JP2007535488A - 複素環アミド化合物及びmmp−13阻害剤としてのその用途 - Google Patents
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Abstract
式
[式中、A環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、B環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ZはNまたはNR1(R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。)であり、- - - は単結合または二重結合であり、R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Xは置換されていてもよい原子数1ないし6のスペーサーであり、C環は(1)置換されていてもよい同素環または(2)式
(X’はS、O、SOまたはCH2である。)で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、B環およびC環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドを除く。]で表される化合物またはその塩である。
【選択図】なし
Description
また国際公開第2003/91224号には、
(1)式
(2)式
(3)A環が
である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(4)A環が
(5)B環が置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含む5または6員の単環式複素環である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(6)B環が置換されていてもよいベンゼン環である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(7)式
である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(8)式
(9)式
(10)B環の置換基が、(1) C1−6アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシで置換されたC1−6アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリール−アミノカルボニルで置換されたC1−6アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシで置換されたC1−6アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいC7−16アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)C7−16アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる上記(1)記載の化合物またはその塩、
(11)式
(12)Xが置換されていてもよい、式 −(CH2)n−X1−(CH2)m−[式中、X1はO、NR3(R3は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。)、SO2またはCH2であり、nおよびmはそれぞれ0ないし3の整数であり、n+m<6である。]で表される基である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(13)Xが置換されていてもよいメチレン基である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(14)C環が置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(15)4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩、
(16)上記(1)記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
(17)上記(1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬、
(18)変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である上記(17)記載の医薬、
(19)[1]式
式
[2]式
を含む、上記(1)記載の化合物またはその塩の製造方法、
(20)式
(21)マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−13(MMP−13)である上記(20)記載の阻害剤、
(22)哺乳動物に対して式
(23)マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
さらに、式[I]で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式[I]で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
(1)「A環(A’環)」
A環(A’環)は、置換されていてもよい含窒素複素環であり、ZはNまたはNR1(R1は水素原子または(3)で後述する置換されていてもよい炭化水素基である。)である。
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ニトロ基、
(v)ホルミル基、
(vi)置換されていてもよいアミノ基(例えば、後述(vii)の置換されていてもよいアルキル基、後述(viii)の置換されていてもよいアリール基、後述(ix)の置換されていてもよいアルコキシ基、後述(xii)の置換されていてもよいカルボニル基、後述(xvi)の置換されていてもよいスルホニル基、後述(xvii)の置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、後述(xviii)の置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、ホルミル基などで置換されていてもよいアミノ基、環状アミノ基など、具体的には、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC7−16アラルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、C6−14アリールオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、または置換されていてもよいアルキル基でモノ−またはジ−置換されたアミノ基(具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ基)、ピリミジニルメチルアミノ基)、環状アミノ基(例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を1ないし3個含有していてもよい5ないし8員の環状アミノ基(例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ基など)、アルコキシ−カルボニルアミノ基(例えば、エトキシカルボニルアミノ基などのC1−6アルコキシカルボニルアミノ基など)、アリール−カルボニルアミノ基(例えば、ベンゾイルアミノ基などのC6−14アリール−カルボニルアミノ基など)、C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ基)、
(vii)置換されていてもよいアルキル基(例えば、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアリール基、アルコキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、複素環基、複素環−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいウレイド基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル−カルボニル基、アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、N−アルキル−N−アラルキルアミノ基、アラルキルチオ基、アジド基などで置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基など)、
より具体的には
(a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基、シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3−8シクロアルキル基など)、
(b) ハロゲン化されたC1−6アルキル基またはハロゲン化されたC3−8シクロアルキル基(例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピルなど)、
(c) アミノ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アミノメチル、2−アミノエチル基など)、
(d) モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル基など)、
(e) カルボキシル基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など)、
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルメチル基など)、
(g) ヒドロキシ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など)、
(h) ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基などを有していてもよいC6−14アリール基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ベンジルなど)、
(i) C1−6アルコキシ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど)、
(j) ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基などを有していてもよいC7−16アラルキルオキシ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ベンジルオキシメチルなど)、
(k) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど)、
(l) C1−6アルキルスルホニルアミノ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メチルスルホニルアミノメチルなど)、
(m) C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、エトキシカルボニルアミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など)、
(n) C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メトキシカルボニルカルボニルアミノメチル基など)、
(o) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アセチルオキシメチル基など)、
(p) 複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する3ないし12員、好ましくは5または6員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基)でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、2−フリルメチル基など)、
(q)複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する3ないし12員、好ましくは5または6員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基)−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基、
(r) (1)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、(2)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル、(3)置換されていてもよいC6−14アリール基(例えば、後述(viii)の置換されていてもよいC6−14アリール基)で置換されていてもよいウレイド基でそれぞれ置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基、
(s) ニトロ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ニトロメチル、2−ニトロエチル等)、
(t) シアノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、シアノメチル、2−シアノエチル等)、
(u) C1−6アルキル−カルボニルで置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アセチルメチル等)、
(v) C1−6アルキルチオで置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メチルチオ等)、
(w) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリール−アミノカルボニル基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、フェニルアミノカルボニルメチル等)、
(x) カルボキシル基またはC1−6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ベンゾイルアミノメチル等)、
(y) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、フェノキシメチル等)、
(z) ヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ベンゾイルオキシメチル等)、
(aa) N−C1−6アルキル−N−C7−14アラルキルアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、N−ベンジル−N−メチルアミノメチル等)、
(bb) C7−16アラルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ベンジルチオメチル等)、
(ee) アジド基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アジドメチル等)、など、
(viii)置換されていてもよいC6−14アリール基(例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、C6−14アリール基、C1−3アルキレンジオキシ基、C1−6アルキル−ウレイド基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよいC6−14アリール基)、
(ix)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;カルボキシル基;ホルミル基;C1−6アルキル−カルボニル基;C1−6アルコキシ−カルボニル基;アミノ;モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基;C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキルカルバモイル基;C6−14アリール基;C3−7シクロアルキル基;C7−16アラルキルオキシ基;C1−6アルコキシ基またはC1−6アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基;カルボキシ基またはカルボニル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基;およびC6−14アリールカルボニル基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基)、
(x)置換オキシ基(例えば、置換されていてもよいアラルキルオキシ基(例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、C1−6アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、C1−3アルキレンジオキシおよびC6−14アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基)、置換されていてもよいアリールオキシ基(例えば、ハロゲン原子;シアノ基;ヒドロキシ基;ニトロ基;カルボキシル基;カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルキル基;カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;ホルミル基;C1−6アルキル−カルボニル基;アミノ基;モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基;C1−6アルコキシカルボニル基;カルバモイル基;ヒドロキシまたはC1−6アルコキシを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基;C1−6アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基;および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいフェノキシ、ナフチルオキシ基などのC6−14アリールオキシ基など)、アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキシ基(例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−カルボニルオキシ基など)、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのC1−6アルキル−カルボニルオキシ基など)、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、複素環基−オキシ基(複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する3ないし12員、好ましくは5または6員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基など)、
(xi)カルボキシル基、
(xii)置換されていてもよいカルボニル基(例えば、アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのC1−6アルコキシ−カルボニル基など)、アラルキルオキシ−カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基などのC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基など)、アリールオキシ−カルボニル基(例えば、フェノキシカルボニル基などのC6−14アリールオキシ−カルボニル基など)、C6−14アリールオキシ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル基(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのC1−6アルキル−カルボニル基など)、シクロアルキルカルボニル基(例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基などのC3−8シクロアルキル−カルボニル基など)、アリール−カルボニル基(例えば、ベンゾイルなどのC6−14アリール−カルボニル基など)、アラルキル−カルボニル基(例えば、ベンジルカルボニルなどのC7−16アラルキル−カルボニル基など)、C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル−カルボニル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5または6員の芳香族複素環基−カルボニル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基−カルボニル基、C1−6アルコキシ−炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5または6員の芳香族複素環―カルボニル基、C1−6アルコキシ−炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環―カルボニル基)、
(xiii)置換されていてもよいカルバモイル基(例えば、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基)、カルボキシル基またはC1−6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ−またはジ−アラルキル−カルバモイル基(例えば、ベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基)など)、
(xiv)チオール基、
(xv)置換基を有するチオール基(例えば、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C7−16アラルキルチオ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、モノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル−チオ基)、
(xvi)置換されていてもよいスルホニル基(例えば、C1−6アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどのC1−6アルキルスルホニル基など)、シクロアルキルスルホニル基(例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルなどのC3−8シクロアルキルスルホニル基など)、アリールスルホニル基(例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのC6−14アリールスルホニル基など)、アラルキルスルホニル基(例えば、ベンジルスルホニルなどのC7−15アラルキルスルホニル基など))、
(xvii)置換されていてもよい(例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、C6−14アリール基、C1−3アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基(窒素原子以外に硫黄原子、酸素原子などのヘテロ原子を1ないし3個含有していてもよい5ないし8員の環状アミノ基を含む。例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど)、
(xviii)置換されていてもよい(例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、C6−14アリール基、C1−3アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど)、
(xix) 置換されていてもよい(例えば、(1)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、(2)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル、および(3)置換されていてもよいC6−14アリール基(例えば、前述(viii)の置換されていてもよいC6−14アリール基で置換されていてもよい)から選ばれる置換基で置換されていてもよい)ウレイド基、
(xx) オキソ基などが用いられる。
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ニトロ基
(v)置換されていてもよいアミノ基(モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC7−16アラルキルアミノ基、C6−14アリールオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基およびC1−6アルキルスルホニルアミノ基等)、
(vi)置換されていてもよいアルキル基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(vii)置換されていてもよいC6−14アリール基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC6−14アリール基)、
(viii)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−7シクロアルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、カルボキシ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基およびC6−14アリールカルボニル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基)、
(ix)置換されていてもよいアラルキルオキシ基(例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、C1−6アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基)、
(x)チオール基、
(xi)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(xii)C7−16アラルキルチオ基、
(xiii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xiv)モノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル−チオ基
(xv)C1−6アルキルスルホニル基、
(xvi)カルバモイル基、
(xvii)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xviii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基などがあげられる。
なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基などが特に好ましい。
B環は、置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、B’環は、置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環である。
B’環で示される「同素環(炭素原子からなる環状炭化水素)」としては、例えば、3ないし14員の環状炭化水素などが挙げられ得、具体的には、例えば、C6−14アリール環、C3−10シクロアルカン(例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど)、C4−10シクロアルケン(例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテンなど)などが用いられる。
具体的には、前記した単環式同素環の他、インデン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、フェナントレンおよびこれらの誘導体(例えば、これらの(部分)水素化物など)などが用いられる。
好ましい単環式複素環としては、例えば、(i)炭素原子以外に窒素原子を1個または2個含有する6員の単環式含窒素複素環(例えば、ピリジン、ピラジン環など)または(ii)炭素原子以外に硫黄原子を1個含む5員の単環式含硫黄複素環(例えば、チオフェン環など)などが挙げられ得るが、特にチオフェン環が好ましい。
芳香族縮合複素環基としては、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、クマリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ナフチリジン、アクリジン、チアントレン、フェノキサジン、フェノチアジン、プリン、キサンチン、キサンテン、プテリジンなどの8ないし12員の芳香族縮合複素環(好ましくは、前記した5または6員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した5ないし6員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環)などが挙げられ得る。
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ニトロ基、
(v)置換されていてもよいアミノ基(例えば、(a)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、(b)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC7−16アラルキルアミノ基、(c)C6−14アリールオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、(d)C1−6アルキルスルホニルアミノ基および(e)C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基等)、
(vi)置換されていてもよいアルキル基(例えば、(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基、(c)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、(d)カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルキル−アミノカルボニル、シアノ基、ハロゲンまたはカルボキシル−C1−6アルキルで置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ、(e)カルボキシル基またはC1−6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいC6−14アリール−アミノカルボニル、(f)カルボキシル基またはC1−6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ、(g)カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ、(h)ヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ、(i)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキルアミノ、(j)N−C1−6アルキル−カルボニル−N−C7−16アラルキル−アミノ、(k)C7−16アラルキルチオ、(l)アジド基、(m)シアノ基、(n) C1−6アルコキシ−カルボニル、(o)ヒドロキシ基などで置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(vii)置換されていてもよいC6−14アリール基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、カルボキシル基などで置換されていてもよいC6−14アリール基)、
(viii)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)C3−7シクロアルキル基、(d)C7−16アラルキルオキシ基、(e)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、(f)カルボキシ基またはカルボニル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基および(g)C6−14アリールカルボニル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基)、
(ix)置換されていてもよいアラルキルオキシ基(例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、C1−6アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基)、
(x)置換されていてもよいアリールオキシ基(例えば、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)カルボキシル基、(d)カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルキル基、(e)カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、(f)アミノ基、(g)C1−6アルコキシカルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)ヒドロキシまたはC1−6アルコキシを有していていもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、(j)C1−6アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および(k)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基)、
(xi)チオール基、
(xii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(xiii)C7−16アラルキルチオ基、
(xiv)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xv)モノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル−チオ基、
(xvi)C1−6アルキルスルホニル基、
(xvii)カルバモイル基、
(xviii)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、
(xx)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、など
(xxi)カルボキシル基またはC1−6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルバモイル基、
(xxii)オキソ基などが挙げられ得る。
R1およびR2はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)上記の置換されていてもよいアミノ基(前述のA環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」と同様)、
(v)上記の置換されていてもよいアルキル基(「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアルキル基」と同様)、
(vi)上記の置換されていてもよいアラルキルオキシ基(「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアラルキルオキシ基」と同様)、
(vii)上記の置換されていてもよいC6−14アリール基(前述のA環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいC6−14アリール基」と同様)、
(viii)上記の置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(前述のA環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」と同様)、
(ix)チオール基、
(x)C1−6アルキルチオ基、
(xi)C7−16アラルキルチオ基、
(xii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xiii)C1−6アルキルスルホニル基、
(xiv)カルバモイル基、
(xv)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xvi)上記のモノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル−チオ基、
(xvii)ニトロ基、
(xviii)カルボキシル基、
(xix)C1−6アルコキシ−カルボニル基および
(xx)C1−6アルキル−カルボニル基などが挙げられ得る。
「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、前記した「置換されていてもよいアルキル基」の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)などが用いられる。
R1およびR2としては、特に水素原子が好ましい。
より具体的には、式
が好ましく、特に
さらに、
特に好ましい態様として、
Xは置換されていてもよい原子数1ないし6のスペーサーであり、Yは結合手または置換されていてもよい原子数1ないし6のスペーサーである。
式[I]の
Rx1〜Rx4で示される「置換基」としては、前記R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどに加えて、オキソ基、チオキソ基なども含まれ得る。
C環は(1)置換されていてもよい同素環または(2)式
で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、C’環は置換されていてもよい同素環または複素環である。
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ホルミル基、
(vi)置換されていてもよいアミノ基(例えば、C1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例えば、エトキシカルボニルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル−カルボニルおよび炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基;アルキル基でモノ−またはジ−置換されたアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ基);ホルミルアミノ基、ピリミジニルメチルアミノ基など)、環状アミノ基(例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を1ないし3個含有していてもよい5ないし8員の環状アミノ基(例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など)など)、アリール−カルボニルアミノ基(例えば、ベンゾイルアミノ基などのC6−14アリール−カルボニルアミノ基など)、アルキルスルホニルアミノ基(例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ基などのC1−6アルキルスルホニルアミノ基など)、
(v)置換されていてもよいアルキル基(例えば、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アリール基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、複素環基、アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基、アルキルウレイド基および複素環−カルボニルアミノ基などで置換されていてもよいアルキル基またはシクロアルキル基など)、
より具体的には、
(a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基またはシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3−8シクロアルキル基など)、
(b)ハロゲン化されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピルなど)、
(c) それぞれアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アミノメチル、2−アミノエチル基など)、
(d) それぞれモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル基など)、
(e)それぞれカルボキシル基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など)、
(f) それぞれC1−6アルコキシ−カルボニル基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルメチル基など)、
(g) それぞれヒドロキシ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など)、
(h)それぞれC6−14アリール基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ベンジルなど)、
(i)それぞれC1−6アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基、
(j) それぞれC7−16アラルキルオキシ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、ベンジルオキシメチルなど)、
(k) それぞれC1−6アルキル−カルボニルアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど)、
(l) それぞれC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、エトキシカルボニルアミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など)、
(m) それぞれC1−6アルキル−カルボニルオキシ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、アセチルオキシメチル基など)、
(n) それぞれ複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含有する5または6員芳香族複素環基)で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基(例えば、2−フリルメチル基など)、
(o)それぞれC1−6アルキルスルホニルアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基、
(p)それぞれウレイド基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基、
(q)それぞれC1−6アルキル−ウレイド基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基、
(r)それぞれ複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する3ないし12員、好ましくは5または6員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基)−カルボニルアミノ基で置換されたC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基など、
(vi)置換されていてもよいアリール基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、およびC1−6アルキル−ウレイド基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基)、
(vii)C1−6アルコキシで置換されていてもよいC7−16アラルキル基、
(viii)置換されていてもよいアルコキシ基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルボキシル、C1−6アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基およびC1−6アルキルを有していてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基)、
(ix)それぞれ置換されていてもよい、アリールオキシ基(例えば、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選ばれる置換基などで置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基)、アラルキルオキシ基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、C1−3アルキレンジオキシおよびC6−14アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基)、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環オキシ基、ホルミルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキシ基(例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−カルボニルオキシ基など)、アルキルカルボニルオキシ基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのC1−6アルキル−カルボニルオキシ基など)、
(x)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど)、
(xi)置換されていてもよい(例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、C6−14アリール基、C1−3アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい)、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基(例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど)、
(xii)置換されていてもよいチオール基(例えば、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基(例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどの、フッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(特にC1−4アルキルチオ基)など))、
(xiii)カルボキシル基、
(xiv)置換されていてもよいカルボニル基(例えば、アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのC1−6アルコキシ−カルボニル基など)、アラルキルオキシ−カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基などのC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基など)、アリールオキシ−カルボニル基(例えば、フェノキシカルボニル基などのC6−14アリールオキシ−カルボニル基など)、アルキルカルボニル基(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのC1−6アルキル−カルボニル基など)、シクロアルキルカルボニル基(例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基などのC3−8シクロアルキル−カルボニル基など)、アリール−カルボニル基(例えば、ベンゾイル基などのC6−14アリール−カルボニル基など)、
(xv)置換されていてもよいカルバモイル基(例えば、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基など))、
(xvi)置換されていてもよいスルホニル基(例えば、アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などのC1−6アルキルスルホニル基など)、シクロアルキルスルホニル基(例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル基などのC3−8シクロアルキルスルホニル基など)、アリールスルホニル基(例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル基などのC6−14アリールスルホニル基など)、アラルキルスルホニル基(例えば、ベンジルスルホニル基などのC7−15アラルキルスルホニル基など))、
(xvii)C1−6アルキル−ウレイド基(例、メチルウレイド)、
(xviii)ニトロ基
などが好ましく、
さらには、
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)置換されていてもよいアミノ基(例えば、C1−6アルコキシを有していてもよいC1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル−カルボニルおよび炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基;モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基)、
(iv)置換されていてもよいアルキル基(例えば、ハロゲン原子、アミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基およびC1−6アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(v)置換されていてもよいアリール基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、C1−6アルコキシ、カルボキシルおよびC1−6アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基)、
(vi)C1−6アルコキシで置換されていてもよいC7−16アラルキル基、
(vii)置換されていてもよいアルコキシ基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルボキシル、C1−6アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基およびC1−6アルキルを有していてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基)、
(viii)置換されていてもよいアリールオキシ基(例えば、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選ばれる置換基などで置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基)、
(ix)置換されていてもよいアラルキルオキシ基(例えば、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、C1−3アルキレンジオキシおよびC6−14アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基)、
(x)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−オキシ基、
(xi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、
(xii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、
(xiii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(xiv)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、
(xv)ニトロ基
などが好ましい。
なかでも、特に、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基などがより好ましい。
(1−1)式
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)(a)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基、(b)C6−14アリールオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基および(c)C1−6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(vi)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基、(c)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基および(d)カルボキシル基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)C6−14アリール基、
(viii)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)C3−7シクロアルキル基、(d)C7−16アラルキルオキシ基、(e)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個有する5ないし8員の芳香族複素環基、(f)カルボキシ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基および(g)C6−14アリールカルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(ix)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)カルボキシル基、(d)カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルキル基、(e)カルボキシル基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、(f)アミノ基、(g)C1−6アルコキシカルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、(j)C1−6アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および(k)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、
(x)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、
(xi)チオール基、
(xii)C1−6アルキルチオ基、
(xiii)C7−16アラルキルチオ基
(xiv)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xv)C1−6アルキルスルホニル基、
(xvi)カルバモイル基、
(xvii)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xviii)モノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル−チオ基、
(xix)ニトロ基または
(xx)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基であり、
C’環は、
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)(a)C1−6アルコキシを有していてもよいC1−6アルキル、(b)C1−6アルキル−カルボニル、(c)C1−6アルキルスルホニル、(d)C1−6アルコキシ−カルボニル、(e)C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル、(f)C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル−カルボニルおよび(g)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルキル−カルボニルアミノ、(c)C1−6アルキルスルホニルアミノ、(d)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個有する5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、(e)C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基、(f)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個有する5ないし8員の芳香族複素環−カルボニルアミノ、(g)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(v)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、(c)C1−6アルコキシおよび(d)カルボキシルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(vi)C1−6アルコキシで置換されていてもよいC7−16アラルキル基、
(vii)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ、(c)C1−6アルコキシ−カルボニル、(d)カルボキシル、(e)C1−6アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、(f)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基および(g)C1−6アルキルを有していてもよいカルバモイルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(viii)(a)ハロゲン原子および(b)C1−6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(ix)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、(c)C1−6アルコキシおよび(d)カルボキシルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(x)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ、(c)C1−3アルキレンジオキシおよび(d)C6−14アリールから選ばれる置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、
(xi)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−オキシ基、
(xii)ハロゲン原子を有していてもよいC6−14アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、
(xiii)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、
(xiv)C1−6アルコキシ−カルボニル基および
(xv)C1−6アルキルウレイド基
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、C6−14アリール環または窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の複素環基であり、
で表される化合物、または
(1−2)式
(i)水素原子、
(ii)カルボキシルを有していてもよいC7−16アラルキルオキシ、カルボキシル基を有していてもよいC6−14アリール−アミノカルボニルまたはカルボキシルを有していてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノで置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)カルボキシルを有していてもよいC6−14アリール基、
(iv)カルボキシルを有していてもよいC7−16アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または
(v)C7−16アラルキルカルボニルで置換されていてもよいアミノ基であり、
C’’環は、
(i)(a)ハロゲン原子、(b)炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環またはハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ、(c)ハロゲン原子またはC1−6アルキルチオを有していてもよいC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい、C6−14アリール環または、
(ii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の非芳香族複素環を有していてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する5ないし8員の芳香族複素環基である、
で表される化合物、
さらには、
(2)実施例1〜415の化合物などが好ましく用いられる。
さらに、式[I]で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式[I]で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
式[I]で表される化合物またはその塩およびその原料化合物は、自体公知の方法によって、例えば、以下のスキームに示される方法などによって製造できる。以下、「室温」は通常0ないし30℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物[I]の塩と同様のものなどがあげられ得る。
各工程で得られた化合物は、反応混合物のままか粗製物として次の反応に用いることができる。これら化合物は、常法に従って反応混合物から単離することもでき、また、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[スキーム1]
(工程1)
化合物[II]を化合物[III]でアミド化して化合物[I]を得る。
ここで、式[II]で表される化合物中のLで表される脱離基としては、例えば、アルコキシ基(メトキシ、エトキシなどのC1−6アルコキシ基)、置換されていてもよいアラルキルオキシ基(ベンジル基、p-ニトロベンジルオキシ基などのニトロ基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基)、ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素など)、置換スルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどの、C1−6アルキルスルホニルオキシ基またはC1−6アルキルで置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基)、アシルオキシ基(アセトキシ、ベンゾイルオキシなどの、C1−6アルカノイルオキシ基またはC6−14アリールカルボニルオキシ基)、ヘテロ環あるいはアリール基(コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、4−ニトロフェニルなど)で置換されたオキシ基などがあげられ得る。本反応においては、式[II]で表される化合物またはそれらの塩1モルに対して式[III]で表される化合物またはその塩が1ないし10モル、好ましくは1ないし5モル用いられる。
[スキーム2]
Q1またはQ2で示されるアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどのC1−6アルコキシ基などが用いられる。
(工程2)
Q1がNH2である場合、化合物[IV]と化合物[V]とから、自体公知の方法に準じて目的化合物を製造することができる。ここで、式[V]で表される化合物またはその塩を、式[IV]で表される化合物またはそれらの塩1モルに対して1ないし10モル、好ましくは1ないし5モル用いることができ、溶媒としては、上記工程1で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
(工程3)
Q1がアルコキシである化合物は、化合物[IV]と化合物[Va]とから、自体公知の方法に準じて製造することができる。ここで、式[Va]で表される化合物またはその塩を、式[IV]で表される化合物またはそれらの塩1モルに対して1ないし10モル、好ましくは1ないし5モル用いることができる。溶媒としては、上記工程1で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
(工程4および工程5)
化合物[IV]のアミノ基をアシル化し、得られた化合物[VI]を酸あるいは塩基存在下に環化させることによって、目的化合物を製造することができる。化合物[IV]から化合物[VI]へのアシル化反応の溶媒としては、上記工程で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
化合物[VI]から化合物[IIa]への環化反応の溶媒としては、上記工程1で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
(工程6および工程7)
L1がOHである場合、化合物[IV]を環化してオキサジン環化合物[VII]を得、化合物[VII]をアンモニアまたはアンモニウム塩で処理して化合物[IIa]を得る。化合物[IV]から化合物[VII]へのオキサジン環化反応の溶媒としては、上記工程1で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
化合物[VII]から縮合ピリミジン化合物[IIa]を得る反応のための溶媒としては、上記工程1で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
[スキーム6]
(工程8)
脱離基L2としては、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など)、アルコキシ基(メトキシ、エトキシなどのC1−6アルコキシ基)、アシル基(アセチル、ベンゾイルなどの、C1−6アルカノイル基またはC6−14アリールカルボニル基)などが挙げられ得る。求核剤としては、アミン、アルコキシドや炭素求核剤を挙げることができる。
本反応において、式[VIII]で表される化合物またはその塩は、式[Ib]で表される化合物またはそれらの塩1モルに対して1ないし10モル、好ましくは1ないし5モルの量で用いられ得る。反応溶媒としては、上記工程で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
[スキーム7]
(工程9)
縮合ピリジン環化合物[IIa]は、化合物[IX]と化合物[X]とから製造することができる。
本反応においては、式[X]で表される化合物またはその塩は、式[IX]で表される化合物またはそれらの塩1モルに対して1ないし10モル、好ましくは1ないし5モルの量で用いられ得る。反応溶媒としては、上記工程1で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
化合物[I]は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
また、化合物[I]のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」、第7巻(分子設計)、163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物[I]に変換される化合物であってもよい。
また、本発明の化合物[I]は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたMMP阻害作用、特にMMP−13阻害作用を有する本発明の化合物[I]は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど)に対する総てのMMP関連疾患、例えば、関節疾患(例えば、変形関節症、関節リウマチ(慢性関節リウマチ)など)、骨粗鬆症、癌(例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌(舌癌、咽頭癌、喉頭癌)、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌(子宮体癌、子宮頸癌)、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍など)、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収(ページェット病など)、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、自己免疫疾患(クローン病、シェーグレン病など)、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として、特に変形性関節症または関節リウマチの予防、治療薬として有用である。
注射剤にリン酸またはその塩が含まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあるいはリン酸カリウムの濃度は、約0.1mMないし500mMであり、好ましくは約1mMないし100mMである。
(ii)疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬としては、例えば、メソトレキセイト、レフルノミド、プログラフ、スルファサラジン、D−ペニシラミン、経口金剤、T細胞分化調節薬等が挙げられる。
(iii)生物製剤としては、例えば、モノクロナール抗体(例、抗TNF−α抗体、抗IL−12抗体、抗IL−6抗体、抗ICAM−I抗体、抗CD4抗体等)、可溶性レセプター(例、可溶性TNF−αレセプター等)、タンパク性リガンド(IL−1レセプターアンタゴニスト等)が挙げられる。
(iv)鎮痛剤および消炎剤としては、例えば、中枢性鎮痛剤(例、モルフィン、コデイン、ペンタゾシン等)、ステロイド剤(例、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等)、消炎酵素剤(例、ブロメルシン、リゾチーム、プロクターゼ等)が挙げられる。
(v)骨疾患(例えば、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等)治療薬としては、例えば、カルシウム製剤(例、炭酸カルシウム等)、カルシトニン製剤、ビタミンD製剤(例、アルファカルシドール等)、性ホルモン類(例、エストロゲン、エストラジオール等)、プロスタグランジンA1、ビスホスホン酸類、イプリフラボン類、フッ素化合物(例、フッ化ナトリウム等)、ビタミンK2、骨形成タンパク(BMP)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF−β)、インスリン様成長因子−1および2(IGF−1および−2)、副甲状腺ホルモン(PTH)等が挙げられる。
(vi)p38MAPキナーゼ阻害薬および/またはTNF−α産生阻害薬としては、例えば、WO98/57966、WO98/56377、WO98/25619、WO98/07425、WO98/06715、US5739143、WO97/35855、WO97/33883、WO97/32583、WO97/25048、WO97/25046、WO96/10143、WO96/21654、WO95/07922、WO00/09525、WO99/17776、WO99/01131、WO98/28292、WO97/25047、WO97/25045、US5658903、WO96/21452、WO99/18942、US5756499、US5864036、US6046208、US5716955、US5811549、US5670527、US5969184、WO00/31072、WO00/31063、WO00/20402、WO00/18738、WO00/17175、WO00/12497、WO00/12074、WO00/07991、WO00/07980、WO00/02561、US6096711、WO99/64400、WO99/61440、WO99/59959、WO99/58523、WO99/58502、WO99/57101、WO99/32111、WO99/32110、WO99/26657、WO99/20624、WO99/18942、WO99/15164、WO99/00357、WO98/52940、WO98/52937、WO98/52558、WO98/06715、WO97/22256、WO96/21452、WO00/43366、WO00/42003、WO00/42002、WO00/41698、WO00/41505、WO00/40243、WO00/34303、WO00/25791、WO00/17204、WO00/10563、US6080546、WO99/61426、WO99/32463、WO99/32121、WO99/17776、WO98/28292、WO98/27098、WO98/25619、WO98/20868、WO97/35855、WO97/32583、WO97/25048、WO97/25047、WO97/25046、WO97/25045、US5658903、WO96/40143、WO96/21654、WO00/55153、WO00/55120、WO00/26209、US6046208、US5756499、US5864036、特開2000−86657、WO99/59960、WO99/21859、WO99/03837、WO99/01449、WO99/01136、WO99/01130、US5905089、WO98/57966、WO98/52941、WO98/47899、WO98/07425、WO97/33883、WO00/42213、WO99/58128、WO00/04025、WO00/40235、WO00/31106、WO97/46228、WO00/59904、WO00/42003、WO00/42002、WO00/41698、WO00/10563、WO00/64894、WO99/61426、WO99/32463、US6002008、WO98/43960、WO98/27098、WO97/35856、WO97/35855、WO96/22985および特開昭61−145167号の公報に記載の化合物等が挙げられる。
(vii)JNK阻害薬としては、例えば、WO00/35906、WO00/35909、WO00/35921、WO00/64872、WO00/75118およびWO02/62792の公報に記載の化合物等が挙げられる。
(viii)抗癌剤としては、例えば、6−O−(N−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等が挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における化合物[I]の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし約50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし約20重量%である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし約50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし約20重量%である。
本発明の併用剤中に存在する担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%である。
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド、THF: テトラヒドロフラン、EtOH: エタノール、DMA: N,N−ジメチルアセトアミド、CDCl3: 重クロロホルム、DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド、Hz: ヘルツ、J: カップリング定数、m: マルチプレット、q: クワルテット、t: トリプレット、d: ダブレット、s: シングレット、br: ブロード、dd: ダブルダブレット、dq: ダブルクワルテット。
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7等に記載の方法で得られる4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.42 g, 6.53 mmol)のTHF(25 mL)溶液に3-メトキシベンジルアミン(1.19 g, 8.71 mmol)およびトリエチルアミン(1.1 mL, 7.89 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%炭酸カリウム水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をエタノール-ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物(1.09 g, 54%)を得た。
融点:186-189℃
実施例2
N-({6-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに1-{6-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-3-イル}メタンアミン (WO 2003091242 A1等に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:208-209℃
4-オキソ-N-{[4-(フェニルオキシ)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フェノキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:178-179℃
4-オキソ-N-{[3-(フェニルオキシ)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-フェノキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:189-190℃
N-(ビフェニル-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:210-211℃
N-(ビフェニル-3-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:175-176℃
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:211-214℃
N-(ビフェニル-2-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:182-183℃
4-オキソ-N-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:198-200℃
4-オキソ-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:224-225℃
N-[(3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-メチルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:184-185℃
N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:234-235℃
N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン(Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:186-189℃
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:169-172℃
N-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩
実施例53で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル(1.50g, 3.67 mmol)を4N塩化水素/酢酸エチル中で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末(1.25 g, 99%)として得た。
融点:287-290℃
N-[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例47で得た[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:166-167℃
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:167-168℃
N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:154-155℃
N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例79で得た4-(アミノメチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:189-191℃
4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:215-216℃
N-[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例33で得た[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:196-197℃
N-[(2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例81で得た4-(アミノメチル)-N-[3-(エチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:149-150℃
N-{[2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例83で得た4-(アミノメチル)-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:162-163℃
4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例77で得た{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:255-257℃
N-({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例37で得た({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:162-163℃
4-オキソ-N-({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例49で得た({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:179-180℃
N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:204-205℃
N-[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例73で得た[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:190-191℃
4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:161℃
N-[(3-モルホリン-4-イルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例94で得た1-(3-モルホリン-4-イルフェニル)メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:253-254℃
N-[(3-シアノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)ベンゾニトリル(FR 1582452等に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:232℃
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:196-197℃
4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:176-178℃
N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例57で得た{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:192-195℃
4-オキソ-N-{[3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例93で得た6-[3-(アミノメチル)フェニル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを用い、当該化合物を合成した。
融点:299-300℃
N-{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例55で得た{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:148-149℃
N-({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例59で得た({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:176-177℃
N-[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例51で得た[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:179-180℃
N-[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例53で得た[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:212-213℃
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例67で得た({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:166-171℃
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例65で得た({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:186-188℃
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例63で得た({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:230-231℃
N-[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例41で得た[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:176-179℃
N-[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例43で得た[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:198-202℃
N-({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例61で得た({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:209-211℃
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:153-157℃
N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン(WO03/029224 A1記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:190-194℃
N-(4-モルホリン-4-イルブチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(4-アミノブチル)モルホリン(Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(24), 3915-3925に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:114-117℃
N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりにN-(3-アミノプロピル)モルホリンを用い、当該化合物を合成した。
融点:163-164℃
N-{2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-(3-メトキシフェニル)エチルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:143-148℃
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点:181℃
5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例91で得た5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点:133-134℃
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりにN-[3-(アミノメチル)ベンジル]カルバミン酸tert-ブチルを用い、当該化合物を合成した。
融点:180-183℃
実施例54
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:177-179℃
6-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:192-194℃
6-フルオロ-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:187-189℃
6-フルオロ-N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:179-184℃
6-フルオロ-N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:134-135℃
6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:181-183℃
6-フルオロ-4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:173-175℃
6-フルオロ-N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:216-217℃
6-フルオロ-4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:169-170℃
6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:180-184℃
6-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン(Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:171-173℃
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:199-201℃
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点:175-176℃
実施例67
6-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:174-176℃
6-(メチルオキシ)-N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:223-226℃
6-(メチルオキシ)-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:221-223℃
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:226-228℃
6-(メチルオキシ)-N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:161-163℃
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:200-202℃
6-(メチルオキシ) -4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:214-215℃
N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:206-207℃
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:181℃
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:218-220℃
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:201-202℃
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:211-213℃
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点:184-185℃
3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(Pharmazie (1967), 22(9), 465-70等に記載の方法で合成)を用いて、当該化合物を合成した。
融点:224-226℃
4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩を用いて、当該化合物を合成した。
融点:232-234℃
5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例91で得た5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点:141-142℃
実施例83
6-クロロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:203-206℃
6-クロロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:190-194℃
6-クロロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン(WO03/029224 A1記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:206-208℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、参考例95で得た6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを用い、当該化合物を合成した。
融点:174-180℃
実施例87
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:175-177℃
6-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:190-192℃
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:171-173℃
実施例90
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:184-186℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:186-187℃
実施例92
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:195-197℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:156-159℃
以下の実施例94および実施例95は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例12で得た5-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
5-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:188-190℃
5-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:189-192℃
実施例96
7-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:228-230℃
7-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:208-210℃
実施例98
8-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:238-239℃
8-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:194-196℃
実施例100
6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:223-225℃
6-アミノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:250-252℃
実施例102
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:179-182℃
4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:204-206℃
実施例104
6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:219-220℃
6-ヨード-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:204-207℃
実施例106
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:150-151℃
4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:172-174℃
実施例108
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:150-152℃
5-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:164-165℃
実施例110
5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:159-161℃
5-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:187-189℃
5-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン(Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:189-191℃
実施例113
5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:189-191℃
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:198-199℃
5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン(Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:214-216℃
実施例116
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:126-129℃
6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:186-189℃
6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例21で得た6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸メチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た。
融点:132-134℃
実施例119
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:218-222℃
6-シアノ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン(WO03/029224 A1記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点:242-244℃
2-{[6,7-ビス(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]カルボニル}キナゾリン-4(3H)-オン
Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(1), 44-8等に記載の方法で得られる4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸(150 mg, 0.788 mmol)のTHF(4 mL)懸濁液に塩化オキザリル(103 μL, 1.18 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣を再びTHF(4 mL)に懸濁し、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(136 mg, 0.946 mmol)およびトリエチルアミン(241 μL, 1.73 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸で3回そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣を分取TLCで精製し、標題化合物(8.2 mg, 2.8%)を無色固体として得た。
融点:104-105℃
2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに4-フェニルピペリジンを用い標題化合物を得た。
融点:151-152℃
2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに1-フェニルピペラジンを用い標題化合物を得た。
融点:217-218℃
2-{[4-(フェニルオキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに4-フェノキシ-ピペリジンを用い標題化合物を得た。
融点:154-155℃
N-({3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.340 mmol)のTHF(2 mL)溶液に塩化メタンスルホニル(31.6 μL)およびトリエチルアミン(56.8 μL, 0.408 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下で溶媒を留去し、得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物(112 mg, 88%)を白色粉末として得た。
融点:240-248℃
N-[(3-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびメチルイソシアナートから標題化合物を得た。
融点:331-332℃
N-{[3-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化アセチルから標題化合物を得た。
融点:260-265℃
オキソ{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}酢酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびクロロ(オキソ)酢酸メチルから標題化合物を得た。
融点:228-229℃
3-オキソ-3-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}プロパン酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルから標題化合物を得た。
融点:211-212℃
[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルバミン酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびクロロギ酸メチルから標題化合物を得た。
融点:262-263℃
N-[(3-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化メタンスルホニルから標題化合物を得た。
融点:194℃
N-{[3-({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびメチルイソシアナートから標題化合物を得た。
融点:228-229℃
N-({3-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化アセチルから標題化合物を得た。
融点:242-257℃
オキソ({[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}アミノ)酢酸メチル
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびクロロ(オキソ)酢酸メチルから標題化合物を得た。
融点:193-194℃
4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化テトラヒドロフラン-3-カルボニル(Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92等に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点:225℃
N-({3-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化フラン-3-カルボニル(US 3551571に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点:249℃
4-オキソ-N-[(3-{[(テトラヒドロフラン-3-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化テトラヒドロフラン-3-カルボニル(Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92等に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点:189-190℃
N-[(3-{[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化フラン-3-カルボニル(US 3551571に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点:227-228℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(プロパノイルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例100で得た6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(120 mg, 370 mmol)およびトリエチルアミン(60 μL)のTHF(15 mL)溶液に塩化プロピオニル(0.04 mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物(83 mg, 59%)を得た。
融点:222-223℃
実施例140
6-(アセチルアミノ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを用い、当該化合物を合成した。
融点:209-210℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化メチルスルホニルを用い、当該化合物を合成した。
融点:245-248℃
6-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドの代わりに実施例101で得た6-アミノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを用い、塩化プロピオニルの代わりに塩化メチルスルホニルを用い、当該化合物を合成した。
融点:198-201℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-{[(フェニルオキシ)アセチル]アミノ}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化フェノキシアセチルを用い、当該化合物を合成した。
融点:207-209℃
6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例102で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(2.00 g, 4.81 mmol)のTHF(50 mL)-メタノール(20 mL)懸濁液に、水素雰囲気(1気圧)下で10%パラジウム炭素(500 mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色粉末(1.60 g, 100%)として得た。粗結晶の一部(150 mg)をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(129 mg)として得た。
融点:268-271 ℃
6-(エチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(120 mg, 368 μmol)のTHF(3 mL)-DMF(1 mL)溶液に炭酸セシウム(120 mg, 368 μmol)およびヨウ化エチル(29 μL, 368 μmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。再び炭酸セシウム(120 mg, 368 μmol)およびヨウ化エチル(58 μL, 736 μmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、この層を濃縮し、得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(27 mg, 21%)として得た。
融点:163-165 ℃
6-シアノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.00 g, 2.30 mmol)およびシアン化亜鉛(148 mg, 1.26 mmol)のDMF(10 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(132 mg, 115 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(537 mg, 70%)として得た。粗結晶の一部(200 mg)をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(193 mg)として得た。
融点:206-208 ℃
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例105で得た6-ヨード-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 988 μmol)およびシアン化亜鉛(63.8 mg, 543 μmol)のDMF(5 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57.1 mg, 49.4 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル-THFに溶解させ、この溶液を水および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(141 mg, 35%)として得た。
融点:230-233 ℃
4-オキソ-N2-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2,6-ジカルボキサミド
実施例147で得た6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(240 mg, 593 μmol)を濃硫酸(2 mL)に溶解させ、混合物を室温で1時間攪拌し、そして50℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした。酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した後、混合物を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(154 mg, 61%)として得た。
融点:237-239 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
参考例20の工程1で得た6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(300 mg, 964 μmol)および3-メトキシベンジルアミン(529 mg, 3.86 mmol)のDMF(6 mL)溶液を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび1 N塩酸を加えた。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を飽和重曹水に懸濁させ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(125 mg, 28%)として得た。
融点:134-136 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 689 μmol)、フェニルボロン酸(126 mg, 1.03 mmol)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(515 μL, 1.03 mmol)のトルエン(3 mL)-エタノール(1 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16 mg, 14 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。再びフェニルボロン酸(41 mg, 340 μmol)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(515 μL, 1.03 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16 mg, 14 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(170 mg, 64%)として得た。
融点:202-204 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13 mg, 14 μmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(16 mg, 28 μmol)のトルエン(6 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で5分間攪拌した。この混合物に実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 689 μmol)、2-メルカプトチアゾール(81 mg, 689 μmol)およびカリウムtert-ブチラート(240 mg, 2.14 mmol)を加え、混合物を100℃で4時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(50〜83%酢酸エチル/ヘキサン)、エタノールから再結晶して、標題化合物を黄色粉末(63.5 mg, 21%)として得た。
融点:170-172 ℃
ジメチルチオカルバミン酸 O-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.54 mmol)および塩化N,N-ジメチルチオカルバモイル(380 mg, 3.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(345 mg, 3.08 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、水(30 mL)に注いだ。析出した不溶物をろ取し、固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色粉末(608 mg, 96%)として得た。
融点:207-209 ℃
ジメチルチオカルバミン酸 S-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}
実施例152で得たジメチルチオカルバミン酸 O-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}(540 mg, 1.31 mmol)およびN,N-ジエチルアニリン(5 mL)の混合物を210℃で7時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を3 N塩酸(30 mL)に注いだ。析出した不溶物をろ取し、固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡灰色粉末(440 mg, 82%)として得た。
融点:171-173 ℃
6-メルカプト-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例153で得たジメチルチオカルバミン酸 S-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}(380 mg, 921 μmol)のメタノール(10 mL)懸濁液に水酸化カリウム(259 mg, 4.61 mmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣を水に溶解させた。混合物を1 N塩酸で酸性(pH2-3)とした後、酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(300 mg, 95%)として得た。
融点:170-172 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例154で得た6-メルカプト-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(270 mg, 791 μmol)およびヨウ化メチル(49 μL, 791 μmol)のTHF(5 mL)溶液にトリエチルアミン(110 μL, 791 μmol)を加え、混合物を室温で1時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(240 mg, 85%)として得た。
融点:168-170 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルスルホニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例155で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(60 mg, 170 μmol)のクロロホルム(2 mL)溶液に氷冷下、m-クロロ過安息香酸(84 mg, 340 μmol)を加え、混合物を室温で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(62 mg, 95%)として得た。
融点:186-188 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 922 μmol)および臭化フェナシル(201 mg, 1.01 mmol)のアセトン(2 mL)懸濁液に炭酸カリウム(191 mg, 1.38 mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。再び臭化フェナシル(50 mg, 250 μmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を白色粉末(144 mg, 35%)として得た。
融点:168-169 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例146で得た6-シアノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 299 μmol)のDMF(3 mL)溶液にアジ化ナトリウム(97.0 mg, 1.50 mmol)および塩化アンモニウム(80.0 mg, 1.50 mmol)を加え、混合物を80℃で24時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水を加えた。析出した不溶物をろ取した。固体を水および酢酸エチルで洗浄した後、エタノールに懸濁させて加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(105 mg, 93%)として得た。
融点:258-260 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコール(99 mg, 920 μmol)のDMA(6 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、122 mg, 3.06 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(200 mg, 611 μmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(207 mg, 81%)として得た。
融点:188-190 ℃
実施例160
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(3-フェニルプロピル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに3−フェニルプロパノールを用い、当該化合物を合成した。
融点:165-167 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)チオ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-フェネチルエタンチオールを用い、当該化合物を合成した。
融点:178-180 ℃
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点:268-270 ℃
5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点:216-218 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-メトキシベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点:197-199 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに3-ピリジンメタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点:191-193 ℃
3-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに3-(ヒドロキシメチル)安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点:246-248 ℃
2-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに2-(ヒドロキシメチル)安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点:193-195 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-[(2-メチル-2-フェニルプロピル)オキシ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-メチル-2-フェニルプロパン-1-オールを用い、当該化合物を合成した。
融点:145-147 ℃
5-[(2-シクロヘキシルエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-シクロヘキシルエタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点:130-132 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりにN-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点:225-227 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりにN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンを用い、当該化合物を合成した。
融点:130-132 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(ベンジルオキシ)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点:136-138 ℃
({4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}オキシ)酢酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ酢酸を用い、当該化合物を合成した。
融点:133-135 ℃
{4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)フェニル酢酸を用い、当該化合物を合成した。
融点:215-217 ℃
4-オキソ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例159と同様の方法を用いて、実施例111で得た5-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点:190-192 ℃
実施例176
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点:195-197 ℃
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点:248-250 ℃
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-フェニルエタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点:134-135 ℃
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.45 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(241 mg, 1.45 mmol)のDMA(5 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(165 mg, 4.34 mmol)のDMA(2.5 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで80℃で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(5 mL)、酢酸エチル(10 mL)、1N 塩酸(6 mL)およびヘキサン(10 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、水およびメタノールで洗浄した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(501 mg, 70%)として得た。
融点:227-229 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ: 3.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.32 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.81-6.84 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.3, 4.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.87 (2H, d, J= 8.1 Hz), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.20 (1H, bs), 12.87 (1H, bs).
6-フルオロ-5-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(4-フルオロフェニル)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点:146-148 ℃
5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(4-アミノフェニル)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点:129-131 ℃
実施例182
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4−フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点:183-185 ℃
4-{[(6-フルオロ-4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点:263-265 ℃
4-[({6-フルオロ-2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
実施例159と同様にして、4-(ヒドロキシメチル)安息香酸および実施例115で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点:231-233 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)アミノ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 309 μmol)と2-フェニルエチルアミン(187 mg, 1.55 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液を80℃で2日間加熱攪拌した。再び2-フェニルエチルアミン(93 mg, 770 μmol)を加え、混合物を80℃で1日間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。混合物を0.1 N塩酸および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を黄色粉末(68 mg, 51%)として得た。
融点:164-166 ℃
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例185と同様の方法を用いて、実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび3-メトキシベンジルアミンから、当該化合物を合成した。
融点:141-143 ℃
5-{[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.40 g, 4.28 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(20 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、856 mg, 21.4 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に4-ヨードベンジルアルコール(1.50 g, 6.42 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチル-THFの混合溶媒を加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して、淡黄色粉末(1.70 g)を得た。上記の淡黄色粉末(1.14 g)およびシアン化亜鉛(72 mg, 610 μmol)のDMF懸濁液(10 mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64 mg, 55 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル-THFに溶解させ、混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(25〜50%酢酸エチル/ヘキサン)。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(46 mg, 0.4%)として得た。
融点:218-220 ℃
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
実施例162で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 218 μmol)とEtOH(100 μL)のTHF(4 mL)懸濁液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)と4-ジメチルアミノピリジン(2.5 mg, 21 μmol)とを加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、0.1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を白色粉末(95 mg, 89%)として得た。
融点:205-207 ℃
5-({[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}オキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例162で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 218 μmol)のTHF(4 mL)懸濁液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールアンモニウム塩(50 mg, 326 μmol)とを加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。再び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールアンモニウム塩(50 mg, 326 μmol)およびDMF(2 mL)を加え、混合物を40℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-THFの混合溶媒で希釈した後、水、0.1 N塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を白色粉末(80 mg, 80%)として得た。
融点:267-269 ℃
5-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)エタノール(87 mg, 556 μmol)のDMA(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(油中60%、92 mg, 2.32 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(150 mg, 463 μmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(110 mg, 73%)として得た。
融点:187-189 ℃
6-フルオロ-5-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 290 μmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、46 mg, 1.16 mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。2-フェニルエタノール(53 mg, 430 μmol)を加え、混合物を室温で3時間加熱攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(25 mg, 25%)として得た。
融点:201-203 ℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例187で得た5-{[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(130 mg, 295 μmol)のDMF(5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(96 mg, 1.48 mmol)および塩化アンモニウム(79 mg, 1.48 mmol)を加え、混合物を100℃で15時間加熱攪拌した。再びアジ化ナトリウム(96 mg, 1.48 mmol)および塩化アンモニウム(79 mg, 1.48 mmol)を加え、混合物を100℃で15時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に1N塩酸および水を加え、混合物を酢酸エチル-THFの混合溶媒を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(100 mg, 70%)として得た。
融点:227-229 ℃
5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例172で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(670 mg, 1.46 mmol)のTHF(14 mL)-メタノール(6 mL)溶液に10%パラジウム炭素(300 mg)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で18時間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応混合物を濃縮し、メタノール(20 mL)に溶解した。再び10%パラジウム炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気(3気圧)下、混合物を室温で4時間攪拌した。不溶物をろ去して反応混合物を濃縮した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(327 mg, 61%)として得た。
融点:173-174 ℃
5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例193と同様の方法で、標題化合物を淡黄色アモルファス(62 mg, 11%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.57-3.66 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.90-3.97 (1H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.86-4.89 (1H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.64-6.77 (3H, m), 7.12-7.18 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.4 Hz).
1-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]ピペリジン-4-カルボン酸
実施例193で得た5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(240 mg, 650 μmol)のTHF(6 mL)懸濁液にトリエチルアミン(181 μL, 1.30 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(186 mg, 975 μmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。再びトリエチルアミン(362 μL, 2.60 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(372 mg, 1.95 mmol)およびDMF(2 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(50〜83%酢酸エチル/ヘキサン)、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[(1-(ジメチルアミノ)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3,9-ジオキソ-1,2,3,9-テトラヒドロイミダゾ[5,1-b]キナゾリン-8-イル)オキシ]エチルを白色粉末(164 mg, 44%)として得た。上記化合物(125 mg, 216 μmol)およびイソニペコチン酸エチル(40 mg, 259 μmol)のアセトニトリル懸濁液(10 mL)にN-エチルジイソプロピルアミン(75 μL、430 μmol)を加え、混合物を50℃で12時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸(4 mL)に溶解した。6 N塩酸(0.8 mL)を加え、混合物を80℃で12時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、混合物を1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH5に調整した。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して、標題化合物を白色粉末(77 mg、2工程で74%)として得た。
融点:127-130 ℃
[({4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]フェニル}アミノ)スルホニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 216 μmol)および{[1,1-ジメチルエチル]オキシ}カルボニル}{[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)-イル]スルホニル}アザニド(Org. Lett., 2001, 3(14), 2241等に記載の方法で合成)(78 mg, 259 μmol)のTHF懸濁液(6 mL)を50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を0.1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して、標題化合物を淡黄色アモルファス(140 mg, 100%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33-1.36 (9H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 4.21-4.26 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.90 (2H, bs), 6.81-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.09 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.21-7.29 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.6 Hz), 9.49-9.53 (1H, m), 10.15 (1H, bs), 11.15 (1H, bs), 12.15 (1H, bs).
5-[(2-{4-[(アミノスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例196で得た[({4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]フェニル}アミノ)スルホニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(138 mg, 216 μmol)の酢酸エチル(2 mL)-THF(1 mL)溶液に4 N塩化水素−酢酸エチル(2 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(58 mg, 50%)として得た。
融点:204-206 ℃
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[4-(5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 216 μmol)、カルバジン酸メチル(21 mg, 240 μmol)およびオルト蟻酸トリメチル(25 mg, 240 μmol)のメタノール(3 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.6 mg, 8.6 μmol)を加え、混合物を50℃で4時間加熱攪拌した。再びカルバジン酸メチル(7 mg, 80 μmol)およびオルト蟻酸トリメチル(8 mg, 80 μmol)を加え、混合物を50℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムメチラート(44 mg, 810 μmol)のメタノール(1 mL)溶液を加え、混合物を50℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(99 mg, 86%)として得た。
融点:196-198 ℃
5-({2-[4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]エチル}オキシ)-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
イソシアナト酢酸エチル(46 mg, 350 μmol)のTHF(3 mL)溶液に実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(150 mg, 324 μmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。再びイソシアナト酢酸エチル(15 mg, 110 μmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール(4 mL)、THF(3 mL)および6N塩酸(4 mL)を加え、混合物を8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ取し、固体をエタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(155 mg, 88%)として得た。
融点:181-183 ℃
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸
実施例228で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点:223-224℃
5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸
実施例52で得た5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点:182-183℃
N-[(3-{[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]オキシ}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例200で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸および40%メチルアミン水溶液から、実施例121と同様にして標題化合物を得た。
融点:201℃
4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
実施例81で得た4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(250 mg, 0.681 mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水(5 mL)の混合物を80℃で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、混合物を酢酸エチル−THFの混液で抽出した。混合物を1N塩酸−飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(232 mg, 97%)を白色粉末として得た。
融点:287-288℃
3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
実施例80で得た3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点:290℃
5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸
実施例82で得た5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点:218℃
(-)-6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例59で得た6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(250 mg)を分取HPLCを用いて精製し、より短い保持時間を示す溶出液を濃縮後、ヘキサンを加えて乾固し、標題化合物を白色粉末(110mg)として得た。
HPLC分取条件
カラム: CHIRALPAK AS 50 mmID×500 mmL(CC001)
移動相: n-ヘキサン/エタノール = 1/1
流量: 70 mL/min
温度: 26℃
検出: UV 220 nm
1ショット 40 mg
[α]D 20= -12.9°(c = 0.498, CHCl3)
(+)-6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例206と同様の方法を用いて、実施例59で得た6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(250 mg)を用いて、より長い保持時間を示す溶出液から標題化合物を白色粉末(109mg)として得た。
[α]D 20= +11.1°(c = 0.481, CHCl3)
1-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1983), 31(7), 2234-43等に記載の方法で得られる1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点:209-212℃
実施例209
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点:179-182℃
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:163-166℃
N-{[4-ブロモ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例209で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(281 mg, 892 μmol)のクロロホルム(6 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(159 mg, 892 μmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。再びN-ブロモスクシンイミド(159 mg, 892 μmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製し、得られた粗結晶をエタノールから結晶化して、標題化合物を黄色粉末(49 mg, 14%)として得た。
融点:196-198 ℃
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、実施例1と同様の方法を用いて、当該化合物を合成した。
融点:148-151℃
5-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:171℃
6-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、BE 859818 19780417等に記載の方法で得られる6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:202-203℃
5,6-ジメチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、US 4054656 19771018等に記載の方法で得られる5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:183℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
工程1
US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 4.20 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(784 mg, 4.41 mmol)、2,2’-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(68.9 mg, 0.420 mmol)および四塩化炭素(30 mL)の混合物を3時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、混合物を水(3回)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(662 mg, 50%)を淡黄色粉末として得た。
融点: 176℃
工程2
ベンジルアルコール(157 μL)のTHF(10 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(116 mg, 3.03 mmol)を徐々に加え、混合物を室温で10分撹拌した。工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(400 mg, 1.26 mmol)を一気に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。混合物を1N塩酸および1N塩酸−飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、THF(5 mL)に懸濁した。塩化オキザリル(550 μL, 6.31 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で2時間30分撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣をEtOH-THF(1:1)溶液に溶解し、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(20〜40%酢酸エチル/ヘキサン)、4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(68.7 mg, 16%)を無色粉末として得た。
融点:155-156℃
工程3
工程2で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点:145℃
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(2.88g, 17.3 mmol)のTHF(35 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(664 mg, 17.3 mmol)を0℃で徐々に加え、混合物を同温で30分撹拌した。実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.69 g, 5.33 mmol)を一気に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、混合物を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、690mg (1.84 mmol)をTHF(7 mL)に懸濁した。塩化オキザリル(804 μL, 9.22 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣をEtOH-THF(1:1, 5 mL)溶液に溶解し、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、EtOH(12 mL)中、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(707 μL, 5.53 mmol)と80℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、0.1N塩酸(2回)、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、THF−MeOH−水(1:1:1, 45 mL)に溶解した。4N水酸化ナトリウム水溶液(1150 μL, 4.61 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、1N塩酸を加えて酸性とした。混合物を酢酸エチル-THFの混液で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(348 mg, 39%)を白色粉末として得た。
融点:229-230℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 6.82 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.86 - 6.97 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.51 (1 H, s), 12.87 (1 H, s).
4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
実施例220で得た4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸(100 mg, 0.182 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(46.9 mg, 0.273 mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.2 mg, 0.018 mmol)、EtOH(100 μL, 1.72 mmol)およびTHF(4 mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、混合物を酢酸エチル−THFの混液で抽出し、0.1N塩酸(2回)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(78 mg, 74%)を白色粉末として得た。
融点:225℃
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、実施例216の工程2で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用いて標題化合物を合成した。
融点:141-142℃
4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
実施例217と同様の方法で、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:209℃
実施例221
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点:201-202℃
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:181-183℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例24で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点:181-183℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例25で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点:231-233℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
参考例99で得た1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(105 mg)、3−メトキシベンジルアミン(98 mg)、1-ヒドロキシ-1-H-ベンゾトリアゾール一水和物(95 mg)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(130 mg)のDMF(5mL)溶液を室温で1日間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(39 mg)を得た。
融点:206-210℃
1-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
実施例225と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:208−210℃
N-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用い標題化合物を得た。
融点:229-238℃
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例89で得た{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点:154℃
6-シアノ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:246-247℃
6-シアノ-N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:230-231℃
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:244-246℃
6-シアノ-4-オキソ-N-{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:145-146℃
4-オキソ-N-{[2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:171-172℃
6-シアノ-N-{[5-(メチルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:267-268℃
6-シアノ-N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:216-218℃
6-シアノ-N-({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:261-263℃
N-({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:202-203℃
4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル
融点:132-134℃
4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
融点:259-260℃
N-(3-メトキシベンジル)-7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.42 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz) 3.81 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.22-7.33 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, s), 10.02 (1H, s).
融点:122-124℃
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.41 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.9, 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.83-7.94 (2H, m), 10.01 (1H, s).
融点: 137-140℃
4-オキソ-N-(ピペリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点: 216-220℃(分解)
N-(3-メトキシベンジル)-7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12-2.19 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.61 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 6.88-6.91 (2H, m), 7.15-7.21 (3H, m), 7.22-7.26 (3H, m), 8.12 (1H, s), 9.57 (1H, t, J=6.3 Hz), 12.26 (1H, s).
Anal. Calcd for C23H23N5O3: C, 66.17; H, 5.55; N, 16.78. Found: C, 66.02; H, 5.53; N, 16.86.
融点:138-140℃
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.07-2.20 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.86 (1H, s), 7.12-7.19 (5H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.57 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.24 (1H, s).Anal. Calcd for C23H22N5O3F: C, 63.44; H, 5.09; N, 16.08. Found: C, 63.12; H, 5.07; N, 16.13.
融点:155-157℃
4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸エチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.48 (2H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.68 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.56 (1H, s).
融点:230-232℃
4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸
融点:297-299℃
4-[(2-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸エチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.48 (2H, s), 6.85-6.93 (1H, m), 7.09-7.21 (4H, m), 7.74 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.68 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.58 (1H, s).
融点:247-250℃
4-[(2-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸
融点:276-281℃
4-[2-(5-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.51 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.08 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.86 (4H, d, J = 10.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.94 (4H, d, J = 10.7 Hz), 10.20 (1H, s).
融点:174-177℃
4-[2-(5-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.79 - 6.86 (1H, m), 6.87 - 6.97 (4H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, s), 9.57 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.34 (1H, s), 12.62 (1H, s).
Anal. Calcd for C23H21N5O6・0.5H2O: C, 58.47; H, 4.69; N, 14.82. Found: C, 58.79; H, 4.49; N, 14.62.
融点:230-231℃
(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 9.64 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.38 (1H, s).
Anal. Calcd for C19H19N3O5S: C, 56.85; H, 4.77; N, 10.47. Found: C, 56.84; H, 4.71; N, 10.44.
融点:169-171℃
4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.84-6.92 (1H, m, J = 8.2, 4.5, 1.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, s), 9.58 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.38 (1H, s)
Anal. Calcd for C24H22N5O6F・0.25H2O: C, 57.66; H, 4.54; N, 14.01. Found: C, 57.62; H, 4.51; N, 14.16.
4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.84-6.91 (1H, m, 1 H), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09-7.20 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, s), 9.59 (1H, t, J = 6.2 Hz), 12.27-12.70 (2H, m).
融点:228-230 ℃
5-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.08 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.19 (1H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.35 (1H, s).
5-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸 3-メトキシベンジル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.97 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.85-6.96 (3H, m), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, td, J= 7.4, 1.6 Hz), 7.93 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.23 (1H, s).
{4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]フェニル}酢酸エチル
5-[({4-[2-(エチルオキシ)-2-オキソエチル]フェニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(479 mg)および3-メトキシベンジルアミン(0.34 g、2.48 mmol)のTHF(10 ml)−エタノール(10 ml)混合溶液を3時間加熱環流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルとTHFとの混合溶液に溶解した。混合物を10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をTHFに溶解し、活性炭を加えたのち、活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物(0.407 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.58 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.38 (2H, s), 6.77-6.85 (1H, m), 6.89-6.99 (4H, m), 7.17-7.27 (3H, m), 7.69 (1H, s), 9.67 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.52 (1H, s).
Anal. Calcd for C26H25N3O6S・H2O: C, 59.42; H, 5.18; N, 8.00. Found: C, 59.40; H, 4.75; N, 8.40.
融点:175-178 ℃
{4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]フェニル}酢酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.40 Hz), 5.39 (2H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 8.19, 2.35, 0.94 Hz), 6.89-6.98 (4H, m), 7.16-7.27 (3H, m), 7.68 (1H, s), 9.67 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.23 (1H, s), 12.52 (1H, s).
Anal. Calcd for C24H21N3O6S: C, 60.12; H, 4.41; N, 8.76. Found: C, 59.71; H, 4.56; N, 8.54.
融点:228-230 ℃
4-[2-(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エトキシ]安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.40 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.73 (3H, s, 3 H), 4.33 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, d, J= 6.4 Hz), 6.79-6.84 (1H, m, 1 H), 6.87-6.93 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.63 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.52 (2H, s).
融点:237-241 ℃
5,6-ジフルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:197-199℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.82 (3H, s), 4.44 (2H, d J = 6.3 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 9.57 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.45 (1H, bs).
5,6-ジフルオロ-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:166-168℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.74 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.24 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.89-6.95 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.46 (1H, bs).
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:229-232℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.64-7.59 (1H, m), 8.01-7.91 (1H, m), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.66 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.44 (1H, bs).
実施例262
{4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸
融点:218-220℃
5-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:187-189℃
5-[(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:191-193℃
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]オキシ}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:189-191℃
実施例266
4-[({6-フルオロ-2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:268-270℃
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
融点:242-244℃
5-[({4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:177-179℃
5-[(2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:170-172℃
6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({2-[4-(3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]エチル}オキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:240-242℃
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:190-192℃
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:218-220℃
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:165-167℃
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:248-250℃
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:285-287℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:160-161℃
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:127-128℃
5-{[アセチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:210-212℃
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:183-185℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (2H, q, J= 6.9 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.81 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.82-6.85 (1H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81-7.91 (2H, m), 7.98 (2H, d, J= 7.8 Hz), 9.53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 12.17 (1H, bs).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:230-232℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.73 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.79 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.84-6.80 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.51 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.16 (1H, bs), 12.90 (1H, bs).
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
融点:228-230℃
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸ナトリウム
融点:289-292℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.14 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47-7.52 (3H, m),7.68 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz).
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸カリウム
融点:237-240℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.13 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.3 Hz).
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸二ナトリウム
融点:330℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.39-7.45 (4H, m), 7.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.17 (1H, t, J= 6.3 Hz).
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸二カリウム
融点:290℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.09 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.02 (1H, t, J = 6.3 Hz).
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸ナトリウム
融点:319-321℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.79-6.91 (3H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.39 (1H, t, J = 6.0 Hz).
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸二ナトリウム
融点:331-333℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 4.22 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.22 (1H, t, J = 6.3 Hz).
ビス(4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸)カルシウム
融点:350℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ: 3.72 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.79-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.51 (1H, m).
4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:198-200℃
4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:196-198℃
4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:236-238℃
4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:207-209℃
4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:235-237℃
4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:232-234℃
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:256-258℃
4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:240-241℃
4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:252-254℃
4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:206-208℃
4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:194-196℃
4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:254-256℃
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:249-251℃
4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:241-243℃
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:232-234℃
4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:189-191℃
4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:245-247℃
4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:184-186℃
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:229-231℃
4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:185-186℃
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:195-196℃
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:227-229℃
4-({[(2-{[({3-[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点:208-209℃
4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:181-182℃
4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:204-206℃
4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:226-227℃
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:227-229℃
4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
融点:253-254℃
4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:238-239℃
4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点:215-216℃
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点:168-170℃
5,6-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点:178-180℃
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点:255-256℃
3-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
融点:236-237℃
6,7-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点:205-207℃
1,3-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
融点:186-188℃
2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-5-カルボン酸メチル
融点:173-174℃
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-7-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例321で得た6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(0.100 g, 0.320 mmol)のDMA(2 mL)溶液にトリエチルアミン(0.648 g, 6.40 mmol)と塩化メタンスルホニル(0.496 g, 6.40 mmol)を加え、混合物を室温で27時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、メタンスルホン酸 6-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルを淡黄色粉末(100 mg, 73%)として得た。
工程2
メタンスルホン酸 6-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル(0.099 g, 0.211 mmol)のTHF(2 mL)‐メタノール(2 mL)溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.247 mL, 0.247 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸(0.247 mL, 0.247 mmol)を加え、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末(28 mg, 33%)として得た。
融点:211-213℃
4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:237-239℃
4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:240-242℃
4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:236-238℃
4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:252-254℃
4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:261-263℃
4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点:248-250℃
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸塩酸塩
融点:288-291℃
4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:256-280℃
4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:267-269℃
4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:271-273℃
4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点:227-229℃
4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:249-251℃
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:228-230℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 4.42 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.74 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.34-7.40 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.44 (1H, bs), 12.92 (1H, bs).
4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:231-233℃
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:246-248℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.20 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.74 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.65 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.42 (1H, bs), 12.90 (1H, bs).
4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点:242-244℃
4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:265-267℃
4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:227-228℃
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点:309-311℃
4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点:222-223℃
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点:198-200℃
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点:246-248℃
4-{[({2-[({[3-(メチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:223-224℃
4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:235-237℃
4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:229-231℃
4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:231-233℃
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:258-259℃
4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
融点:252-253℃
4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:269-270℃
4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点:240-242℃
5,6-ジフルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:185-186℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.21 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 - 7.13 (1H, m), 7.15 - 7.29 (2H, m), 7.56 - 7.67 (1H, m), 7.88 - 8.04 (1H, m), 9.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.45 (1H, s).
6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:207-209℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79 - 6.86 (1H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.9, 7.5 Hz), 9.55 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.52 (1 H, s).
4-(2-{[6-フルオロ-2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル]オキシ}エチル)安息香酸
融点:267-268℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.21 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04-7.13 (1H, m), 7.15 - 7.28 (2H, m, J = 21.0, 5.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 10.4, 9.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.51 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.86-12.94 (2H, m).
4-[2-({6-クロロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
実施例358で得た6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.38 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(253 mg, 1.52 mmol)のDMA(10 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(193 mg, 4.84 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで70℃で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(4 mL)、酢酸エチル(8 mL)、1N 塩酸(7 mL)およびヘキサン(8 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、エタノールおよび水で洗浄した。得られた固体を0.2N 水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した(50 mL×2)。水層に2N 塩酸を加えて酸性とし、析出した固体をろ取して水洗した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(222 mg, 32%)として得た。
融点:226-227℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.53 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.51 (2H, s).
6-フルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-5-{[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:182-183℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.17 - 2.24 (6H, m, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.13-7.30 (4H, m), 7.47 (1H, dd, J = 14.3, 8.7 Hz), 9.14 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.19 (1H, s).
6-クロロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点:126-128℃
5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 205℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.76 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.79 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.55 - 7.66 (3 H, m), 7.77 - 7.90 (2 H, m), 9.65 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s).
5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 166℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=0.8 Hz), 6.74 - 6.94 (3 H, m), 7.11 - 7.30 (3 H, m), 7.38 - 7.49 (2 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点: 194℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 - 1.39 (6 H, m), 3.99 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.75 - 6.93 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.89 - 8.02 (2 H, m), 9.63 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.18 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点: 240℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.74 - 6.93 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s), 12.90 (1 H, s).
4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
融点: 229℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 7.19 - 7.37 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.43 (1 H, s).
4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
融点: 268-269℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 7.19 - 7.38 (5 H, m), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.68 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点: 215-216℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.78 - 6.95 (1 H, m), 7.06 - 7.22 (2 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.88 - 8.01 (2 H, m), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.43 (1 H, s).
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
融点: 225-226℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.83 - 6.95 (1 H, m), 7.08 - 7.21 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.45 (1 H, s), 12.91 (1 H, s).
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二ナトリウム
融点: >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3 H, s), 4.38 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.63 (2 H, s), 4.88 (2 H, s), 6.81 - 6.91 (1 H, m), 6.98 (1 H, s), 7.07 - 7.18 (2 H, m), 7.28 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.04 (1 H, t, J=6.4 Hz).
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 [2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル
融点: 247-248℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.5 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.25 - 7.52 (6 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.74 (1 H, t, J=5.9 Hz), 12.55 (1 H, s).
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 (4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル
融点: 162-163℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2 H, d, J=6.6 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.17 - 7.54 (6 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.77 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.57 (1 H, s).
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 {2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
融点: 188℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.00 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.73 - 6.94 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.54 (1 H, s).
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 {2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
融点: 208℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.38 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.3 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.8 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.62 (1 H, t, J=5.8 Hz), 12.52 (1 H, s).
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 {2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
融点: 185-186℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.43 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.6 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.76 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.54 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
融点: 173℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.79 - 6.85 (1 H, m), 6.87 - 6.93 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.88 - 8.03 (2 H, m), 9.65 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.42 (1 H, s).
5-{[({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 190-191℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3 H, d, J=4.5 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.71 (2 H, s), 4.87 (2 H, d, J=0.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 6.86 - 6.97 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.46 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.82 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.42 (1 H, d, J=4.5 Hz), 9.65 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.42 (1 H, s).
5-[({[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 224℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.71 (2 H, s), 4.87 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.76 - 6.95 (3 H, m), 7.18 - 7.28 (1 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.47 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.43 (1 H, s).
5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 156-157℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.49 (2 H, d, J=5.7 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.83 (2 H, d, J=1.1 Hz), 5.16 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.75 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.28 (1 H, m), 7.28 - 7.39 (4 H, m), 7.58 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.39 (1 H, s).
5-{[({4-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 156-157℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.34 - 4.48 (4 H, m), 4.65 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.18 - 7.40 (5 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.0 Hz), 12.42 (1 H, s).
酢酸 (4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}フェニル)メチル
融点: 170℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.66 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=1.3 Hz), 5.07 (2 H, s), 6.76 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 7.59 (1 H, t, J=1.2 Hz), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.42 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸ナトリウム
融点: 276-278℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.69 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 6.73 - 6.94 (3 H, m), 7.15 - 7.30 (2 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.27 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二ナトリウム
融点: >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.63 (2 H, s), 4.88 (2 H, d, J=1.3 Hz), 6.74 - 6.94 (3 H, m), 6.98 (1 H, t, J=1.3 Hz), 7.14 - 7.33 (3 H, m), 7.84 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.03 (1 H, t, J=6.4 Hz).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸カリウム
融点: 281-282℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.69 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.73 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.24 (1 H, t, J=6.1 Hz).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二カリウム
融点: >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.39 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.61 (2 H, s), 4.88 (2 H, d, J=1.3 Hz), 6.74 - 6.92 (3 H, m), 6.94 (1 H, t, J=1.3 Hz), 7.17 - 7.29 (3 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.94 (1 H, t, J=6.4 Hz).
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 127℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3 H, s), 3.60 (2 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.94 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.86 (1 H, m), 6.87 - 6.93 (2 H, m), 7.17 - 7.44 (6 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.63 (1 H, s), 12.34 (1 H, s).
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 126℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (2 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.99 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.79 - 6.93 (3 H, m), 7.19 - 7.32 (6 H, m), 7.51 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.1 Hz), 12.42 (1 H, s).
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 187℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3 H, d, J=1.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.13 - 7.30 (2 H, m), 9.63 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.39 (1 H, s).
5,6-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 194℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.93 (3 H, m), 7.18 - 7.29 (1 H, m), 9.60 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.17 (1 H, s).
5-(シアノメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 217℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.27 (2 H, d, J=0.9 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.69 (1 H, t, J=0.9 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.60 (1 H, s).
{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸
融点: 228-229℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.91 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.25 (1 H, s), 12.38 (1 H, s).
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 194-195℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.94 - 4.12 (2 H, m), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.02 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.19 - 7.34 (3 H, m), 7.49 - 7.63 (3 H, m), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 10.14 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸エチル
融点: 222-223℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.07 (2 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.71 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.64 (1 H, s), 10.52 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸
融点: 279℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.07 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.73 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.69 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.9 Hz), 9.61 (1 H, s), 10.54 (1 H, s), 12.51 (2 H, s).
5,6-ジブロモ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 189℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.80 - 6.92 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.72 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.75 (1 H, s).
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 201℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.94 (3 H, m), 7.18 - 7.42 (6 H, m), 7.86 (1 H, s), 9.67 (1 H, t, J=6.4 Hz), 9.93 (1 H, s), 12.78 (1 H, s).
6-ブロモ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 179℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.72 - 6.98 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.66 (1 H, s), 9.71 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.66 (1 H, s).
5-(3-ブロモフェニル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 127℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.89 - 6.94 (2 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.56 (2 H, ddd, J=7.9, 3.2, 1.8 Hz), 7.75 (1 H, t, J=1.7 Hz), 7.79 (1 H, s), 9.68 (1 H, t, J=6.6 Hz), 12.46 (1 H, s).
3'-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}ビフェニル-4-カルボン酸
融点: 259-260℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.79 - 6.96 (3 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.48 - 7.65 (2 H, m), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 7.80 - 7.89 (3 H, m), 7.93 (1 H, d), 8.03 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.69 (1 H, s), 12.51 (1 H, s), 12.82 (1 H, s).
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 177-178℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.30 (1 H, m), 7.32 - 7.46 (3 H, m), 7.49 - 7.58 (2 H, m), 7.68 (1 H, s), 9.68 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.35 (1 H, s).
5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル
融点: 223-224℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.85 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.0 Hz).
5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
融点: >300 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.75 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.72 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.53 (1 H, s), 13.45 (1 H, s).
5-メチル-N2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボキサミド
融点: 258℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.77 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.70 (2 H, s), 9.62 (1 H, s), 12.45 (1 H, s).
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 195-196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.80 (2 H, d, J=5.1 Hz), 6.74 - 6.98 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.38 - 7.62 (4 H, m), 7.82 - 7.98 (2 H, m), 9.02 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.52 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル
融点: 237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.80 (2 H, d, J=5.7 Hz), 6.80 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 8.00 - 8.08 (4 H, m), 9.26 (1 H, s), 9.59 (1 H, s), 12.52 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸
融点: 285-286℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.81 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.80 - 6.93 (3 H, m), 7.21 - 7.27 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.98 - 8.06 (4 H, m), 9.15 (1 H, t, J=5.8 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.53 (1 H, s), 13.07 (1 H, s).
5-(アジドメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点: 191℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.76 (2 H, s), 6.74 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 9.65 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.56 (1 H, s).
N2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-N5-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,5-ジカルボキサミド
融点: 217℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.43 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.56 (2 H, d, J=5.5 Hz), 6.80 - 6.85 (1 H, m), 6.89 - 6.93 (2 H, m), 7.21 - 7.29 (2 H, m), 7.30 - 7.38 (4 H, m), 8.52 (1 H, s), 9.74 (1 H, s), 11.29 (1 H, s), 13.16 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸エチル
融点: 229-230℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.44 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.78 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 8.51 (1 H, s), 9.73 (1 H, t, J=6.0 Hz), 11.39 (1 H, s), 13.20 (1 H, s).
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
融点: 254-255℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.5 Hz), 6.74 - 6.97 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.76 (1 H, t, J=6.4 Hz), 11.32 (1 H, t, J=5.6 Hz), 13.19 (1 H, s).
2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
融点:236-237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.76 - 6.96 (3 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 8.65 (1 H, s), 9.82 (1 H, t, J=6.3 Hz), 13.85 (1 H, s), 15.44 (1 H, s).
5-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 - 3.78 (3 H, m), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.72 - 7.33 (5 H, m), 9.57 (1 H, t, J=6.3 Hz), 11.59 (1 H, s).
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸エチル
融点:218-219℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.93 (2 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.1 Hz), 9.95 (1 H, s), 12.79 (1 H, s).
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸
融点: 218-219℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.92 (2 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.73 - 6.96 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.5 Hz), 9.94 (1 H, s), 12.79 (1 H, s), 12.91 (1 H, s).
以下の参考例1から参考例4は、実施例1と同様の方法で合成した。
参考例1
4-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点:187-188℃
4-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点:228-229℃
4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点:266-267℃
4-オキソ-N-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点:193-195℃
N-メチル-4-オキソ-N-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりにN-メチルベンジルアミンを用い標題化合物を得た。
融点:153-154℃
3-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルの代わりに参考例97で得た3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを用い、当該化合物を合成した。
融点:87-88℃
6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-5-フルオロベンズアミド(2.00 g, 13.0 mmol)およびトリエチルアミン(1.45 g, 14.3 mmol)のTHF(40 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.95 g, 14.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(2.88 g, 87%)として得た。
工程2
((2-(アミノカルボニル)-4-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.90 mmol)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 2.40 g, 7.08 mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.05 g, 75%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77-7.97 (3H, m).
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(18.0 g, 91.3 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(12.7 g, 100 mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を室温で3時間攪拌し、この溶液を氷冷下、アンモニア水(7%水溶液, 200 mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去した。析出した不溶物をろ取し、ろ過ケーキを水で洗浄して、5-メトキシ-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(10.0 g, 56%)として得た。
工程2
5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(9.70 g, 49.4 mmol)のMeOH溶液(250 mL)に10%Pd-C(2.00 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で6時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2-アミノ-5-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(8.20 g, 99%)として得た。
工程3
2-アミノ-5-メトキシベンズアミド(1.50 g, 9.03 mmol)およびトリエチルアミン(1.00 g, 9.93 mmol)のTHF(40 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.36 g, 9.93 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末(2.42 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.63 mmol)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 2.30 g, 6.76 mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.04 g, 74%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.38 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 3.0, 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).
6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-メチル-2-ニトロ安息香酸(17.0 g, 93.8 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(13.1 g, 103 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(8%水溶液, 210 mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去した。析出した不溶物をろ取し、ろ過ケーキを水で洗浄して、5-メチル-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(15.3 g, 90%)として得た。
工程2
5-メチル-2-ニトロベンズアミド(15.0 g, 83.3 mmol)のMeOH(300 mL)溶液に10%Pd-C(2.50 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で12時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2-アミノ-5-メチルベンズアミドを白色粉末(12.4 g, 99%)として得た。
工程3
2-アミノ-5-メチルベンズアミド(5.80 g, 38.6 mmol)およびトリエチルアミン(4.69 g, 46.3 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(5.80 g, 42.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(9.83 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(4.90 g, 19.6 mmol)のEtOH(100 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 7.33 g, 21.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.25 N塩酸(200 mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡橙色粉末(2.90 g, 64%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.69-7.79 (2H, m), 7.98 (1H, s).
4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(5.00 g, 24.3 mmol)および濃塩酸(6.1 mL)の水(50 mL)溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム(1.84 g, 26.7 mmol)の水溶液(15 mL)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。不溶物をろ去し、得られたろ液に氷冷下、シアン化銅(2.91 g, 29.2 mmol)およびシアン化ナトリウム(600 mg, 12.2 mmol)の水溶液(20 mL)を滴下した。トルエン(9 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノール(100 mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(2.43 g, 48.6 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(1.2 g)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌後、2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンズアミドを茶色粉末(792 mg、2工程で16%)として得た。
工程2
2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンズアミド(760 mg, 3.72 mmol)およびトリエチルアミン(452 mg, 4.46 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(560 mg, 4.10 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを茶色粉末(1.13 g, 99%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.10 g, 3.62 mmol)のEtOH(15 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 1.23 g, 3.62 mmol)を滴下し、混合物を氷冷下で30分攪拌後、室温で30分攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(15 mL)を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を茶色粉末(545 mg, 53%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.42-8.38 (1H, m).
4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-(トリフルオロメトキシ)イサチン(2.00 g, 8.65 mmol)を1 N水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)に溶解させ、この溶液に過酸化水素水(30-35%, 2.45 mL)を室温で滴下した。反応混合物を室温で20分攪拌した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。析出した不溶物をろ取し、水で洗浄して5-(トリフルオロメトキシ)アントラニル酸を茶色粉末(1.88 g, 98%)として得た。
工程2
5-(トリフルオロメトキシ)アントラニル酸(1.88 g, 8.50 mmol)のTHF(40 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(840 mg, 2.83 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2 Nアンモニア水(50 mL)を加え、混合物を50℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67%酢酸エチル/ヘキサン)、2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを黄色粉末(809 mg, 43%)として得た。
工程3
2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(780 mg, 3.54 mmol)およびトリエチルアミン(430 mg, 4.25 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(532 mg, 3.90 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(1.13 g, 99%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.10 g, 3.44 mmol)のEtOH(15 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 1.17 g, 3.44 mmol)を滴下し、混合物を氷冷下で30分攪拌後、室温で30分間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(15 mL)を加えた。析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(728 mg, 70%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85-7.91 (1H, m), 7.96-8.02 (2H, m).
5-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,6-ジニトロベンゾニトリル(6.00 g, 31.1 mmol)のMeOH(120 mL)溶液に室温でナトリウムメチラート(1.68 g, 31.1 mmol)のMeOH溶液(30 mL)を滴下し、混合物を3時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮して2-メトキシ-6-ニトロベンゾニトリルを茶色粉末(5.50 g, 99%)として得た。
工程2
2-メトキシ-6-ニトロベンゾニトリル(2.60 g, 14.6 mmol)のエタノール(60 mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(1.53 g, 30.7 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(600 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。再びラネーNi(300 mg)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を1 N塩酸で抽出した。水層に1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、2-アミノ-6-メトキシベンズアミドを茶色粉末(980 mg, 40%)として得た。
工程3
2-アミノ-6-メトキシベンズアミド(960 mg, 5.78 mmol)およびトリエチルアミン(701 mg, 6.93 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(868 mg, 6.36 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-3-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(1.56 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-3-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.63 mmol)のトルエン(60 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(535 mg, 2.81 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。再びp-トルエンスルホン酸一水和物(535 mg, 2.81 mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(304 mg, 22%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.2 Hz).
7-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,4-ジニトロベンゾニトリル(5.00 g, 25.9 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に0℃でナトリウムメチラート(1.40 g, 25.9 mmol)のMeOH溶液(20 mL)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した後、2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にMeOH-水(1:1)を加えて懸濁させ、不溶物をろ取した。固体をMeOH-水(1:1)で洗浄して、4-メトキシ-2-ニトロベンゾニトリルおよび2-メトキシ-4-ニトロベンゾニトリルの混合物(2.70 g)を淡黄色粉末として得た。得られた淡黄色粉末をエタノール(80 mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(1.59 g, 31.8 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(600 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌した。再びラネーNi(600 mg)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、1 N塩酸(×3)で抽出した。水層に1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜75%酢酸エチル/ヘキサン)、2-アミノ-4-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(1.45 g、2工程で34%)として得た。
工程2
2-アミノ-4-メトキシベンズアミド(1.40 g, 8.42 mmol)およびトリエチルアミン(1.02 g, 10.1 mmol)のTHF(30 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.27 g, 9.27 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(2.30 g, 100%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.15 g, 8.08 mmol)のトルエン懸濁液(100 mL)にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.54 g, 8.08 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル-THFで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を茶色粉末(549 mg, 27%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz).
8-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
3-メトキシアントラニル酸(4.90 g, 29.3 mmol)のTHF(40 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(2.90 g, 9.77 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、1 Nアンモニア水(150 mL)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、2-アミノ-3-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(3.65 g, 75%)として得た。
工程2
2-アミノ-3-メトキシベンズアミド(3.50 g, 21.1 mmol)およびトリエチルアミン(2.56 g, 25.3 mmol)のTHF(100 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(3.16 g、23.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-6-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(4.54 g, 81%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-6-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.00 g, 3.76 mmol)のEtOH懸濁液(20 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 1.41 g, 4.13 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(20 mL)を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(357 mg, 38%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz).
4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(10.0 g, 54.6 mmol)のDMF(200 mL)溶液に臭化ベンジル(20.5 g, 120 mmol)および炭酸カリウム(18.9 g, 137 mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に水を加えた。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸ベンジルを黄色粉末(19.4 g, 98%)として得た。
工程2
5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸ベンジル(19.0 g, 52.2 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に水酸化カリウム(8.79 g, 157 mmol)の水溶液(50 mL)を加え、混合物を1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物に4 N塩酸を加えて酸性とし、減圧濃縮してMeOHを留去した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層に1 N水酸化ナトリウム水溶液(80 mL)を加えた。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。固体をメタノールに溶解させ、1 N塩酸(60 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸を淡黄色粉末(12.0 g, 84%)として得た。
工程3
5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸(11.9 g, 43.6 mmol)およびDMF(0.12 mL)のTHF(120 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(6.08 g, 47.9 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(3%水溶液, 270 mL)に滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(11.0 g, 93%)として得た。
工程4
5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアミド(10.5 g, 38.8 mmol)のEtOH(100 mL)-水(100 mL)懸濁液に塩化アンモニウム(10.0 g)および鉄分(10.0 g)を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルと1 N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ベンズアミドを黄色粉末(9.42 g, 100%)として得た。
工程5
2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ベンズアミド(9.20 g, 38.0 mmol)およびトリエチルアミン(4.61 g, 45.6 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(5.71 g, 41.8 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(13.0 g, 100%)として得た。
工程6
((2-(アミノカルボニル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(12.5 g, 36.5 mmol)のEtOH懸濁液(180 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 13.7 g, 40.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を氷冷下、0.3 N塩酸(350 mL)に滴下し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(10.3 g, 87%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.28 (2H, s), 7.34-7.59 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 (1H, d, J= 8.8 Hz).
6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-ヨードアントラニル酸(25.0 g, 95.0 mmol)のTHF(400 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(9.40 g, 31.7 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2 Nアンモニア水(235 mL)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2-アミノ-5-ヨードベンズアミドを白色粉末(15.9 g, 64%)として得た。
工程2
2-アミノ-5-ヨードベンズアミド(15.8 g, 60.3 mmol)およびトリエチルアミン(7.32 g, 72.4 mmol)のTHF(300 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(9.05 g, 66.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(20.9 g, 96%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-4-ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(20.9 g, 57.7 mmol)のEtOH懸濁液(300 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 21.6 g, 63.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.3 N塩酸(600 mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡桃色粉末(17.0 g, 86%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz).
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
6-メチルアントラニル酸(10.2 g, 67.5 mmol)のTHF(100 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(6.67 g, 22.5 mmol)を加え、混合物を50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、6 Nアンモニア水(100 mL)を加え、混合物を60℃で3時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2-アミノ-6-メチルベンズアミドを淡黄色粉末(1.35 g, 13%)として得た。
工程2
2-アミノ-6-メチルベンズアミド(1.28 g, 8.52 mmol)およびトリエチルアミン(1.03 g, 10.2 mmol)のTHF(30 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.28 g、9.38 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル-EtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して((2-(アミノカルボニル)-3-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(1.85 g, 87%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-3-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(760 mg, 3.04 mmol)のEtOH懸濁液(15 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 1.14 g, 3.34 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)を加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル-EtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(450 mg, 64%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (3H, s), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 12.35 (1H, bs).
5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-6-フルオロベンズアミド(3.80 g, 24.7 mmol)およびトリエチルアミン(2.99 g, 29.6 mmol)のTHF(50 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(3.70 g, 27.1 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して((2-(アミノカルボニル)-3-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(4.95 g, 79%)として得た。
工程2
((2-(アミノカルボニル)-3-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.45 g, 9.64 mmol)のEtOH(50 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 3.61 g, 10.6 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(20 mL)を加え、不溶物をろ取した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末(1.29 g, 57%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 12.64 (1H, bs).
4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-フェニルエタノール(2.00 g, 10.4 mmol)のDMF(20 mL)-THF(5 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%油中分散物、460 mg、11.4 mmol)を加え、混合物を室温で30分攪拌した。この反応混合物に2,6-ジニトロベンゾニトリル(2.00 g, 10.4 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、混合物を90℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取した。固体をEtOHで洗浄して、2-ニトロ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンゾニトリルを茶色粉末(894 mg, 32%)として得た。
工程2
2-ニトロ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンゾニトリル(850 mg, 3.17 mmol)のエタノール懸濁液(20 mL)に、ヒドラジン一水和物(333 mg, 6.65 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながらラネーNi(300 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌後、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去して減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を1 N塩酸(×3)で抽出した。水層に4 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して、2-アミノ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンズアミドを茶色粉末(358 mg, 44%)として得た。
工程3
2-アミノ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンズアミド(330 mg, 1.29 mmol)およびトリエチルアミン(170 mg, 1.68 mmol)のTHF(8 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(212 mg, 1.55 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して、((2-(アミノカルボニル)-3-((2-フェニルエチル)オキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(459 mg, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-3-((2-フェニルエチル)オキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(450 mg, 1.26 mmol)のEtOH懸濁液(9 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 516 mg, 1.52 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。再びナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 516 mg, 1.52 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に0.5 N塩酸(10 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(200 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.32 (2H, m), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.94-8.04 (8H, m), 12.20 (1H, bs).
6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
参考例9で得た6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 2.15 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(402 mg, 2.26 mmol)のクロロホルム懸濁液(25 mL)に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(18 mg, 110 μmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。固体を酢酸エチルで洗浄して、6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリンカルボン酸エチルを白色粉末(547 mg, 100%)として得た。
工程2
6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.61 mmol)、モルホリン(168 μL, 1.93 mmol)およびトリエチルアミン(367 μL, 2.41 mmol)のTHF懸濁液(10 mL)を40℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、1 N塩酸で抽出した。水層を飽和重曹水で塩基性とした後、混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した(×2)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末(240 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40-2.60 (4H, m), 3.60-3.80 (6H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, bs).
6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸メチル
参考例20の工程1で得た6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(320 mg, 1.03 mmol)のMeOH懸濁液(3 mL)に氷冷下、ナトリウムメチラート(111 mg, 2.06 mmol)のMeOH溶液(3 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。再びナトリウムメチラート(166 mg, 3.07 mmol)のMeOH溶液(3 mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に1 N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した(×2)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色粉末(160 mg, 63%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.80-7.83 (2H, m), 8.11-8.12 (1H, m).
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
文献(Tetrahedron, 1992, 48, 7373)記載の方法に従って合成した(3,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5.00 g, 21.8 mmol)のTHF(50 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 30 mL, 48.0 mmol)を滴下し、混合物を-78℃で3時間攪拌した。反応混合物にクロロ炭酸エチル(2.60 g, 24.0 mmol)のTHF溶液(15 mL)を加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を減圧濃縮して、黄色油状物(7.14 g)を得た。得られた油状物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、4 N塩酸-酢酸エチル溶液(40 mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(20 mL)を加え、不溶物をろ取した。固体をエタノールおよびエーテルで洗浄し、5,6-ジフルオロアントラニル酸エチル塩酸塩を白色粉末(2.91 g、2工程で70%)として得た。
工程2
5,6-ジフルオロアントラニル酸エチル塩酸塩(2.50 g, 10.5 mmol)を1 N塩酸-酢酸溶液(50 mL)に懸濁させ、シアノ蟻酸エチル(1.14 g, 11.6 mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノールを加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(2.18 g, 82%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 2.1, 7.5, 9.0 Hz), 7.92-8.02 (1H, m), 12.78 (1H, bs).
6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
参考例16で合成した6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(2.00 g, 5.81 mmol)、シアン化亜鉛(375 mg, 3.19 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(336 mg, 0.29 mmol)のDMF懸濁液(10 mL)をアルゴン雰囲気下80℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及び水で洗浄し、減圧下五酸化二リンで乾燥し、標題化合物を淡黄色粉末(965mg, 68%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ: 1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, q, J= 6.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノニコチン酸(2.50 g, 18.1 mmol)のピリジン懸濁液(30 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(4.94 g, 36.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をさらに50℃で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチルを淡黄色粉末(2.21 g, 56%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 9.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
工程2
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチル(2.20 g, 9.99 mmol)、酢酸アンモニウム(770 mg, 9.99 mmol)および酢酸(240 mg, 4.00 mmol)のEtOH懸濁液(30 mL)を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ取した。固体をEtOHで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(1.11 g, 51%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 4.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
10%水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に氷冷下、臭素(1.93 mL, 38.6 mmol)を加え、つづいて1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(5.20 g, 35.1 mmol)を加えた。反応混合物に10%水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)を加えた後、混合物を90℃で40分間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、50%硫酸を加えて反応混合物をpH3 に調整した。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して3-アミノイソニコチン酸を淡黄色粉末(5.00 g, 100%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 7.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.21 (1H, s).
工程2
3-アミノイソニコチン酸(4.84 g, 35.1 mmol, 100%)のピリジン懸濁液(60 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(9.58 g, 70.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に水を加えて懸濁させた。不溶物をろ取して、3-{[(エチルオキシ)(オキソ)アセチル]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸を淡黄色粉末(3.74 g, 45%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.71 (1H, s), 12.10 (1H, s).
工程3
3-{[(エチルオキシ)(オキソ)アセチル]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸(100 mg, 420 μmol)およびDMF(30 μL)のTHF(3 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(40 μL, 460 μmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 Mアンモニア-エタノール溶液(693 μL, 1.39 mmol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮して、{[4-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(76 g, 76%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.17 (1H, bs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.60 (1H, bs), 9.68 (1H, s).
工程4
{[4-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(76 mg, 320 μmol)のEtOH懸濁液(4 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 120 mg, 350 μmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(0.5 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、標題化合物を白色アモルファス(22 mg, 31%)として得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジチアン(11.8 g, 155 mmol)、シアノアセトアミド(17.0 g, 202 mmol)およびトリエチルアミン(20 mL)のEtOH溶液(100 mL)を70℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶液量が約半分になるまで減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して2-アミノ-3-チオフェンカルボン酸アミドを茶色粉末(15.3 g, 69%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 6.22 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.21 (2H, bs).
工程2
2-アミノ-3-チオフェンカルボン酸アミド(5.00 g, 35.2 mmol)およびトリエチルアミン(5.39 mL, 38.7 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(4.81 g, 35.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して(3-(アミノカルボニル)-2-チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末(8.32 g, 97%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.67 (1H, bs), 8.03 (1H, bs).
工程3
(3-(アミノカルボニル)-2-チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.00 g, 8.26 mmol)のキシレン懸濁液(50 mL)にp-トルエンスルホン酸一水和物(314 mg, 1.65 mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。再びp-トルエンスルホン酸一水和物(200 mg, 1.05 mmol)を加え、混合物を8時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を淡黄色粉末(531 mg, 29%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.6 Hz).
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸(3.84 g, 26.5 mmol)のピリジン懸濁液(100 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(7.69 g, 56.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチルを茶色粉末(4.86 g, 81%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz).
工程2
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチル(2.50 g, 11.1 mmol)および酢酸アンモニウム(941 mg, 12.2 mmol)のEtOH懸濁液(30 mL)を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜80%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(478 mg, 19%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.6 Hz).
2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
水素化ナトリウム(100 mg, 2.50 mmol)のTHF懸濁液(1.0 mL)にテトラヒドロフラン-3-イルメタノール(138 μL, 1.43 mmol)を室温で加え、混合物を50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(200 mg, 1.44 mmol)のTHF溶液(1.0 mL)を室温でゆっくり加えた。混合物を室温で30分間、50℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、THFを減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(202 mg, 68%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.83 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.64-2.86 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 3.74-3.84 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 4.19-4.42 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).
({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例28で合成した2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル(200 mg, 0.98 mmol)とラネーNi(3.0 g)の5Nアンモニアメタノール溶液中の溶液を室温、4.8気圧で9時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮した。得られた緑色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0%〜25%メタノール/酢酸エチル)、標題化合物を淡黄色油状物(89 mg, 44%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.58 (2H, s), 1.69-1.82 (1H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.61-3.99 (6H, m), 4.15-4.37 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz).
2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールから標題化合物を白色粉末(184.2 mg, 63%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, m), 1.73 (2H, m, J = 13.0, 1.9 Hz), 2.06 (1H, m), 3.44 (2H, dt, J = 11.8, 2.0 Hz), 4.02 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.98 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz).
({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例30で合成した2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル(10.6 g, 0.049 mol)のTHF溶液(100 mL)を水素化リチウムアルミニウム(1.85 g, 0.049 mol)のTHF懸濁液(100 mL)に0℃でゆっくりと加え、混合物を15分攪拌した。反応混合物に水及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0%〜25%メタノール/酢酸エチル)、標題化合物を淡黄色油状物(11.0 g, 94%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.04 (1H, m), 3.44 (2H, dt, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.85 (2H, s), 4.01 (2H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.71 (1H, s), 6.82 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールから標題化合物を無色油状物(3.47 g, 79%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.46(2H, d, J = 5.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.05-7.06 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz).
[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例32で合成した2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.12 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, s), 1.69 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で。2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフラン-3-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.93 g, 91%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.29 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.54 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例34で合成した2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.84 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフラン-2-イルメタノールから標題化合物を黄色油状物(2.54 g, 59%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.37 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 3.2, 1.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 5.2, 1.2Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例36で合成した2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.91 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.1, 1.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-チエニルメタノールから標題化合物を無色油状物(3.87 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.41 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.34 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例38で合成した2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(3.54 g, 90%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.85 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.33 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz).
2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノールから標題化合物を白色粉末(575 mg, 25%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.43 (3H, d, J= 0.75 Hz), 5.45 (2H, s), 6.07 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.13 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5.27, 1.32 Hz), 8.28-8.37 (1H, m).
[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例40で合成した2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(398 mg, 72%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.51 (5H, m), 3.87 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 0.75 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.27, 1.51 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.27 Hz).
2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メタノールから標題化合物を白色粉末(1.18 g, 48%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 5.09, 1.32 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5.27 Hz).
[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例42で合成した2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(880 mg, 77%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.09 (2H, d, J= 8.85 Hz), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.27, 1.32 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.27 Hz).
2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-(メチルオキシ)プロパン-1-オールから標題化合物を黄色油状物(2.46 g, 59%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.14 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.07 (1H, m), 10.07 (1H, m).
[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例44で合成した2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(649 mg, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (2H, s), 1.91-2.15 (2H, m), 1.94-2.15 (2H, m), 3.21-3.45 (3H, m), 3.55 (2H, d, J= 6.2 Hz), 3.83 (2H, s), 6.60-6.88 (2H, m), 7.95-8.16 (1H, m, J = 3.6 Hz).
2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-メチル-3-(メチルオキシ)ブタン-1-オールから標題化合物を黄色油状物(2.91 g, 61%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (6H, s), 2.00 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.43 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.3 Hz).
[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例46で合成した2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.05 g, 80%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (6H, s), 1.67 (2H, s), 1.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフェニルメタノールから標題化合物を黄色油状物(2.98 g, 65%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.41 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.29-7.51 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例48で合成した2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.40 g, 80%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 7.29 - 7.51 (5H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.3 Hz).
2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3-フルオロフェニル)メタノールから標題化合物を白色粉末(3.66 g, 74%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.40 (2H, s), 6.96-7.23 (5H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 8.31 (1H, dd, J = 5.2, 0.9 Hz).
[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例50で合成した2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.70 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.86 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 8.10 (1H, d, J= 5.3 Hz).
2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(4-フルオロフェニル)メタノールから標題化合物を白色粉末(3.14 g, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.37 (2H, s), 7.00-7.12 (m, 4 H), 7.36-7.48 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz).
[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例52で合成した2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.54 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[3-(メチルオキシ)フェニル]メタノールから標題化合物を無色油状物(2.71 g, 52%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.22-7.37 (1H, m), 8.32 (1H, d, J= 5.3 Hz).
{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例54で合成した2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.00 g, 76%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.23-7.35 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノールから標題化合物を白色粉末(3.43 g, 66%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.38 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例56で合成した2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.37 g, 68%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.91 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.09 g, 56%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.30 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.77-6.83 (1H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J= 5.2, 1.222 Hz), 8.31 (1H, d, J= 5.3 Hz).
({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例58で合成した2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.23 g, 73%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (2H, s), 3.85 (2H, d), 5.28 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとビフェニル-4-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(230 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 7.05-7.07 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.31-7.65 (m, 9 H), 8.33 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz).
({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例60で合成した2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を淡黄色粉末(6.87 g, 45%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz), 7.29-7.65 (9H, m), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-4-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.01 g, 66%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.44 (2H, s), 7.13 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.30 (1H, m), 8.62 (2H, m).
({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例62で合成した2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.12 g, 69%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (2H, s), 3.88 (2H, s), 5.42-5.46 (2H, m), 6.68-7.04 (2H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 8.07 (1H, d, J= 5.27 Hz), 8.52-8.63 (2H, m).
2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-3-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(2.52 g, 55%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.44 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 7.73-7.82 (1H, m), 8.27-8.37 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J= 4.9, 1.7 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.9 Hz).
({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例64で合成した2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.92 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (2H, s), 3.86 (2H, s), 5.31-5.50 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz) 8.56 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.5 Hz).
2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-2-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(2.15 g, 47%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.54 (2H, s), 7.06-7.15 (2H, m), 7.18-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.78 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.7 Hz).
({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例66で合成した2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(803 mg, 37%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (2H, s), 5.53 (2H, m), 6.85 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.0, 5.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, m), 8.09 (1H, m) 8.61 (1H, m).
2-(エチルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとエタノールから標題化合物を白色粉末(9.8 g, 92%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 0.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.4 Hz).
{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例68で合成した2-(エチルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(6.18 g, 63%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.35(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 0.9, 5.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.4 Hz).
2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
水素化ナトリウム(300 mg, 7.50 mmol)のDMF(5.0 mL)懸濁液に4-フルオロフェノール(810 mg, 7.23 mmol)を室温で加え、混合物を10分間攪拌した。2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(1.0 g, 7.22 mmol)のDMF溶液(5.0 mL)を室温でゆっくり加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(2%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(1.3 g, 81%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.17 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5.1 Hz).
({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例70で合成した2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.53 g, 60%)として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.07 (m, 4 H), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz).
2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例70と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3,4-ビス(メチルオキシ)フェノールから標題化合物を白色粉末(2.14 g, 40%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.70 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, s),7.19 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz).
[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例72で合成した2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.46 g, 67%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.69 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3Hz).
2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロフラン-3-オールから標題化合物を黄色油状物(2.22 g, 54%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.20 (1H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 3.86-4.08 (m, 4 H), 5.51-5.63 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz).
{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例29と同様の方法で、参考例74で合成した2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.84 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (2H, s), 2.07-2.32 (2H, m), 3.83-4.08 (6H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (2H, d, J = 5.3 Hz).
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールから標題化合物を白色粉末(3.20 g, 73%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (2H, m), 2.1 (2H, m), 3.6 (2H, ddd, J = 11.9, 9.0, 3.0 Hz), 4.0 (2H, ddd, J = 11.9, 4.7, 4.5 Hz), 5.3 (1H, tt, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.0 (1H, s), 7.1 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.3 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz).
{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例76で合成した2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.59 g, 79%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (2H, s), 1.71 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.91 (2H, m), 5.18 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1H, d, J= 5.1 Hz).
2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリル
[3-(メチルオキシ)プロピル]アミン(1.61 mL, 14.44 mmol)及び2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(1.0 g, 7.22 mmol)のTHF溶液(20 mL)を終夜還流攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(20%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を黄色粉末(429 mg, 43%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.90 (2H, tt, J= 6.2, 6.0 Hz), 3.36 (3H, s), 3.41 (2H, dt, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J= 5.7 Hz), 5.24 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 5.1, 1.13 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.3 Hz).
4-(アミノメチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例78で合成した2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(161 mg, 79%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (2H, s), 1.89 (2H, tt, J = 6.4, 6.2 Hz), 3.33-3.44 (m, 5 H), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J= 5.2, 1.2 Hz), 8.01 (1H, d, J= 5.3 Hz).
2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例78と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[3-(エチルオキシ)プロピル]アミンから標題化合物を黄色油状物(1.82 g, 41%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.82-1.97 (2H, m), 3.35 - 3.61 (6H, m), 5.31 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).
4-(アミノメチル)-N-[3-(エチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例80で合成した2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.14 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.59 (2H, s), 1.89 (2H, tt, J= 6.3 Hz), 3.33-3.60 (m, 6 H), 3.77 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例78と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミンから標題化合物を黄色油状物(1.97 g, 41%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 3.41 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.50-3.64 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).
4-(アミノメチル)-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例82で合成した2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.23 g, 77%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.60 (2H, s), 1.87 (2H, tt, J= 6.4, 6.2 Hz), 3.39 (2H, q, J= 6.4 Hz), 3.49 - 3.64 (3H, m), 3.77 (2H, s), 4.88 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.47-6.53 (1H, m), 8.01 (1H, d, J= 5.3 Hz).
3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ベンゾニトリル
60%水素化ナトリウム(1.94 g, 48.6 mmol)のDMF(200 mL)懸濁液に3-ヒドロキシベンゾニトリル(2.75 g, 23.1 mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で45分撹拌した。メタンスルホン酸 テトラヒドロフラン-3-イルメチル(JP 08259562 A2 19961008等に記載の方法で合成) (5.00 g, 27.7 mmol)を加え、混合物を室温で1時間、90℃で12時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、水(二回)、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(14〜17%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(3.54 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.85 (6H, m) , 7.09 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.36 (1H, m).
1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン
参考例84で得た3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ベンゾニトリル(1.54 g, 7.58 mmol)、ラネーニッケル(1.54 g)、28%アンモニア水、EtOH(15 mL)およびTHF(15 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物を淡緑色油状物(1.57 g, 定量的)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-2.23 (4H, m), 2.55-2.85 (1H, m), 3.38-4.17 (8H, m), 6.27-7.58 (4H, m).
3-(エチルオキシ)ベンゾニトリル
3-ヒドロキシベンゾニトリルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を無色油状物(5.76 g, 93%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J= 7.1 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, m).
1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩
参考例86で得た3-(エチルオキシ)ベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法で、標題化合物を白色粉末(6.00 g, 85%)として得た。
融点:137℃
[(3-シアノフェニル)オキシ]酢酸メチル
3-ヒドロキシベンゾニトリルとブロモ酢酸メチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(1.42 g, 88%)として得た。
融点:66℃
{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル塩酸塩
参考例88で得た[(3-シアノフェニル)オキシ]酢酸メチル(1.00 g, 5.23 mmol)、10%パラジウム炭素(50%含水)、蟻酸(10 mL)およびMeOH(10 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得た残渣に塩化水素の4N酢酸エチル溶液(1.50 mL, 6.00 mmol)を加えた。混合物を撹拌し、減圧下溶媒を濃縮した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末(854 mg, 70%)として得た。
融点:121℃
5-[(3-シアノフェニル)オキシ]ペンタン酸メチル
3-ヒドロキシベンゾニトリルと5-ブロモペンタン酸メチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(4.29 g, 86%)として得た。
融点:36-37℃
5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩
参考例90で得た5-[(3-シアノフェニル)オキシ]ペンタン酸メチルから、参考例89と同様の方法で標題化合物を白色粉末(788 mg, 79%)として得た。
融点:88℃
3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ベンゾニトリル
6-ブロモ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(Indian Journal of Chemistry (1969), 7(7), 658-61等に記載の方法で合成)(3.00 g, 13.2 mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(1.93 g, 13.2 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.10 g, 1.32 mmol)、トリエチルアミン(9.20 mL, 65.8 mmol)およびDME(300 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で10日間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色粉末(1.58 g, 48%)として得た。
融点:242℃
6-[3-(アミノメチル)フェニル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
参考例92で得た3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法で標題化合物を白色粉末(34.2 mg, 84%)として得た。
融点:235-236℃
1-(3-モルホリン-4-イルフェニル)メタンアミン
3-モルホリン-4-イルベンゾニトリル(WO 9808848 A1 19980305等に記載の方法で合成)から、参考例85と同様の方法で標題化合物を淡緑色油状物(1.00 g, 98%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.09 (4H, m), 3.22 (4H, s), 3.73 (4H, m), 7.07 (4H, m).
6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-5-ニトロベンゾニトリル(25.39 g)および硫酸(70 ml)の混合物を130℃で40分間撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと加え、析出物をろ取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、2-アミノ-5-ニトロベンズアミド(24.63 g)を得た。
工程2
2-アミノ-5-ニトロベンズアミド(18.10 g)およびトリエチルアミン(15 ml)のTHF(100 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(14.36 g)のTHF(20 ml)溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(8.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.4 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.6 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 8.8 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
工程3
{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.81 g)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 3.47 g)を滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、析出物を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.886 g)を得た。
融点:227-228℃
6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
参考例95の工程2で得た{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.292 g)のTHF(100 ml)-エタノール(50 ml)混合溶液に10%パラジウム炭素(405 mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で8時間接触還元反応に供した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[4-アミノ-2-(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(1.96 g)を得た。
工程2
工程1で得た{[4-アミノ-2-(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(1.96 g)のTHF(60 ml)-エタノール(30 ml)混合溶液にナトリウムエチラート(20%エタノール溶液, 2.82 g)を滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(738 mg)を得た。
融点:233-235℃
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.091 g)、ヨウ化メチル(0.47 ml)、炭酸カリウム(1.031 g)およびDMF(30 ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶し、標題化合物(432 mg)を得た。
融点:48−50℃
6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
2−アミノ−5−クロロベンズアミド(2.387 g)およびシュウ酸ジエチルを175 ℃で6時間撹拌した。混合物を放冷し、得られた粗結晶を熱EtOHで洗浄し、標題化合物(2.051 g)を得た。
融点:249−251℃
1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸メチル(914 mg、Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7935に記載の方法で合成)のTHF(10 ml)-メタノール(10 ml)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(803 mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 7.40 (1H, s), 7.59-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.90 (1H, br s).
2-キナゾリンカルボン酸エチル
4-クロロ-キナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.128 g)およびトリエチルアミン(0.80 ml)のエタノール(8 ml)溶液に10%パラジウム炭素(125 mg)を加え、混合物を室温・常圧にて3日間接触還元に供した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶し、標題化合物(618 mg)を得た。
融点:71−74℃
N-(3-メトキシベンジル)-2-キナゾリンカルボキサミド
参考例100で得た2-キナゾリンカルボン酸エチル(136 mg)、m-メトキシベンジルアミン(190 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.24 ml)のトルエン(1 ml)溶液を7時間加熱環流した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜酢酸エチル)で精製し、標題化合物(163 mg、83%)を得た。
融点:91−93℃
4-メトキシ-2-キナゾリンカルボン酸メチル
4-クロロ-キナゾリン-2-カルボン酸エチル(985 mg)のメタノール(10 ml)溶液に28%ナトリムメチラートメタノール溶液(4.05 g)を加えた。反応混合物を4時間加熱環流した。放冷後、10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(169 mg、19%)を得た。
融点:129−130℃
4-メトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-2-キナゾリンカルボキサミド
参考例102で得た4-メトキシ-2-キナゾリンカルボン酸メチル(60 mg)、m-メトキシベンジルアミン(172 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.05 ml)のトルエン(2 ml)溶液を16時間加熱環流した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜酢酸エチル)で精製し、標題化合物(60 mg、67%)を得た。
融点:129−130℃
5-(メチルオキシ)ピリジン-3-カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 2.8, 1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 3.0 Hz).
2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.27-7.34 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).
{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (2H, s), 2.04-2.14 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.52 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.23-7.36 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz).
2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.79-3.86 (2H, m), 4.50-4.56 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.01-7.09 (2H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例108
4-[(3-シアノフェニル)オキシ]ブタン酸エチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13 (2H, tt, J = 6.7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.32-7.40 (1H, m).
4-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, tt, J = 6.8 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95-4.03 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.26 (3H, s).
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
塩化チオニル(9.2 mL)を4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(19.77 g, 125.9 mmol)のメタノール(200 mL)溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(17.77 g, 82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (3H, s), 8.50 (1H, s).
(工程2)
4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(3.587 g、21.0 mmol)、(3-ブロモプロピル)ベンゼン(4.178 g、2 1.0 mmol)および炭酸カリウム(2.940 g、21.3 mmol)をアセトン(100 ml)に加えた。反応混合物を3時間加熱環流した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で分離し、4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(1.83 g)および4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(3.76 g)を得た。
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
油状物
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.16-2.28 (2H, m), 2.65 (2H, t, J= 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 8.04 (1H, s).
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
融点:80-82 ℃
4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.27 (2H, m), 2.62 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.23-7.35 (5H, m).
7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30-2.41 (2H, m, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (5H, s), 7.99 (1H, s), 9.77 (1H, s).
Anal. Calcd for C17H18N4O3: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17. Found: C, 62.36; H, 5.59; N, 17.17.
融点:195-197 ℃
4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.15 (2H, m), 2.62 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.44 (2H, t), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.30 (3H, m).
7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09-2.19 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 4.34 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.18 (1H, s), 12.66 (1H, s).
Anal. Calcd for C17H18N4O3: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17. Found: C, 62.44; H, 5.57; N, 17.2.
融点:180-182 ℃
5-{[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点:205-208 ℃
4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
参考例110の工程1で得た4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(5.37 g、31.4 mmol)、4-[(2-ブロモエチル)オキシ]ベンゾエート(8.15 g、31.5 mmol)および炭酸カリウム(4.37 g、31.6 mmol)をアセトン(150 ml)に加えた。反応混合物を4時間加熱環流した。放冷後、水と酢酸エチル/THFとの混合溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルおよび1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの混合物(7.42 g)を得た。
(工程2)
1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルおよび1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの混合物(7.42 g、)のTHF(200 ml)-メタノール(100 ml)混合溶液に10%パラジウム炭素(1.17 g)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(3.62 g)をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(2.18 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.95-8.01 (2H, m).
1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.49-4.59 (4H, m), 5.09 (2H, t, J= 5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, s), 9.99 (1H, s).
融点:194-196 ℃
5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, s), 12.79 (1H, s).
Anal. Calcd for C13H14N2O5S・0.5H2O: C, 48.90; H, 4.73; N, 8.77. Found: C, 49.2; H, 4.64; N, 9.25.
融点:182-184 ℃
メタンスルホン酸 2-[6-(ジメチルアミノ)-7-(3-メトキシベンジル)-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]エチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.47 (6H, s), 2.94 (3H, s), 3.34-3.59 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.04-4.18 (1H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, s), 6.84-6.94 (3H, m), 7.21-7.32 (2H, m).
4-{2-[6-(ジメチルアミノ)-7-(3-メトキシベンジル)-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]エトキシ}安息香酸エチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.48 (6H, s), 3.41-3.59 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.14 (1H, d, J= 14.1 Hz), 4.24-4.38 (4H, m), 5.26 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, s), 6.85-6.94 (5H, m), 7.22 (1H, s), 7.25-7.31 (1H, m), 7.93-7.99 (2H, m).
{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メタノール
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz),7.43 (4H, bs).
2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エタノール
2-(4-ブロモフェニル)エタノール(3.00 g, 14.9 mmol)のTHF(60 mL)溶液に-78℃で1.6M ブチルリチウム/ヘキサン溶液(23.3 mL, 37.3 mmol)を加え、混合物を-78℃で1時間、次いで室温で30分間攪拌した。反応混合物を再び-78℃に冷却し、トリイソプロピルホウ酸(7.02 g, 37.3 mmol)を加えた。混合物を室温まで徐々に加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を加えた後、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜100%酢酸エチル/ヘキサン〜9%メタノール/酢酸エチル)、[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸を無色アモルファス(925 mg, 37%)として得た。
(工程2)
3-(エチルオキシ)-4-ヨード-5-メチルイソオキサゾール(0.864 g, 3.41 mmol, Tetrahedron, 2001, 57, 2195に記載の方法で合成)のDMA(15 mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.120 g, 0.171 mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。水(10 mL)、炭酸水素ナトリウム(0.859 g, 10.2 mmol)および上記の[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸(0.850 g, 5.12 mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテルと水との間で分配し、有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(770 mg, 91%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40-1.47 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.25-7.31 (2H, m),7.36-7.41 (2H, m).
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
参考例17で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.50 g, 6.46 mmol)のDMF(30 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(284 mg, 7.10 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を再び0℃に冷却し、{2-[(クロロメチル)オキシ]エチル}(トリメチル)シラン(1.25 mL, 7.10 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(17〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、5-メチル-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色油状物(1.80 g, 77%)として得た。
(工程2)
5-メチル-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.70 g, 4.69 mmol)とN-ブロモスクシンイミド(918 mg, 5.16 mmol)のクロロホルム(30 mL)懸濁液に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(38 mg, 234 μmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(17%酢酸エチル/ヘキサン)、5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色油状物(819 mg, 40%)として得た。
(工程3)
ベンジルアルコール(108 mg, 0.996 mmol)のTHF(2 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(36.0 mg, 0.906 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。この懸濁液に5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.453 mmol)のTHF(3 mL)溶液を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して、4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを黄色油状物(220 mg)として得た。得られた黄色油状物(200 mg)のジクロロメタン(8 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(42 mg, 27%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.30-7.46 (5H, m),7.78-7.86 (2H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 9.92 (1H, bs).
5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.39 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.38 (2H, s), 7.67-7.69 (1H, m),7.77-7.87 (2H, m), 12.66 (1H, bs).
5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.67 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 3.99 (2H, bs), 4.58 (2H, s), 4.69 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.56-7.71 (5H, m), 8.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.13-8.22 (2H, m), 12.69 (1H, bs).
1-(3-エチルフェニル)メタンアミン
1-ブロモ-3-エチルベンゼン(2.00 g, 10.8 mmol)、シアン化亜鉛(698 mg, 5.94 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(624 mg, 0.540 mmol)のDMF(20 mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノールを加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して3-エチルベンゾニトリルを茶色油状物(1.07 g, 76%)として得た。
(工程2)
参考例127の工程1で得た3-エチルベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法を用いて、標題化合物を淡緑色油状物として得た(400 mg, 39%)。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.20-3.35 (4H, m), 6.99-7.66 (4H, m).
{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.46 (9H, s), 2.48 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.02-7.28 (4H, m).
1-[3-(メチルチオ)フェニル]メタンアミン塩酸塩
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.50 (3H, s), 3.99 (2H, s), 7.27-7.23 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.44 (1H, s), 8.45 (3H, bs).
3-[(メチルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ: 3.42 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.41-7.49 (1H, m), 7.54-7.64 (3H, m).
1-{3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メタンアミン
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ: 3.40 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.46 (2H, s), 7.19-7.36 (4H, m).
{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)
δ: 2.46 (3H, s), 4.34-4.40 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.16-7.39 (9H, m).
{[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 3.03 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.14 (2H, s), 5.30 (1H, m), 7.30-7.38 (5H, ,m), 7.52-7.57 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 3.06 (3H, s), 4.00 (2H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, s).
3-[(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.00 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-56 (2H, m), 7.61 (1H, s).
1-{3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メタンアミン
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 2.01 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.87 (2H, s), 7.17-7.33 (4H, m).
1-(3-プロピルフェニル)メタンアミン
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.25 g, 6.38 mmol)、テトラエチルスズ(3.00 g, 12.8 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(148 mg, 0.128 mmol)のHMPA(6 mL)懸濁液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(20%酢酸エチル/ヘキサン)、3-プロピルベンゾニトリルを淡黄色油状物(1.25 g, 粗製物)として得た。
(工程2)
3-プロピルベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(0.560 g、2工程で59%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.58 (2H, t, J= 7.5 Hz), 3.84 (2H, s), 7.04-7.12 (3H, m), 7.21-7.26 (1H, m).
1-(3-エチル-4-フルオロフェニル)メタンアミン
3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.851 g, 4.26 mmol)、テトラエチルスズ(2.00 g, 8.51 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98.4 mg, 0.0851 mmol)のHMPA(4 mL)懸濁液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(20%酢酸エチル/ヘキサン)、3-エチル-4-フルオロベンゾニトリルを淡黄色油状物(1.25 g, 粗製物)として得た。
(工程2)
3-エチル-4-フルオロベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(0.354 g、2工程で54%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.82 (2H, s), 6.91-6.99 (1H, m), 7.07-7.16 (2H, m).
N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 6.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 1.5, 2.1, 8.1 Hz), 8.10 (1H, t, J = 1.5 Hz), 11.58 (1H, bs).
N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.30 (3H, s), 7.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, s).
N-[3-(アミノメチル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド塩酸塩
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.29 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 5.4 Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 8.46 (3H, bs).
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.88 (3H, s), 4.34 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.79 (1H, s), 11.72 (1H, bs).
6-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31 (3H, s), 4.33 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.26 (1H, s), 11.97 (1H, bs), 12.12 (1H, bs).
6,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.36 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, s), 12.06 (1H, bs).
2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 6.30 (2H, bs), 6.51 (2H, bs).
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 11.21 (1H, bs), 12.67 (1H, bs).
{[3-(アミノカルボニル)-4,5-ジメチルフラン-2-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.85-7.38 (2H, m), 11.17 (1H, bs).
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 12.81 (1H, bs).
1,3-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 12.40 (1H, bs).
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジカルボン酸 2-エチル 5-メチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 8.41 (1H, s).
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
参考例124の工程2で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 2.26 mmol)と4-(ヒドロキシメチル)安息香酸エチル(408 mg, 2.26 mmol)のTHF(20 mL)溶液に0℃で60%水素化ナトリウム(99.4 mg, 2.49 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(11%酢酸エチル/ヘキサン)、5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを無色油状物(310 mg, 25%)として得た。
(工程2)
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(310 mg, 0.573 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を白色粉末(211 mg, 90%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.30-1.38 (6H, m), 4.28-4.42 (4H, m), 4.81 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 7.98 (2H, d, J= 8.1 Hz), 12.55 (1H, bs).
(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.48 (9H, s), 7.24 (1H, ddd, J=8.9, 2.4, 0.9 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=12.2, 2.3 Hz), 9.73 (1H, s).
6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロ安息香酸エチル塩酸塩
参考例152で得た(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル(10.0 g, 40.7 mmol)のTHF(150 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 56 mL, 89.5 mmol)を滴下し、混合物を-78℃で4時間攪拌した。反応混合物にクロロ炭酸エチル(4.64 g, 42.7 mmol)を加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、3-クロロ-6-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸エチルを淡黄色粉末(12.8 g)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.64 - 7.72 (1H, m), 9.58 (1H, s).
(工程2)
3-クロロ-6-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸エチル(12.8 g)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、4 N塩化水素-酢酸エチル溶液(70 mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(70 mL)を加え、析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(8.40 g、2工程で81%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.48 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J=9.1, 1.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 8.1 Hz).
6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.9, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.9, 7.5 Hz), 12.86 (1H, s).
5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 236-237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.76 (2 H, s), 4.90 (2 H, d, J=1.1 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1 H, t, J=1.1 Hz), 7.77 - 7.89 (2 H, m), 12.87 (1 H, s).
5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 195-196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=1.3 Hz), 7.18 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.44 (2 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.66 (1 H, t, J=1.2 Hz), 12.85 (1 H, s).
5-({[(4-カルボキシフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸
融点: 248℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.1 Hz), 12.61 (1 H, s), 12.94 (1 H, s).
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 181℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6 H, q, J=7.1 Hz), 4.25 - 4.44 (4 H, m), 4.76 (2 H, s), 4.90 (2 H, s), 7.54 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.89 - 8.01 (2 H, m), 12.87 (1 H, s).
5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.62 (2 H, s), 7.47 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.99 (2 H, d, J=8.3 Hz), 12.95 (1 H, s).
5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 129℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3 H, s), 4.15 (4 H, s), 4.32 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.28 - 7.51 (5 H, m), 7.64 (1 H, s).
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 170-171℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.73 (2 H, s), 3.99 (2 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.15 - 7.34 (5 H, m), 7.57 (1 H, s), 12.82 (1 H, s).
5-(シアノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 183℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.27 (2 H, d, J=1.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.75 (1 H, s), 13.00 (1 H, s).
5,6-ジブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 269-270℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 13.17 (1 H, s).
6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 252-253℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.67 (1 H, s), 13.06 (1 H, s).
6-ブロモ-5-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 284℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 13.54 (1 H, s).
5-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル臭化水素酸塩
融点: 201℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.67 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.81 (2 H, s), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.22 - 7.41 (5 H, m), 7.92 (1 H, s), 9.89 (1 H, s), 13.13 (1 H, s).
5-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 190℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.53 - 7.60 (2 H, m), 7.75 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.86 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボン酸ジエチル
融点: 237-238℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (6 H, q, J=7.2 Hz), 2.85 (3 H, s), 4.29 - 4.41 (4 H, m), 13.06 (1 H, s).
5-(アジドメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 192℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.76 (2 H, s), 7.81 (1 H, s), 12.97 (1 H, s).
5-(アミノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル塩酸塩
融点: 262-263℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.05 - 4.64 (4 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.34 (3 H, s), 13.23 (1 H, s).
4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 204℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.80 (2 H, d, J=4.9 Hz), 7.43 - 7.60 (4 H, m), 7.86 - 7.94 (2 H, m), 9.03 (1 H, t, J=5.7 Hz), 12.93 (1 H, s).
5-{[({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 236℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.82 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.77 - 8.22 (4 H, m), 9.23 (1 H, s), 12.93 (1 H, s).
5-(ジブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 214-215℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=0.6 Hz), 8.26 (1 H, s), 13.15 (1 H, s).
5-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 213-214℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 8.61 (1 H, s), 10.51 (1 H, s), 13.29 (1 H, s).
2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
融点: 258℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.41 (2 H, q, J=7.0 Hz), 8.68 (1 H, s).
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 215-216℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.56 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.13 - 7.53 (5 H, m), 8.56 (1 H, s), 11.24 (1 H, s), 13.52 (1 H, s).
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
融点: 227-228℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=6.2 Hz), 1.36 (3 H, t, J=6.2 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.65 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.57 (1 H, s), 11.27 (1 H, s), 13.53 (1 H, s).
(1)実施例1の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)コーンスターチ 10.6mg
(4)コーンスターチ(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
常法に従い上記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
(1)実施例2の化合物 10.0mg
(2)乳糖 60.0mg
(3)コーンスターチ 35.0mg
(4)ゼラチン 3.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
実施例2の化合物(10.0mg)、乳糖(60.0mg)およびコーンスターチ(35.0mg)の混合物を、10%ゼラチン水溶液(0.03ml、ゼラチンとして3.0mg)を用いて顆粒化し、1mmメッシュの篩に通し、40℃で乾燥し、再び篩に通す。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0mg)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水性懸濁液で糖衣コーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
(1)実施例3の化合物 10.0mg
(2)乳糖 70.0mg
(3)コーンスターチ 50.0mg
(4)可溶性デンプン 7.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
実施例3の化合物(10.0mg)とステアリン酸マグネシウム(3.0mg)を可溶性デンプンの水溶液(0.07ml)(可溶性デンプンとして7.0mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖(70.0mg)およびコーンスターチ(50.0mg)と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
[方法]
10μgのMMP-13前駆体(GenzymeTechne社)に1 mlのアッセイ緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH7.5), 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35)を加えた後、最終濃度1 mMになるように(4-アミノフェニル)第二水銀酸(Sigma社)を添加した。37℃で2時間インキュベートすることによりMMP-13前駆体を活性化した。
96ウェルブラックプレート(Corning社)中にて、アッセイ緩衝液で希釈した6.3 ng/mlのMMP-13溶液(49μl)にジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した被験化合物(1μl)を添加後、アッセイ緩衝液中620 nMのCy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2(50μl、Amersham Biosciences社合成)を添加して酵素反応を開始した。37℃で40分インキュベートした後、500 mM EDTA溶液(6μl)を添加して反応を停止した。測定について、Farcyte(Amersham Biosciences社)を用いて、励起波長535nmおよび測定波長595nmで測定した。酵素阻害活性は、阻害率(%阻害)として次式により算出した。
%阻害 = 100-(X-C) / (T-C) x 100
T: 被験化合物の代わりにDMSOを添加したウェルの値
C: 被験化合物の代わりにDMSOを添加しかつ基質溶液の添加前にEDTA溶液を添加したウェルの値
X: 被験化合物を添加したウェルの値
[結果]
以下に化合物(1 μM)のMMP-13活性阻害率を記載する。
本出願は、日本で出願された特願2004−135596を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。
Claims (23)
- 式
[式中、A環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、B環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ZはNまたはNR1(R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。)であり、- - - は単結合または二重結合であり、R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Xは置換されていてもよい原子数1ないし6のスペーサーであり、C環は(1)置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい(2)式
(X'はS、O、SOまたはCH2である。)で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、B環およびC環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。]で表される化合物またはその塩。 - B環が置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含む5または6員の単環式複素環である請求項1記載の化合物またはその塩。
- B環が置換されていてもよいベンゼン環である請求項1記載の化合物またはその塩。
- B環の置換基が、(1) C1−6アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシで置換されたC1−6アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリール−アミノカルボニルで置換されたC1−6アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシで置換されたC1−6アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいC7−16アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)C7−16アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる請求項1記載の化合物またはその塩。
- 式
で表される部分構造が
- Xが置換されていてもよい、式 −(CH2)n−X1−(CH2)m−[式中、X1はO、NR3(R3は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。)、SO2またはCH2であり、nおよびmはそれぞれ0ないし3の整数であり、n+m<6である。]で表される基である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Xが置換されていてもよいメチレン基である請求項1記載の化合物またはその塩。
- C環が置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である請求項1記載の化合物またはその塩。
- 4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩。 - 請求項1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。
- 変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である請求項17記載の医薬。
- マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−13(MMP−13)である請求項20記載の阻害剤。
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