), 6.19(1H, s), 7.15(1H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.40(5H, m), 11.90(1H, br) Reference Example 11-2
5-Benzyloxy-4-methoxy-N- (5-methyl-thiazol-2-yl) -2-trifluoromethylbenzamide 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoic acid (489 mg), 2 -A mixture of amino-5-methylthiazole (257 mg), N, N-dimethylformamide (4 mL) and methylene chloride (4 mL) was added with hexafluorophosphoric acid 1H-benzotriazol-1-yloxytri under argon cooling with ice. Pyrrolidinophosphonium (856 mg), N, N-diisopropylethylamine (0.78 mL) and 4-dimethylaminopyridine (1 mg) were added sequentially. After stirring at room temperature for 15 hours, ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (0.46 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.31 (3H, d, J = 1.3 Hz), 4.00 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.15 (1H, s) , 7.24 (1H, s), 7.30-7.40 (5H, m), 11.90 (1H, br)

５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸および３−メトキシプロピルアミンまたは２−アミノ−５−メチルチアゾールの代わりに対応するカルボン酸およびアミンを用い、参考例１１−１または参考例１１−２と同様の方法により、参考例１１−３〜参考例１１−１４を合成した。構造式を表４に示した。   Reference Example 11-1 or Reference using 5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoic acid and 3-methoxypropylamine or 2-amino-5-methylthiazole instead of the corresponding carboxylic acid and amine Reference Example 11-3 to Reference Example 11-14 were synthesized in the same manner as Example 11-2. The structural formula is shown in Table 4.

参考例１１−３〜参考例１１−１４の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 11-3 to Reference Example 11-14 are shown below.

参考例１１−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 5.19(2H, s), 7.07-7.10(1H, m), 7.17-7.18(2H, m), 7.34-7.45(5H, m), 7.74-7.78(1H, m), 8.24-8.32(3H, m) Reference Example 11-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.07-7.10 (1H, m), 7.17-7.18 (2H, m), 7.34-7.45 (5H, m ), 7.74-7.78 (1H, m), 8.24-8.32 (3H, m)

参考例１１−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.70-1.83(10H, m), 2.48 (1.5H, s), 2.91 (1.5H, s), 2.93-3.01 (0.5H, m), 3.93 (1.5H, s), 3.97 (1.5H, s), 4.49-4.56 (0.5H, m), 5.09-5.34(2H, m), 6.68 (0.5H, s), 6.74 (0.5H, s), 7.10 (0.5H, s), 7.11 (0.5H, s), 7.29-7.42(5H, m) Reference Example 11-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.70-1.83 (10H, m), 2.48 (1.5H, s), 2.91 (1.5H, s), 2.93-3.01 (0.5H, m), 3.93 (1.5H , s), 3.97 (1.5H, s), 4.49-4.56 (0.5H, m), 5.09-5.34 (2H, m), 6.68 (0.5H, s), 6.74 (0.5H, s), 7.10 (0.5 H, s), 7.11 (0.5H, s), 7.29-7.42 (5H, m)

参考例１１−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.80 (1.5H, t, J=7.1Hz), 0.92 (1.5H, t, J=7.1Hz), 0.95-1.46(7H, m), 1.88-1.96(1H, m), 2.89-2.93(1H, m), 2.97-3.15(2H, m), 3.19 (1.5H, s), 3.23-3.30(1H, m), 3.35 (1.5H, s), 3.44-3.48(1H, m), 3.67-3.79(1H, m), 3.94 (1.5H, s), 3.94 (1.5H, s), 5.09-5.29(2H, m), 6.73 (0.5H, s), 6.77 (0.5H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.42(5H, m) Reference Example 11-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.80 (1.5H, t, J = 7.1Hz), 0.92 (1.5H, t, J = 7.1Hz), 0.95-1.46 (7H, m), 1.88-1.96 ( 1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.19 (1.5H, s), 3.23-3.30 (1H, m), 3.35 (1.5H, s), 3.44- 3.48 (1H, m), 3.67-3.79 (1H, m), 3.94 (1.5H, s), 3.94 (1.5H, s), 5.09-5.29 (2H, m), 6.73 (0.5H, s), 6.77 (0.5H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.42 (5H, m)

参考例１１−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.60(2H, m), 1.90-2.10(2H, m), 3.00-3.60(2H, m), 3.90-4.00(5H, m), 4.10-4.20(1H, m), 5.19(2H, s), 5.50-5.70(1H, m), 7.07(1H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.50(5H, m) Reference Example 11-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.40-1.60 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.00-3.60 (2H, m), 3.90-4.00 (5H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.50-5.70 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m)

参考例１１−７
MS(ESI,m/z):437[M+H]+ Reference Example 11-7
MS (ESI, m / z): 437 [M + H] +

参考例１１−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.90-3.10(3H, m), 3.93(3H, s), 5.18(2H, s), 5.70(1H, br s), 7.00-7.20(2H, m), 7.30-7.50(5H, m) Reference Example 11-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.90-3.10 (3H, m), 3.93 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.70 (1H, br s), 7.00-7.20 (2H, m) , 7.30-7.50 (5H, m)

参考例１１−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.56-0.59(2H, m), 0.82-0.86(2H, m), 2.82-2.86(1H, m), 3.94(3H, s), 5.19(2H, s), 5.69(1H, br), 6.08(1H, d, J=15.4Hz), 7.11(1H, s), 7.15(1H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.82(1H, d, J=15.4Hz) Reference Example 11-9
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.56-0.59 (2H, m), 0.82-0.86 (2H, m), 2.82-2.86 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.19 (2H, s ), 5.69 (1H, br), 6.08 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.32-7.44 (5H, m), 7.82 (1H, d, (J = 15.4Hz)

参考例１１−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.21-1.71(6H, m), 2.97-3.14(2H, m), 3.56-3.81(2H, m), 3.88(3H, s), 5.05-5.18(2H, m), 6.70(1H, s), 7.22(1H, s), 7.27-7.40(5H, m) Reference Example 11-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.21-1.71 (6H, m), 2.97-3.14 (2H, m), 3.56-3.81 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.05-5.18 (2H , m), 6.70 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.27-7.40 (5H, m)

参考例１１−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.24-1.68(6H, m), 3.02-3.19(2H, m), 3.60-3.79(2H, m), 3.88(3H, s), 5.05-5.18(2H, m), 6.77(1H, s), 6.87(1H, s), 7.27-7.42(5H, m) Reference Example 11-11
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.24-1.68 (6H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 3.60-3.79 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.05-5.18 (2H , m), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.27-7.42 (5H, m)

参考例１１−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.65-1.85(6H, m), 2.05-2.20(9H, m), 3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 6.11(1H, brs), 6.80-6.85(1H, m), 7.20-7.55(6H, m) Reference Example 11-12
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.65-1.85 (6H, m), 2.05-2.20 (9H, m), 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.11 (1H, brs), 6.80-6.85 (1H, m), 7.20-7.55 (6H, m)

参考例１１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.05-1.35(5H, m), 1.45-1.75(5H, m), 3.55-3.70(1H, m), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 7.60(1H, s), 8.55-8.65(1H, m) Reference Example 11-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.05-1.35 (5H, m), 1.45-1.75 (5H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.02 (3H , s), 7.60 (1H, s), 8.55-8.65 (1H, m)

参考例１１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.60-1.65(6H, m), 1.85-2.05(9H, m), 3.92(3H, s), 4.01(3H, s), 7.57(1H, s), 8.24(1H, brs) Reference Example 11-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.60-1.65 (6H, m), 1.85-2.05 (9H, m), 3.92 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.57 (1H, s ), 8.24 (1H, brs)

参考例１２−１
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例２１−１）(4.33g)、炭酸カリウム(6.15g)、ジメチル硫酸(6.95mL)およびアセトン(150mL)の混合物を3日間還流させた。水を加えた後、混合物を減圧濃縮した。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：5%-50％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(4.23g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89 (3H, s), 4.007 (3H, s), 4.013 (3H, s), 7.29 (1H, s) Reference Example 12-1
Methyl 3,4-dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate methyl 3-hydroxy-4-methoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate (Reference Example 21-1) (4.33 g), A mixture of potassium carbonate (6.15 g), dimethyl sulfate (6.95 mL) and acetone (150 mL) was refluxed for 3 days. After adding water, the mixture was concentrated in vacuo. Ethyl acetate was added to the mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (4.23 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 4.007 (3H, s), 4.013 (3H, s), 7.29 (1H, s)

参考例１３−１
(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル)フェニルメタノン
水素化ナトリウム（60%鉱油混合物、368mg）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温下(２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル)フェニルメタノン(1.382g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を加えた。1時間撹拌した後、混合物にクロロメチルメチルエーテル(0.47mL)を加えた。2時間撹拌した後、混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：0%-50％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.17g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.51(3H, s), 5.18(2H, s), 7.03(1H, s), 7.18(1H, s), 7.43-7.48(2H, m), 7.56-7.61(1H, m), 7.79-7.84(2H, m) Reference Example 13-1
(2-Chloro-5-hydroxy-4-methoxymethoxyphenyl) phenylmethanone A mixture of sodium hydride (60% mineral oil mixture, 368 mg) and N, N-dimethylformamide (10 mL) at room temperature (2-chloro-4 , 5-dihydroxyphenyl) phenylmethanone (1.382 g) and N, N-dimethylformamide (5 mL) were added. After stirring for 1 hour, chloromethyl methyl ether (0.47 mL) was added to the mixture. After stirring for 2 hours, water and diethyl ether were added to the mixture. The separated organic layer was washed with water and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (0.17 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.51 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.43-7.48 (2H, m), 7.56- 7.61 (1H, m), 7.79-7.84 (2H, m)

参考例１４−１
７，８−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]チエピン−５−オン
７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]チエピン−５−オン(567mg)および塩化メチレン(9.5mL)の混合物に三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、7.13mL）を加えた。室温で19時間撹拌した後、混合物にメタノールを０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(500mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.00-2.15(2H, m), 2.85(2H, t, J=6.7Hz), 2.89(2H, t, J=6.9Hz), 6.83(1H, s), 7.24(1H, s), 9.39(1H, brs), 9.89(1H, brs) Reference Example 14-1
7,8-dihydroxy-3,4-dihydro-2H-benzo [b] thiepin-5-one 7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-benzo [b] thiepin-5-one (567 mg) and Boron tribromide (1 mol / L methylene chloride solution, 7.13 mL) was added to a mixture of methylene chloride (9.5 mL). After stirring at room temperature for 19 hours, methanol was added to the mixture at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water and diethyl ether were added to the residue. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (500 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.00-2.15 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.24 (1H, s), 9.39 (1H, brs), 9.89 (1H, brs)

参考例１５−１
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸(500mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.7mL)の混合物に炭酸カリウム(283mg)およびヨードメタン(363mg)を加えた。35分間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し表題化合物(480mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.49(1H, s) Reference Example 15-1
Methyl 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzoate To a mixture of 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzoic acid (500 mg) and N, N-dimethylformamide (5.7 mL) was added potassium carbonate (283 mg ) And iodomethane (363 mg) were added. After stirring for 35 minutes, water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (480 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 7.49 ( 1H, s)

５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸およびヨードメタンの代わりに対応するフェノールおよびハライドを用い、参考例１５−１と同様の方法により、参考例１５−２〜参考例１５−５を合成した。構造式を表５に示した。   Reference Example 15-2 to Reference Example 15-5 were prepared in the same manner as in Reference Example 15-1, using the corresponding phenol and halide instead of 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzoic acid and iodomethane. Synthesized. The structural formula is shown in Table 5.

参考例１５−２〜参考例１５−４の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 15-2 to Reference Example 15-4 are shown below.

参考例１５−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.15-2.30(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.9Hz), 3.05(2H, t, J=6.6Hz), 5.14(2H, s), 5.55(1H, s), 7.02(1H, s), 7.35-7.50(5H, m), 7.51(1H, s) Reference Example 15-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.15-2.30 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.14 (2H, s) , 5.55 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 7.51 (1H, s)

参考例１５−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.10-2.25(2H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.45(2H, t, J=6.6Hz), 3.98(3H, s), 5.24(2H, s), 7.26(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.58(1H, s) Reference Example 15-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.10-2.25 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (3H, s), 5.24 ( 2H, s), 7.26 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.58 (1H, s)

参考例１５−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.45 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.53-7.56 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.43-8.45 (1H, m), 10.00 (1H, br) Reference Example 15-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.45 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.53-7.56 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m ), 7.79-7.81 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.43-8.45 (1H, m), 10.00 (1H, br)

参考例１６−１
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−Ｎ−イソブチリル−４−メトキシベンズアミド
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアミド(100mg)およびピリジン(5mL)の混合物に氷冷下塩化イソブチリル(110mg)を加えた。80℃で15.5時間撹拌した後、混合物にトルエンを加えた。混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕して表題化合物(70mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.32-3.38(1H, m), 3.92(3H, s), 5.15(2H, s), 6.88(1H, s), 7.31-7.44(6H, m), 8.59(1H, br s) Reference Example 16-1
5-Benzyloxy-2-chloro-N-isobutyryl-4-methoxybenzamide To a mixture of 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzamide (100 mg) and pyridine (5 mL) was added isobutyryl chloride (110 mg) under ice-cooling. added. After stirring at 80 ° C. for 15.5 hours, toluene was added to the mixture. The mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the residue. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (70 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.32-3.38 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.31-7.44 (6H, m), 8.59 (1H, br s)

参考例１６−２
シクロヘキサンカルボン酸５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンゾイルアミド
塩化イソブチリルの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、参考例１６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.19-1.52(5H, m), 1.69-1.74(1H, m), 1.81-1.85(2H, m), 1.96-2.00(2H, m), 3.04-3.11(1H, m), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s), 6.88(1H, s), 7.31-7.44(6H, m), 8.56(1H, br s) Reference Example 16-2
Cyclohexanecarboxylic acid 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzoylamide The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 16-1 using cyclohexanecarbonyl chloride in place of isobutyryl chloride.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.19-1.52 (5H, m), 1.69-1.74 (1H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.31-7.44 (6H, m), 8.56 (1H, br s)

参考例１７−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル(707mg)、ベンゼンチオール(0.297mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(204mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(238mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(0.658mL)およびトルエン(12.1mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、126℃で1.5時間撹拌した。混合物にベンゼンチオール(0.228mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(204mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(240mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(0.387mL)を加えた。混合物を14時間還流下撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:１７％−２０％ 酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し、表題化合物(775mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.90(3H, s), 5.05(2H, s), 6.81(1H, s), 7.09(1H, s), 7.20-7.35(10H, m) Reference Example 17-1
4-Benzyloxy-5-methoxy-2-phenylsulfanylbenzonitrile 4-Benzyloxy-2-bromo-5-methoxybenzonitrile (707 mg), benzenethiol (0.297 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ) (204 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (238 mg), a mixture of N, N-diisopropylamine (0.658 mL) and toluene (12.1 mL) at 126 ° C. under an argon atmosphere. Stir for hours. Benzenethiol (0.228 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (204 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (240 mg), N, N-diisopropylamine (0.387) mL) was added. The mixture was stirred at reflux for 14 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was passed through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 17% -20% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (775 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.90 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.20-7.35 (10H, m)

参考例１８−１
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾニトリル(1g)および塩化メチレン(29mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(2.3g)を加えた。室温で１３時間撹拌した後、1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題化合物(1.04g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.93(3H, s), 5.32(2H, s), 7.15(1H, s), 7.35-7.55(7H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.76(1H, s), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 18-1
2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrile To a mixture of 4-benzyloxy-5-methoxy-2-phenylsulfanylbenzonitrile (1 g) and methylene chloride (29 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (2.3. g) was added. After stirring at room temperature for 13 hours, a 1 mol / L aqueous sodium thiosulfate solution and ethyl acetate were added. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.04 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.35-7.55 (7H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m)

参考例１８−２
８−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チエピン−５−オン
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾニトリルの代わりに８−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]チエピン−５−オンを用い、参考例１８−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.10-2.25(2H, m), 3.00-3.10(2H, m), 3.44(2H, t, J=6.6Hz), 5.23(2H, s), 6.13(1H, br), 7.30(1H, s), 7.35-7.50(5H, m), 7.62(1H, s) Reference Example 18-2
8-benzyloxy-7-hydroxy-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b] thiepin-5-one instead of 4-benzyloxy-5-methoxy-2-phenylsulfanylbenzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 18-1, using 8-benzyloxy-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-benzo [b] thiepin-5-one.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.10-2.25 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.23 (2H, s), 6.13 ( 1H, br), 7.30 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 7.62 (1H, s)

参考例１９−１
Ｎ−シクロプロピル−３−(５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド（参考例１１−９）(0.2g)、10％パラジウム炭素(50mg、50％含水)、酢酸エチル(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。セライト（登録商標）を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(5g)、メタノール(1.5mL)および塩化メチレン(8.5mL)の混合物を10分撹拌した。不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(0.16g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.34-0.37(2H, m), 0.57-0.61(2H, m), 2.23-2.26(2H, m), 2.57-2.63(1H, m), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 3.79(3H, s), 6.80(1H, s), 7.08(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.8Hz), 9.77(1H, s) Reference Example 19-1
N-cyclopropyl-3- (5-hydroxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) propionamide 3- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-cyclopropylacrylamide (Reference Example 11-9) A mixture of (0.2 g), 10% palladium carbon (50 mg, containing 50% water), ethyl acetate (3 mL) and tetrahydrofuran (3 mL) was stirred at room temperature for 14 hours under a hydrogen atmosphere. After adding Celite (registered trademark), insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, silica gel (5 g), methanol (1.5 mL) and methylene chloride (8.5 mL) was stirred for 10 minutes. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.16 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.34-0.37 (2H, m), 0.57-0.61 (2H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.79 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 3.8Hz), 9.77 (1H, s)

参考例１９−２
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル(822mg)および塩化メチレン(35mL)の混合物に室温下、四塩化チタン(0.531mL)を加えた。15分間撹拌した後、混合物に1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：0%-50％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.6g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.90(3H, s), 3.99(3H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.39(1H, s) Reference Example 19-2
Methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoate 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethyl methyl benzoate (822 mg) and methylene chloride (35 mL) at room temperature at room temperature Titanium (0.531 mL) was added. After stirring for 15 minutes, 1 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (0.6 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.87 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.39 (1H, s)

３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミドまたは５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するベンジルエーテルを用い、参考例１９−１または参考例１９−２と同様の方法により、参考例１９−３〜参考例１９−２５を合成した。構造式を表６に示した。   3- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -N-cyclopropylacrylamide or the corresponding benzyl ether instead of methyl 5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoate In the same manner as in Reference Example 19-1 or Reference Example 19-2, Reference Example 19-3 to Reference Example 19-25 were synthesized. The structural formula is shown in Table 6.

参考例１９−３〜参考例１９−２５の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 19-3 to Reference Example 19-25 are shown below.

参考例１９−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.34-0.37(2H, m), 0.57-0.61(2H, m), 2.23-2.26(2H, m), 2.57-2.63(1H, m), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 3.79(3H, s), 6.80(1H, s), 7.08(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.8Hz), 9.77(1H, s) Reference Example 19-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.34-0.37 (2H, m), 0.57-0.61 (2H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.79 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 3.8Hz), 9.77 (1H, s)

参考例１９−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.90(3H, s), 3.99(3H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.39(1H, s) Reference Example 19-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.87 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.39 (1H, s)

参考例１９−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.81-0.86(2H, m), 0.99-1.03(2H, m), 1.80-1.85(1H, m), 3.24(3H, s), 3.94(3H, s), 4.52(2H, s), 5.17(2H, s), 7.15(1H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.48(5H, m) Reference Example 19-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.81-0.86 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 1.80-1.85 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.94 (3H, s ), 4.52 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.30-7.48 (5H, m)

参考例１９−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.99-1.87(10H, m), 2.87 & 2.95(3H, s), 3.39-3.47 & 4.37-4.45(1H, m), 4.005 & 4.013(3H, s), 6.08 & 6.12(1H, br), 7.25 & 7.28(1H, s), 7.36 & 7.42(1H, s) Reference Example 19-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.99-1.87 (10H, m), 2.87 & 2.95 (3H, s), 3.39-3.47 & 4.37-4.45 (1H, m), 4.005 & 4.013 (3H, s) , 6.08 & 6.12 (1H, br), 7.25 & 7.28 (1H, s), 7.36 & 7.42 (1H, s)

参考例１９−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.99-1.87(10H, m), 2.87 & 2.95(3H, s), 3.39-3.47 & 4.37-4.45(1H, m), 4.005 & 4.013(3H, s), 6.08 & 6.12(1H, br), 7.25 & 7.28(1H, s), 7.36 & 7.42(1H, s) Reference Example 19-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.99-1.87 (10H, m), 2.87 & 2.95 (3H, s), 3.39-3.47 & 4.37-4.45 (1H, m), 4.005 & 4.013 (3H, s) , 6.08 & 6.12 (1H, br), 7.25 & 7.28 (1H, s), 7.36 & 7.42 (1H, s)

参考例１９−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.02-1.87(10H, m), 3.21 & 3.39(3H, s), 3.40-3.64 & 4.13-4.22(5H, m), 4.00 & 4.01(3H, s), 6.10(1H, br), 7.25 & 7.27(1H, s), 7.40 & 7.42(1H, s) Reference Example 19-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.02-1.87 (10H, m), 3.21 & 3.39 (3H, s), 3.40-3.64 & 4.13-4.22 (5H, m), 4.00 & 4.01 (3H, s) , 6.10 (1H, br), 7.25 & 7.27 (1H, s), 7.40 & 7.42 (1H, s)

参考例１９−９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.44-0.48(2H, m), 0.66-0.70(2H, m), 2.73-2.78(1H, m), 3.87(3H, s), 6.39(1H, d, J=15.4Hz), 7.15(1H, s), 7.20(1H, s), 7.57-7.61(1H, m), 8.24(1H, d, J=4.4Hz), 10.11(1H, s) Reference Example 19-9
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.44-0.48 (2H, m), 0.66-0.70 (2H, m), 2.73-2.78 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.39 (1H , d, J = 15.4Hz), 7.15 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.57-7.61 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 4.4Hz), 10.11 (1H, s)

参考例１９−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.88(3H, s), 6.98(1H, s), 7.13-7.17(1H, m), 7.22(1H, s), 7.80-7.84(1H, m), 8.09-8.11(1H, m), 8.33-8.35(1H, m), 10.21(1H, br s), 10.87(1H, s) Reference Example 19-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.80-7.84 (1H, m ), 8.09-8.11 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 10.21 (1H, br s), 10.87 (1H, s)

参考例１９−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.36(9H, s), 3.91(3H, s), 7.13(1H, s), 7.31(1H, s), 8.39(1H, br), 10.40(1H, s) Reference Example 19-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.36 (9H, s), 3.91 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.39 (1H, br), 10.40 ( 1H, s)

参考例１９−１２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.13-1.34(5H, m), 1.60-1.63(1H, m), 1.70-1.73(2H, m), 1.79-1.82(2H, m), 3.82(3H, s), 6.83(1H, s), 7.01(1H, s), 9.57(1H, bs), 10.89(1H, s) Reference Example 19-12
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.13-1.34 (5H, m), 1.60-1.63 (1H, m), 1.70-1.73 (2H, m), 1.79-1.82 (2H, m), 3.82 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.01 (1H, s), 9.57 (1H, bs), 10.89 (1H, s)

参考例１９−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.06(6H, d, J=6.8Hz), 2.77-2.84(1H, m), 3.82(3H, s), 6.85(1H, s), 7.02(1H, s), 9.58(1H, br s), 10.94(1H, br s) Reference Example 19-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.06 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.77-2.84 (1H, m), 3.82 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.02 ( 1H, s), 9.58 (1H, br s), 10.94 (1H, br s)

参考例１９−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.37(3H, d, J=1.3Hz), 3.89(3H, s), 7.01(1H, s), 7.18(1H, d, J=1.3Hz), 7.25(1H, s), 10.29(1H, br), 12.40(1H, br) Reference Example 19-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.37 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.89 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 7.25 (1H, s), 10.29 (1H, br), 12.40 (1H, br)

参考例１９−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.53(2H, br), 0.76-0.80(2H, m), 2.72-2.78(1H, m), 2.88(3H, s), 3.72(1H, br), 3.98(3H, s), 4.52(1H, br), 6.13(1H, s), 6.52(1H, br), 6.86(1H, s), 7.13(1H, s) Reference Example 19-15
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.53 (2H, br), 0.76-0.80 (2H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.72 (1H, br), 3.98 (3H, s), 4.52 (1H, br), 6.13 (1H, s), 6.52 (1H, br), 6.86 (1H, s), 7.13 (1H, s)

参考例１９−１６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.60(2H, m), 1.80-2.10(2H, m), 3.00-3.60(2H, m), 3.90-4.10(5H, m), 4.10-4.20(1H, m), 5.60-5.70(1H, m), 6.07(1H, br s), 7.00-7.10(2H, m) Reference Example 19-16
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.40-1.60 (2H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 3.00-3.60 (2H, m), 3.90-4.10 (5H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 5.60-5.70 (1H, m), 6.07 (1H, br s), 7.00-7.10 (2H, m)

参考例１９−１７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.38-1.69(6H, m), 3.09-3.19(2H, m), 3.61-3.80(2H, m), 3.95(3H, s), 6.05(1H, s), 6.83(1H, s), 7.09(1H, s) Reference Example 19-17
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.38-1.69 (6H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.61-3.80 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.05 (1H, s ), 6.83 (1H, s), 7.09 (1H, s)

参考例１９−１８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.99-1.04(2H, m), 1.39-1.85(8H, m), 2.64(1.5H, s), 2.96(1.5H, s), 3.13-3.21(0.5H, m), 3.95(1.5H, s), 3.97(1.5H, s), 4.50-4.59 (0.5H, m), 6.01 (0.5H, s), 6.01 (0.5H, s), 6.81 (0.5H, s), 6.82 (0.5H, s), 7.09 (0.5H, s), 7.10 (0.5H, s) Reference Example 19-18
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.99-1.04 (2H, m), 1.39-1.85 (8H, m), 2.64 (1.5H, s), 2.96 (1.5H, s), 3.13-3.21 (0.5 H, m), 3.95 (1.5H, s), 3.97 (1.5H, s), 4.50-4.59 (0.5H, m), 6.01 (0.5H, s), 6.01 (0.5H, s), 6.81 (0.5 H, s), 6.82 (0.5H, s), 7.09 (0.5H, s), 7.10 (0.5H, s)

参考例１９−１９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.83-1.89 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.50-3.56 (4H, m), 3.96 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.30 (1H, bs), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, s) Reference Example 19-19
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.83-1.89 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.50-3.56 (4H, m), 3.96 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.30 (1H, bs), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, s)

参考例１９−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm： 0.82 (1.5H, t, J=7.0Hz), 0.92 (1.5H, t, J=7.0Hz), 1.03-1.22(2H, m), 1.32-1.77(5H, m), 1.89-1.97(1H, m), 3.00-3.17(2H, m), 3.23-3.36(5H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.67-3.79(1H, m), 3.96 (1.5H, s), 3.96 (1.5H, s), 6.02(1H, s), 6.82 (0.5H, s), 6.83 (0.5H, s), 7.08(1H, s) Reference Example 19-20
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.82 (1.5H, t, J = 7.0Hz), 0.92 (1.5H, t, J = 7.0Hz), 1.03-1.22 (2H, m), 1.32-1.77 ( 5H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.23-3.36 (5H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.67-3.79 (1H, m), 3.96 (1.5H, s), 3.96 (1.5H, s), 6.02 (1H, s), 6.82 (0.5H, s), 6.83 (0.5H, s), 7.08 (1H, s)

参考例１９−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.83-1.89(2H, m), 3.32(3H, s), 3.50-3.56(4H, m), 3.96(3H, s), 5.99(1H, s), 6.30(1H, bs), 7.07(1H, s), 7.10(1H, s) Reference Example 19-21
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.83-1.89 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.50-3.56 (4H, m), 3.96 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.30 (1H, bs), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, s)

参考例１９−２２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.50(5H, m), 1.60-2.00(5H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.93(3H, s), 5.55(1H, s), 6.86(1H, s), 7.00(1H, s) Reference Example 19-22
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.00-1.50 (5H, m), 1.60-2.00 (5H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.55 (1H, s ), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, s)

参考例１９−２３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.41-1.70 (6H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 3.64-3.80 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.83 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, s) Reference Example 19-23
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.41-1.70 (6H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 3.64-3.80 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.83 (1H, s ), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, s)

参考例１９−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.10-2.25(2H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.45(2H, t, J=6.6Hz), 4.02(3H, s), 6.08(1H, br), 7.25-7.30(1H, m), 7.59(1H, s) Reference Example 19-24
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.10-2.25 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (3H, s), 6.08 ( 1H, br), 7.25-7.30 (1H, m), 7.59 (1H, s)

参考例１９−２５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s),5.20(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.59(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz) Reference Example 19-25
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.59 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 1.9Hz)

参考例２０−１
２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン
２−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン(参考例１５−５) (912mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.9g)を加えた。室温で６時間撹拌した後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オンを得た。
２−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン、トリフルオロ酢酸(5mL)、水(1mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで粉砕し、表題化合物(710mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：5.34(2H, s), 7.34-7.52(6H, m), 7.79(1H, s), 7.91-7.94(1H, m), 7.99-8.02(1H, m), 8.15-8.17(1H, m), 8.25-8.27(1H, m), 11.48(1H, br) Reference Example 20-1
2-Benzyloxy-3-hydroxy-10,10-dioxothioxanthen-9-one 2-Benzyloxy-3-methoxymethoxy-10,10-dioxothioxanthen-9-one (Reference Example 15-5) To a mixture of (912 mg) and methylene chloride (20 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (1.9 g) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 6 hours, a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 2-benzyloxy-3-methoxymethoxy-10,10-dioxothioxanthene- 9-one was obtained.
A mixture of 2-benzyloxy-3-methoxymethoxy-10,10-dioxothioxanthen-9-one, trifluoroacetic acid (5 mL), water (1 mL) and methylene chloride (5 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and the residue was triturated with methylene chloride to give the title compound (710 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 5.34 (2H, s), 7.34-7.52 (6H, m), 7.79 (1H, s), 7.91-7.94 (1H, m), 7.99-8.02 (1H , m), 8.15-8.17 (1H, m), 8.25-8.27 (1H, m), 11.48 (1H, br)

参考例２１−１
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例１９−２）(5.5g)および塩化メチレン(300mL)の混合物に発煙硝酸(1.71g)を加えた。室温で30分撹拌した後、混合物に水を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物(5.4g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.29 (1H, s), 10.39 (1H, s) Reference Example 21-1
Methyl 3-hydroxy-4-methoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate Methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoate (Reference Example 19-2) (5.5 g) and methylene chloride To the mixture (300 mL) was added fuming nitric acid (1.71 g). After stirring at room temperature for 30 minutes, water was added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride and hexane to give the title compound (5.4g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.29 (1H, s), 10.39 (1H, s)

５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するフェノールを用い参考例２１−１と同様の方法により、参考例２１−２〜参考例２１−２６を合成した。これらを表７に示した。   Reference Example 21-2 to Reference Example 21-26 were synthesized by the same method as Reference Example 21-1, using the corresponding phenol instead of methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzoate. These are shown in Table 7.

参考例２１−２〜参考例２１−２６の物性値を以下に示した。   The physical property values of Reference Example 21-2 to Reference Example 21-26 are shown below.

参考例２１−２
MS(ESI,m/z):375(M-H)- Reference Example 21-2
MS (ESI, m / z): 375 (MH)-

参考例２１−３
MS(ESI,m/z):403(M-H)- Reference Example 21-3
MS (ESI, m / z): 403 (MH)-

参考例２１−４
MS(ESI,m/z):403(M-H)- Reference Example 21-4
MS (ESI, m / z): 403 (MH)-

参考例２１−５
MS(ESI,m/z):447(M-H)- Reference Example 21-5
MS (ESI, m / z): 447 (MH)-

参考例２１−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.43-0.47(2H, m), 0.65-0.69(2H, m), 2.72-2.78(1H, m), 3.99(3H, s), 6.10(1H, d, J=16.1Hz), 7.38-7.43(1H, m), 7.45(1H, s), 8.39(1H, d, J=4.8Hz), 11.56(1H, br) Reference Example 21-6
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.43-0.47 (2H, m), 0.65-0.69 (2H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.10 (1H , d, J = 16.1Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.45 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.8Hz), 11.56 (1H, br)

参考例２１−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.01(3H, s), 7.16-7.19(1H, m), 7.47(1H, s), 7.81-7.85(1H, m), 7.99-8.01(1H, m), 8.33-8.35(1H, m), 11.28(1H, s), 11.62(1H, br s) Reference Example 21-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.16-7.19 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.81-7.85 (1H, m), 7.99-8.01 (1H , m), 8.33-8.35 (1H, m), 11.28 (1H, s), 11.62 (1H, br s)

参考例２１−８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.30(9H, s), 4.02(3H, s), 7.53(1H, s), 8.26(1H, br), 11.88(1H, br) Reference Example 21-8
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.30 (9H, s), 4.02 (3H, s), 7.53 (1H, s), 8.26 (1H, br), 11.88 (1H, br)

参考例２１−９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.12-1.28(5H, m), 1.59-1.79(5H, m), 3.93(3H, s), 7.34(1H, s), 10.92(1H, br s), 11.38(1H, s) Reference Example 21-9
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.12-1.28 (5H, m), 1.59-1.79 (5H, m), 3.93 (3H, s), 7.34 (1H, s), 10.92 (1H, br s), 11.38 (1H, s)

参考例２１−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.04(6H, d, J=6.8Hz), 2.67-2.73(1H, m), 3.93(3H, s), 7.34(1H, s), 10.93(1H, br s), 11.44(1H, s) Reference Example 21-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.04 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.34 (1H, s), 10.93 ( 1H, br s), 11.44 (1H, s)

参考例２１−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.36(3H, d, J=1.2Hz), 4.02(3H, s), 7.18(1H, d, J=1.2Hz), 7.49(1H, s), 11.78(1H, br), 12.74(1H, br) Reference Example 21-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.36 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.02 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.49 (1H, s) , 11.78 (1H, br), 12.74 (1H, br)

参考例２１−１２
MS(ESI,m/z)=390[M-H]- Reference Example 21-12
MS (ESI, m / z) = 390 [MH]-

参考例２１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.30-1.50(2H, m), 1.60-1.70(2H, m), 3.00-3.50(2H, m), 3.70-3.90(3H, m), 3.98(3H, s), 7.42(1H, s), 8.50-9.00(1H, m), 11.54(1H, br s) Reference Example 21-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.30-1.50 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 3.00-3.50 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.42 (1H, s), 8.50-9.00 (1H, m), 11.54 (1H, br s)

参考例２１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.37-1.63(6H, m), 3.04-3.60(4H, m), 3.99(3H, s), 7.45(1H, s), 11.71(1H, br s) Reference Example 21-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.37-1.63 (6H, m), 3.04-3.60 (4H, m), 3.99 (3H, s), 7.45 (1H, s), 11.71 (1H, br s)

参考例２１−１５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.84-1.79(10H, m), 2.64 (2.5H, s), 2.78 (0.5H, s), 3.99 (2.5H, s), 4.00 (0.5H, s), 4.15-4.23(1H, m), 7.45 (0.8H, s), 7.46 (0.2H, s), 11.70(1H, br s) Reference Example 21-15
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.84-1.79 (10H, m), 2.64 (2.5H, s), 2.78 (0.5H, s), 3.99 (2.5H, s), 4.00 (0.5H , s), 4.15-4.23 (1H, m), 7.45 (0.8H, s), 7.46 (0.2H, s), 11.70 (1H, br s)

参考例２１−１６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.95(3H, d, J=4.9Hz), 3.98(3H, s), 6.62(1H, brs), 7.19(1H, s), 10.28(1H, brs) Reference Example 21-16
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.95 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.98 (3H, s), 6.62 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 10.28 (1H, brs)

参考例２１−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.78 (1.5H, t, J=7.2Hz), 0.88 (1.5H, t, J=7.2Hz), 1.05-1.78(8H, m), 2.97-3.10 (3.5H, m), 3.20-3.47 (5.5H, m), 3.99(3H, s), 7.46(1H, s), 11.73(1H, br s) Reference Example 21-17
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.78 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 0.88 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.78 (8H, m), 2.97- 3.10 (3.5H, m), 3.20-3.47 (5.5H, m), 3.99 (3H, s), 7.46 (1H, s), 11.73 (1H, br s)

参考例２１−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.60-1.67(2H, m), 3.13-3.18(2H, m), 3.22(3H, s), 3.32(2H, t, J=6.3Hz), 3.98(3H, s), 7.42(1H, s), 8.66(1H, t, J=5.7Hz), 11.54(1H, br s) Reference Example 21-18
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.60-1.67 (2H, m), 3.13-3.18 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.98 (3H, s), 7.42 (1H, s), 8.66 (1H, t, J = 5.7Hz), 11.54 (1H, br s)

参考例２１−１９
MS(ESI,m/z)=347[M-H]- Reference Example 21-19
MS (ESI, m / z) = 347 [MH]-

参考例２１−２０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.00-1.40(5H, m), 1.50-2.00(5H, m), 2.70-2.90(1H, m), 3.94(3H, s), 7.37(1H, s) Reference Example 21-20
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.00-1.40 (5H, m), 1.50-2.00 (5H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.94 (3H, s), 7.37 (1H , s)

参考例２１−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.60-1.80(6H, m), 2.00-2.25(9H, m), 3.95(3H, s), 5.35(1H, brs), 7.05(1H, s), 10.37(1H, brs) Reference Example 21-21
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.60-1.80 (6H, m), 2.00-2.25 (9H, m), 3.95 (3H, s), 5.35 (1H, brs), 7.05 (1H, s), 10.37 (1H, brs)

参考例２１−２２
MS (ESI, m/z):260[M-H]- Reference Example 21-22
MS (ESI, m / z): 260 [MH]-

参考例２１−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.43-1.66(6H, m), 3.19-3.67(4H, m), 3.92(3H, s), 7.34(1H, s), 10.91(1H, br s) Reference Example 21-23
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.43-1.66 (6H, m), 3.19-3.67 (4H, m), 3.92 (3H, s), 7.34 (1H, s), 10.91 (1H, br s)

参考例２１−２４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.95-2.10(2H, m), 2.75-2.90(2H, m), 3.63(2H, t, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 7.21(1H, s), 11.74(1H, br) Reference Example 21-24
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.95-2.10 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00 (3H, s), 7.21 (1H, s), 11.74 (1H, br)

参考例２１−２６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.96(3H, s), 7.70-7.85(4H, m), 7.95-8.05(2H, m) Reference Example 21-26
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.70-7.85 (4H, m), 7.95-8.05 (2H, m)

実施例１−１
３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例２１−１）(126mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に室温にて塩化アルミニウム(87mg)およびピリジン(0.181mL)を加えた。混合物を2時間還流させた。室温に冷却後、混合物に5mol/L塩酸およびヘキサンを加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(100mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.82(3H, s), 7.27(1H, s) Example 1-1
Methyl 3,4-dihydroxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate Methyl 3-hydroxy-4-methoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate (Reference Example 21-1) (126 mg) and acetic acid Aluminum chloride (87 mg) and pyridine (0.181 mL) were added to a mixture of ethyl (10 mL) at room temperature. The mixture was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, 5 mol / L hydrochloric acid and hexane were added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (100 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.82 (3H, s), 7.27 (1H, s)

３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールを用い、実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−２５を合成した。構造式を表８に示した。   Using the corresponding 3-nitrobenzene-1-methoxy-2-ol instead of methyl 3-hydroxy-4-methoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzoate in the same manner as in Example 1-1, Compound 1-2 to compound 1-25 were synthesized. The structural formula is shown in Table 8.

化合物１−２〜化合物１−２５の物性値を以下に示した。   The physical property values of Compound 1-2 to Compound 1-25 are shown below.

化合物１−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.66-0.80(4H, m), 1.57-1.64 & 1.90-2.03(1H, m), 2.78 & 3.08(3H, s), 4.59 & 4.77(2H, s), 7.27 & 7.30(1H, s), 11.51(1H, br) Compound 1-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.66-0.80 (4H, m), 1.57-1.64 & 1.90-2.03 (1H, m), 2.78 & 3.08 (3H, s), 4.59 & 4.77 (2H, s), 7.27 & 7.30 (1H, s), 11.51 (1H, br)

化合物１−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.05-1.82(10H, m), 2.78 & 2.98(3H, s), 3.79-3.86 & 4.01-4.09(1H, m), 7.31(1H, s), 11.54(1H, br) Compound 1-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.05-1.82 (10H, m), 2.78 & 2.98 (3H, s), 3.79-3.86 & 4.01-4.09 (1H, m), 7.31 (1H, s) , 11.54 (1H, br)

化合物１−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.05-1.82(10H, m), 2.78 & 2.98(3H, s), 3.79-3.86 & 4.01-4.09(1H, m), 7.31(1H, s), 11.54(1H, br) Compound 1-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.05-1.82 (10H, m), 2.78 & 2.98 (3H, s), 3.79-3.86 & 4.01-4.09 (1H, m), 7.31 (1H, s) , 11.54 (1H, br)

化合物１−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.04-1.82(10H, m), 3.24 & 3.30(3H, s), 3.33-4.39(5H, m), 7.31 & 7.32(1H, s), 11.58(1H, br) Compound 1-5
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.04-1.82 (10H, m), 3.24 & 3.30 (3H, s), 3.33-4.39 (5H, m), 7.31 & 7.32 (1H, s), 11.58 (1H, br)

化合物１−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.43-0.46(2H, m), 0.64-0.68(2H, m), 2.72-2.78(1H, m), 6.07(1H, d, J=15.8Hz), 7.27(1H, s), 7.35-7.40(1H, m), 8.36(1H, d, J=4.7Hz), 11.20(2H, br) Compound 1-6
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.43-0.46 (2H, m), 0.64-0.68 (2H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 6.07 (1H, d, J = 15.8Hz ), 7.27 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 4.7Hz), 11.20 (2H, br)

化合物１−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.15-7.18(1H, m), 7.24(1H, s), 7.80-7.84(1H, m), 7.98-8.01(1H, m), 8.33-8.34(1H, m), 11.21(3H, br s) Compound 1-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.15-7.18 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.80-7.84 (1H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 8.33-8.34 (1H, m), 11.21 (3H, br s)

化合物１−８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.29(9H, s), 7.31(1H, s), 8.21(1H, br), 11.45(1H, br) Compound 1-8
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.29 (9H, s), 7.31 (1H, s), 8.21 (1H, br), 11.45 (1H, br)

化合物１−９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.11-1.36(5H, m), 1.55-1.78(5H, m), 7.00(1H, s), 11.31(1H, s) Compound 1-9
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.11-1.36 (5H, m), 1.55-1.78 (5H, m), 7.00 (1H, s), 11.31 (1H, s)

化合物１−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.04(6H, d, J=6.8Hz), 2.67-2.73(1H, m), 7.01(1H, s), 11.36(1H, s) Compound 1-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.04 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 7.01 (1H, s), 11.36 (1H, s)

化合物１−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.36(3H, d, J=1.2Hz), 7.17(1H, d, J=1.2Hz), 7.26(1H, s), 11.40(2H, br). 12.68(1H, br) Compound 1-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.36 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.26 (1H, s), 11.40 (2H, br) 12.68 (1H, br)

化合物１−１２
MS(ESI, m/z)=376[M-H]- Compound 1-12
MS (ESI, m / z) = 376 [MH]-

化合物１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.30-1.50(2H, m), 1.60-1.70(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.70-3.90(3H, m), 7.21(1H, s), 8.60-8.70(1H, m), 11.17(2H, br s) Compound 1-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.30-1.50 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 7.21 (1H, s), 8.60-8.70 (1H, m), 11.17 (2H, br s)

化合物１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.36-1.63(6H, m), 3.04-3.59(4H, m), 7.23(1H, s), 11.26(2H, br s) Compound 1-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.36-1.63 (6H, m), 3.04-3.59 (4H, m), 7.23 (1H, s), 11.26 (2H, br s)

化合物１−１５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.84-1.79(10H, m), 2.63 (2.5H,s), 2.77 (0.5H, s), 4.15-4.22(1H, m), 7.24(1H, s), 11.24(2H, br s) Compound 1-15
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.84-1.79 (10H, m), 2.63 (2.5H, s), 2.77 (0.5H, s), 4.15-4.22 (1H, m), 7.24 (1H , s), 11.24 (2H, br s)

化合物１−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, d, J=4.7Hz), 7.20(1H, s), 8.45-8.55(1H, m), 11.16(2H, brs) Compound 1-16
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.64 (3H, d, J = 4.7 Hz), 7.20 (1H, s), 8.45-8.55 (1H, m), 11.16 (2H, brs)

化合物１−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.78 (1.5H, t, J=7.1Hz), 0.88 (1.5H, t, J=7.1Hz), 1.05-1.78(8H, m), 2.97-3.10 (3.5H, m), 3.20-3.34 (5.5H, m), 7.23(1H, s), 11.27(2H, br s) Compound 1-17
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.78 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 0.88 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.78 (8H, m), 2.97- 3.10 (3.5H, m), 3.20-3.34 (5.5H, m), 7.23 (1H, s), 11.27 (2H, br s)

化合物１−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.59-1.66(2H, m), 3.12-3.17(2H, m), 3.22(3H, s), 7.20(1H, s), 8.60(1H, t, J=5.5Hz), 11.17(2H, br s) Compound 1-18
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.59-1.66 (2H, m), 3.12-3.17 (2H, m), 3.22 (3H, s), 7.20 (1H, s), 8.60 (1H, t , J = 5.5Hz), 11.17 (2H, br s)

化合物１−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.35-0.38(2H, m), 0.56-0.60(2H, m), 2.18-2.21(2H, m), 2.57-2.62(1H, m), 2.68-2.72(2H, m), 7.22(1H, s), 7.91(1H, d, J=4.1Hz), 10.81(1H, br), 10.98(1H, br) Compound 1-19
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.35-0.38 (2H, m), 0.56-0.60 (2H, m), 2.18-2.21 (2H, m), 2.57-2.62 (1H, m), 2.68 -2.72 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 4.1Hz), 10.81 (1H, br), 10.98 (1H, br)

化合物１−２０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.00-1.40(5H, m), 1.50-1.95(5H, m), 2.70-2.90(1H, m), 7.02(1H, s), 10.00-12.00(2H, br) Compound 1-20
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.00-1.40 (5H, m), 1.50-1.95 (5H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 7.02 (1H, s), 10.00-12.00 (2H, br)

化合物１−２１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.55-1.70(6H, m), 1.90-2.10(9H, m), 6.95(1H, s), 8.06(1H, s), 10.35(1H, brs), 10.88(1H, brs) Compound 1-21
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.55-1.70 (6H, m), 1.90-2.10 (9H, m), 6.95 (1H, s), 8.06 (1H, s), 10.35 (1H, brs ), 10.88 (1H, brs)

化合物１−２２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.76(3H, s), 7.05(1H, s) Compound 1-22
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.76 (3H, s), 7.05 (1H, s)

化合物１−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.40-1.66(6H, m), 3.16-3.67(4H, m), 7.01(1H, s), 10.78(2H, br s) Compound 1-23
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.40-1.66 (6H, m), 3.16-3.67 (4H, m), 7.01 (1H, s), 10.78 (2H, br s)

化合物１−２４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.95-2.10(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 3.58(2H, t, J=6.3Hz), 7.01(1H, s), 11.53(1H, br) Compound 1-24
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.95-2.10 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.01 (1H, s), 11.53 (1H, br)

化合物１−２５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.27(1H, s), 7.65-7.85(3H, m), 7.90-8.00(2H, m) Compound 1-25
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.27 (1H, s), 7.65-7.85 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m)

実施例２−１
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド（参考例１１−１３）(153mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.2mL)の混合物に塩化リチウム (104mg)を加えた。145℃で30分間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した。残渣およびメタノールの混合物ををＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製5g）を通し、濾液を減圧下濃縮し、Ｎ−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドを得た。
Ｎ−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド、酢酸エチル(10mL)、塩化アルミニウム(163mg)およびピリジン(0.33mL)の混合物を2時間還流させた。5mol/L塩酸を加えた後、混合物を15分撹拌した。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物(30mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.05-1.35(3H, m), 1.55-1.85(5H, m), 1.90-2.10(2H, m), 3.80-3.95(1H, m), 7.23(1H, s) Example 2-1
N-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzamide N-cyclohexyl-3,4-dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzamide (Reference Example 11-13) (153 mg) And a mixture of N, N-dimethylformamide (0.2 mL) was added lithium chloride (104 mg). After stirring at 145 ° C. for 30 minutes, water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure. The mixture of the residue and methanol was passed through an SCX ion exchange column (5 g from Argonaute), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-cyclohexyl-3-hydroxy-4-methoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzamide. Got.
A mixture of N-cyclohexyl-3-hydroxy-4-methoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzamide, ethyl acetate (10 mL), aluminum chloride (163 mg) and pyridine (0.33 mL) was refluxed for 2 hours. After adding 5 mol / L hydrochloric acid, the mixture was stirred for 15 minutes. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride and hexane to give the title compound (30 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.05-1.35 (3H, m), 1.55-1.85 (5H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 7.23 (1H, s)

実施例２−２
Ｎ−アダマンタン−１−イル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドの代わりにＮ−アダマンタン−１−イル−３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド（参考例１１−１４）を用い、実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.55-1.70(6H, m), 1.85-2.05(9H, m), 7.17(1H, s), 8.07(1H, brs), 11.05(2H, brs) Example 2-2
N-adamantan-1-yl-3,4-dihydroxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzamide N-adamantane instead of N-cyclohexyl-3,4-dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 2-1, using -1-yl-3,4-dimethoxy-2-nitro-6-trifluoromethylbenzamide (Reference Example 11-14).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.55-1.70 (6H, m), 1.85-2.05 (9H, m), 7.17 (1H, s), 8.07 (1H, brs), 11.05 (2H, brs) )

実施例３−１
(６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル)フェニルメタノン
(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル)フェニルメタノン（参考例１３−１）(170mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に室温で発煙硝酸(0.029mL)を加えた。30分間撹拌した後、混合物に1mol/L塩酸、水、塩化メチレンを加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.026g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.02(1H, s), 7.53-7.61(2H, m), 7.68-7.79(3H, m) Example 3-1
(6-Chloro-3,4-dihydroxy-2-nitrophenyl) phenylmethanone
Fuming nitric acid (0.029 mL) was added to a mixture of (2-chloro-5-hydroxy-4-methoxymethoxyphenyl) phenylmethanone (Reference Example 13-1) (170 mg) and methylene chloride (10 mL) at room temperature. After stirring for 30 minutes, 1 mol / L hydrochloric acid, water, and methylene chloride were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.026 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.02 (1H, s), 7.53-7.61 (2H, m), 7.68-7.79 (3H, m)

実施例４−１
２，３−ジヒドロキシ−４−ニトロ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン
２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン（参考例２１−２５）(380mg)、25%臭化水素―酢酸溶液(4mL)および酢酸(2mL)の混合物を８０℃で１時間撹拌した。水を加えた後、混合物を室温で３０分撹拌した。固体を濾取し、表題化合物(140mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.71 (1H, s), 7.92-7.95 (1H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m) Example 4-1
2,3-dihydroxy-4-nitro-10,10-dioxothioxanthen-9-one 2-benzyloxy-3-hydroxy-4-nitro-10,10-dioxothioxanthen-9-one (reference example) 21-25) (380 mg), a mixture of 25% hydrogen bromide-acetic acid solution (4 mL) and acetic acid (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. After adding water, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solid was collected by filtration to give the title compound (140 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.71 (1H, s), 7.92-7.95 (1H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m)

試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ_２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ_４(2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ(5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。 Test example 1
Human COMT Inhibitory Activity 1) Preparation of Recombinant Human COMT (1) Preparation of Recombinant Human Catechol-O-Methyltransferase NCBI (National Center for NC) encoding full-length human catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) Based on the DNA sequence of Accession No. BC011935 registered on Biotechnology Information), two oligonucleotide primers were designed to amplify the DNA sequence encoding the recombinant human COMT described in SEQ ID NO: 1. The sequence of the 5 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 3, and the sequence of the 3 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 4. These primers contain a restriction enzyme site (BamH I on the 5 ′ side and EcoR I on the 3 ′ side) to facilitate insertion of the PCR product into the desired vector.
Each of the 5 ′ primer described in SEQ ID NO: 3 and the 3 ′ primer described in SEQ ID NO: 4 was diluted with TE buffer to obtain a 15 pmol / μL solution. H ₂ O (for PCR, 34.8 μL), 25 mmol / L MgSO ₄ (2.0 μL), 2 mmol / L dNTPs (5.0 μL), 10-fold concentrated DNA polymerase KOD plus buffer (5.0 μL, Toyobo) were mixed, A PCR reaction mixture was prepared. Then human liver cDNA (5.0 μL, Clontech) and each primer pair (1 μL, 15 pmol) were added to the above mixture, and finally 1.0 μL of KOD plus (Toyobo) was added. Thereafter, a PCR reaction was performed. The PCR reaction was carried out at 94 ° C. for 2 minutes, followed by 40 cycles of 94 ° C. for 15 seconds, 59 ° C. for 30 seconds, and 68 ° C. for 1 minute. Subsequently, it was completed at 68 ° C. for 5 minutes and at 4 ° C. for 10 minutes.
The PCR product was purified with QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN). The desired insert DNA was eluted with EB buffer (30 μL) of the same kit.

（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液(3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ_２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。 (2) Double digestion of recombinant human COMT insert DNA and pGEX-2T vector To recombinant human COMT insert DNA (1.5 μg), 10-fold concentrated EcoR I buffer (3.0 μL, New England Biolab), H ₂ O (11.1 μL), BamH I (1.5 μL, 15 U, 10 U / μL) and EcoR I (1.0 μL, 15 U, 10 U / μL) were added and mixed. The mixed solution was heated at 37 ° C. for 1.5 hours. Further, a 10-fold concentrated loading buffer was added to the solution. The mixed solution was separated by electrophoresis, and the gel portion containing the DNA having the digested fragment was excised and purified using MinElute Gel Extraction Kit (QIAGEN). pGEX-2T vector DNA (1.5 μg, Amersham) was similarly purified by double digestion.

（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。 (3) Ligation and transformation of E. coli JM109 Double-digested pGEX-2T vector (2.0 μL, 50 ng) and insert DNA (1.24 μL, 33.4 ng) were added to 2-fold concentrated ligation buffer (3.24 μL, Promega). Added and mixed. T4 ligase (1.0 μL, 3 U / μL, Promega) was then added to the mixed solution and the mixture was incubated at 25 ° C. for 1 hour. Next, E. coli JM109 (100 μL) was dissolved at 0 ° C., and the above mixed solution (5 μL) reacted with ligase was added to the JM109 suspension, gently mixed, and allowed to stand at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was heat shocked at 42 ° C. for 40 seconds without vigorous shaking and cooled at 0 ° C. for 10 minutes. Next, 450 μL of the SOC solution was added to the solution after the heat shock and shaken at 37 ° C. for 1 hour. After shaking, 50 μL and 200 μL of the mixed solution were respectively seeded on a plate of LB-ampicillin medium (diameter 9 cm, ampicillin concentration 100 μg / mL), and static culture was performed at 37 ° C. for 16 hours. As a result, colonies appeared on the plate.

（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。 (4) Colony Selection after JM109 Transformation with GST-Fused Recombinant Human COMT Plasmid An appropriate number of colonies are selected from the plate after stationary culture as described above, and the LB-ampicillin liquid medium (2 mL each, Ampicillin concentration 100 μg / mL), and cultured with shaking at 37 ° C. for 16 hours. 200 μL of each was dispensed into 1.5 mL microtubes, and the plasmid was extracted by the phenol extraction method. The extracted plasmid was redissolved in TE buffer and subjected to electrophoresis. A detected band having a migration position close to that of the pGEX-2T vector having no insert DNA was determined as a primary positive colony, and reconfirmation was performed by the following restriction enzyme double digestion.
The DNA solution derived from the primary positive colonies (7 μL each) was mixed with 10-fold concentrated EcoR I buffer (0.9 μL, New England Biolab), then BamHI (0.5 μL, 10 U / μL) and EcoR I ( 0.5 μL, 15 U / μL) was added. The solution was heated at 37 ° C. for 1 hour and then subjected to electrophoresis. A colony from which a sample in which a band was detected at a position of about 670 bp was determined as a secondary positive colony.

（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。 (5) Extraction and purification of GST fusion recombinant human COMT plasmid from Escherichia coli JM109 A part of the culture solution of JM109 transformed with GST fusion recombinant human COMT plasmid, which was determined as a secondary positive colony in (4), was partially (100 μL) was used as a glycerol stock, and the remaining culture was centrifuged at 12000 rpm for 10 minutes to obtain an E. coli pellet. Plasmid DNA was purified from the resulting E. coli pellet using QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN). Its concentration was determined by OD260nm and was 247ng / μL. When the sequence was confirmed according to a conventional method, the DNA sequence of SEQ ID NO: 2 was inserted at the desired position.

（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。 (6) Transformation of GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA into E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA 1 μL (1 ng / μL) purified in (5) and sequence confirmed In addition to 50 μL of E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP cell suspension thawed at 0 ° C., transformation was performed in the same manner as in (3), and plate culture was performed.

（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し，4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。 (7) Expression of GST-fused recombinant human COMT Colonies were picked up from the transformed E. coli BL21 CODON PLUS (DE3) RP plate, put into 5 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL), and 37 ° C. For 15 hours. A 50 μL portion of the culture was used as a glycerol stock and stored at −80 ° C. At the time of use, a part of this glycerol stock was inoculated into 150 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL) and cultured at 37 ° C. for 16 hours with shaking. This culture solution was diluted with seven LB-ampicillin media (ampicillin concentration 100 μg / mL) at 500 mL each, followed by shaking culture at 20 ° C. for 4.5 hours. After confirming that the absorbance at 600 nm of the culture solution was 0.44, 50 μL of isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside (1 mol / L) was added, and shaking culture was performed at 20 ° C. for 18 hours. Went. The culture broth was centrifuged at 9000 rpm for 20 minutes to recover the E. coli pellet, divided into 4 pieces of 4 g each, and stored frozen at −80 ° C. until use.

（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ_２、0.5％ β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。 (8) Thrombin treatment of GST-fused recombinant human COMT To the E. coli pellet obtained from (7), 40 mL of BugBuster solution (Novagen), 30 μL of Benzonase (Novagen) and 1 μL of rLysozyme (Novagen) were added, and room temperature for 15 minutes Treated with gentle agitation. The obtained lysate was centrifuged at 12000 rpm, 4 ° C. for 20 minutes, and the supernatant was recovered. Next, 20 mL of glutathione 4B Sepharose (resin bed volume 10 mL), which had been equilibrated in advance with D-PBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) and resuspended to 50% with D-PBS, was added to the supernatant solution to obtain The mixture was shaken at 4 ° C. for 1 hour. The mixture after shaking was separated into a resin and a filtrate by a filter. The obtained resin was washed 5 times with 30 mL of D-PBS, and 30 mL of thrombin treatment buffer (150 mmol / L NaCl, 50 mmol / L Tris-HCl, pH 8.0, 10% glycerol, 2.5 mmol / L CaCl _2). , 0.5% β-octyl-D-glucopyranoside). Next, thrombin treatment buffer was added to the resin to make 30 mL, and 30 units of thrombin (Amersham Biosciences) were added. After the resin mixture was gently stirred at 4 ° C. for 15 hours, the resin was filtered, and the resulting recombinant human COMT solution was stored at −80 ° C. until use.

２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[³H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC_５０値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表９に示した。 2) Measurement of human COMT inhibitory action Human COMT inhibitory action was measured by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38, P.191-195). Recombinant human COMT (about 1 mg / mL) 0.25 μL prepared in 1), potassium phosphate buffer (500 mmol / L, pH 7.6) 40 μL, magnesium chloride (100 mmol / L) 10 μL, dithiothreitol (62.5 mmol / L) A mixture of 10 μL, adenosine deaminase (2550 units / mL) 0.5 μL and the test compound was preincubated at 37 ° C. for 5 minutes. A control sample was prepared in a similar manner, but dimethyl sulfoxide (5 μL) was added instead of the test compound. After adding [ ³ H] -S-adenosyl-L-methionine (12.5 mmol / L, 1.2 Ci / mol; Amersham Biosciences) 20 μL, the reaction was started by adding 25 μL of catechol substrate (7 mmol / L) . The reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding ice-cooled 1 mol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing 0.1 g / L guaiacol. Add 2.5 mL of scintillator (Optiflow (registered trademark) 0; Packard), shake vigorously for 1 minute, and then directly count the radioactivity present in the organic layer with a Packard liquid scintillation counter (TRICARB 1900CA) did. Blanks were incubated in the absence of catechol substrate (substrate was added after the reaction was stopped). IC ₅₀ values indicate the concentration required to inhibit enzyme activity by 50%. As comparative examples, tolcapone and entacapone were similarly tested. These results are shown in Table 9.

試験例２
脱共役活性の測定
１）ラット肝臓由来ミトコンドリア画分の調製
ラット肝臓由来ミトコンドリア画分は、Nissinenらの方法（Eur． J． Pharmacol．，1997年，340巻，P．287-294）に従って得られた。すなわち、肝臓は4倍容量の氷冷したバッファーA（0.25 mol/Lショ糖，2 mmol/Lトリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸 （pH6.8）及び0.1mmol/Lエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（EDTA））中にてホモジナイズした。粗ミトコンドリア画分は1000 ×g、10分間、4℃で遠心後上清として得た。この画分は8200×g、10分間、4℃で遠心して沈殿させ、再度同量のバッファーAに分散させ、同条件で遠心した。得られた沈殿物は10mgタンパク/mLとなるようバッファーAに再懸濁させてミトコンドリア画分とした。
２）脱共役活性の測定
脱共役活性の測定はHaasioらの方法（Eur． J． Pharmacol．， 2002年， 453巻， P．21-26）に改変を加えて実施した。バッファーB（0.22 mol/Lマンニトール、0.05 mol/L ショ糖、5mmol/L 塩酸カリウム、5mmol/L リン酸二水素カリウム、1mmol/L EDTA、3mmol/L 塩化マグネシウム、及び0.01 mol/L ３−モルフォリノプロパンスルホン酸の混合液を水酸化カリウムでpH7.4に調整）150μLに対し、0.3 mmol/L ２，８−ジメチルフェノサフラニン（サフラニンO，バッファーBに溶解）20μL及びミトコンドリア画分8μLを混合し、暗所にて20分間室温で静置した。静置後、基底の膜ポテンシャルを得るためマイクロプレートリーダーで蛍光（励起波長 520 nm及び蛍光波長 570 nm）を測定した。0.1 mol/L コハク酸ナトリウム二塩基六水和物（バッファーBに溶解）20μLを添加し、6分後に蛍光を測定して最大膜ポテンシャルを得た。その後、試験化合物およびジメチルスルホキシドの混合物を2μLずつ添加し、直ちに混合して蛍光測定を開始した。最終の蛍光測定は、試験化合物添加10分後に行った。ジメチルスルホキシドのみの膜ポテンシャルの基底時及び最大の差を100%と設定し、これを50%低下させた濃度をＥＣ_５０として表した。これらの結果を表１０に示した。 Test example 2
Measurement of uncoupling activity 1) Preparation of rat liver-derived mitochondrial fraction Rat liver-derived mitochondrial fraction was obtained according to the method of Nissinen et al. (Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, P. 287-294). It was. That is, the liver is 4 volumes of ice-cold buffer A (0.25 mol / L sucrose, 2 mmol / L trishydroxymethylaminomethane-hydrochloric acid (pH 6.8) and 0.1 mmol / L disodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA) ) Was homogenized. The crude mitochondrial fraction was obtained as a supernatant after centrifugation at 1000 × g for 10 minutes at 4 ° C. This fraction was precipitated by centrifugation at 8200 × g for 10 minutes at 4 ° C., dispersed again in the same amount of buffer A, and centrifuged under the same conditions. The resulting precipitate was resuspended in buffer A to 10 mg protein / mL to obtain a mitochondrial fraction.
2) Measurement of uncoupling activity Measurement of uncoupling activity was carried out by modifying Haasio et al.'S method (Eur. J. Pharmacol., 2002, volume 453, pages 21-26). Buffer B (0.22 mol / L mannitol, 0.05 mol / L sucrose, 5 mmol / L potassium hydrochloride, 5 mmol / L potassium dihydrogen phosphate, 1 mmol / L EDTA, 3 mmol / L magnesium chloride, and 0.01 mol / L 3-morpholine Adjust the pH of the linopropane sulfonic acid mixture to 7.4 with potassium hydroxide), mix 150 μL with 20 μL of 0.3 mmol / L 2,8-dimethylphenosafranine (dissolved in safranin O, buffer B) and 8 μL of mitochondrial fraction. And allowed to stand at room temperature in the dark for 20 minutes. After standing, fluorescence (excitation wavelength: 520 nm and fluorescence wavelength: 570 nm) was measured with a microplate reader to obtain the basal membrane potential. 20 μL of 0.1 mol / L sodium succinate dibasic hexahydrate (dissolved in buffer B) was added, and fluorescence was measured after 6 minutes to obtain the maximum membrane potential. Thereafter, 2 μL each of the test compound and dimethyl sulfoxide mixture was added and immediately mixed to start fluorescence measurement. The final fluorescence measurement was performed 10 minutes after the addition of the test compound. When basement membrane potential dimethylsulfoxide only and the maximum difference was set to 100%, showing the concentration which reduced 50% as EC _50. These results are shown in Table 10.

これらの試験の結果、本発明の化合物は、トルカポンまたはエンタカポンに比べて極めて軽微な肝毒性しか示さないことが示唆された。   As a result of these tests, it was suggested that the compounds of the present invention show very little hepatotoxicity compared with tolcapone or entacapone.

本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。   Since the compound of the present invention has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression and hypertension. In particular, when the compound of the present invention and L-dopa are used in combination, the bioavailability of L-dopa can be increased, which is suitable for the treatment and prevention of Parkinson's disease.

<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。 <SEQ ID NO: 1>
SEQ ID NO: 1 is the sequence of recombinant human catechol-O-methyltransferase.
<SEQ ID NO: 2>
SEQ ID NO: 2 is a DNA sequence amplified using the primers of SEQ ID NOs: 3 and 4 to express the recombinant human catechol-O-methyltransferase of SEQ ID NO: 1.
<SEQ ID NO: 3>
SEQ ID NO: 3 is the sequence of the 5 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
<SEQ ID NO: 4>
SEQ ID NO: 4 is the sequence of the 3 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.

Claims (3)

一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ ^３ は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）−Ａ^１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、または
ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ^２−ＮＲ^１５Ｒ^１６であり；
Ｒ^４は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）ハロゲン原子、または
ｂ）ハロＣ _１−６ アルキル基であり；
Ｒ ^１３ およびＲ^１４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ _１−６ アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６ アルキル基、ハロＣ _１−６ アルキル基、およびＣ _１−６ アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｇ）（Ｃ _１−６ アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）シクロアルキルカルボニル基、
ｉ）Ｃ _１−６ アルコキシ−Ｃ _１−６ アルキル基、または
ｊ）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ _１−６ アルキル基を表すか、
あるいはＲ^１３およびＲ^１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ^１５は、Ｃ _１−６ アルキル基であり；
Ｒ^１６は、シクロアルキルカルボニル基であり；
Ａ ^１ は、Ｃ _１−６ 飽和炭化水素鎖、Ｃ _２−４ 不飽和炭化水素鎖、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａ^２は、Ｃ _１−６ 飽和炭化水素鎖である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 Formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² are each a hydrogen atom;
R ³ represents the following a) or b):
^a) it is a ^{-A 1 -C (O) NR 13} R 14 or ^{b) -C (O) -A 2} -NR 15 R 16,;
R ⁴ represents the following a) or b):
a) a halogen atom or b) halo C _1-6 alkyl group;
R ¹³ and R ¹⁴ are each independently the following a) to j):
a) a hydrogen atom,
b) a C _1-6 alkyl group,
c) a cycloalkyl group,
d) a bridged cyclic hydrocarbon group,
e) a heterocycloalkyl group,
f) unsubstituted or group consisting of: a ring with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, and a C _1-6 alkoxy group A heteroaryl group substituted with
g) (C _1-6 alkyl) -C (O)-
h) a cycloalkylcarbonyl group,
i) a C _1-6 alkoxy- C _1-6 alkyl group, or j) a cycloalkyl-NHC (O) -C _1-6 alkyl group,
Or R ¹³ and R ¹⁴ together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group;
R ¹⁵ is a C _1-6 alkyl group;
R ¹⁶ is a cycloalkylcarbonyl group ;
A ¹ is a C _1-6 saturated hydrocarbon chain , a C _2-4 unsaturated hydrocarbon chain , or —C (O) —;
A ² is a C _1-6 saturated hydrocarbon chain ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. Ｒ^４が、ハロＣ _１−６ アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R ⁴ is a halo C _1-6 alkyl group, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein. 以下からなる群：
シクロプロパンカルボン酸[２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−２−オキソエチル]メチルアミド；および
Ｎ−シクロヘキシル−２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The group consisting of:
Cyclopropanecarboxylic acid [2- (3,4-dihydroxy-2-nitro-6-trifluoromethylphenyl) -2-oxoethyl] methylamide; and N-cyclohexyl-2- (3,4-dihydroxy-2-nitro- 6-trifluoromethylphenyl) -N-methyl-2- oxoacetamide,
Compound or the pharmaceutically acceptable salt is selected from.