JP2001500532A - 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、Ｘａ因子を阻害する式Ｉで示される化合物、該化合物を含む医薬組成物、Ｘａ因子阻害剤の投与により改善される状態を患う患者の治療のための該化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換Ｎ−［(アミノイミノメチル又はアミノメチル)フェニル］プロピルアミド発明の属する技術分野 式Ｉで示される化合物は、有用な薬理活性を示し、それゆえ医薬組成物に組み 込まれ、特定の医学的障害（medical disorder）を患う患者の治療に使用される 。特に、前記化合物はＸａ因子阻害剤である。本発明は、式Ｉで示される化合物 、式Ｉで示される化合物を含む組成物及びＸａ因子阻害剤の投与により改善する ことができる健康状態（condition）を患う又は前記状態になりやすい患者を治 療するためのそれらの使用に向けられる。 Ｘａ因子は、凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素である。遊離のＸ ａ因子及びプロトロンビナーゼ複合体に集合したＸａ因子（Ｘａ因子、Ｖａ因子 、カルシウム及びリン脂質）は共に式１で示される化合物により阻害される。Ｘ ａ因子阻害は、阻害剤と酵素との間の直接の複合体の形成により得られ、それゆ え血漿補因子アンチトロンビンIIIとは無関係である。効果的なＸａ因子阻害は 、経口投与、連続的静脈内注入、大量静脈内投与又はＸａ因子が誘導するプロト ロンビンからのトロンビンの形成を阻止する所望の効果を達成するあらゆるその 他の非経口経路のいずれかにより化合物を投与することにより達成される。 抗凝血治療は、静脈及び動脈の脈管構造の両者の種々の血栓状態の治療及び予 防に対して必要とされている。動脈系において異常な血栓形成は、冠血管、脳血 管及び末梢血管の動脈と主に関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関連す る疾患には、主に急性心筋梗塞(ＡＭＩ)、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解 治療及び経腔的冠状血管形成術(ＰＴＣＡ)、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性 跛行及び冠動脈のバイパス移植（ＣＡＢＧ）又は末梢動脈のバイパス移植と関連 する急性血管閉鎖が含まれる。長期の抗凝血治療は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧに続 いてしばしば起こる血管管腔の狭小化（再狭窄）の予防及び長期間の血液透析患 者における血管通路の開通性（vascular access patency）の維持においても有 益であろう。静脈の脈管構造に関して、病的血栓形成は、下肢の静脈におい てしばしば起こり、これは腹部、膝及び股関節部（hip）の手術へと続く(深在静 脈血栓症(ＤＶＴ))。ＤＶＴは更に患者に肺血栓塞栓症の高い危険性の素因をつ くる。全身性播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、敗血症性ショック、特定のウ イルス感染及びガンの間、両血管系において一般に起こる。この状態は、生命を 危うくする凝血塊の形成を幾つかの臓器系の微小血管系全体を通して生じさせる 凝固因子及びそれらの血漿中の阻害剤（plasma inhibitor）の急速な消費により 特徴付けられる。前記において検討した徴候には、抗凝血治療が保証される可能 性のある臨床状態のいくつかを含むが、全てが含まれるわけではない。当業者は 、急性又は慢性の予防的抗凝血治療を要求する状況を十分に意識している。発明の概要 本発明は、式Iで示される化合物で示される化合物、その薬学的に許容しうる 塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグに向けられる。 Ｒ_aは水素、ヒドロキシ又はアミノであり、 Ｒ₁及びＲ₂は水素又は一緒になって＝ＮＲ₉を表し、 Ｒ₃は-ＣＯ₂Ｒ₆、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ ＳＲ₇であり、 Ｒ⁴は水素、アルキル、Ｑ−アルキル若しくはチオヘテロシクリル又は式： であり、 Ｒ₅はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、融合アリールシクロアルキル、融合ヘ テロアリールシクロアルキル、融合アリールシクロアルケニル、融合ヘテロアリ ールシクロアルケニル、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールヘテ ロシクリル、融合アリールヘテロシクレニル、融合ヘテロアリールヘテロシクレ ニル、アリール、融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール 、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリー ル、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール 、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、 アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アラルキ ニル又はヘテロアラルキニルであり、 Ｒ₆は水素又は低級アルキルであり、 Ｒ₇は水素、低級アルキル、Ａｒ(低級アルキル)、低級アシル、アロイル又は ヘテロアロイルであり、 Ｒ₈は水素又は低級アルキルであり、 Ｒ₉は水素、Ｒ₁₀Ｏ₂Ｃ−、Ｒ₁₀Ｏ−、ＨＯ−、シアノ、Ｒ₁₀ＣＯ−、ＨＣＯ− 、低級アルキル、ニトロ又はＹ^1aＹ^2aＮ−であり、 Ｒ₁₀はアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、 Ｙ^1a及びＹ^2aは独立して水素又はアルキルであり、 Ａ及びＢは水素又は一緒になって結合を表し、 ＱはＲ₇Ｏ−又はＲ₇Ｓ−又はＹ¹Ｙ²Ｎ−であり、 Ｙ¹及びＹ²は独立して水素、アルキル、アリール及びアラルキルであるか又は Ｙ¹及びＹ²の１つがアシル若しくはアロイルであり、Ｙ¹及びＹ²の他方が水素、 アルキル、アリール及びアラルキルであり、 Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、 ｎは０、１又は２である)。発明の詳細な説明 前記及び本明細書の記載を通して、以下に示す用語は、特別に示さない限り、 以下に示す意味を有するものとして理解されるだろう。定義 「患者」にはヒト及びその他の哺乳類の両者が含まれる。 「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖で鎖中に約１〜 約１５の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜 約１２の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エ チル又はプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級ア ルキル」は鎖中に約１〜約６の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよい ものを意味する。アルキル基は、１以上のハロ、シクロアルキル又はシクロアル ケニルにより置換されていてもよい。代表的なアルキル基には、メチル、フルオ ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シ クロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ− ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及 びドデシルが含まれる。 「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直 鎖又は分岐鎖で鎖中に約２〜約１５の炭素原子を有するものを意味する。好まし いアルケニル基は、鎖中に２〜約１２の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に 約２〜約６の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル 、エチル又はプロピルが直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「 低級アルケニル」は鎖中に約２〜約４の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であっ てもよいものを意味する。アルケニル基は、１以上のハロにより置換されていて もよい。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ −ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オク テニル及びデセニルが含まれる。 「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直 鎖又は分岐鎖で鎖中に約２〜約１５の炭素原子を有するものを意味する。好まし いアルケニル基は、鎖中に２〜約１２の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に 約２〜約４の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル 、エチル又はプロピルが直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「 低級アルキニル」は鎖中に約２〜約４の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であっ てもよいものを意味する。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、 n−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニ ル、オクチニル及びデシニルが含まれる。 「シクロアルキル」は、約３〜約１０、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を 有する、非芳香族の単環又は多環式（multicyclic）環系を意味する。好ましい シクロアルキル環は約５〜約６の炭素原子を有する。シクロアルキルは、適宜１ 以上の「環系置換基」（同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される）で 置換されている。代表的な単環式シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロ ヘキシル及びシクロヘプチル等が含まれる。代表的な多環式シクロアルキルには 、１−デカリン、ノルボルニル及びアダマンチル等が含まれる。 「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、約３〜約１０、好まし くは約５〜約１０の炭素原子を有する、非芳香族の単環又は多環式環系を意味す る。シクロアルケニルは、適宜１以上の「環系置換基」（同一又は異なっていても よく、本明細書で定義される）で置換されている。代表的な単環式シクロアルケ ニルには、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル等が含ま れる。代表的な多環式シクロアルキル環はノルボルニルエニルである。 「ヘテロシクレニル(heterocyclenyl)」は、約３〜約１０、好ましくは約５〜 約１０の環原子（ring atom）の、非芳香族の単環又は多環式環系であって、環 系の１以上の原子が炭素以外の元素、例えば酸素、窒素又は硫黄原子であり、か つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含んでいるも のである。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６の環原子を含んでいる。ヘ テロシクレニルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少 なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。 ヘテロシクレニルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で 定義される）で置換されている。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、適 宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている 。代表的な単環式アザヘテロシクレニル基には、１，２，３，４−テトラヒドロ ピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２− ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル及び２−ピラゾリニル等が含 まれる。代表的なオキサヘテロシクレニル基には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ ラン、ジヒドロフラニル及びフルオロジヒドロフラニル等が含まれる。代表的な 多環式オキサヘテロシクレニル基は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテ ニルである。代表的な単環式チアヘテロシクレニル環には、ジヒドロチオフェニ ル及びジヒドロチオピラニル等が含まれる。 「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」は、約３〜約１０、好ましくは約５〜約１ ０の環原子の、非芳香族の単環又は多環式環系であって、環系の１以上の原子が 炭素以外の元素、例えば酸素、窒素叉は硫黄原子であるものを意味する。好まし いヘテロシクリルは約５〜約６の環原子を含んでいる。ヘテロシクリルの前の接 頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は 硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、適 宜１以上の環系置換基(同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される)で 置換されている。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシ ド、Ｓ-オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な単環式ヘ テロシクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル 、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオ キサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロ チオピラニル等が含まれる。 「アリール」は、約６〜約１４、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を含む芳 香族の単環式又は多環式の炭素環系を意味する。アリールは、適宜１以上の環系 置換基（同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される）で置換されてい る。代表的なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。 「ヘテロアリール」は、約５〜約１４頁環、好ましくは約５〜約１０印環の芳 香族の単環式又は多環式炭化水素環系であって、環系の１以上の炭素原子が炭素 以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロ アリールは約５〜約６の環原子を含んでいる。「ヘテロアリール」は、適宜１以 上の「環系置換基」(同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される)で置 換されている。へテロアリールの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」 は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在している ことを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化 されている。代表的なヘテロアリール基には、ピラジニル、フラニル、チエニル 、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、 チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、 １，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フ タラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ リル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、 ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、 チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベン ゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル及びベンゾチアゾリル等が含まれ る。 「融合アリールシクロアルケニル」は、シクロアルケニル部分からの水素原子 の除去による、本明細書において定義されるアリール及びシクロアルケニルが融 合したものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールシクロアルケニルは 、フェニル及びシクロアルケニルが約５〜約６の環原子から構成されるものであ る。融合アリールシクロアルケニルは、適宜１以上の「環系置換基」(本明細書 で定義される)で置換されている。代表的な融合アリールシクロアルケニルには 、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、１，２−ジヒドロナフタレ ン及びインデン等が含まれる。 「融合シクロアルケニルアリール」は、アリール部分からの水素原子の除去に よる、本明細書において定義される融合アリールシクロアルケニルに由来する基 を意味する。代表的な融合シクロアルケニルアリールは、親部分への結合が芳香 族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合アリールシクロ アルケニルである。 「融合アリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分からの水素原子の除 去による、本明細書において定義されるアリール及びシクロアルキルが融合した ものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールシクロアルキルは、フェニ ル及びシクロアルキルが約５〜約６の環原子から構成されるものである。融合ア リールシクロアルキルは、適宜１以上の「環系置換基」(本明細書で定義される) で置換されている。代表的な融合アリールシクロアルキルには、親部分への結合 が非芳香族炭素原子を介している、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が 含まれる。 「融合シクロアルキルアリール」は、アリール部分からの水素原子の除去によ る、本明細書において定義される融合アリールシクロアルキルに由来する基を意 味する。代表的な融合シクロアルキルアリールは、親部分への結合が芳香族炭素 原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合アリールシクロアルキ ル基である。 「融合アリールヘテロシクレニル」は、ヘテロシクレニル部分からの水素原子 の除去による、本明細書において定義されるアリール及びヘテロシクレニルが融 合したものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールヘテロシクレニルは 、フェニル及びヘテロシクレニルが約５〜約６の環原子から構成されるものであ る。融合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭語「アザ」 、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が 環原子として存在していることを意味する。融合アリールヘテロシクレニルは、 適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換さ れている。融合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原 子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化さ れている。代表的な融合アリールヘテロシクレニルには、親部分への結合が非芳 香族炭素原子を介している、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２-オキソキノリル、 ２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒド ロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル及び３，４−ジヒドロイソキノ リニル等が含まれる。 「融合ヘテロシクレニルアリール」は、アリール部分からの水素原子の除去に よる、本明細書において定義される融合アリールヘテロシクレニルに由来する基 を意味する。代表的な融合ヘテロシクレニルアリールは、親部分への結合が芳香 族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に定義された融合アリールヘテロ シクレニル基である。 「融合アリールヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル部分からの水素原子の除 去による、本明細書において定義されるアリール及びヘテロシクリルが融合した ものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールヘテロシクリルは、フェニ ル及びヘテロシクリルが約５〜約６の環原子から構成されるものである。ヘテロ シクリルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくと も窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合ア リールヘテロシクリルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細 書で定義される）で置換されている。融合アリールヘテロシクリルのヘテロシク リルの窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ −ジオキシドに酸化されている。代表的な好ましい融合アリールヘテロシクリル 環系には、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、フタルイミド、１ ，４−ベンゾジオキサン、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソ インドリル、２，３−ジヒドロベンズ［ｆ］イソインドリル及び１，２，３，４ −テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリニル等が含まれる。 「融合ヘテロシクリルアリール」は、ヘテロシクリル部分からの水素原子の除 去による、本明細書において定義される融合アリールヘテロシクリルに由来する 基を意味する。代表的な好ましい融合ヘテロシクリルアリール環系は、親部分へ の結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に定義された融合ア リールヘテロシクリルである。 「融合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、シクロアルケニル部分からの水 素原子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びヘテロア ルケニルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリール シクロアルケニルは、ヘテロアリール及びシクロアルケニルがそれぞれ約５〜約 ６の環原子から構成されるものである。ヘテロアリールの前の接頭語「アザ」、「 オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原 子 として存在していることを意味する。融合ヘテロアリールシクロアルケニルは、 適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換さ れている。融合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロヘテロアリールの窒素 原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化されている。代表的な融合ヘテロアリー ルシクロアルケニルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、５ ，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキ ノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ズイミダゾリル及び４，５−ジヒドロベンズオキサゾリル等が含まれる。 「融合シクロアルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素 原子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールシクロアル ケニルに由来する基を意味する。代表的な融合シクロアルケニルヘテロアリール は、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載 された融合ヘテロアリールシクロアルケニルである。 「融合ヘテロアリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分からの水素原 子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びシクロアルキ ルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリールシクロ アルキルは、ヘテロアリール部分が約５〜約６の環原子から構成され、シクロア ルキル部分が約５〜約６の環原子から構成されるものである。ヘテロアリールの 前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸 素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合ヘテロアリー ルシクロアルキルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で 定義される）で置換されている。融合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロヘ テロアリールの窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化されている。代表的 な融合ヘテロアリールシクロアルキルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子 を介している、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テ トラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５， ６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ− ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾリル、１Ｈ −４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル及び１，３−ジヒドロイ ミジゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニル等が含まれる。 「融合シクロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素原 子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールシクロアルキ ルに由来する基を意味する。代表的な融合シクロアルキルヘテロアリールは、親 部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された 融合ヘテロアリールシクロアルキルである。 「融合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、ヘテロシクレニル部分からの水 素原子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びヘテロシ クレニルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリール ヘテロシクレニルは、ヘテロアリール部分が約５〜約６の環原子から構成され、 ヘテロシクレニル部分が約５〜約６の環原子から構成されるものである。ヘテロ アリール又はヘテロシクレニルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は 、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在しているこ とを意味する。融合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、適宜１以上の環系置換 基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合ヘテロ アリールヘテロシクレニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、適宜対応のＮ− オキシドに酸化されている。融合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロシク レニル部分の窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又は Ｓ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な融合ヘテロアリールヘテロシク レニルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、７，８−ジヒド ロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ヒドロ［２，７］ナフチリジニル、６， ７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１ ，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２− ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニ ル及び１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニル等が含まれる。 「融合ヘテロシクレニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素 原子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールヘテロシク レニルに由来する基を意味する。代表的な融合ヘテロシクレニルヘテロアリール は、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載 された融合ヘテロシクレニルシクロルキルである。 「融合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル部分からの水素原 子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びヘテロシクリ ルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリールシクロ アルキルは、ヘテロアリール部分が約５〜約６の環原子から構成され、ヘテロシ クリル部分が約５〜約６の環原子から構成されるものである。融合ヘテロアリー ルヘテロシクリルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、 少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する 。融合ヘテロアリールヘテロシクリルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換 基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合ヘテロアリールヘテ ロシクリルのヘテロアリール部分の窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化 されている。融合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素又 は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシド に酸化されている。代表的な融合ヘテロアリールシクロアルキルには、親部分へ の結合が非芳香族炭素原子を介している、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［ ３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４-テトラヒドロベンズ［ｂ］[ １，７]ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］[ １，６]ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ ド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ ロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ アゼピノ［３，４−ｂ］インドール-２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラ ヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，３，４，５− テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル、５，６，７，８− テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［２ ，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピ リジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサー［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６ ，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒド ロ［５， ８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジ ニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３， ４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［ １，８］ナフチリジニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリ ジニル等が含まれる。 「融合ヘテロシクリルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素原 子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールヘテロシクリ ルに由来する基を意味する。代表的な融合ヘテロシクリルヘテロアリールは、親 部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された 融合ヘテロシクリルヘテロアリールである。 「アラルキル」は、アリール−アルキル−基(アリール及びアルキルは前記と 同一である)を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含んでいる 。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレンメチル が含まれる。 「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基（アリール及びアルケニルは 前記と同一である）を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含 んでいる。代表的なアラルケニル基には、２−フェネテニル（2-phenethenyl） 及び２−ナフチレテニル（naphthylethenyl）が含まれる。 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（ヘテロアリール及 びアルキルは前記と同一である）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級 アルキル部分を含んでいる。代表的なアラルキル基には、ピリジルメチル、２− （フラン−３−イル）エチル及びキノリン−３−イルメチルが含まれる。 「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ヘテロアリー ル及びアルケニルは前記と同一である）を意味する。好ましいヘテロアラルケニ ルは低級アルケニル部分を含んでいる。代表的なヘテロアラルケニル基には２− （ピリド−３−イル）エテニル及び２−（キノリン−３−イル）エテニルが含ま れる。 「ヘテロアラルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル−基（ヘテロアリー ル及びアルキニルは前記と同一である）を意味する。好ましいヘテロアラルキニ ルは低級アルキニル部分を含んでいる。代表的なヘテロアラルキニル基にはピリ ド−３−イルアセチレニル及びキノリン−３−イルアセチレニルが含まれる。 「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル一基（アルキル基は前記と同一で ある）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含んでいる。 代表的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチル が含まれる。 「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基（アルキル基は前記と同一 である）を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含んでいる。代表的なア シル基には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブ タノイル及びパルミトイルが含まれる。 「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基（アルキル基は前記と同一である）を意 味する。代表的な基には、ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイルが含まれる 。 「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基（ヘテロアリール基は前記 と同一である）を意味する。代表的な基には、ニコチノイル及びピロール−２− イルカルボニル並びに１−及び２−ナフトイルが含まれる。 「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（アルキル基は前記と同一である）を意 味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ −プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが含まれる。 「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（アリール基は前記と同一である） を意味する。代表的なアリールオキシ基にはフェノキシ及びナフトキシが含まれ る。 「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（アラルキル基は前記と同一で ある）を意味する。代表的なアラルキルオキシ基にはベンジルオキシ及び１−又 は２−ナフタレンメトキシが含まれる。 「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（アルキル基は前記と同一である）を 意味する。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピ ルチオ及びヘプチルチオが含まれる。 「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（アリール基は前記と同一である）を 意味する。代表的なアリールチオ基には、フェニルチオ及びナフチルチオが含ま れる。 「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（アラルキル基は前記と同一であ る）を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。 「Ｙ¹Ｙ²Ｎ−」は、置換又は置換されていないアミノ基（式中、Ｙ¹及びＹ²は 前記と同一である）を意味する。代表的な基には、アミノ(Ｈ₂Ｎ−)、メチルア ミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが含まれる。 「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表的な アルコキシカルボニル基にはメトキシ−及びエトキシカルボニルが含まれる。 「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表 的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシ−及びナフトキシカルボニルが 含まれる。 「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表 的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。 「Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−」は、置換又は置換されていないカルバモイル基（式中、Ｙ¹ 及びＹ²は前記と同一である）を意味する。代表的な基は、カルバモイル（Ｈ₂ ＮＣＯ−）及びジメチルアミノカルバモイル（Ｍｅ₂ＮＣＯ−）である。 「Ｙ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−」は、置換又は置換されていないスルファモイル基（式中 、Ｙ¹及びＹ²は前記と同一である）を意味する。代表的な基は、スルファモイル （Ｈ₂ＮＳＯ₂−）及びジメチルスルファモイル（Ｍｅ₂ＮＳＯ₂−）である。 「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ₂-基を意味する。好ましい基はア ルキル基が低級アルキルであるものである。 「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましい基は アルキル基が低級アルキルであるものである。 「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ₂−基を意味する。 「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味する。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいもの はフルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましいものはフルオロ又はクロロ である。 「環系置換基」は、芳香族又は非芳香族系中の水素を適宜置換する結合した置 換基（substituent attached）を意味する。環系置換基は、アリール、ヘテロア リール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロ アラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコ キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シア ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコ キシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールス ルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスル フィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ 、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル 、ヘテロシクレニル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、アミジノ、Ｙ¹ Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−アルキル−、Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−又はＹ¹Ｙ²ＮＳＯ₂（式中、Ｙ¹ 及びＹ²は独立して水素、アルキル、アリール及びアラルキルであり、置換基が Ｙ¹Ｙ²Ｎ−又はＹ¹Ｙ²Ｎ−アルキル−である場合、Ｙ¹及びＹ²の一方はアシル又 はアロイルであり、他方は水素、アルキル、アリール及びアラルキルである）か らなる群より選ばれる。環系が飽和又は部分的に飽和しているとき、「環系置換 基」は更にメチレン(Ｈ₂Ｃ＝)、オキソ（Ｏ＝）及びチオキソ(Ｓ＝)、アシルア ミノ、アロイルアミノを更に含んでいる。 「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合（associ ation）を意味している。この物理的会合は、水素結合を含むイオン結合及び共 有結合の変化する程度に関連している。特定の例においては、溶媒和物は、１以 上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれているとき、分離すること ができる。「溶媒和物」は溶液相かつ分離可能な溶媒和物の両者を含んでいる。 代表的な溶媒和物には、エタノレート（ethanolate）及びメタノレート（methan olate）等が含まれる。「水和物」は溶媒分子がＨ₂Ｏである溶媒和物である。 「プロドラッグ」は、過度の毒性、炎症及びアレルギー反応等なしの患者への 投与に適し、かつケタール、エステル及び両性イオン形態を含む企図される用途 に対して効果的な式Ｉで示される化合物の形態を意味する。プロドラッグは、例 えば血液中における加水分解により、インビボで転換して、前記式の親化合物を 与える。詳細な議論が、T．Higuchi & V．Stella，Pro-drugs as Novel Deliver y Systems，Vol．14 of the A．C．S．S．Symposium Series及びEdward B.Roche 編，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Assoc iation & Pergamon Press，1987に提供されている。両文献とも参照することに より本明細書に組み込まれる。好ましい態様 本発明の好ましい態様は、Ｘａ因子の生成を阻害することにより調節すること ができる疾患状態を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量で前 記疾患患者を処理することを特徴とする方法である。 物である。 合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ_aが水素である化合物であ る。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ_aがヒドロキシ又はアミノ 、より好ましくはヒドロキシである化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₁及びＲ₂が一緒になって＝ ＮＲ₉である化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₁及びＲ₂が一緒になっ て＝ＮＨである化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₃が水素である化合物であ る。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆、−Ｃ（Ｏ ）Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇、より好ましくは−ＣＯ₂Ｒ₆、−ＣＨ₂Ｏ Ｒ₇又は-ＣＨ₂ＳＲ₇、更に好ましくは−ＣＯ₂Ｒ₆又は−ＣＨ₂ＯＲ₇である化合物 である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆であり 、 Ｒ₆が低級アルキルである化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₃が−ＣＨ₂ＯＲ₇又は −ＣＨ₂ＳＲ₇であり、Ｒ₇が水素又は低級アルキルである化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₄が水素、アルキル又はＱ −アルキル又は式： である化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₄が低級アルキル又は 式： （式中、Ａ及びＢは水素であり、ｎは１である。）である化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₄がＱ−アルキルである化 合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₄がＲ₇Ｏ（低級アルキ ル）−である化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₄がチオヘテロシクリルで ある化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₅がアルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、融合アリール シクロアルキル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、融合アリールシクロアル ケニル、融合ヘテロアリールシクロアルケニル、融合アリールヘテロシクリル、 融合ヘテロアリールヘテロシクリル、融合アリールヘテロシクレニル、融合ヘテ ロアリールヘテロシクレニル、融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアル キルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、 融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融 合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、アラ ルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アラルキニル 又はヘテロアラルキニル、より好ましくは融合シクロアルケニルアリール、融合 シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニル アリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロア リール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール又は融合ヘテロシクリルヘテロア リールである化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₅がシクロアルキル、 ヘテロシクリル、アラルキル又はアラルキニルである化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₅がアリール又はヘテロア リールである化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₅がフェニル、ナフチ ル又はヘテロアリールである化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₅がフェニル置換フェ ニル、ヘテロアリール置換フェニル、フェニル置換ヘテロアリール又は適宜ヘテ ロアリール置換ヘテロアリールである化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₆が低級アルキルであ る化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₇が水素又は低級アル キルである化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₇がＡｒ（低級アルキル） 又はヘテロアロイルである化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₈が水素である化合物 である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₉が水素である化合物 である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＡ、Ｂ、Ｒ₈及びＲ₉が水素で ある化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ₁₀が低級アルキルで ある化合物である。 本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＱがＲ₇Ｏ−である化合物で ある。 本発明の化合物の好ましい態様は、式Ｉにおいてｎが１である化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式Ｉにおいて式： 部分が、式： 部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ_aがヒドロキシ又はア ミノ、好ましくはヒドロキシであり、Ｒ_aが式： 部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある式： 部分に対してパラ位にある化合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＡｒがアリールである化 合物である。 本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＡｒがフェニルである化 合物である。 式ＩにおいてＲ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＲ₉（式中、Ｒ₉はＲ₁₀Ｏ₂Ｃ−、 Ｒ₁₀Ｏ−、シアノ、Ｒ₁₀ＣＯ−、適宜置換された低級アルキル、ニトロ又はＹ¹ Ｙ²Ｎ−である）である化合物も本発明の範囲に含まれる。前記誘導体は、Ｘａ 因子の生成を阻害することにより調節することができる疾患状態を患う患者の治 療に有用な生物学的に活性な化合物を含んでいるか、又は生理学的条件下で生物 学的に活性な化合物が形成するプロドラッグとして作用するものであってもよい 。 本発明の化学種は以下に示すものの中から選ばれる。 （Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）アリル ］−４−ピリジン−３−イルベンズアミド、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸 塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル−ベンズアミド トリ フルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ７−クロロベンゾチオフェン−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド トリフル オロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズ アミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒド ロキシ−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−アミド ４’−｛[３−（ ５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル]−アミド｝トリ フルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒド ロキシ−フェニル）−アリル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオ ロ酢酸塩、 （Ｅ）−ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸 ４’−アミド ４−｛[３−（ ５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル]−アミド｝トリ フルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド ジトリフルオ ロ酢酸塩、 （Ｅ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６ −カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−アミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カ ルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝ ジトリフ ルオロ酢酸塩、 ビフェニル−４−カルボン酸 ［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ −フェニル）−プロピル］−アミド トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシーフエニル）−プロピル］ −４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド トリフルオロ酢 酸塩、 ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−アミド ４’−｛[３−（５−カル バミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル]−アミド｝ トリフル オロ酢酸塩、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ− フェニル）−プロピル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、 ［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４− （３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸 塩、 ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミ ドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド ジトリフルオロ酢酸 塩、及び Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩。 本発明の化合物のより好ましい種は、化合物１８８、２０９〜２１１、２１７ 、２２１、２３５、２８０〜２８１、２８４〜２８５、３０１、３０４〜３０５ 、３１０、３１４、３２５、３４４及び３４６である。 本発明は、本明細書で言及した特定かつ好ましい基の全ての適切な組合せをカ バーしていると理解されるべきである。 式Ｉで示される化合物は、従来から使用されている又は文献に記載されている 既知の方法の適用若しくは適合又は本発明の方法により製造してもよい。 スキームＡは、本発明の式Ｉで示される化合物の製造において使用する中間体 を製造するための一般的方法を例示している。 スキームＡ スキームＢは、スキームＡにしたがい製造した中間体を本発明の式Ｉで示され る化合物へ転換するための一般的方法を例示している。 スキームＢ スキームＣは、本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換をするための一般 的方法を例示している。 スキームＣ 更に、式ＩにおいてＲ₃がヒドロキシメチルである化合物を、アルキル又はア リールスルホニルハライドを用いてアルコールを処理し、アルキル又はアリール スルホネートをＮａＳＨで置換することにより、対応のチオールメチル化合物に 転換してもよい。次いでチオールメチル化合物をアルキル化又はアシル化して本 発明の範囲内にあるその他の化合物を得てもよい。 スキームＤは、ニトリル中間体を式Ｉで示される化合物に転換するための一般 的方法及び本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換するための一般的方法を 例示している。 スキームＤ スキームＥは、本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換するための一般的 方法を例示している。 スキームＥ スキームＦは、式ＩにおいてＲ₄が適宜置換されたフェネチルである本発明の 化合物を製造するための一般的方法を例示している。 スキームＦ スキームＧは、式ＩにおいてＲ₄がメチルである本発明の化合物を製造するた めの一般的方法を例示している。 スキームＧスキームＨは、本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。 スキームＨは、本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。 スキームＨ スキームＩは、本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。 スキームＩ 式Ｉで示される特定の化合物が、異性、例えば幾何異性例えばＥ又はＺ異性及 び光学異性例えばＲ又はＳ立体配置を示すことができることは当業者にとって明 らかであろう。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシス 及びトランス形態が含まれる。式Ｉの範囲内にある個々の幾何異性体及び立体異 性体並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。 そのような異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶 化技術の適用又は適合により、それらの混合物から分離することができ、又は例 えば本明細書に記載された方法の適用又は適合により、それらの中間体の適当な 異性体から別々に製造する。 本発明の化合物は、遊離の塩基若しくは酸の形態又は薬学的に許容しうるその 縁の形態において有用である。全ての形態が本発明の範囲内にある。 本発明の化合物を塩基部分で置換する場合、酸付加塩が形成され、これは単に 使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離塩基形態の使 用と等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸には、好ましく は、遊離の塩基と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離 塩基における固有の有益なＸａ因子に対する阻害作用がアニオンに起因する副作 用により低下しないように、薬学的投与量において、アニオンが患者に対して無 毒性である塩を生成するものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しう る塩が好ましいけれども、たとえ特定の塩自身が中間体産物としてのみ望まれる ものであったとしても、例えば塩を精製及び同定目的のためのみに形成するとき 、又はイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩の製造における中間体として 使用するときでさえも、全ての酸付加塩が遊離塩基形態のソース（source）とし て有用である。本発明の範囲内にある薬学的に許容しうる塩には、以下に示す酸 ：塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、乳酸、 酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキニン酸等の有 機酸に由来するものが含まれる。対応する酸付加塩には、それぞれ、ハイドロハ ライド例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン 酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリ チル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン −ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸塩、メシレート、イセチオ ン酸塩及びジ−ｐ−トルオイルタートラテスメタンスルホネート(toluoyltartra tesmethanesulfonate)、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル エンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩等が含まれ る。 本発明の更なる特徴にしたがい、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適 当な酸との反応により、既知の方法の適用又は適合により製造する。例えば、本 発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含む水性若しくは水性アル コール溶液又はその他の適当な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させ塩を分離すること により、又は遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより（この場合、 塩は直接分離し、溶液の濃縮により得ることができる）製造する。 本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法の適用又は適合により塩から再生す ることができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ例えば水性炭酸水素ナ トリウム溶液又は水性アンモニア溶液を用いて処理することにより酸付加塩から 再生することができる。 本発明の化合物を酸部分で置換する場合、塩基付加塩が形成され、これは単に 使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離酸形態の使用 と等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基には、好まし くは、遊離の酸と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離 酸における固有の有益なＸａ因子に対する阻害作用がカチオンに起因する副作用 により低下しないように、薬学的投与量において、カチオンが動物に対して無毒 性である塩を生成するものが含まれる。本発明の範囲に含まれる、例えばアルカ リ及びアルカリ土類金属塩を含む薬学的に許容しうる塩は、以下に示す塩基：水 素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸 化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニ ア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニ チン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジ エタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミ ン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアン モニウムヒドロキシド等に由来するものである。 本発明の化合物の金属塩は、水性又は有機溶媒中の選択された金属の水素化物 、水酸化物、炭酸塩又は類似の反応性化合物と、化合物の遊離酸形態と接触させ ることにより得てもよい。使用する水性溶媒は水であってもよく、又はそれは水 と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール又はエタノール、ケトン 、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はエステル 、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は通常周囲温度 で 行われるが、それらは、所望により、加熱しながら行われてもよい。 本発明の化合物のアミン塩は、水性又は有機溶媒中のアミンと、化合物の遊離 酸形態とを接触させることにより得てもよい。適当な水性溶媒には、水及び水と アルコール、例えばメタノール又はエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロ フラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、又はケトン、例えばアセトンとの混 合物が含まれる。アミノ酸塩を同様にして製造できるだろう。 本発明の化合物の塩基付加塩は、既知の方法の適用又は適合により酸から再生 することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用いて処理 することによりその塩基付加塩から再生することができる。 薬学的に許容しうる塩は、四級の低級アルキルアンモニウム塩をも含んでいる 。四級塩は、非芳香族及び芳香族塩基性窒素原子を含む化合物中の塩基性窒素原 子を完全アルキル化、例えば窒素部分の非結合性電子対を、アルキル化剤例えば メチルハライド、特にヨウ化メチル又は硫酸ジメチルを用いてアルキル化するこ とにより製造される。四級化（quaternarization）により、窒素部分は正に荷電 し、それに関連して負の対イオンを有するようになる。 当業者にとって自明であるように、本発明の化合物のあるものは安定な塩を形 成しない。しかしながら、酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する本発 明の化合物及び／又は置換基としてアミノ基を含む場合の本発明の化合物により ほとんどが形成されるだろう。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安 定な基が存在しないものである。 活性化合物として有用であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば当業 者に周知の技術により塩とその親化合物、副産物及び／又は出発物質との間の溶 解性の差異を活用することにより、化合物の精製目的にも有用である。 出発物質及び中間体は、既知の技術、例えば参考例若しくはその化学的同等物 又は本発明の方法の適用又は適合により製造する。 本発明を、以下に示す本発明の化合物の製造を説明する実施例により更に説明 するが、これに限定されるものではない。 核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシラン に対するｐｐｍで表される。略語は以下の意味を有する。ｓ＝一重項、ｄ＝二重 項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項 の二重頂、ｄｔ＝三重項の二重項、ｂ＝ブロード。 実施例１ 化合物１ 乾燥ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−シアノベンズアルデヒド（２０ｇ、１５３ｍｍ ｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下で、メチル（トリフェニルホスホ ラニリデン）アセテート（６１．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を 室温下で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー( ４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン)に付し、アクリレート１の２７．３ｇ（９６％）を 得た。 実施例２ 化合物２ ＥｔＯＨ１５０ｍｌ中の化合物１（２７．３３ｇ）の撹拌している溶液に、１ ０％ Ｐｄ／ＣａＣＯ₃の２ｇを添加した。得られた混合物を、パーシェイカー （Parr shaker）中、４５ＰＳＩのＨ₂下、室温下で８時間かけて水素化した。混 合物をセライトのプラグ（celite of plug）を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃 縮し、化合物２の２６．９３ｇ（９８％）を透明な油として得た。 実施例３ 化合物３ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１）２００ｍｌ中の化合物２（１６．８ｇ、８９ｍｍ ｏｌ）の撹拌している溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液９ｍｌを、室温下で滴状で 添加した。２時間後、ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、５Ｎ ＨＣｌの３０ｍ ｌを添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃを用いて数回抽出した。組み合わせ た抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、次いで濃縮し、純粋な酸３の９．８ｇ （６３％）を白色の固体として得た。 実施例４ 化合物４ 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のカルボン酸３（８．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０ ．５ｍｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下、塩化オキサリル（６．１ｍ ｌ、７０ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。１時間後、気体の放出が終了し、溶媒及 び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残渣を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂の１００ ｍ１中に再溶解し、０℃に冷却した。メルカプトピリジン(５．６ｇ、５０ｍｍ ｏｌ)、続いてトリエチルアミン（７．９ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。混 合物を室温になるまで暖め、１時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈 し、１Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、 濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤＝５０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に 付し、チオエステル４の５．１２ｇ（８４％）を黄色の油として得た。実施例５ 化合物５ 硫酸マグネシウム（１９．５５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２００ ｍｌ中の桂皮アルデヒド（１０．２ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）及びｐ−アニシジン（ １０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、０℃で添加した。４時 間後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、イミン化合物５の１８．８７ｇ(９８％) を金褐色の固体として得た。 実施例６ 化合物６ 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ｍｌ）中のチオエステル５（７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の 撹拌している溶液に、Ｎ₂下、−７８℃下、ＴｉＣｌ₄溶液（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１Ｍ 溶液の２６．１ｍｌ）を添加した。１５分後、トリエチルアミン（３．６ｍｌ、 ２６ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。得られた混合物を−７８℃下で３０分間撹拌 し、次いでイミン１溶液（４．４２ｇ、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２０ｍｌ中の１９ｍｍｏｌ ）を滴状で添加した。混合物を０℃に暖めた。この温度で１．５時間後、混合物 を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、次いで水を用いて分割した。有 機層を、１Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下 で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝４０％ＥｔＡｃ：ヘキサ ン）に付し、トランス／シス−ｂ−ラクタム６ａ及び６ｂの５：１混合物の２． ４２ｇ（３２％）をゴムとして得た。 トランス異性体６ａが主であった。 実施例７ 化合物７ ＴＨＦ／ＣＨ₃ＣＮ（１／３）６０ｍｌ中の６ａ、６ｂ(１．５ｇ、３，８ｍｍ ｏｌ)の撹拌している溶液に、−２０℃下、硝酸アンモニウムセリウム溶液（Ｃ ＡＮ、水１０ｍｌ中の３．１３ｇ、５，７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、更 に水５ｍｌ中のＣＡＮ１．５ｇを添加した。更に３０分間後、混合物を飽和Ｎａ ＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、次いで室温になるまで放置した。得られた懸 濁液をセライトベッド（bed of celite）を通してろ過し、次いでセライトパッ ド（celite pad）をＣＨ₂Ｃｌ₂（全量約２００ｍｌ）を用いて数回洗浄した。ろ 液層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗 生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝６０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、純 粋なトランス異性体７ａの４７６ｍｇ（４３％）をシス−７ｂ及びトランス−７ ａ異性体の混合物８５ｍｇと共に得た。 トランス異性体７ａが主であった。 シス異性体７ｂはわずかであった。実施例８ 化合物８ 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のトランス−ｂ−ラクタム７ａの撹拌した溶液に、Ｎ₂下、 室温下、トリエチルアミン（４．０４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。 ビフェニルカルボニルクロライド（５．０５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、続いてＤ ＭＡＰ（５０ｍｇ）を添加した。３０分後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し 、次いで１Ｎ ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過 し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３０％ＥｔＡｃ：ヘキ サン）に付し、生成物８の２．１９ｇ（８１％）を固体として得た。 実施例９ 化合物９ ＴＨＦ５０ｍｌ中のｂ−ラクタム８（２．１９ｇ、４，７ｍｍｏｌ）の撹拌し た溶液に、室温下、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１３．６ｍｌ）を滴状で添加した。２ 時間後、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌの２０ｍｌを添加し た。得られた混合物をＥｔＡｃを用いて抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０ ．１％ ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結 乾燥し、カルボン酸９の１．１ｇ（５０％）を白色の固体として得た。 実施例１０ 化合物１０ 乾燥ＭｅＯＨ３ｍｌ中のカルボン酸９（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹 拌している溶液に、室温下、分子ふるい（約５０ｍｇ）を添加した。気体ＨＣｌ を約２分間バブリング（bubble）した。次いで混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂ 流下で濃縮した。ＭｅＯＨ中のＮＨ₃溶液（７Ｎ溶液の３ｍｌ）を残渣に添加し 、混合物を１．５時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＲＰＨ ＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し 、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物１０の７３ｍｇ（５３％）を白色の固 体として得た。 実施例１１ 化合物１１ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物１１を逆相Ｈ ＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例１２ 化合物１２ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドをｏ−トルオイルクロライド（o-toluoyl chloride）で 置換した。最終生成物１２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ） により精製し、凍結乾燥した。 実施例１３ 化合物１３ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドをｍ−トルオイルクロライドで置換した。最終生成物１ ３を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥 した。 適切な出発物質を使用して、同様の方法により製造したその他の化合物には以 下のものが含まれる。 実施例１４ 化合物１４ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを４’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライド で置換した。最終生成物１４を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例１５ 化合物１５ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを３'，４’−ジメトキシ−４−ビフェニルカルボニル クロライドで置換した。最終生成物１５を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０． １％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。実施例１６ 化合物１６ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを４−（２’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換 した。最終生成物１６を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）によ り精製し、凍結乾燥した。 実施例１７ 化合物１７ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを４−（３’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換 した。最終生成物１７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）によ り精製し、凍結乾燥した。 実施例１８ 化合物１８ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを４−（４’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換 した。最終生成物１８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）によ り精製し、凍結乾燥した。 実施例１９ 化合物１９ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを２’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライド で置換した。最終生成物１９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例２０ 化合物２０ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを３’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライド で置換した。最終生成物２０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例２１ 化合物２１ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを２’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライ ドで置換した。最終生成物２１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦ Ａ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例２２ 化合物２２ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを３’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライ ドで置換した。最終生成物２２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦ Ａ）により精製し、凍結乾燥した。実施例２３ 化合物２３ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを２−ナフチルカルボニルクロライドで置換した。最終 生成物２３を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、 凍結乾燥した。 実施例２４ 化合物２４ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを１−ナフチルカルボニルクロライドで置換した。最終 生成物２４を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、 凍結乾燥した。 実施例２５ 化合物２５ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを３’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライド で置換した。最終生成物２５を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例２６ 化合物２６ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを４’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライ ドで置換した。最終生成物２６を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦ Ａ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例２７ 化合物２７ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを２'，４’−ビフェニルカルボニルクロライドで置換 した。最終生成物２７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）によ り精製し、凍結乾燥した。 実施例２８ 化合物２８ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを２’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライド で置換した。最終生成物２８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例２９ 化合物２９ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを４’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライド で置換した。最終生成物２９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例３０ 化合物３０ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを３’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライ ドで置換した。最終生成物３０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦ Ａ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例３１ 化合物３１ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを４’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライ ドで置換した。最終生成物３１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％Ｔ ＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例３２ 化合物３２ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステ ル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニ ルカルボニルクロライドを２’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライ ドで置換した。最終生成物３２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦ Ａ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例３３ 化合物３３ ＣＨ₂Ｃｌ₂の：２００ｍｌ中の２−ナフトアルデヒド（２０ｇ、０．１３ｍｏ ｌ）の撹拌している溶液に、室温下、ｐ−アニシジン(１５．８ｇ、０．１３ｍ ｏｌ)、続いて無水硫酸マグネシウム（１６．９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し た。３．５時間後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、イミン３３の３． １５ｇ（９２％）を得た。 実施例３４ 化合物３４ トランス−３−（２’−ナフチル）アクロレイン、ｐ−アニシジン及び無水硫 酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。 実施例３５ 化合物３５ トランス−３−（４’−ビフェニル）アクロレイン、ｐ−アニシジン及び無水 硫酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。 実施例３６ 化合物３６ ４−ビフェニルカルボキシアルデヒド、ｐ−アニシジン及び無水硫酸マグネシ ウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。 実施例３７ 化合物３７ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３３及びチオエス テル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェ ニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３７を逆相 ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例３８ 化合物３８ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３４及びチオエス テル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェ ニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３８を逆相 ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。実施例３９ 化合物３９ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３５及びチオエス テル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェ ニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３９を逆相 ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例４０ 化合物４０ この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３６及びチオエス テル４から出発して製造した。ｂ−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェ ニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物４０を逆相 ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。 実施例４１ 化合物４１ 乾燥ＴＨＦ中のカルボン酸９（９８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ ン（０．４４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、０℃下、 ｉ−ブチルクロロホルメート(i-butylchloroformate)(０．３９ｍｌ、３ｍｍｏl ）を滴状で添加した。１５分後、水素化硼素ナトリウム溶液（水５ｍｌ中の１５ ３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。混合物を室温まで暖めた。１時間後、 ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。次いで水を添加し、混合物を酢酸エチル を用いて抽出した。組合せた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した 。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３５％ＥｔＡｃ：ヘキサン）により 精製し、アルコール４１の７２０ｍｇ（７６％）を得た。 実施例４２ 化合物４２ 乾燥ＭｅＯＨ３ｍｌ中のアルコール４１（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の 撹拌している溶液に、室温下、分子ふるい（約５０ｍｇ）を添加した。気体ＨＣ ｌを約２分間バブリングした。次いで混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂流下で 濃縮した。ＭｅＯＨ中のＮＨ₃溶液（７Ｎ溶液の３ｍｌ）を残渣に添加し、混合 物を１．５時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ （ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成 物を含む画分を凍結乾燥し、生成物４２の２９ｍｇ（２２％）をトリフルオロ酢 酸塩として得た。 実施例４３ 化合物４３ ２：１のＴＨＦ：ＤＭＦの２ｍｌ中のアルコール化合物（８８ｍg、０．２ｍ ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、０℃下、ＮａＨ（６０％分散液の１５ ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、 ０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。２時間後、混合物を、飽 和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチした。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し 、残渣を水を用いて希釈し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。組み合わせた 抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ ィー(溶離剤＝３５％ＥｔＡｃ：ヘキサン)に付し、生成物４３の２１ｍｇ（２３ ％）と共に回収されたアルコール４１の３４ｍｇを得た。 実施例４４ 化合物４４ ２：１のピリジン：Ｅｔ₃Ｎの１．５ｍｌ中の化合物４３（２０ｍｇ、０．０ ４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｈ₂Ｓを約１分間バブリングした。混合物 を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂流下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２ｍｌ中に取り出した 。ヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で 除去し、残渣をＭｅＯＨの２ｍｌ中に取り出し、ＮＨ₄ＯＡｃ（３０ｍｇ）を添 加した。得られた混合物を１時間還流し、次いで冷却した。溶媒を減圧下で除去 し、残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ、４０〜１００の勾 配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物４４の１３ｍｇ(５ １％)をトリフルオロ酢酸塩として得た。 実施例４５ 化合物４５ アルコール４１(４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、ピリジン（０．４０ｍｌ、４．９ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一 晩撹拌した。翌日、ピリジン及び無水酢酸の３滴を添加した。翌日、反応は完了 していなかったので、ＤＭＡＰの４ｍｇを添加した。１時間後、薄層クロマトグ ラフィー（tlc）により反応を完了させた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し 、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ 過し、濃縮し、４５の５２０ｍｇを得た。 実施例４６ 化合物４６ ４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素／ヨウ化メチル：酢 酸アンモニウムを使用して、化合物４５を対応のアミジン４６に転換した。生成 物４６をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。 実施例４７ 化合物４７ ４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素：ヨウ化メチル：酢 酸アンモニウムを使用して、カルボン酸９を対応のアミジン４７に転換した。生 成物４７をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。実施例４９ 化合物４９ 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂の５ｍｌ中のカルボン酸４８（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ ）の撹拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、 ０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロピルクロロホルメート(iso-propylchl oroformate)(トルエン中の１Ｍ溶液の０．３８ｍｌ)を滴状で添加した。３０分 後、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で更に １．５時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ を用いて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成 物をクロマトグラフィー（溶離剤＝４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、対応の イソプロピルエステルの４４ｍｇ（３３％）を得た。次いで４３〜４４への転換 について記載された、硫化水素：ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムの手順により 、この化合物を対応のアミジン４９に転換した。生成物４９をＲＰＨＰＬＣによ り精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。 実施例５０ 化合物５０ ４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素：ヨウ化メチル：酢 酸アンモニウムを使用して、４８を対応のアミジンに転換することによりこの化 合物を製造した。生成物５０をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩 として分離した。 実施例５１ 化合物５１ ＥｔＯＨ３ｍｌ中のカルボン酸５０（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌し ている溶液に、室温下、ＨＣｌを約３分間バブリングした。混合物を室温下で７ 時間撹拌し、週末まで冷蔵庫（０℃）に保存した。溶媒を減圧下で除去し、残渣 をＲＰＨＰＬＣにより精製した。生成物５１をトリフルオロ酢酸塩として分離し た。 実施例５２ 化合物５２ ＥｔＡｃ(２ｍｌ)：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ ｍｇ）の混合物を、４５ＰＳＩのＨ₂下、室温下で１９時間水素化した。混合物 をセライトベッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ ＣＨ₃ＣＮ：水、０．１％ＴＨＡ、１０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ勾配）により 精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、５２の２１ｍｇを得た。 化合物１０の分割 ラセミ化合物１０（約６５０ｍｇ、合成−立体化学的に推定された単一のジア ステレオマー）を、分離用ＨＰＬＣ（キラルパック（Chiralpak）ＡＤカラム、 ５０ｍｍ ＩＤ×５００ｎｍ、１５μｍ）を使用して２つのエナンチオマー５３ （遅く溶離した異性体）及び５４（早く溶離した異性体）に分割した。移動層は ０．１％ＴＦＡを有するヘプタン（Ａ）及び０．１％ＴＦＡを有するｉ−プロパ ノール（Ｂ）であり、２０％Ａ、８０％Ｂ（流量＝２００ｍｌ／分）のアイソク ラチックであった。遅く溶離した異性体は減圧下で濃縮することにより分離した 。収量は１８０ｍｇであった。分析用ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により、エナン チオマー５３の％ｅｅは１００％であることが見出された。５３及び５４につい ての¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは同一であった。実施例５５ 化合物５５ 化合物５３（遅く溶離したエナンチオマー）の水素化を、酢酸エチルを省略し たことを除いて、前記化合物５２と同様にして行った。生成物をＲＰＨＰＬＣ（ ＣＨ₃ＣＮ：水：０．１％ＴＦＡ、４０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ）により精製し、生 成物５５をトリフルオロ酢酸塩として単離した。 実施例５６ 化合物５６ 乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ中のＮ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン （３８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３８ｍｍｏｌ）を一度(singl eportion）に、続いてイソブチルクロロホルメート（３８ｍｍｏｌ）を同様の様 式で、−２０℃下で添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌し、ジアゾ メタン（〜７０ｍｍｏｌ）の既製のエーテル溶液中へ０℃でろ過した。得られた 溶液を０℃で２０分間放置した。氷酢酸の滴状の添加により過剰のジアゾメタン を分解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を乾燥メタノール１５０ｍｌ中 に溶解した。トリエチルアミン１７ｍｌ中の安息香酸銀（silver benzoate）溶 液を室温下で撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた黒色の反応混合物を室 温下で４５分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル７ ００ｍｌ中に取り出した。混合物をセライトを通してろ過し、次いで炭酸水素ナ トリウム(３×１５０ｍｌ)、水(１×１５０ｍｌ)、１Ｎ硫酸水素カリウム（３× １５０ｍｌ）及び塩水（１×１５０ｍｌ）の順に用いて洗浄した。有機層を硫酸 マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグ ラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。 実施例５７ 化合物５７ 化台物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンで 置換して使用して化合物５７を製造した。 実施例５８ 化合物５８ 化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニ ルアラニンで置換して使用して化合物５８を製造した。 実施例５９ 化合物５９ 化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−３−ピリジ ルアラニンで置換して使用して化合物５９を製造した。 実施例６０ 化合物６０ 化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−イソロイシ ンで置換して使用して化合物６０を製造した。 実施例６１ 化合物６１ 化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキ シルアラニンで置換して使用して化合物６１を製造した。 実施例６２ 化合物６２ 乾燥テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の化合物５６（１１ｍｍｏｌ）の溶液を− ７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のヘキサメチルジシラザンリチウム（３ ３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して、温度が−６０℃よりも上昇しないよ うな速度で添加した。反応混合物を４０分間かけて−２５℃に暖め、次いで−７ ８℃に再冷却した。テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の３−シアノベンジルブロミ ド（２７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して、温度が−６０℃よりも上昇し ないような速度で添加した。反応混合物を室温まで放置し、次いで室温下で１時 間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム１２５ｍｌを添加し、減圧下でテトラヒドロフランを 減圧下で除去した。残った物質を、酢酸エチル５００ｍｌ及び飽和炭酸水素ナト リウム１５０ｍｌの間に分割した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１ ００ｍｌ）及び塩水を用いて更に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて 乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、４：１ ヘキサン：酢酸エチルの ４０ｍｌを用いて粉砕した。固体物質をろ別し、処分した。所望の生成物を含む ろ液を減圧下で濃縮した。 実施例６３ 化合物６３ 化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５７において得られた生 成物で置換して使用して化合物６３を製造した。 実施例６４ 化合物６４ 化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５８において得られた生 成物で置換して使用して化合物６４を製造した。 実施例６５ 化合物６５ 化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５９において得られた生 成物で置換して使用して化合物６５を製造した。 実施例６６ 化合物６６ 化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例６０において得られた生 成物で置換して使用して化合物６６を製造した。 実施例６７ 化合物６７ 化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例６１において得られた生 成物で置換して使用して化合物６７を製造した。 実施例６８ 化合物６８ 塩化メチレン６ｍｌ中の化合物６２（５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢 酸の２０ｍｌを、０℃で滴状で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した 。溶媒を減圧下で除去し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の３０〜 ７０％の勾配を使用して、逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。アセトニトリル を減圧下で除去し、残った物質を飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルの間 に分割した。水性層を酢酸エチルを用いて２回抽出し、組み合わせた有機層を硫 酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。 実施例６９ 化合物６９ 化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６３において得られた生 成物で置換して使用して化合物６９を製造した。 実施例７０ 化合物７０ 化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６４において得られた生 成物で置換して使用して化合物７０を製造した。 実施例７１ 化合物７１ 化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６５において得られた生 成物で置換して使用して化合物７１を製造した。 実施例７２ 化合物７２ 化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６６において得られた生 成物で置換して使用して化合物７２を製造した。 実施例７３ 化合物７３ 化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６７において得られた生 成物で置換して使用して化合物７３を製造した。 実施例７４ 化合物７４ 溶液（Ａ）：テトラヒドロフラン１３ｍｌ中のヘキサン中のｎ−ブチルリチウ ム（１９ｍｍｏｌ）の溶液１１．８ｍｌに、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の１− ブロモ−２−フルオロベンゼン（１９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、シリン ジを介して滴状で添加した。−７８℃での撹拌を１時間続けた。テトラヒドロフ ラン３８ｍｌ中の塩化亜鉛（１９ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で２分間かけて添加 した。得られた溶液を室温になるまで４０分間かけて放置した。 溶液（Ｂ）：テトラヒドロフラン１１ｍｌ中のビス（トリフェニルホスフィン ）パラジウムジクロライド（１ｍｍｏｌ）溶液に、ヘキサン溶液としてジイソブ チルアルミニウムヒドリド（１ｍｍｏｌ）を室温下で添加し、続いてメチルヨー ドベンゾエート（１６ｍｍｏｌ）を室温下で一度に添加した。 溶液（Ａ）を溶液（Ｂ）に添加し、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応 混合物をジエチルエーテル３００ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸（３×７５ｍ１ ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過 し、減圧下で濃縮した。 実施例７５ 化合物７５ 化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において１− ブロモ−３−フルオロベンゼンで置換して使用して化合物７５を製造した。 実施例７６ 化合物７６ 化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において１− ブロモ−４−フルオロベンゼンで置換して使用して化合物７６を製造した。 実施例７７ 化合物７７ 実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３， ４−エチレンジオキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７７を製造した 。 実施例７８ 化合物７８ 実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３， ４−メチレンジオキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７８を製造した 。 実施例７９ 化合物７９ 実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３， ４−ジメトキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７９を製造した。 実施例８０ 化合物８０ 実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３− シアノブロモベンゼンで置換して使用して化合物８０を製造した。 実施例８１ 化合物８１ アンモニアガスを、メタノール２００ｍｌ中の化合物８０の懸濁液（２４ｍｍ ｏｌ）中へ５分間バブリングした。得られた溶液を、アルミナ上のロジウム（５ ｇ）に添加し、次いで懸濁液を水素の陽圧下、３６時間振盪した。触媒をろ過に より取り除き、メタノールを減圧下で除去し油を得、次いでエーテルを用いて粉 砕し、ろ過した。 実施例８２ 化合物８２ ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中の化合物８１(１５．４ｍｍｏｌ)、トリエチ ルアミン(１７ｍｍｏｌ)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．４ｍｍ ｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温下で一 晩撹拌した。溶液を、酢酸エチル８００ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸（３×１ ５０ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥 し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(３：２ ヘキサ ン：酢酸エチル)により精製した。 実施例８３ 化合物８３ ピリジン２０ｍｌ中の化合物８１(２ｍｍｏｌ)、無水酢酸（８ｍｍｏｌ）及び ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温下で一晩撹拌した。反 応混合物を５％塩酸２００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）を用い て抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過 し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン： 酢酸エチル）により精製した。 実施例８４ 化合物８４ 化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において４− シアノブロモベンゼンで置換して使用して化合物８４を製造した。 実施例８５ 化合物８５ 化合物８１について記載した方法にしたがい、実施例８４において得られた生 成物で置換して使用して化合物８５を製造した。 実施例８６ 化合物８６ 化合物８２について記載した方法にしたがい、実施例８５において得られた生 成物で置換して使用して化合物８６を製造した。 実施例８７ 化合物８７ 化合物８３について記載した方法にしたがい、実施例８５において得られた生 成物で置換して使用して化合物８７を製造した。 実施例８８ 化合物８８ ｍ−キシレン３０ｍｌ中のクマリン酸メチル(methyl coumalate)(６．５ｍｍ ｏｌ)及び３−ニトロスチレン(３２．５ｍｍｏｌ)の溶液に、炭素上の１０％パ ラジウム（２．５ｇ）を一度に添加した。反応混合物を１４０℃で一晩加熱した 。冷却後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得 られたスラリーを３：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて粉砕した。所望の生成 物である固体をろ過により取り出した。 実施例８９ 化合物８９ 化合物８８について記載したものと同一の方法を、４−ニトロスチレンで置換 して使用して化合物８９を製造した。 実施例９０ 化合物９０ 発煙硝酸１００ｍｌを含むフラスコに、４−ビフェニルカルボン酸（２０ｍｍ ｏｌ）を、０℃下、部分毎に（portionwise）添加した。０℃で１５分間撹拌を 続けた。水（１００ｍｌ）をゆっくりと添加し、ろ液を集め、エタノールから再 結晶化した。 実施例９１ 化合物９１ 化合物９１は、化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製 造において３−ベンジルオキシブロモベンゼンで置換して使用して製造した。 実施例９２ 化合物９２ 化合物９２は、化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製 造において４−ベンジルオキシブロモベンゼンで置換して使用して製造した。 実施例９３ 化合物９３ メタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌ中の化合物７４（１．６ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを、室温下で滴状で添加 した。得られた溶液を室温下で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残 渣を水２０ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にした。固体物質をろ 別し、減圧下で乾燥した。 実施例９４ 化合物９４ 化合物９４は、９３について記載した方法にしたがい、実施例７５において得 られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例９５ 化合物９５ 化合物９５は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７６にお いて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例９６ 化合物９６ 化合物９６は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７７にお いて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例９７ 化合物９７ 化合物９７は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７８にお いて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例９８ 化合物９８ 化合物９８は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７９にお いて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例９９ 化合物９９ 化合物９９は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８２にお いて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１００ 化合物１００ 化合物１００は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８３に おいて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１０１ 化合物１０１ 化合物１０１は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８６に おいて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１０２ 化合物１０２ 化合物１０２は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８７に おいて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１０３ 化合物１０３ 化合物１０３は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８８に おいて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１０４ 化合物１０４ 化合物１０４は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８９に おいて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１０５ 化合物１０５ 化合物１０５は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例９１に おいて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１０６ 化合物１０６ 化合物１０６は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例９０に おいて得られた生成物で置換して使用して製造した。 実施例１０７ 化合物１０７ ＤＭＦ１０ｍｌ中の化合物９６（２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチ ルアミン（２ｍｍｏｌ）を一度に、室温下で、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリア ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ ホウ酸塩（２ｍｌ）を同じ様式で添加した。反応混合物を室温下で２分間撹拌し 、次いでジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の化合物７０（２ｍｍｏｌ）の溶液を 一度に添加した。撹拌を室温下で一晩続けた。反応混合物を、酢酸エチル３００ ｍｌを用いて希釈し、次いで１Ｎ塩酸(３×７５ｍｌ)、水、飽和炭酸水素ナトリ ウム（３×７５ｍｌ）及び塩水の順番で用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシ ウムを用いて洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。 実施例１０８ 化合物１０８ 化合物１０８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９３で置換して使用して製造した。 実施例１０９ 化合物１０９ 化合物１０９は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９４で置換して使用して製造した。 実施例１１０ 化合物１１０ 化合物１１０は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９５で置換して使用して製造した。 実施例１１１ 化合物１１１ 化合物１１１は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を４−ビフェニルカルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合物 ６８で置換して使用して製造した。 実施例１１２ 化合物１１２ 化合物１１２は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９７で置換して使用して製造した。 実施例１１３ 化合物１１３ 化合物１１３は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９８で置換して使用して製造した。 実施例１１４ 化合物１１４ 化合物１１４は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して 使用して製造した.。 実施例１１５ 化合物１１５ 化合物１１５は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物１００で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換し て使用して製造した。 実施例１１６ 化合物１１６ 化合物１１６は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物１０１で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換し て使用して製造した。 実施例１１７ 化合物１１７ 化合物１１７は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物１０２で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換し て使用して製造した。 実施例１１８ 化合物１１８ 化合物１１８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物１０３で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換し て使用して製造した。 実施例１１９ 化合物１１９ 化合物１１９は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物１０４で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換し て使用して製造した。 実施例１２０ 化合物１２０ 化合物１２０は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９０で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して 使用して製造した。 実施例１２１ 化合物１２１ 化合物１２１は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物１０５で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換し て使用して製造した。 実施例１２２ 化合物１２２ 化合物１２２は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物１０６で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換し て使用して製造した。 実施例１２３ 化合物１２３ 化合物１２３は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物６９で置換して 使用して製造した。 実施例１２４ 化合物１２４ 化合物１２４は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７３で置換して 使用して製造した。 実施例１２５ 化合物１２５ 化合物１２５は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７１で置換して 使用して製造した。 実施例１２６ 化合物１２６ 化合物１２６は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７２で置換して 使用して製造した。 実施例１２７ 化合物１２７ 化合物１２７は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６をインドール−６−カルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合 物６９で置換して使用して製造した。 実施例１２８ 化合物１２８ 化合物１２８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して 、化合物９６をインドール−５−カルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合 物６９で置換して使用して製造した。 実施例１２９ 化合物１２９ メタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の化合物１０７（１． ２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウムの１０ｍｌを０℃下で滴状で添加 した。溶液を室温まで放置し、次いで室温下で２．５時間撹拌した。溶液を０℃ に冷却し、ｐＨが７になるまで１Ｎ塩酸を添加した。有機溶媒を減圧下で除去し 、残渣を水２５ｍｌで希釈した。１Ｎ塩酸を添加しｐＨを２にし、混合物を酢酸 エチル（３×７５ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグ ネシウムを用いて抽出し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。 酸（１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解し、−２０℃に 冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１．４５ｍｍｏｌ）を一度に、続いてイソブ チルクロロホルメート（１．４５ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴状で添加した 。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水２０ｍｌ中の水素 化硼素ナトリウム（１１ｍｍｏｌ）中へ０℃下でろ過した。撹拌を０℃下で１． ５時間続けた。反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌを用いて希釈し、次いで水（ ３×１００ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用い て乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られたアルコールをフラッシュクロマトグラフ ィー（２：３ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。 実施例１３０ 化合物１３０ 化合物１３０は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１０８で置換して使用して製造した。 実施例１３１ 化合物１３１ 化合物１３１は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１０９で置換して使用して製造した。 実施例１３２ 化合物１３２ 化合物１３２は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１０で置換して使用して製造した。 実施例１３３ 化合物１３３ 化合物１３３は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１２で置換して使用して製造した。 実施例１３４ 化合物１３４ 化合物１３４は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１３で置換して使用して製造した。 実施例１３５ 化合物１３５ 化合物１３５は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１４で置換して使用して製造した。 実施例１３６ 化合物１３６ 化合物１３６は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１５で置換して使用して製造した。 実施例１３７ 化合物１３７ 化合物１３７は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１６で置換して使用して製造した。 実施例１３８ 化合物１３８ 化合物１３８は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１７で置換して使用して製造した。 実施例１３９ 化合物１３９ 化合物１３９は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１８で置換して使用して製造した。 実施例１４０ 化合物１４０ 化合物１４０は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１１９で置換して使用して製造した。 実施例１４１ 化合物１４１ 化合物１４１は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１２０で置換して使用して製造した。 実施例１４２ 化合物１４２ 化合物１４２は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１２１で置換して使用して製造した。 実施例１４３ 化合物１４３ 化合物１４３は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１２２で置換して使用して製造した。 実施例１４４ 化合物１４４ 化合物１４４は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１２３で置換して使用して製造した。 実施例１４５ 化合物１４５ 化合物１４５は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１２４で置換して使用して製造した。 実施例１４６ 化合物１４６ 化合物１４６は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１２５で置換して使用して製造した。 実施例１４７ 化合物１４７ 化合物１４７は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０ ７を化合物１２６で置換して使用して製造した。 実施例１４８ 化合物１４８ 塩化メチレン８ｍｌ中の化合物１２９（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン （０．６ｍｍｏｌ）を０℃下一度にで添加した。無水酢酸（０．６ｍｍｏｌ）を 一度に、続いてジメチルアミノピリジンを同様の様式で添加した。反応混合物を 室温まで放置し、一晩撹拌を続けた。反応混合物を、０．１Ｎ塩酸１０ｍｌ及び 塩化メチレン３０ｍｌの間に分割した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥 し、ろ過し、減圧下で濃縮した。 実施例１４９ 化合物１４９ 化合物１４９は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２ ９を化合物１３０で置換して使用して製造した。 実施例１５０ 化合物１５０ 化合物１５０は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２ ９を化合物１３１で置換して使用して製造した。 実施例１５１ 化合物１５１ 化合物１５１は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２ ９を化合物１３２で置換して使用して製造した。 実施例１５２ 化合物１５２ 化合物１５２は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２ ９を化合物１３３で置換して使用して製造した。 実施例１５３ 化合物１５３ 化合物１５３は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２ ９を化合物１３４で置換して使用して製造した。 実施例１５４ 化合物１５４ 塩化メチレン３０ｍｌ中の化合物１３５（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフ ルオロ酢酸１０ｍｌを０℃下、一度に添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹 拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸 エチルの間に分割した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減 圧下で濃縮した。遊離アミン（１．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸１０ｍｌ中に溶解し、 パラホルムアルデヒド（１１ｍｍｏｌ）を室温下、一度に添加した。撹拌を室温 下で一晩続けた。反応混合物を、氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ中に注ぎ、 酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を 水を用いて溶媒層洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で 濃縮した。所望の生成物を、０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した水中の アセトニトリルの２０〜１００％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した 。 実施例１５５ 化合物１５５ 乾燥アセトン１０ｍｌ中の化合物１５４（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化 メチル（大過剰、２ｍｌ）を室温下、一度に添加した。得られた溶液を室温下で 一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望のテトラメチルアンモニウム塩を得 た。 実施例１５６ 化合物１５６ ジメチルホルムアミド２ｍｌ及びテトラヒドロフラン８ｍｌ中の化合物１１１ （０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を０℃下、一度 に添加した。溶液を０℃下で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（大過剰）を一度に添 加した。溶液を室温になるまで放置し、一晩撹拌した。反応混合物を氷水１００ ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有 機抽出物を水を用いて溶媒層洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し 、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：２ 酢酸エチル：ヘキ サン）により精製した。 実施例１５７ 化合物１５７ 化合物１５７は、化合物１５４について記載した方法にしたがい、化合物１３ ５を化合物１２３で置換して使用して製造した。 実施例１５８ 化合物１５８ 化合物１５８は、化合物１５５について記載した方法にしたがい、化合物１５ ７から出発して製造した。 実施例１５９ａ 化合物１５９ 乾燥メタノール５０ｍｌ中の化合物１２９（１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕した ３Å分子ふるい（約１ｇ）を添加した。混合物を０℃下で１０分間撹拌し、塩化 水素ガスを０℃下で１０分間反応混合物を通してバブリングした。反応混合物を 室温になるまで放置し、一晩撹拌した。窒素ガスを反応混合物を通して５分間バ ブリングし、メタノールを減圧下で除去した。残渣を減圧下で乾燥し、塩化水素 の全ての痕跡を除去し、次いで乾燥メタノール７５ｍｌと再混合した。混合物を ０℃まで冷却し、アンモニアガスを反応混合物を通して１０分間バブリングした 。反応混合物を室温になるまで放置し、次いで６０℃で３時間加熱した。室温ま で 冷却した後、窒素ガスを反応物を通して５分間バブリングし、次いで混合物をセ ライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩 衝した水中のアセトニトリルの２０〜８０％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによ り精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性層を凍結乾燥し、所望の生 成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。 実施例１５９ｂ 化合物１５９ ピリジン２０ｍｌ及びトリエチルアミン４ｍｌ中の化合物１２９（Ｉｍｍｏｌ ）の溶液に、硫化水素を室温下で１０分間バブリングした。溶液を室温下で一晩 撹拌した。窒素ガスを反応物を通して５分間バブリングし、溶媒を減圧下で除去 した。残渣を真空下で乾燥し、ついで乾燥アセトン１５ｍｌ中に溶解した。この 溶液に、ヨウ化メチル５ｍｌを添加し、５０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮し た。残渣をメタノール２０ｍｌ中に溶解し、酢酸アンモニウム（２ｍｍｏｌ）を 室温下、一度に添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。冷却後、メ タノールを減圧下で除去し、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した 水中のアセトニトリルの２０〜８０％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製 した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性層を凍結乾燥し、所望の生成物を トリフルオロ酢酸塩として得た。 以下に示す化合物は、前記の手順と実質的に同一の手順により、適当な出発物 質から製造した。 実施例１６１ 化合物１６１ 実施例１６２ 化合物１６２ 実施例１６３ 化合物１６３ 実施例１６４ 化合物１６４ 実施例１６５ 化合物１６５ 実施例１６６ 化合物１６６ 実施例１６７ 化合物１６７ 実施例１６８ 化合物１６８ 実施例１６９ 化合物１６９ 実施例１７０ 化合物１７０ 実施例１７１ 化合物１７１ 実施例１７２ 化合物１７２ 実施例１７３ 化合物１７３ 実施例１７４ 化合物１７４ 実施例１７５ 化合物１７５ M.S．計算値494.2，実測値494 実施例１７６ 化合物１７６ 実施例１７７ 化合物１７７ 実施例１７８ 化合物１７８ 実施例１７９ 化合物１７９ 実施例１８０ 化合物１８０ 実施例１８１ 化合物１８１ 実施例１８２ 化合物１８２ 実施例１８３ 化合物１８３ 実施例１８４ 化合物１８４ 実施例１８５ 化合物１８５ 実施例１８６ 化合物１８６ 実施例１８７ 化合物１８７ 実施例１８８ 化合物１８８ 実施例１８９ 化合物１８９ 実施例１９０ 化合物１９０ 実施例１９１ 化合物１９１ 実施例１９２ 化合物１９２ M.S.，APCI計算値392，実測値393(M+H)⁺． 実施例１９３ 化合物１９３ M.S.，APCI計算値392，実測値393(M+H)⁺． 実施例１９４ 化合物１９４ 実施例１９５ 化合物１９５ 実施例１９６ 化合物１９６実施例１９７ 化合物１９７ 乾燥塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中の（Ｒ）−３−アミノ酪酸メチルエステル （８．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）（２１ｍｌ、１ ５０ｍｍｏｌ）の酢酸塩の撹拌溶液に、Ｎ₂下、室温下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（ＢＯＣ₂Ｏ）(２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ)を滴状で添加した 。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）(約５０ｍｇ)を添加し,混合物を室 温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣ Ｏ₃）溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）を用いて乾燥し 、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝ヘキサン中の２ ０〜４０％酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ又はＥｔＯＡｃ)）に付し、化合物１９７を得 た。 実施例１９８ 化合物１９８ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ中の化合物１９７（２．００ｇ） ９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、窒素下、−７８℃下、ヘキサメチル ジシラザンリチウム（ＬＨＭＤＳ）溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液の２５．８ｍ ｌ）を滴状で添加した。混合物を−２０〜−２５℃に３０分間かけて暖め、次い で−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（４．５１ ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで温 めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、ほ とんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り出し、水を用いて 洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラ ッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製 した。半固体の残渣を２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体を ろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１９８を得た。 実施例１９９ 化合物１９９ ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中の化合物１９８（４．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹 拌している溶液に、Ｎ₂下、室温下、トリフルオロ酢酸２０ｍｌを添加した。混 合物を室温下で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、化合物１９９の４．２０ｇをトリ フルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得た。 代わりに、化合物４は以下に示す様に化合物４を製造してもよい。 実施例２００ 化合物２００ ＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍｌ中のＤ−３−アミノ酪酸メチルエステル（６．９８ｇ、３ ９．４ｍｍｏｌ）酢酸塩の撹拌している溶液に、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍ ｌ）を添加した。ベンジルクロロホルメート（benzyl chloroformate）(９．０ ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を滴状で添加し、混合物を室温下で激しく撹拌した。３時 間後、有機層を分離し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝１０％ＥｔＡｃ／ ＣＨＣｌ₃）に付し、化合物２００を得た。 実施例２０１ 化合物２０１ 乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中の化合物２００（３．４５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）の 撹拌している溶液に、Ｎ₂下、−７８℃下、ＬＨＭＤＳ溶液（１．０Ｍ溶液の４ １．２ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を−２０℃まで３０分間かけて暖め、次 いで−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（４．５ １ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで 温めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエンチし、 ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り出し、水を用い て洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝３０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）により精製 した。次いで半固体の残渣を、２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色 の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２０１を得た。 実施例２０２ 化合物１９９ エタノール（ＥｔＯＨ）２５ｍｌ中の化合物２０１（２．６ｇ、７．１ｍｍｏ ｌ）の撹拌している溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ５２０ｍｇを添加した。混合物を、 水素１気圧下、室温下で３時間撹拌した。混合物をセライトベッドを通してろ過 し、触媒を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２０１の１．４５ｇを得た 。 実施例２０３ 化合物２０３ ３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライド（化合物２２８、実施例 ２２８において製造）(３８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ)を、無水ＥｔＯＨ５．０ ｍｌ中の化合物１９９ＴＦＡ塩（３７３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（ ０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下、室温下で一度に添加した。 混合物を室温下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル 中のクロマトグラフィー（溶離剤＝７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）により精製し、 化合物２０３を得た。 実施例２０４ 化合物２０４ 実施例２０３の手順に従い、化合物２２８を４’−ピリジル−４−フェニルカ ルボニルクロライド（化合物２３１、実施例２３１において製造）で置換して使 用して化合物１９９をアシル化し、反応（work up）及びクロマトグラフィーの 後、化合物２０４を得た。 実施例２０５ 化合物２０５ 実施例２０３の手順に従い、無水ＥｔＯＨではなくＣＨ₂Ｃｌ₂中、３’−ピリ ジル−４−フェニルカルボニルクロライドを４−ビフェニルカルボニルクロライ ド置換して使用して化合物１９９をアシル化し、反応及びクロマトグラフィーの 後、化合物２０５を得た。 実施例２０６ 化合物２０６ 実施例２０３の手順に従い、３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロラ イドを２−ビフェニレンカルボニルクロライド置換して使用して化合物１９９を アシル化し、反応及びクロマトグラフィーの後、化合物２０６を得た。 実施例２０７ 化合物２０７ ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）(３８１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ)を、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中の化合物２０４（６０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）へ、Ｎ₂ 下、室温下で添加した。得られた混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、 混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を用いて洗浄した。有 機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮し、化合物２０７を得た。 MS:M⁺・+H⁺（計算値.）=430；実測値（FAB）=430． 実施例２０８ 化合物２０８ ｍ−クロロ過安息香酸（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ ｍｌ中の化合物２０３（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下、室 温下で添加した。得られた混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物 をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を用いて洗浄した。有機層を 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮し、化合物２０８を得た。 実施例２０９ 化合物２０９ 塩化水素ガス（ＨＣｌ(気体)）を、３Å分子ふるい（ペレット、約５０ｍｇ） を含む乾燥メタノール（ＭｅＯＨ）５ｍｌ中の化合物２０７（４８０ｍｇ）溶液 中へ、室温下で２分間バブリングした。混合物を室温下で一晩撹拌し、減圧下で 濃縮した。ＭｅＯＨ中のアンモニア（ＮＨ₃）溶液（７Ｎ溶液の５．０ｍｌ）を 添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰＨＰ ＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％ＴＨＡＮ勾配：１０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ） により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、化合物２０９を得た。 実施例２１０ 化合物２１０ 実施例２０９と同様の様式で化合物２０３を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製 の後、化合物２１０を得た。 実施例２１１ 化合物２１１ 実施例２０９と同様の様式で化合物２０４を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製 の後、化合物２１１を得た。 実施例２１６ 化合物２１６ 実施例２０９と同様の様式で化合物２０５を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製 の後、化合物２１６を得た。 実施例２１７ 化合物２１７ 実施例２０９と同様の様式で化合物２０８を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製 の後、化合物２１７を得た。実施例２１８ 化合物２１８ 硫化水素ガス（Ｈ₂Ｓ）を、ピリジン５．０ｍｌ及びＥｔ₃Ｎの１．０ｍｌ中の 化合物２０３（４９８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液中に約２分間バブリングし た。得られた混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ₂流下、乾燥するまで濃縮した。 残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂の５ｍｌ中に取り出し、ヨウ化メチル５ｍｌを添加した。混合 物を３時間還流し、室温になるまで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで残渣を乾 燥ＭｅＯＨ５ｍｌ中に取り出し、ＮＨ₄ＯＡｃ（３００ｍｇ）を添加した。得ら れた混合物を３時間還流し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ）により精製 し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、化合物２１８を得た。 実施例２１９ 化合物２１９ 前記実施例２１８における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２０４を 処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製の後、化合物２１９を得た。 実施例２２０ 化合物２２０ 前記実施例２１８における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２０６を 処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製の後、化合物２２０を得た。 実施例２２１ 化合物２２１ ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの撹拌している溶液（０．５Ｍ溶液の１２ ．４ｍｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。全ての固体が溶解した後 、溶液を、ＭｅＯＨ５ｍｌ中の化合物２０７（５３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ） 溶液に室温下で添加した。得られた混合物を室温下、Ｎ₂下で一晩撹拌した。こ の時点で、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶 離剤＝１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。生成物を含む画分を減圧 下で濃縮し、残渣を水から凍結乾燥し、化合物２２１を得た。 実施例２２２ 化合物２２２ 前記実施例２２１における化合物２０７の処理と同様の方法で化合物２０８を 処理し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、化合物２２２を得た 。 実施例２２３ 化合物２２３ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）４ｍｌ中の化合物２０４（３１９ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を添加した 。得られた溶液を室温下で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液１２ｍｌを用いて酸 性化した。固体生成物である化合物２２３をろ別し、減圧下で乾燥した。 実施例２２４ 化合物２２４ トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（ １０ｍｌ）中の化合物２２３の懸濁液に、Ｎ₂下、室温下で滴状で添加した。１ ０分後、イソプロピルクロロホルメート（０．７７ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を 滴状で添加した。３０分後、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を添加し、混合物を室温下で 一晩撹拌した。この時点で、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、１Ｎ Ｈ Ｃｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。粗 生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて７０％ＥｔＯＡｃを用いてのク ロマトグラフィーに付し、化合物２２４を得た。 MS:M⁺・+H+（計算値）=442；実測値（イオンスプレー）=442． 実施例２２５ 化合物２２５ 前記実施例２１８における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２２４を 処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製した後、化合物２２５を得た。 実施例２２６ 化合物２２６ エチル−４−ブロモベンゾエート（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ ｍｌ中に溶解した。この溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄(１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ) 、テトラブヂルアンモニウムブロミド(５９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ)、粉末水酸 化カリウム（ＫＯＨ）(３．４ｇ、６１ｍｍｏｌ)及びジエチル−（３−ピリジル ）ボラン（３．０ｇ）を添加した。得られた混合物を２．５時間還流し、室温に なるまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中に取り出し、 クロマトグラフィー（溶離剤＝勾配、５０％ＥｔＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＡ ｃ／ヘキサン）に付し、溶媒除去後、化合物２２６を得た。 実施例２２７ 化合物２２７ 水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ溶液の２５．５ｍｌ）を、１／１ ＴＨＦ／ ＭｅＯＨの２１ｍｌ中の化合物２２６（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌してい る溶液中に、室温下、滴状で添加した。３時間後、１Ｎ ＨＣｌの２５ｍｌを添 加し、白色の沈殿物をろ別した。固体を減圧下で乾燥し、化合物２２７を得た。 実施例２２８ 化合物２２８ 塩化チオニル（５ｍｌ）を化合物２２７の１．３ｇに添加した。得られた混合 物を２時間還流し、減圧下で濃縮し、化合物２２８を得た。 MS:M⁺・（計算値）=217；実測値（EI）=217． 実施例２２９ 化合物２２９ メシチレン（３００ｍｌ）中のクマル酸メチル(１０ｇ、６５ｍｍｏｌ)、４ −ビニルピリジン（３５ｍｌ、３２５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ） の混合物を２００℃で３０時間加熱した。この時点で、混合物を冷却し、セライ トを通してろ過し、ＣＨＣｌ₃を用いて洗浄した。ほとんどの溶媒を減圧下で除 去し、残った液体をクロマトグラフィー（溶離剤：勾配、５０％ＥｔＡｃ／ヘキ サン〜７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）に付し、化合物２２９を得た。 MS:M⁺・（計算値）=213；実測値（EI）=213． 実施例２３０ 化合物２３０ 実施例２２７に示したように、化合物２２９をＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水酸化ナ トリウムで処理することにより化合物２３０を得た。 MS:M⁺・（計算値）=199；実測値（EI）=199． 実施例２３１ 化合物２３１ 実施例２２８に示したように、化合物２３０を塩化チオニルを用いて還流する ことにより化合物２３１を得た。 MS:M⁺・（計算値）=217；実測値（EI）=217． 実施例２３２ 化合物２３２ ＴＨＦ３０ｍｌ中のＮ−ＢＯＣ ホモフェニルアラニンメチルエステル（５． ５７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ₂下、−７８℃下でＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ 中の１Ｎ溶液の５４．３ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を０℃まで３０分間か けて暖め、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド( ７．４６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ)の溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温に なるまで暖めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を用いてクエ ンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り出し 、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、濃縮した。組 生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝２５％ＥｔＡｃ／ヘキサン） に付すことにより精製した。半固体の残渣を２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて 粉砕し、白色の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２３２を得た。実施例２３３ 化合物２３３ ＣＨ₂Ｃｌ₂５．０ｍｌ中の化合物２３２（１．４２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の 撹拌している溶液へ、Ｎ₂下、０℃下、トリフルオロ酢酸３．５ｍｌを添加した 。混合物を室温下、２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、化合物２３３をＴＨＡ塩と して得た。 MS:M⁺・（計算値）=322；実測値（EI）=322． 実施例２３４ 化合物２３４ 実施例２０３に従い、化合物２３３を化合物２２８を用いてアシル化し、反応 及びクロマトグラフィーに付した後、化合物２３４を得た。 MS:M⁺・（計算値）=503；実測値(EI)=503. 実施例２３５ 化合物２３５ 前記実施例２０９における化合物２０７と同じ様式で化合物２３４をＨＣｌ／ ＭｅＯＨ、次いでＮＨ₄ＯＡｃを用いて処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、 化合物２３５を得た。 MS:M⁺・+H+（計算値）=521；実測値（FAB）=521. 実施例２３６ 化合物２３６ 前記実施例２１８における化合物２０３と同じ様式で化合物２３４を処理し、 ＲＰＨＰＬＣによる生成の後、化合物２３６を得た。 実施例２３７ 化合物２３７ 実施例２２７の手順を使用し、ＴＨＦ/ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウムを用い て化合物２３４を加水分解し、反応後、化合物２３７を得た。 MS:M⁺・+H+（計算値）=490；実測値（FAB）=490. 実施例２３８ 化合物２３８ 前記実施例２１８における化合物２０３と同じ様式で化合物２３７を処理し、 ＲＰＨＰＬＣによる生成の後、化合物２３８を得た。 実施例２３９ 化合物２３９ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９をベンズ イミダゾール−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４０ 化合物２４０ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９をキノリ ン−７−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４１ 化合物２４１ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９をＮ−（ ４−ピリジル）−ピペリジン−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４２ 化合物２４２ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ １−ピペラジニル）−ピリジン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４３ 化合物２４３ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ ４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置換して使用して製 造した。 実施例２４４ 化合物２４４ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（ ５−(１，２，４−チアジアゾリル)）安息香酸で置換して使用して製造した。 実施例２４５ 化合物２４５ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ ２−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４６ 化合物２４６ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ ３−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４７ 化合物２４７ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ ４−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４８ 化合物２４８ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（ ２−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２４９ 化合物２４９ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（ ３−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２５０ 化合物２５０ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（ ４−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２５１ 化合物２５１ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（ １−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。 実施例２５２ 化合物２５２ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（ ４−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。 実施例２５３ 化合物２５３ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（ ２−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。 実施例２５４ 化合物２５４ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（ １−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。 実施例２５５ 化合物２５５ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ １−イミダゾリル）−ピリジン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２５６ 化合物２５６ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ １−ピロリル）−ピリジン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２５７ 化合物２５７ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（ １−ピロリル）安息香酸で置換して使用して製造した。 実施例２５８ 化合物２５８ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を５−（ ３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸で置換して使用して製造 した。 実施例２５９ 化合物２５９ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−フ ェニル−５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸で置換して使 用して製造した。 実施例２６０ 化合物２６０ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置換し て使用して製造した。 実施例２６１ 化合物２６１ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（ ２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置換して 使用して製造した。 実施例２６２ 化合物２６２ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−フ ェニル−５−メチル−１，２−ジアゾール−カルボン酸で置換して使用して製造 した。 実施例２６３ 化合物２６３ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を１，２ −フタルイミド−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２６４ 化合物２６４ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−ア ザ−ｂ−カルボリン−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２６５ 化合物２６５ この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−メ チル−１−アザインドリジン−３−カルボン酸で置換して使用して製造した。 実施例２６６ 化合物２６６ この物質は、化合物５６について記載された手順にしたがい、Ｎ−α−Ｂｏｃ −Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンで置換して使用して製造した。 実施例２６７ 化合物２６７ この物質は、化合物６２について記載された手順にしたがい、化合物２６６で 置換して使用して製造した。 実施例２６８ 化合物２６８ この物質は、化合物６８について記載された手順にしたがい、化合物２６７で 置換して使用して製造した。 実施例２６９ 化合物２６９ この物質は、化合物１１４について記載された手順にしたがい、化合物２６８ で置換して使用して製造した。 実施例２７０ 化合物２７０ この物質は、化合物１２９について記載された手順にしたがい、化合物２６９ で置換して使用して製造した。 実施例２７１ 化合物２７１ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２３ ９で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺395. 実施例２７２ 化合物２７２ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ０で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺406. 実施例２７３ 化合物２７３ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ １で置換して使用して製造した。 MS: (M+H)⁺439. 実施例２７４ 化合物２７４ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２３ ２で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺440. 実施例２７５ 化合物２７５ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ３で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺439. 実施例２７６ 化合物２７６ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ４で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺439. 実施例２７７ 化合物２７７ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ５で置換して使用して製造した。 実施例２７８ 化合物２７８ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ６で置換して使用して製造した。 実施例２７９ 化合物２７９ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ７で置換して使用して製造した。 実施例２８０ 化合物２８０ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ８で置換して使用して製造した。 実施例２８１ 化合物２８１ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ９で置換して使用して製造した。実施例２８２ 化合物２８２ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ０で置換して使用して製造した。 実施例２８３ 化合物２８３ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ １で置換して使用して製造した。 実施例２８４ 化合物２８４ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ２で置換して使用して製造した。実施例２８５ 化合物２８５ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ３で置換して使用して製造した。 実施例２８６ 化合物２８６ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ４で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺421. 実施例２８７ 化合物２８７ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ５で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺422. 実施例２８８ 化合物２８８ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ６で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺421. 実施例２８９ 化合物２８９ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ７で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺420. 実施例２９０ 化合物２９０ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５ ８で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺439. 実施例２９１ 化合物２９１ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４ ５で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺436. 実施例２９２ 化合物２９２ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６ ０で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺473. 実施例２９３ 化合物２９３ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６ １で置換して使用して製造した。 実施例２９４ 化合物２９４ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６ ２で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺434. 実施例２９５ 化合物２９５ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６ ３で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺421. 実施例２９６ 化合物２９６ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６ ４で置換して使用して製造した。 MS:(M+H)⁺444. 実施例２９７ 化合物２９７ この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６ ５で置換して使用して製造した。 実施例２９８ 化合物２９８ この物質は、化合物１５９ｂについて記載された手順にしたがい、化合物２６ ９で置換して使用して製造した。 実施例２９９ 化合物２９９ この物質は、化合物１５９ｂについて記載された手順にしたがい、化合物２７ ０で置換して使用して製造した。 実施例３００ 化合物３００ＣＨ₂Ｃｌ₂の２０ｍｌ中の化合物２９８（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ５ｍｌ を０℃下で撹拌しながら添加した。撹拌を０℃で１時間続け、減圧下で全ての溶 媒を除去した。 実施例３０１ 化合物３０１ メタノール２５ｍｌ中の化合物３００の溶液に、炭素上の１０％パラジウム約 ５０ｍｇを添加した。混台物を水素の陽圧下（５５ｐｓｉ）で２４時間振盪し、 ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。実施例３０２ 化合物３０２ 化合物３０２は、化合物３００についての同一の方法において、化合物２９９ から出発して製造した。 実施例３０３ 化合物３０３ 化合物３０３は、化合物３０１についての同一の方法において、化合物３０２ から出発して製造した。 実施例３０４ 化合物３０４ 化合物３０４は、化合物３０１を製造するための方法に実質的に同様の手順に より、適切な物質から出発して製造した。 実施例３０５ 化合物３０５ 化合物３０５は、化合物３０１を製造するための方法に実質的に同様の手順に より、適切な物質から出発して製造した。 実施例３０６ 化合物３０６ 化合物３０６は、化合物３０１を製造するための方法に実質的に同様の手順に より、適切な物質から出発して製造した。実施例３０７ 化合物３０７ （Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）アリル ］−４−ピリジン−３−イルベンズアミド Ａ．５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド ジクロロメタン（４１０ｍｌ、０．４１ｍｏｌ）中の一塩化ヨウ素の１Ｍ溶液 を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のサリチルアルデヒド（５０ｇ、０．４１ ｍｏｌ）溶液に０℃下で添加した。得られた溶液を室温まで温め、一晩撹拌した 。深色の溶液を飽和水性Ｎａ₂ＳＯ₃（１００ｍｌ）を用いて色抜き（discharge ）した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した 。粗生成物をシクロヘキサンから再結晶化し、４−ヨードサリチルアルデヒドを 黄色の結晶として得た(６１ｇ、０．２５ｍｏｌ)。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４− ヨードサリチルアルデヒド（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＭＥＭクロライド (６ｍｌ、０．２５ｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（２ ．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃下で添加した。得られた混合物を室温化 で２時間撹拌した。水性反応及び濃縮により生成物を液体として得た(１５ｇ、 ４５ｍｍｏｌ)。 Ｂ．（Ｚ，Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド ール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベン ゾニトリル カリウムｔ−ブトキシド（１．８５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ ｍｌ）中の５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンズアルデ ヒド（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ −イソインドール−２−イル）エチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド （７．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。混合物を室温下で一晩撹拌し た。沈澱した固体を除去し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ＣＨＣｌ₃で２回抽出 した。組合せた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。 粗生成物をクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により 精製し、黄色の固体（３．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た。この生成物（２．５ ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＺｎＣＮ₂（２．１ｇ、１７ ． ５ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と混合した 。混合物を７５℃で４時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、５％Ｎ Ｈ₄ＯＨ、水及び塩水（５×２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、 濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％のＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）により精製し、２つの異性体の混合物（Ｚ／Ｅ＝４／１）を白色 の固体（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）として得た。Fab MS［M+1]⁺=393. Ｃ．（Ｚ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメ トキシ）ベンゾニトリル １−ブタノール（１０ｍｌ）中の（Ｚ，Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ −１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メ トキシエトキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び ＮＨ₂ＮＨ₂水和物（０．１５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間加熱した。反 応物を冷却し、得られた懸濁液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をクロマトグラ フィー（１５〜２０％ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。高いＲｆ物質を Ｚ異性体として同定した(３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)。Ｄ．（Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）− アリル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｚ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メ トキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を 、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−ピリジン−３−イル安息香酸(２４ｍｇ、０． １２ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（１２ｍ ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温下で一晩撹拌した。溶液を水で 希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出した。組合せたＣＨ₂Ｃｌ₂層を水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂の勾配下クロマトグラフィーにより精製し、白色固体（３５ｍｇ、０．０ ７９ｍｍｏｌ）を得た。前記の生成物を、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）中、ＨＣｌガスで ２０分間処理し、封止し、一晩撹拌した。乾燥するまで濃縮した後、生成物を、 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ＮＨ₃ガスの飽和溶液で５０℃下で２時間処理した。反 応物を封止し、室温下で一晩撹拌した。白色固体を集め、ＭｅＯＨで洗浄した。 少量になるまで濃縮した後、ろ液から更なる生成物を得た(組合せて２６ｍｇ、 ０．０７ｍｍｏｌ)。 実施例３０８ 化合物３０８ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩 （Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−ア リル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏ ｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃの存在下、３０ｐｓｉの Ｈ₂下で２時間水素化した。混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。生 成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾 配を用いて溶離するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を凍結乾燥し、掲題の 化合物を白色固体（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）として得た。 実施例３０９ 化合物３０９ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸 塩 Ａ．３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベ ンゾニトリル ５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の（Ｚ，Ｅ）−３−［３−（１， ３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロペニル］− ４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、０．９ ７ｍｍｏｌ）を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩水素化（Ｈ₂を充填したバルーン ）した。混合物をろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、濃縮した。１−ブタノール（１ ５ｍｌ）中の前記の残渣及びＮＨ₂ＮＨ₂水和物（０．２３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ ）を９０℃で１時間加熱した。冷却後、固体をろ過により除去し、１−ブタノー ルで洗浄した。ろ液を濃縮し、掲題の化合物を明るい黄色の固体（０．２３ｇ、 ０．８７ｍｍｏｌ）として得た。Ｂ．Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピ ル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオ ロ酢酸塩 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシ エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ （１ｍｌ）中の４−ピリジン−４−イル安息香酸(６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、 ＴＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．０４３ｍｌ、０ ．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３５℃で４時間撹拌した。溶 液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１７ｍｌ）及び 塩水（３×１７ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣 をクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付し、未知の副産物が混 入した３−［４−（ピリジン−４−イル）−ベンズアミド］プロピル）−４−（ ２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．２０ｍｍ ｏｌ）を得た。粗物質（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ ）中に溶解し、ＭＣＰＢＡ（５７〜８６％、９２ｍｇ）で０℃下で処理し、室温 下で２時間撹拌した。水性反応及び濃縮に由来する残渣を、水性ＨＣｌ／ＥｔＯ Ｈで処理し、続いて実施例３０７、Ｄに記載されるようにして加アンモニア分解 した。ＨＰＬＣ粘製（Ｈ₂Ｏ中の１０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により、掲 題の化合物（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。 実施例３１０ 化合物３１０ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（６−オキソ−１，６−ヒドロピリジン−３−イル−ベンズアミド）トリフ ルオロ酢酸塩 Ａ．３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンズ アミド］プロピル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル ３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゾニ トリル（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例３０９、Ｂに記載される ようにして４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸(０．０４２ｇ、 ０．１８ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ（０．０５８、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチ ルアミン（０．０２５ｍｌ）で処理し、クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂から５ ％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）の後、３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル ）−ベンズアミド］プロピル）−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベン ゾニトリルを得た。この物質を、ピリジニウム塩酸塩と共に加熱し、15分間溶解 した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、沈澱した生成物３ −｛３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ベンズアミド］プロピル ｝−４−ヒドロキシベンゾニトリルをろ過により集めた(０．０３１ｇ、０．０ ８３ｍｍｏｌ)。 Ｂ．Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル ］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩 ３−｛３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ベンズアミド］プロ ピル｝−４−ヒドロキシベンゾニトリルを、無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、続いて実施 例３０７、Ｄに記載されるようにして加アンモニア分解することにより掲題の化 合物へ転換した。ＨＰＬＣ精製（Ｈ₂Ｏ中の１０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡか ら１００％ＭｅＣＮ）により掲題の化合物（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ ）を得た。 実施例３１１ 化合物３１１ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩 Ａ．３−｛３−［４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド］プロピル｝−４ −（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル ３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゾニ トリル（０．０５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、実施例３０9、Ｂに記載されるよう にして、４−（ピリダジン−４−イル）安息香酸(０．０３８ｇ、０．１８ｍｍ ｏｌ)、ＴＢＴＵ（０．０５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ ０．０３５ｍｌ）で処理し、クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂から５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）の後、掲題の化合物（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た 。 Ｂ．Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル ］−４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩 ３−｛３−［４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド］プロピル｝−４− （２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）を、実施例３０７、Ｄに記載されるようにして無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ 処理、続く加アンモニア分解により、掲題の化合物へ転換した。ＨＰＬＣ精製に より、掲題の化合物（０．０２５g、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。 実施例３１２ 化合物３１２ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ７−クロロベンゾチオフェン−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩 ３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゾニ トリル（０．０５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、実施例３０９、Ｂに記載されるよう にして、７−クロロベンゾチオフェン−２−カルボン酸(０．０４４ｇ、０．０ ２０ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ（０．０５８、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルア ミン（０．０２５ｍｌ）で処理し、クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂から５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）の後、３−｛３−［７−クロロベンゾ−チオフェン−２− カルボキサミド］プロピル｝−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾ ニトリル（０．０２０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。イオンスプレーMS，[M +H]⁺=447.この物質を、実施例３０７、Ｄに記載されるようにして無水ＨＣｌ／ ＥｔＯＨ処理、続く加アンモニア分解により処理した。ＨＰＬＣ精製（Ｈ₂Ｏ中 の１０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡから１００％ＭｅＣＮ）により、掲題の化合 物（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。 実施例３１３ 化合物３１３ （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド トリフル オロ酢酸塩 Ａ．（Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール −２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニ トリル ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−シアノフェノール（５ｇ、２５ｍｍ ｏｌ）及びＭＥＭクロライド（３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（２５ｍ ｌ）中のＮａＨ（６０％、１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）懸濁液へ、０℃下で添加し た。得られた混合物を室温加で２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ Ｎ ＮａＯＨ及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して透明な 液体（６．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を得た。生成物（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を 、Ｎ−アリルフタルイミド(４ｇ、２１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂(０．１３ｇ 、０．５８ｍｍｏｌ)、ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び Ｅｔ₃Ｎ（５．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、封止した管 中、１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×１００ｍｌ ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。この残渣をクロマト グラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）に付し、掲題の化合物を白 色固体（３．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）として得た。 Ｂ．（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメ トキシ）ベンゾニトリル エタノール（１００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１， ３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシ −エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（３．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ₂ ＮＨ₂水和物（０．９６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を１．５時間還流した。混合物を 濃縮し、水性ＮａＯＨで処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層 を乾燥し、濃縮し、生成物を透明な油（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）として得た 。 Ｃ．（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル） −アリル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド トリ フルオロ酢酸塩 ＤＭＦ中の（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エ トキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例 ３０９、Ｂに記載されるようにして、６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安 息香酸、ＴＢＴＵ及びＥｔ₃Ｎで処理した。標準的な反応及びクロマトグラフィ ーにより、所望の３−｛３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン −３−イル）ベンズアミド］プロピル｝−４−（２−メトキシエトキシ−メトキ シ）−ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。ベンゾニトリ ルの一部分（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例３０７、Ｄに記載され るようにして無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ処理、続く加アンモニア分解により処理した 。生成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮ の勾配を有するＨＰＬＣ溶離によるＨＰＬＣにより精製し、掲題の化合物を白色 固体（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）として得た。 実施例３１４ 化合物３１４ （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズ アミド トリフルオロ酢酸塩 実施例３１３、Ｃに記載されるようにして製造した（Ｅ）−３−｛３−［４− （６−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミド］プロペニル｝−４−（２− メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ ）を、実施例３１０、Ａに記載されるようにしてピリジニウム塩酸塩で処理し、 白色固体（０．０８７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。この物質を、実施例３０ ７、Ｄに記載されるようにして無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ処理、続く加アンモニア分 解により処理した。粗生成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）か ら１００％ＭｅＣＮの勾配を有するＨＰＬＣ溶離により精製し、次いで再結晶化 （ＣＨ₃ＣＮ／ＭｅＯＨ）し、掲題の化合物を白色固体（０．０３ｇ、０．０７ ７ｍ ｍｏｌ）として得た。 実施例３１５ 化合物３１５ （Ｅ）−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒド ロキシ−フェニル）−アリル］−アミド トリフルオロ酢酸塩 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２ −メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ ）を、ビフェニル−４−カルボン酸（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢ ＴＵ（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（６０ｍｌ、０．４４ｍｍ ｏｌ）と、３５℃で４時間、次いで室温下で一晩処理した。反応混合物を酢酸エ チル（８ｍｌ）で希釈し、水（３×２ｍｌ）で洗浄し、窒素流下、残渣になるま で濃縮した。残渣を、無水エタノール（５ｍｌ）で処理し、冷却し、ＨＣｌガス で飽和した。反応容器を封止し、溶液を室温下で一晩撹拌した。溶媒及び過剰量 のＨＣｌを窒素流により除去し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、冷却し 、ＮＨ₃ガスで飽和した。反応容器を封止し、溶液を室温下で一晩撹拌した。溶 媒及び過剰量のＮＨ３を窒素流により除去した。残渣を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂ Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾配を有するＨＰＬＣ精製溶離に 付した。適切な画分を凍結乾燥し、掲題の化合物を白色固体（０．０１２ｇ、０ ．０３２ｍｍｏｌ）を得た。 実施例３１５に記載されるものと同様の方法で、実施例３１６〜３２４の化合 物を製造した。 実施例３１６ 化合物３１６ （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−ピリジン−３−イル−安息香酸 から製造した。 実施例３１７ 化合物３１７ （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−ピリジン−４−イル−安息香酸 から製造した。 実施例３１８ 化合物３１８ （Ｅ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−アミド ４’−｛[３−（ ５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル]−アミド｝トリ フルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及びビフェニル−３，４’−ジカルボン 酸 ３−アミドから製造した。 実施例３１９ 化合物３１９ （Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒド ロキシ−フェニル）−アリル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から 製造した。実施例３２０ 化合物３２０ （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオ ロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）安息香酸から製造した。 実施例３２１ 化合物３２１ （Ｅ）−ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸 ４’−アミド ４−｛[３−（ ５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル]−アミド｝トリ フルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及びビフェニル−４，４’−ジカルボン 酸 ４’−アミドから製造した。 実施例３２２ 化合物３２２ （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド ジトリフルオ ロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）安息香酸から製造した。 実施例３２３ 化合物３２３ （Ｅ）−３−オキソ−２，３−ジヒドローチエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６ −カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−アミド トリフルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び３−オキソ−２，３−ジヒドロ−チ エノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸から製造した。 実施例３２４ 化合物３２４ （Ｅ）−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カ ルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド ジトリフル オロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキ シ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び５−ピリジン−２−イル−チオフェ ン−２−カルボン酸から製造した。 実施例３２５ 化合物３２５ （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド ジトリフル オロ酢酸塩 Ａ．４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸 ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中の４−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステ ル（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＭＣＰＢＡ（５０〜６０％、０．８８ ｇ）と０℃下で処理し、室温下で３時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨでクエ ンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂層をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮し、固体の４−（１−オ キシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ、１．０ｍ ｍｏｌ）を得た。この物質を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１ｍｌ／１ｍｌ／３ ｍｌ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）と、室温下で３時間処理し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨを〜６に中和した。灰色の固体を集め、アセトンで洗浄し、４−（ １−オキシピリジン−４−イル）−安息香酸（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ） を得た。 Ｂ．（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル） −アリル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド ジトリ フルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、実施例３０７、Ｄの記載と本質的に同様にして、（Ｅ）−３ −（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾ ニトリル及び４−（１−オキシピリジン−４−イル）−安息香酸から製造した。 実施例３２６ 化合物３２６ ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ− フェニル）−プロピル］−アミド トリフルオロ酢酸塩 実施例３１５に記載されるようにして製造した（Ｅ）−ビフェニル−４−カル ボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］ −アミド トリフルオロ酢酸塩（０．００６、０．００１２ｍｍｏｌ）を、メタ ノール（５ｍｌ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウムの触媒量で処理し、水 素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を窒素流により 濃縮した。残渣を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％Ｍ ｅＣＮの勾配を有するＨＰＬＣ精製溶離に付した。適切な画分を凍結乾燥し、掲 題の化合物を白色固体（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。 実施例３２６に記載される方法により、同様の態様で、実施例３２７〜３３２ の化合物を製造した。 実施例３２７ 化合物３２７ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド トリフルオロ酢 酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキ シ−フェニル）−アリル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベン ズアミド トリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。 実施例３２８ 化合物３２８ ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−アミド ４’−｛[３−（５−カル バミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル]−アミド｝トリフルオ ロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−アミド ４’−｛[３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル] −アミド｝トリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。 実施例３２９ 化合物３２９ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ− フェニル）−プロピル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミ ミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−ベンズアミド トリフルオ ロ酢酸塩の還元により製造した。実施例３３０ 化合物３３０ ［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４ −（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−[３−(５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フ ェニル)−アリル]−４−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−ベンズアミド ジ トリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。 実施例３３１ 化合物３３１ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸 塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−[３−(５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フ ェニル)−アリル]−４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ベンズアミド ジト リフルオロ酢酸塩の還元により製造した。 実施例３３２ 化合物３３２ ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミ ドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド ジトリフルオロ酢酸 塩 掲題の化合物を、（Ｅ）−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボ ン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシーフェニル）−アリル］− アミド ジトリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。 実施例３３３ 化合物３３３ Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシーフェニル）− アリル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩を、 実施例３２６に記載されるようにして処理し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃの存在下５ ０ｐｓiの水素ガスに５時間付した。掲題の化合物（０．００５ｇ、０．００８ ｍｍoｌ）を、ろ過及びろ液の乾燥するまでの濃縮により得た。 実施例３３４ 化合物３３４ ２−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン −４−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸 トリフルオロ酢酸塩 ２−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジ ン−４−イル）-ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル塩酸塩（０．６０ｇ 、１．１ｍｍｏｌ）を１５％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏに溶解し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（ ６ｍｌ）で処理した。混合物を室温下で２時間撹拌し、ＴＦＡで酸性化した。粗 生成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの 勾配中ＨＰＬＣ溶離により精製した。生成物画分を凍結乾燥し、掲題の化合物を 白色固体（０．４３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）として得た。 実施例３３５ 化合物３３５ ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［(３’−ニト ロビフェニル−４−カルボニル)アミノ］−酪酸メチルエステルトリフルオロ酢 酸塩 ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［(３’−ニ トロビフェニル−４−カルボニル)アミノ］−酪酸メチルエステルトリフルオロ 酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製 造した。実施例３３６ 化合物３３６ ２（Ｒ）−３−カルバミミドイルベンジル）−３（Ｒ）一［(４−ピリジン−２ −イル−ベンゾイルアミノ)−酪酸メチルエステル ジトリフルオロ酢酸塩 ２（Ｒ）−３−カルバミミドイルベンジル）−３（Ｒ）−（４−ピリジン−２ −イル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル ジトリフルオロ酢酸塩を、 前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。 実施例３３７ 化合物３３７ ２(Ｒ)−(３−カルバミミドイル−ベンジル)−３(Ｒ)−[４−(ロキシ(loxy)−ピ リジン−２−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル トリフルオロ酢 酸塩 ２（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（ロキシ −ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル トリフル オロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発し て製造した。 実施例３３８ 化合物３３８ ２−｛４−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２（Ｒ）−メトキシカ ルボニル−１（Ｒ）−メチループロピルカルバモイル］−フェニル｝−１−メチ ル−ピリジニウム−ジトリフルオロ酢酸塩 ２−｛４−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２（Ｒ）−メトキシ カルボニル−１（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−１−メ チル−ピリジニウム−ジトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手 順により、適切な物質から出発して製造した。 実施例３３９ 化合物３３９ ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［(３’，４’ −ジメトキシビフェニル−４−カルボニル)アミノ］−酪酸メチルエステル ト リフルオロ酢酸塩 ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［(３’，４ ’−ジメトキシビフェニル−４−カルボニル)アミノ］−酪酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩を、化合物２１６の製造に使用した方法と実質的に同一の手 順により、適切な物質から出発して製造した。 実施例３４０ 化合物３４０ ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−｛[４−（１− オキシ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボニル]−アミノ｝−酪 酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩 ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−｛[４−（１ −オキシ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボニル]−アミノ｝− 酪酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順 により、適切な物質から出発して製造した。実施例３４１ 化合物３４１ ２−｛５−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル−２（Ｒ）−メトキシカル ボニル−１（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３−イル｝ −１−メチル−ピリジニウム ジトリフルオロ酢酸塩 ２−｛５−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル−２（Ｒ）−メトキシカ ルボニル−１（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３−イル ｝−１−メチル−ピリジニウム ジトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的 に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。 実施例３４２ 化合物３４２ ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−{オキシピリジ ン−３イル)−チオフェン−２−カルボニル}−アミノ}酪酸メチルエステル ト リフルオロ酢酸塩 ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−｛オキシピリ ジン−３イル）−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ｝酪酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質か ら出発して製造した。 実施例３４３ 化合物３４３ ３−｛５−［３−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−（Ｒ）−メトキシカ ルボニル−１−（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３−イ ル｝−１−メチルピリジニウム ジトリフルオロ酢酸塩 ３−｛５−［３−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−（Ｒ）−メトキシ カルボニル−１−（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３− イル｝−１−メチルピリジニウム ジトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質 的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。 実施例３４４ 化合物３４４ ２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オ キソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メ チルエステル トリフルオロ酢酸塩 Ａ．４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸エチルエステル ヘキサン中のＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（９．５３ｍｌ、１５．２４ｍｍｏｌ） を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン(２．７２ｇ 、１４．５２ｍｍｏｌ)溶液に、−７８℃下で滴下した。得られた混合物を−７ ８℃で１５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ中のＺｎＣｌ₂の０．５Ｍ溶液（２９ ．０４ｍｌ、１４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで暖めた 。別のフラスコで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）( ０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した。これに、 ４−エチル−ヨードベンゾエート（３．６１ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し た。２つのフラスコの内容物を組合せ、室温下で１時間撹拌した。水中の５％ア ンモニア溶液（１５０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ ×）で抽出した。有機物を組合せ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗 生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物を白色固体（２．４３ｇ、９． ４４ｍｍｏｌ）として得た。 Ｂ．４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸 １Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＴＨＦ （２０ｍｌ）中の４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸エチル エステル（２．４３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物中に添加し、３５℃で１時 間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌをｐＨが〜４になるまで添加した。 沈殿物をろ過により分離し、減圧デシケーター中で乾燥し、生成物を白色固体( ２． ０３ｇ、８．８６ｍｍｏ１)として得た。 Ｃ．２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−メトキシ −ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸 （０．６７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ＤＩＰＥＡ(０．４ ４ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ（０．９１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び ２（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−アミノ−酪酸メチルエステル （０．５９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で一晩撹拌した。 反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(３×)、塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精 製し、生成物を白色固体（０．８３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）として得た。 Ｄ．２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ− １，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエ ステル ２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−メトキシ− ピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（０．８０ｇ、 １．８０５ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（３．３７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の 混合物を１６０℃で１０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（４０ｍｌ ）を添加した。得られた混合物を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウムの間 に分割した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(２×)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を黄褐色のフォーム（０．８２ｇ）とし て得た。 Ｅ．２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６ −オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪 酸メチルエステル−トリフルオロ酢酸塩 この化合物を、２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（ ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］− 酪酸メチルエステルを出発物質として、前記の方法と実質的に同一の手順により 製造した。 実施例３４５ 化合物３４５ ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリ ジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステルＡ．３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂（２６ｍｌ）中の４−（ピリジン−３−イル）−安息香酸（１．３ ２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ(８ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ)、続いて塩化オキ サリル（６．６ｍｌ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２Ｍ）を添加した。得られた懸濁液を３時 間撹拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に、ｔ−ブチル−（３−アミノ）−プロ ピオニオニオネート塩酸塩（１．０８９ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合 物を０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（２６ｍｌ）で希釈し、次いでＥｔ₃Ｎ（３．３ ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（約２：１）で希釈し、水(３×)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の６０％ 酢酸エチル）により精製し、掲題の化合物１．２２ｇを白色固体として得た。 Ｂ．２−（５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジル） −３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸 ｔ −ブチルエステル ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１．６ｍｌ、１１．５ｍｍｏ ｌ）の冷却した（−１５℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．６ｍｌ、ヘキサン中２ ．５Ｍ）を滴下した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いで−７８℃で１０分 間冷却した。この溶液に、ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（６ｍｌ、１／１）中の３−（４− （ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸 ｔ−ブチルエス テル（１．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を− ４０℃で１５分間暖めた。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の臭化物溶液（２ ．１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、ＨＣｌ （５ｍｌ、１Ｍ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で 洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン中の８０％酊酸エチルで溶離）により精製し、掲題の化合物３．０３ｇをフォ ームとして得た。 Ｃ．２−（５−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン− ３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸 メチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の２−（５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキ シメトキシ）−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルア ミノ）−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（３．０３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ） 溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を１９時間撹拌し、次いで もとの容量の約半分に濃縮した。この溶液にトルエン（２０ｍｌ）を添加した。 この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、−１０℃ に冷却した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（２．３ｍｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）を 添加した。１０分間の撹拌後、反応混合物のｐＨを塩酸（１Ｍ）を用いて６にし た。この混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の ８０％酢酸エチルで溶離）により精製し、掲題の化合物２．１３ｇを得た。Ｄ．２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン− ３−イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル ２−（５−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３ −イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル(２．１ｇ、４． ０７ｍｍｏｌ)、（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＺｎＣ Ｎ₂（１．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に添加した。得ら れた混合物を脱気し、アルゴンでパージし、７３℃に維持した油浴中に置いた。 反応混合物をこの温度下で９０分間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で 洗浄した。水性画分を酢酸エチル：ＣＨ₂Ｃｌ₂（４：１、３×）で抽出した。 組合せた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で抽出し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマ トグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の９０％酢酸エチルで溶離）により精製し、掲題の 化合物１．５３ｇを得た。 Ｅ．２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル ２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３ −イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（６２３ｍｇ、１． ５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液中に溶解した。 溶液を５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮ Ｈ₃の飽和溶液中に取り出し、１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％Ｅｔ₃Ｎ／１０％ＥｔＯＡｃで 溶離）により精製し、掲題の化合物３４３ｍｇを固体として得た。 実施例３４６ 化合物３４６ ２（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−６−ヒドロキシベンジル）−３（Ｒ）−［ ４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミ ノ］ −酪酸メチルエステル 前記の方法により、２（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−６−ヒドロキシベンジ ル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル ）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルを製造した。 本明細書に記載した分子は、トロンビンよりも凝固カスケードにおける最後か ら２番目の酵素であるＸａ因子を阻害する能力により血液凝固を阻害する。遊離 のＸａ因子及ぴプロトロンビナーゼ複合体に集合したＸａ因子（Ｘａ因子、Ｖａ 因子、カルシウム及びリン脂質）は共に阻害される。Ｘａ因子阻害は、阻害剤と 酵素との間の直接の複合体の形成により得られ、それゆえ血漿補因子アンチトロ ンビンＩＩＩとは無関係である。効果的なＸａ因子阻害は、経口投与、連続的静 脈内注入、大量静脈内投与又はＸａ因子が誘導するプロトロンビンからのトロン ビンの形成を阻止する所望の効果を達成するあらゆるその他の非経口経路のいず れかにより化合物を投与することにより達成される。 抗凝血治療は、静脈及び動脈の脈管構造の両者の種々の血栓状態の治療及び予 防に対して必要とされている。動脈系において異常な血栓形成は、冠血管、脳血 管及び末梢血管の動脈と主に関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関連す る疾患には、主に急性心筋梗塞(ＡＭＩ)、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解 治療及び経腔的冠状血管形成術(ＰＴＣＡ)、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性 跛行及び冠動脈のバイパス移植（ＣＡＢＧ）又は末梢動脈のバイパス移植と関連 する急性血管閉鎖が含まれる。長期の抗凝血治療は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧに続 いてしばしば起こる血管管腔の狭小化（再狭窄）の予防及び長期間の血液透析患 者における血管通路の開通性の維持においても有益であろう。静脈の脈管構 造に関して、病的血栓形成は、腹部、膝及び股関節部の手術に続いて下肢の静脈 においてしばしば起こる(深在静脈血栓症(ＤＶＴ)）。ＤＶＴは更に患者に肺血 栓塞栓症の高い危険性の素因をつくる。全身性播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ） は、敗血症性ショック、特定のウイルス感染及びガンの間、両血管系において一 般に起こる。この状態は、凝固因子及びそれらの血漿中の阻害剤の急速な消費に より特徴付けられ、これにより生命を危うくするトロンビンの形成が幾つかの臓 器系の微小血管系全休を通して生じる。前記において検討した徴候には、抗凝血 治療が保証される可能性のある臨床状態のいくつかを含むが、全てが含まれるわ けではない。当業者は、急性又は慢性の予防的抗凝血治療を要求する状況を十分 に意識している。 これらの化合物は、単独又はその他の診断薬、抗凝血剤、抗血小板剤又はフィ ブリン溶解剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、標準的なヘパリン、低分 子量ヘパリン、直接的トロンビン阻害剤(例えばヒルジン)、アスピリン、フィブ リノーケン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及び／又 は組織プラスミノーゲン活性化因子と一緒のＸａ因子阻害剤の付属的な投与は、 高い抗血栓又は血栓溶解の効果又は能力を生じるだろう。本明細書に記載された 化合物を投与して、種々の動物、例えばヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ 、ラット及びマウス等の霊長類における血栓性合併症を治療することができるだ ろう。Ｘａ因子の阻害は、血栓状態を有する個体の抗凝血治療だけでなく、血液 凝固の阻害が必要とされるあらゆる時、例えば保存全血の凝固の阻害、試験又は 保存用のその他の生物学的サンプルにおける凝固の阻害においても有用である。 したがって、あらゆるＸａ因子阻害剤は、Ｘａ因子を含むか又は含むことを疑わ れるあらゆる媒体であって、血液凝固を阻害することが望まれる媒体に添加又は 接触させることができる。 抗凝固治療に加えて、Ｘａ因子阻害剤は、病的役割（pathologic role）とし てトロンビンの生成が関係するその他の疾患の治療又は予防において有用性が見 出されるだろう。例えば、細胞表面のトロンビン受容体の特定の切断及び活性化 を通して多くの異なる細胞型調節する能力により、トロンビンは、関節炎、ガン 、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病等の慢性変性疾患の疾病率及び 死 亡率の一因となっていることが示唆されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生 成を効率的に阻止し、それゆえ種々の細胞型におけるトロンビンのあらゆる病理 作用を無効にするだろう。 したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物のＸａ因子阻害量をＸａ因子を 含む組成物と接触させることを含むＸａ因子阻害方法を提供する。本発明の更な る特徴にしたがい、式Ｉで示される化合物のＸａ因子阻害量をＸａ因子を含む組 成物と接触させることを含むトロンビン形成の阻害方法が提供される。 本発明の更なる特徴にしたがい、Ｘａ因子阻害剤の投与により改善することが できる健康状態、例えば本明細書に記載される健康状態を患う又は前記状態にな りやすいヒト又は動物を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物又は式Ｉ で示される化合物を含む組成物の有効量を患者に投与することからなる方法が提 供される。「有効量」は、Ｘａ因子を阻害し、それゆえ所望の治療効果を奏する のに効果的な本発明の化合物の量を意味する。 更に本発明はその範囲内に、式Ｉで示される化合物の少なくとも１種と薬学的 に許容しうる担体又はコーティングを含む医薬組成物を含んでいる。 実際には、本発明の化合物は、一般的に非経口、静脈内、皮下、筋肉内、結腸 内、鼻腔内、腹腔内、直腸内又は経口で投与されるだろう。 本発明の化合物は、ほとんどの適当な経路による投与を許容する形態で存在し 、更に本発明は、本発明の生成物の少なくとも１種を含む医薬組成物であって、 ヒト又は獣用薬剤における使用に適当な組成物に間する。これらの組成物は、慣 例の方法にしたがい、１種以上の薬学的に許容しうるアジュバント又は賦形剤を 使用して製造してもよい。アジュバントには、特に、希釈剤、滅菌水性媒体及び 種々の無毒性の有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水 性溶液又は懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤又はシロップ剤の形態で存在して もよく、更に薬学的に許容しうる製剤を得るために、甘味料、香味料、着色剤又 は安定剤からなる群より選ばれる１種以上の薬剤を含むことができる。 ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含量は、一般的には製品の溶解性 及び化学特性、特には投与の様式及び医薬業務において見られる規定にしたがい 決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン 酸二カルシウム等の賦形剤、デンプン、アルギン酸等の崩壊剤、並びにステアリ ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム及びタルク等の滑沢剤と組み合わ せた複合ケイ酸塩は錠剤の製造に有用である。カプセル剤を製造するためには、 ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。 水性懸濁液を使用するとき、乳化剤及び懸濁を促進する薬剤を含むことができる 。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 グリセロール及びクロロホルム又はこれらの混合物を使用してもよい。 非経口投与のために、例えばゴマ油、ラッカセイ油又はオリーブ油等の植物油 、水性有機溶液例えば水、プロピレングリコール、注射用有機エステル例えばオ レイン酸エステル、及び薬学的に許容しうる塩の滅菌水性溶液中の本発明の生成 物の乳化液、懸濁液又は溶液が使用される。本発明の生成物の塩溶液は、筋肉内 又皮下注射による投与に特に有用である。純粋な蒸留水中の塩溶液を含む水性溶 液は、ｐＨを適当に調節する場合、思慮深く緩衝し、グルコース又は塩化ナトリ ウムの十分量を用いて等張にする場合及び加熱、照射又は精密ろ過による滅菌す る場合、静脈内投与に有用であろう。 本発明の化合物を含む適当な組成物は、通常の方法により製造してもよい。例 えば、本発明の化合物を、ネブライザー又は懸濁液又は溶液エアロゾルにおける 使用のための適当な担体中に溶解又は懸濁するか、又は乾燥粉末吸入器における 使用に適当な固体担体に吸収又は吸着してもよい。 直腸投与用の固体組成物には周知の方法にしたがい製剤した坐剤が含まれ、少 なくとも１種の式Ｉで示される化合物を含んでいる。 本発明の組成物における活性成分の割合は変化してもよく、適当な投与量が得 られるような割合を構成することが必要である。幾つかの単位投与形態がほぼ同 時に投与されてもよいことは明らかである。使用する投与量は医師により決定さ れ、所望の治療効果、投与経路及び治療期間並びに患者の健康状態に依存するだ ろう。成人において、投与量は一般的に、吸入による投与で１日あたり約０．０ １〜約１００、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与 で１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、より好ましくは ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、静脈内投与で１日あたり約０．０１〜約５ ０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋg体重である。それそれの場合において ，投与量は、治療対象に特有の因子、例えば年齢、体重、健康の一般的状態及び 医薬品の効能に影響することができるその他の特徴にしたがい決定されるだろう 。 本発明の化合物は、必要により頻繁に投与して所望の治療効果を得てもよい。 ある患者では、高い又は低い投与量に急速に応答し、この場合非常に低い維持量 が適当があることが見出される。その他の患者では、各患者の生理学的要求にし たがい、１日あたり１〜４回の投与速度での長期間の治療が必要になるだろう。 一般的に、活性な製品は、１日あたり１〜４回経口投与されるだろう。その他の 患者では、１日あたり１回以上の処方が必要であることは当然のことである。 本発明の化合物は、その他の治療用薬剤例えば薬剤と組合せての使用、又は本 明細書に記載する式Ｉで示される化合物の適用を通して改善される薬理的条件を 取り扱う（address）治療技術の適用と組合せての使用のために製剤化されるだ ろう。 本発明の化合物は、いずれかの抗凝血剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤又はフ ィブリン溶解剤と組合せて使用することができるだろう。しばしば、患者は、介 入性手順を安全に行うため又は血栓形成の有害作用を予防するために、介入性手 順の前、その間及びその後に、これらのクラスの薬剤で治療される。抗凝血剤、 血小板凝集阻害剤、抗血栓剤又はフィブリン溶解剤であることが知られている薬 剤のクラスの例には、ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖、フィブリノゲン受容 体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤又はＶＩＩａ因子阻害剤 のいずれかの製剤が含まれる。 本発明の化合物は、降圧剤又はコレステロール若しくは脂質調節剤の何れかと 組み合わせて、又は再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は高血圧の治療と同時に 使用してもよい。高血圧治療において本発明の化合物と組合せて有用である薬剤 の例には、以下に示すクラスの薬剤：β遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャ ンネルアンタゴニスト及びα受容体アンタゴニストが含まれる。上昇したコレス テロールレベル又は調節不能（disregulate）な脂質レベルのにおいて本発明の 化合物と組合せて有用な薬剤の例には、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィ ブレート（fibrate）クラスの化合物が含まれる。 本発明は、前記の治療的クラスの薬剤の１種以上と本発明の化合物との組合せ を含んでいることは理解されるべきである。 本発明の範囲内にある化合物は、文献及び以下にに記載した試験にしたがい著 しい薬理活性を示した。この試験結果は、ヒト及びその他の哺乳類における薬理 活性と関連するものとされている。 酵素アッセイ 本発明の化合物の、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲ ン活性化因子(ｔ−ｐＡ)、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(ｕ−ＰＡ) 、プラスミン及び活性化タンパク質Ｃの阻害剤としての作用を、精製酵素を使用 しての酵素活性の５０％喪失を引き起こす阻害剤濃度（ＩＣ５０）を測定するこ とにより評価した。 全ての酵素アッセイは、最終酵素濃度１ｎＭを使用して、室温下、９６ウエル マイクロタイタープレート中で行った。Ｘａ因子及びトロンビン濃度は活性部位 滴定（active site titration）により測定し、その他全ての酵素濃度は製造者 により供給されたタンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をＤＭＳＯ中 に溶解し、それぞれ緩衝液を用いて希釈し、最大の最終ＤＭＳＯ濃度１．２５％ においてアッセイした。化合物希釈物を、緩衝液及び酵素を含むウェルに添加し 、５〜３０分間予め平衡化（pre-equilibrate）した。基質の添加により酵素反 応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解により生じた色を、 Ｖｍａｘマイクロプレートリーダー（Vmax microplate reader）(モレキュラー デバイスズ(Molecular Devices))において４０５nmで５分間連続的にモニター した。これらの条件下、１０％未満の基質を全てのアッセイにおいて使用した。 測定した初期速度を、対照の速度の５０％喪失を引き起こす阻害剤量（ＩＣ５０ ）の計算に使用した。見かけのＫｉ値を、競合的阻害の動力学を前提とする、チ ェエン−プルソフ（Cheng-Prusoff）方程式（ＩＣ５０＝Ｋｉ[１＋［Ｓ］／Ｋｍ ]）にしたがい決定した。 追加のインビトロアッセイを行い、正常ヒト血漿における本発明の化合物の効 力を評価した。活性化部分的トロンボプラスチン時間は、血漿を基本とした凝固 アッセイであり、その場でのＸａ因子の形成、プロトロンビナーゼ複合体への集 合、続くトロンビン及びフィブリンの形成、最終的にはアッセイの終点としての 凝血塊の形成に依存する。このアッセイは、一般的に使用される抗凝血剤である ヘパリン及び臨床評価を受けている直接作用する抗トロンビン剤の生体外作用を モニターするために現在臨床的に使用されている。それゆえ、本インビトロアッ セイにおける活性は、インビボ抗凝血活性に対しての代理のマーカーとして考慮 される。ヒト血漿に基づく凝固活性 活性化部分的トロンボプラスチン凝固時間は、ＭＬＡ Ｅｌｅｃｔｒａ ８０ ０装置において２重に測定した。クエン酸塩添加標準ヒトプール血漿(ジョージ ・キング・バイオメディカル(George King Biomedical))１００μｌを、Ｔｒｉ ｓ／ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中の本発明の化合物１００μｌを含むキュベ ットに添加し、装置内においた。３分間暖めた後、装置は、活性化セファロプラ スチン（cephaloplastin）試薬（Actin、Dade）１００μｌ、続いて０．０３５ Ｍ ＣａＣｌ₂の１００μｌを自動的に添加し、凝固反応を開始させた。凝血塊 形成を分光光度的に測定し、秒数で測定した。化合物の効力を、本発明の化合物 が存在しないヒト血漿において測定した対照の凝固時間を２倍にするのに必要な 濃度として定量化した。 本発明の化合物を、急性血管血栓症（acute vascular thrombosis）の動物実 験モデルの２つにおいて、インビボ抗血栓作用について評価してもよい。頸静脈 血栓症のウサギモデル及び頸動脈血栓症ラットモデルを使用して、ヒト静脈血栓 症及び動脈血栓症のそれぞれについての異なる動物モデルの例証におけるこれら の化合物の抗血栓活性を示す。ウサギ静脈血栓症モデルにおけるインビボ実験 本動物モデルは、フィブリンに富む静脈血栓症の十分に特徴付けられたモデル であり、文献において確認されており、ヘパリンを含む数種の抗凝血剤に対して 感受性であることが示されている(Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor（TFPI 1-161）in Experimental V enous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin，J．Hols t，B．Lindbald，D．Bergqvist，O．Nordfang，P.B．Ostergaard，J.G.L．Peter sen，G．Nielsen and Hedner，Thrombosis and Haemostasis，71，214-219(1994 ))。本モデルの使用目的は、頸静脈の損傷及び部分的うっ血部位においてインビ ボで生成した静脈血栓（凝血塊）の形成を阻止する化合物の能力を評価すること にある。 体重１.５〜２ｋｇのニュージーランド ホワイトラビット(New Zealand whit e rabbit)の雄及び雌を、容積１ｍｌ／ｋｇ中のケタミン３５ｍｇ／ｋｇ及びキ シラジン５ｍｇ／ｋｇを用いて麻酔した(筋注)。右頸静脈に、麻酔剤（ケタミン ／キシラジン １７／２．５ｍｇ／ｋｇ／時間を約０．５ｍｌ／時間の速度で） 及び試験物質の投与するためにカニューレ挿管した。右頸動脈に、動脈圧の記録 及び血液サンプル採集のためにカニューレ挿管した。ケイマー Ｔ−ポンプ（GA YMAR T-PUMP）を用いて体温を３９℃に維持した。左外頸静脈を分離し、暴露し た２〜３ｃｍの血管に沿った両側の分岐部(branch)を縛って血行を止めた。内部 の経静脈を、共通の頸静脈（common jugular）の分岐部の真上でカニューレ挿管 し、カニューレの先端を共通の頸静脈の近位に進めた。静脈の１ｃｍのセグメン トを、非外傷性血管鉗子（non-traumatic vascular clamp）を用いて分離し、最 も遠位の鉗子（distal most clamp）の真下を１８Ｇ ニードルを用いて静脈の 周囲をひもでくくることにより相対的な狭窄（relative stenosis）を形成した 。これにより、、損傷部位に、流れが低下した領域及び部分的なうっ血が作成し た。分離したセグメントを、内部頸静脈におけるカニューレを経て、塩水を用い て２〜３回穏やかにすすいだ。その後、分離したセグメントを、０．５％ ポリ オキシエチレンエーテル（Ｗ−１）０．５ｍｌを用いて５分間かけて満たした。 Ｗ−１はセグメントの内皮細胞の内層を破壊する洗浄剤であり、それゆえ凝血塊 形成の開始のための血栓形成表面を提供する。５分後、Ｗ−１をセグメントから 取り除き、次いでセグメントを塩水を用いて２〜３回再び穏やかにすすいだ。血 管鉗子を取り除き、血管のこの部分を通して血流を回復させた。凝血塊を形成さ せ、３０分間成長させ、その後静脈を狭窄結紮（stenotic ligature）の真下で 切断し、血流について検査した(血流がないことを完全な閉塞として記録した)。 分離した静脈セグメントの全体を結紮し、形成した凝血塊を除去し、重量を測定 した(湿重量)。最終的な凝血塊の重量に及ぼす試験化合物の作用を、主要な終点 （primary end point）として使用した。動物を更に３０分間維持し、抗凝血の 最終的な薬力学的測定を行った。薬物投与は、Ｗ−１を用いた血管の損傷１５分 前に開始し、凝血塊の形成及び成熟の間を通して続けた。３つの血液サンプル（ それそれ３ｍｌ）：１つめはＷ−１の投与直前、２つめは血管クランプの除去３ ０分後、３つめは実験終了時）を止血パラメーターの評価のために採取した。 抗血栓能は、ビヒクルを用いて処理した対照動物に対する本発明の化合物を用い て処理した標本における最終の凝血塊重量の減少として表した。ラット動脈血栓症モデルにおけるインビボ実験 血漿に富む動脈血栓症に対するＸａ阻害剤の抗血栓作用を、十分に特徴付けら れたＦｅＣｌ₂誘導頸動脈血栓症ラットモデルを使用して評価した（Superior Ac tivity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis，W.A．Schumacher，C.L．Hera n，T.E．Steinbacher，S．Youssef and M.L．Ogletree．Journal of Cardiovasc ular Pharmacology，22，526-533(1993);Rat Model of Arterial Thrombosis In duced by Ferric Chloride，K.D．Kurtz，B.W．Main,and G.E．Sandusky．Throm bosis Research，60，269-280(1990);The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model，R.J．Broersma，L.W．Kutcher and E.F．Hem inger．Thrombosis Research 64，405-412(1991))。本モデルは、ヘパリン及び 直接作用するトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓性の可能性を評価する ために広く使用されている。 体重３７５〜４５０ｇのスプラグ・ドーリーラット（Sprague Dawley rat）を 、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔した 。許容しうる麻酔レベルに達したとき、頸部の腹側表面の毛をそり、無菌手術の 準備をした。心電図電極を接続し、ＩＩ誘導（lead II）を実験を通してモニタ ーした。右大腿静脈及び動脈を、本発明の化合物の投与のため、血液サンプルを 得、 血圧をモニターするためにＰＥ−５０管を用いて挿管した。頸部の腹側表面を正 中線切開した。気管を暴露し、ＰＥ−２４０管を用いて挿管し、気道の開通性を 保証した。右頸動脈を分離し、２つの４−０絹縫合糸を血管の周囲に置き、器具 使用（instrumentation）を促進した。電磁流量プローブ（０．９５〜１．０ｍ ｍルーメン）を血管の周囲に置き血流を測定した。プローブの遠位に、４×４ｍ ｍのパラフィルム片(strip of parafilm)を血管下に置き、周囲の筋肉床(muscle bed)から分離した。ベースラインフロー測定（baseline flow measurement）を 行った後、あらかじめ３５％ＦｅＣｌ₂で飽和したろ紙の２×５ｍｍ片をプロー ブから血管下流の先端に１０分間置き、その後取り除いた。ＦｅＣｌ₂は、動脈 の内在するセグメント中へ拡散し、ディーンドセリアライゼーション(deendothe lialization)を引き起こし、急性の血栓形成を生じる。ＦｅＣｌ₂に浸漬したろ 紙の適用に続いて、血圧、動脈血流及び心拍数を６０分間の観察期間にわたって モニターした。血管の閉塞（血流ゼロに達したことにより定義される）又は開通 性が維持される場合はろ紙適用６０分後に続いて、動脈を損傷領域の近位及び遠 位で結紮した。血栓を取り除き、直ちに重量を測定し、研究の主要な終点として 記録した。 外科的器具使用に続いて、対照の血液サンプル（Ｂ１）を採取した。全ての血 液サンプルを動脈カテーテルから集め、クエン酸ナトリウムと混合し、凝固を阻 止した。各血液サンプル採取後、カテーテルを０．９％塩水０．５ｍｌを流した (flush)。本発明の化合物の静脈内（ｉ．ｖ.）投与を、ＦｅＣｌ₂適用５分前に 開始した。ＦｅＣｌ₂適用と頸動脈の血流がゼロに達した時の間の時間を閉塞時 間（ＴＴＯ）として記録した。６０分間以内に閉塞しない血管については、６０ 分間の値をＴＴＯに割り当てた。ＦｅＣｌ₂適用５分後、２つめの血液サンプル （Ｂ２）を採取した。ＦｅＣｌ₂暴露１０分後、ろ紙を血管から取り除き、動物 を実験の残りについてモニターした。血流がゼロに達したとき、３つめの血液サ ンプル（Ｂ３）を採取し、疑血塊を取り除き、重量を測定した。テンプレート出 血時間の測定を前肢指パッド（forelimb toe pad）上で、血液サンプルの採取と 同時に行った。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）及びプロトロン ビン時間（ＰＴ）から構成される凝固プロフィールを全ての血液サンプルにつ いて行った。ある場合においては、本発明の化合物を経口投与してもよい。標準 的な技術を使用して、ラットを手動で拘束し、１８ゲージわん曲投薬ニードル（ 18gauge curved dosing needle）(容積５ｍｌ／ｋｇ)を使用して胃内強制飼補給 により化合物を投与した。胃内投与１５分後、動物を麻酔し、前記と同様に器具 使用した。次いで前記のプロトコールにしたがい実験を行った。 一例として、化合物１８４は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイ それぞれに対して、２７．０ｎＭ、１．７２μＭ及び２．７１μＭのＫ_iを示し た。化合物４５は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれぞれに対 して、９４．０ｎＭ、１２９ｎＭ及び４７７ｎＭのＫ_iを示した。化合物１６７ は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれそれに対して、１９．０ ｎＭ、４６ｎＭ及び１．２２８μＭのＫ_iを示した。 本発明は、その精神及びその本質的な特性から離れることなく、その他の特定 の形態で具体化されてもよい。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１０月２１日（１９９９．１０．２１） 【補正内容】 １．明細書の下記の筒所を以下の通り補正する。 ３．明細書52頁を別紙の通り補正する。 ４．明細書56頁を別紙の通り補正する。 「 スキームＣは、本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換をするための一 般的方法を例示している。 スキームＣ「 スキームＧは、式ＩにおいてＲ₄がメチルである本発明の化合物を製造する ための一般的方法を例示している。 スキームＧ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/4035 31/4035 31/404 31/404 31/415 31/415 31/4164 31/4164 31/4184 31/4184 31/4196 31/4196 31/426 31/426 31/433 31/433 31/437 31/437 31/44 31/44 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/4545 31/4545 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｃ０７Ｄ 207/325 207/325 209/08 209/08 213/56 209/48 213/58 213/56 213/74 213/58 213/82 213/74 213/89 213/82 215/48 213/89 231/14 215/48 233/56 231/14 235/08 233/56 249/04 ５０４ 235/08 277/56 249/04 ５０４ 285/08 277/56 317/60 285/08 319/18 317/60 333/70 319/18 401/04 333/70 409/04 401/04 417/04 409/04 471/04 １０３Ｅ 417/04 １０８Ａ 471/04 １０３ 209/48 Ｚ １０８ 205/08 Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グアーティン ケヴィン アール アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19460 フェニックスヴィル キンバート ン ロード 800 (72)発明者 スパダ アルフレッド ピー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19446 ランズデイル ペインター ウェ イ 473 (72)発明者 ポールス ハインツ ダブリュー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19426 カレッジヴィル ワージングトン サークル 3770 (72)発明者 ゴン ヨン アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19403 ノーリスタウン イーグル スト リーム ドライヴ 108 アパートメント ピー61 (72)発明者 マックガーリー ダニエル ジー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19406 キング オヴ プラッシア ヴァ リー フォージ ロード 3000 アパート メント 148

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はその プロドラッグ。 Ｒ_aは水素、ヒドロキシ又はアミノであり、 Ｒ₁及びＲ₂は水素又は一緒になって＝ＮＲ₉を表し、 Ｒ₃は-ＣＯ₂Ｒ₆、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ ＳＲ₇であり、 Ｒ₄は水素、アルキル、Ｑ−アルキル若しくはチオヘテロシクリル又は式： Ｒ₅はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、融合アリールシクロアルキル、融合ヘ テロアリールシクロアルキル、融合アリールシクロアルケニル、融合ヘテロアリ ールシクロアルケニル、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールヘテ ロシクリル、融合アリールヘテロシクレニル、融合ヘテロアリールヘテロシクレ ニル、アリール、融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール 、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリー ル、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール 、融 合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、アラ ルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アラルキニル 又はヘテロアラルキニルであり、 Ｒ₆は水素又は低級アルキルであり、 Ｒ₇は水素、低級アルキル、Ａｒ(低級アルキル)、低級アシル、アロイル又は ヘテロアロイルであり、 Ｒ₈は水素又は低級アルキルであり、 Ｒ₉は水素、Ｒ₁₀Ｏ₂Ｃ−、Ｒ₁₀Ｏ−、ＨＯ−、シアノ、Ｒ₁₀ＣＯ−、ＨＣＯ− 、低級アルキル、ニトロ又はＹ^1aＹ^2aＮ−であり、 Ｒ₁₀はアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、 Ｙ^1a及びＹ^2aは独立して水素又はアルキルであり、 Ａ及びＢは水素又は一緒になって結合を表し、 ＱはＲ₇Ｏ−又はＲ₇Ｓ−又はＹ¹Ｙ²Ｎ−であり、 Ｙ¹及びＹ²は独立して水素、アルキル、アリール及びアラルキルであるか又は Ｙ¹及びＹ²の１つがアシル若しくはアロイルであり、Ｙ¹及びＹ²の他方が水素、 アルキル、アリール及びアラルキルであり、 Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、 ｎは０、１又は２である)。 許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 ４．Ｒ_aが水素である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 ５．Ｒ_aがヒドロキシ又はアミノ、より好ましくはヒドロキシである、請求の範 囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプ ロドラッグ。 ６．Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＲ₉である、請求の範囲第１項に記載の化合 物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 ７．Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって＝ＮＨである、請求の範囲第１項に記載の化合物 、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 ８．Ｒ₃が水素である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 ９．Ｒ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇である、 請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又 はそのプロドラッグ。 10．Ｒ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆、−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇である、請求の範囲第１ 項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラ ッグ。 11．Ｒ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆又は−ＣＨ₂ＯＲ₇である、請求の範囲第１項に記載の化合 物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 12．Ｒ₃が−ＣＯ₂Ｒ₆であり、Ｒ₆が低級アルキルである、請求の範囲第１項に記 載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 13．Ｒ₃が−ＣＨ₂ＯＲ₇又は−ＣＨ₂ＳＲ₇であり、Ｒ₇が水素又は低級アルキルで ある、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒 和物又はそのプロドラッグ。 14．Ｒ₄が水素、アルキル、Ｑ−アルキル若しくはチオヘテロシクリル又は式： である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶 媒和物又はそのプロドラッグ。 15．Ｒ₄が低級アルキル又は式：（式中、Ａ及びＢは水素であり、ｎは１である） である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶 媒和物又はそのプロドラッグ。 16．Ｒ₄がＱ−アルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的 に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 17．Ｒ₄がＲ₇Ｏ（低級アルキル）−である、請求の範囲第１項に記載の化合物、 その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 18．Ｒ₄がチオヘテロシクリルである、請求の範囲第１項に記載の化合物、その 薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 19．Ｒ₅がアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、 ヘテロシクレニル、融合アリールシクロアルキル、融合ヘテロアリールシクロア ルキル、融合アリールシクロアルケニル、融合ヘテロアリールシクロアルケニル 、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールヘテロシクリル、融合アリ ールヘテロシクレニル、融合ヘテロアリールヘテロシクレニル、融合シクロアル ケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、 融合ヘテロシクレニルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シク ロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテ ロシクリルヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、テ ロアラルケニル、アラルキニル又はヘテロアラルキニルであり、より好ましくは 融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシク リルアリール、融合テロシクレニルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリー ル、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリー ルまたは融合ヘテロシクリルヘテロアリールである、請求の範囲第１項に記載の 化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 20．Ｒ₅がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル又はアラルキニルであ る、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和 物又はそのプロドラッグ。 21．Ｒ₅がアリール又はヘテロアリールである、請求の範囲第１項に記載の化合 物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 22．Ｒ₅がフェニル、ナフチル又はヘテロアリールである、請求の範囲第１項に 記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ 。 23．Ｒ₅がフェニル置換フェニル、ヘテロアリール置換フェニル、フェニル置換 ヘテロアリール又は適宜ヘテロアリール置換ヘテロアリールである、請求の範囲 第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロ ドラッグ。 24．Ｒ₆が低級アルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的 に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 25．ＱがＲ₇Ｏ−である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容 しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 26．Ｒ₇が水素又は低級アルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物、そ の薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 27．Ｒ₇がＡｒ（低級アルキル）又はヘテロアロイルである、請求の範囲第１項 に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッ グ。 28．Ｒ₈が水素である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 29．Ｒ₉が水素である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 30．Ａ、Ｂ，Ｒ₈及びＲ₉が水素である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その 薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 31．Ｒ₁₀が低級アルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的 に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 32．ｎが１である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる 塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 33．式： で示される部分が、式： で示される部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある、請求の 範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はその プロドラッグ。 34．Ｒ_aがヒドロキシ又はアミノであり、これが式： で示される部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある式： 式： で示される部分に対してパラ位にある、請求の範囲第１項に記載の化合物、その 薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 35．Ｒ_aがヒドロキシである、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に 許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 36．Ａｒがアリールである、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許 容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 37．Ａｒがフェニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許 容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 38．以下に示す式で示される、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に 許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 （Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）アリル ］−４−ピリジン−３−イルベンズアミド、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸 塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル−ベンズアミド トリ フルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］− ７−クロロベンゾチオフェン−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド トリフル オロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズ アミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒド ロキシ−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−アミド ４’−｛[３−（ ５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル]−アミド｝トリ フルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒド ロキシ−フェニル）−アリル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオ ロ酢酸塩、 （Ｅ）−ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸 ４’−アミド ４−｛[３−（ ５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル]−アミド｝トリ フルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド ジトリフルオ ロ酢酸塩、 （Ｅ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６ −カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−ア リル］−アミド トリフルオロ酢酸塩、 （Ｅ）−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カ ルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝ジトリフ ルオロ酢酸塩、 ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ− フェニル）−プロピル］−アミド トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド トリフルオロ酢 酸塩、 ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−アミド ４’−｛[３−（５−カル バミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル]−アミド｝トリフルオ ロ酢酸塩、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ− フェニル）−プロピル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、 ［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４− （３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸 塩、 ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミ ドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド ジトリフルオロ酢酸 塩、及び Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ −４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド ジトリフルオロ酢酸塩。 39．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。40．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 41．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 42．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 43．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 44．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 45．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 46．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。47．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 48．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 49．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。50．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 51．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。52．以下の式で示される請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容し うる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 53．２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６ −オキソ−１，６−ジヒドローピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪 酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物 、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 54．２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−６−ヒドロキシベンジル）−３（Ｒ ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドローピリジン−３−イル）−ベンゾイ ルアミノ］−酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第１項 に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッ グ。 55．Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル ］ −４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル−ベンズアミドト リフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容 しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 56．(Ｅ)−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）− アリル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドローピリジン−３−イル）−ベン ズアミドトリフルオロ酢酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬 学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 57．(Ｅ)−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）− アリル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミドジトリフル オロ酢酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容しうる 塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ。 58．薬学的に許容しうる量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び薬学的に許容 しうる担体を含む医薬組成物。 59．Ｘａ因子生成を阻害することにより調節することができる疾患状態を患う患 者の治療方法であって、請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を前記患者に 投与することをことからなることを特徴とする方法。 60．式Ｉで示される化合物のＸａ因子阻害量を、Ｘａ因子を含む組成物と接触さ せることを特徴とするＸａ因子阻害方法。 61．式Ｉで示される化合物のＸａ因子阻害量を、Ｘａ因子を含む組成物と接触さ せることを特徴とする血栓形成阻害方法。