CN103044431A

CN103044431A - 制备五氟磺草胺的新方法

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Publication number: CN103044431A
Application number: CN2012104019597A
Authority: CN
Inventors: 张大永; 高士光; 吴飞飞; 苏金月; 陈志银
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2012-10-22
Filing date: 2012-10-22
Publication date: 2013-04-17

Abstract

本发明提供了一种2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的新的制备方法，包括如下步骤：以式(IX)所示的化合物为起始原料，依次经过式(VIII)、(VII)、(VI)、(V)、(IV)、(III)、(II)所示的化合物，共八步反应，最后合成式(I)所示的目标产物。本发明，采用了价格相对低廉，易得的2-三氟甲基-4-硝基苯胺为原料，引入二氟乙氧基时使用了催化量的碘化亚铜、8-羟基喹啉和磷酸钾作为催化剂，从而避免了昂贵且没有市场化的2，2-二氟溴乙烷作为试剂。本发明，反应条件温和，反应后处理简便易行，环境污染小，降低了生产成本，优化了合成工艺。反应通式如下：

Description

制备五氟磺草胺的新方法

技术领域

本发明涉及一种除草剂的制备方法，特别是涉及2-(2，2-二二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的新的制备方法。

技术背景

由于除草剂对农业的增产增收具有重大的意义，世界上除草剂的销售额在农药中所占的比例日益增大。从20世纪40年代开始起步后，销售额快速上升，发展速度稍高于农药市场平均水平。1960年除草剂占整个农药市场的20％，而1980年已达43％，1994年除草剂的销售额达139亿美元，占农药市场的46.7％，2000年达141.4亿美元，所占比例在杀虫剂、杀菌剂、除草剂三大农药中为最高，达50.8％。在2001年农药杂志第40卷第2期和第3期报道的：1947年以后世界上主要一些公司开发的并已商品化的化学农药57个新品种，其中除草剂有29个品种，占到了半数以上。

2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺(penoxsulam)，其化学结构如下：

2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国美国陶氏益农公司(Dow Agro-Sciences)研究开发的苗后用除草剂，它是***并嘧啶磺酰胺除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)而起作用。它属于传导型除草剂，经茎叶、幼芽及根系吸收，通过木质部和韧皮部传导至分生组织，抑制植株生长，使生长点失绿，处理后7～14d顶芽变红，坏死，2-4周植株死亡；本剂为强乙酰乳酸合成酶抑制剂，药剂呈现较慢，需一定时间杂草才逐渐死亡。适用于水稻的旱直播田、水直播田、秧田以及抛秧、插秧栽培田。旱直播田于芽前或灌水后，水直播苗于苗后早期应用；插秧栽培则在插秧后5-7d施药。施药方式可采用喷雾或拌土处理。

2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺为稻田用广谱除草剂，可有效防除稗草(包括对敌稗、二氯喹啉酸及抗乙酰辅酶A羧化酶具抗性的稗草)、千金子以及一年生莎草科杂草，并对众多阔叶杂草有效，如沼生异蕊花(Heteranthera limosa)、鲤肠(Eclipta prostrata)、田菁(Sesbania exaltata)、竹节花(Commelina diffusa)、鸭舌草(Monochoria vaginalis)等。持效期长达30～60天，一次用药能基本控制全季杂草危害。同时，其亦可防除稻田中抗苄嘧磺隆杂草，且对许多阔叶及莎草科杂草与稗草等具有残留活性，为目前稻田用除草剂中杀草谱最广的品种.

2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国陶氏益农公司(Dow Agro-Sciences)在1999年的美国专利所揭示(US5858924)，该专利中所涉及的2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是通过价格昂贵且市场化程度不高的6-三氟甲基-2-氟苯胺为原料出发制备6-三氟甲基-2-氟苯磺酰氯的；在陶氏公司另两份专利(US20050215570和US20020037811)中分别提到了用甲氧基亚甲基氯作酚羟基保护基的合成方法，但二氟乙氧基的引入，需要昂贵且没有市场化的2，2-二氟溴乙烷作为试剂；在中国专利(CN102020647A和CN102001979A)中用间三氟甲基苯酚为原料制备6-三氟甲基-2-二氟乙基苯磺酰氯，并进一步合成2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺，分别提到用甲氧基亚甲基氯和对甲基苯磺酰氯作酚羟基保护基，虽然提高了产率，优化了工艺，但是也存在如下问题：首先，在制备中间体6-三氟甲基-2-二氟乙基苯磺酰氯过程中，需要用到昂贵的N，N-二异丙基乙胺和四甲基乙二胺等缚酸剂，所用的二丙基二硫醚对环境具有一定的污染，同时所用的正丁基锂给反应的操作带来很大的危险性；其次，二氟乙氧基的引入，需要昂贵的DEAD，反应条件比较苛刻；最后，反应的后处理过程，大多都需要进行减压蒸馏，比较繁琐。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的合成制备的新方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：以式(IX)所示的化合物为起始原料，经过硝基还原合成式(VIII)所示的化合物，经过氨基保护合成式(VII)所示的化合物，经过重氮化合成式(VI)所示的化合物，经过脱氨基保护合成式(V)所示的化合物，经过脱氨基合成式(IV)所示的化合物，经过氯代合成式(III)所示的化合物，然后缩合合成式(II)所示的化合物，最后合成式(I)所示的目标产物，反应通式如下：

优选的，以式(IX)所示的化合物为起始原料，合成式(VIII)所示的化合物的方法，包括如下步骤：式(IX)所示的化合物、乙醇和二水合氯化亚锡混合搅拌，在0～100℃条件下反应0.5～24小时，反应完毕，用氢氧化钠调节PH值至碱性，乙酸乙酯萃取，然后从反应产物中收集式(VIII)所示的化合物，收率为97.1％，各个组分的重量比为：

式(IX)所示的化合物与乙醇的重量体积比为0.05～0.2g/ml，优选为0.1～0.15g/ml；

式(IX)所示的化合物：二水合氯化亚锡＝0.1～1∶1，优选为0.3～0.5∶1；

反应通式如下：

式(VII)所示的化合物，可以采用式(VIII)所示的化合物为原材料进行制备，制备方法包括如下步骤：

常温条件下，式(VIII)所示的化合物-3-溴-4-氨基-5-三氟甲基苯胺溶于二氯甲烷中，搅拌均匀至全部溶解，然后加入乙酸酐，0～100℃下，反应1～24小时，然后从反应产物中收集式(VII)所示的化合物，收率为96.1％；

式(VIII)所示的化合物与二氯甲烷的重量体积比为0.1～0.5g/ml，优选为0.2～0.4g/ml；

式(VIII)所示的化合物：乙酸酐＝1～3∶1，优选为，式(VIII)所示的化合物：乙酸酐＝1.5～2.5∶1；

反应通式如下：

式(VI)所示的化合物，可以采用式(VII)所示的化合物为原材料进行制备，制备方法包括如下步骤：

冰盐浴的条件下，式(VII)所示的化合物-2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯胺、冰乙酸，质量分数为10～36％盐酸和10～98％硫酸，搅拌均匀；然后将亚硝酸钠溶液加入上述混合物中，冰盐浴的条件下，反应0.5～20小时；将所得的溶液加入二氧化硫的冰乙酸溶液中，然后加入硫酸铜粉末，冰盐浴的条件下，反应1～20小时，然后从反应产物中收集式(VI)所示的化合物，收率为88.9％；

式(VII)所示的化合物与冰乙酸的重量体积比为0.1～1g/ml，优选为0.4～0.6g/ml；

式(VII)所示的化合物与盐酸的重量体积比为0.1～1g/ml，优选为0.2～0.4g/ml；

式(VII)所示的化合物与硫酸的重量体积比为10～20g/ml，优选为14～16g/ml；

式(VII)所示的化合物与亚硝酸钠溶液的重量体积比为0.5～1.5g/ml，优选为0.8～0.9g/ml；

式(VII)所示的化合物与二氧化硫冰乙酸溶液的重量体积比为0.1～1g/ml，优选为0.4～0.6g/ml；

式(VII)所示的化合物：硫酸铜＝100～200∶1，优选为，式(VII)所示的化合物：硫酸铜＝140～160∶1；

亚硝酸钠溶液的质量分数为10～30％；

盐酸的质量分数为10～36％；

硫酸的质量分数为10～98％；

二氧化硫冰乙酸溶液为饱和溶液；

反应通式如下：

式(V)所示的化合物，可以采用式(VI)所示的化合物为原材料进行制备，制备方法包括如下步骤：

在三颈反应瓶中，将式(VI)所示的化合物-2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸溶于乙醇中，加入质量分数为10～36％的盐酸，搅拌均匀之后，0～100℃下，反应1～24个小时，然后从反应产物中收集式(V)的化合物，收率为94.3％；

式(VI)所示的化合物与乙醇的重量体积比为0.1～0.5g/ml，优选为0.2～0.4g/ml；

式(VI)所示的化合物与盐酸的重量体积比为0.5～2g/ml，优选为1.0～1.5g/ml；

盐酸的质量分数为10～36％；

反应通式如下：

所述的式(IV)所示的化合物，可以采用式(V)所示的化合物为起始原料进行制备，制备方法包括如下步骤：

将式(V)所示的化合物-2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸溶于乙醇钠的乙醇溶液中，在冰盐浴的条件下，将亚硝酸正丁酯加入上述溶液中，然后0～100℃，反应0.5～20小时；然后将反应液冷却之后，加入氯化亚铜和质量分数为10～98％的硫酸，0～100℃下，继续反应0.5～24小时，然后从反应产物中收集式(IV)所示的化合物，收率为70％。

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸与乙醇钠溶液的重量体积比为：0.1～0.5g/ml，优选的为0.3～0.4g/ml；

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：亚硝酸正丁酯＝1～5∶1，优选的为，2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：亚硝酸正丁酯＝2～3∶1；

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：氯化亚铜＝10～30∶1，优选的为，2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：氯化亚铜＝15～25∶1；

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：浓硫酸＝0.1～1∶1，优选的为，2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：浓硫酸＝0.4～0.6∶1；

硫酸的质量分数为10～98％；

反应通式如下：

以式(IV)所示的化合物为起始原料，合成式(III)所示的化合物的方法，包括如下步骤：在0～80℃的条件下，将2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸溶于甲醇中，然后加入氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌均匀，将产生的固体过滤，得2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸钾盐；将溶剂乙腈、2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸钾盐、坏丁砜和三氯氧磷混合均匀，将上述反应液在0～100℃下，反应0.5～24小时，然后冷却至室温，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层进行水洗，无水硫酸钠干燥，最后从二氯甲烷层中收集式(III)所示的化合物，式(IV)所示的化合物名称为-2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：甲醇的重量体积比：0.1～1.0g/ml，优选的为0.3～0.5g/ml；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：氢氧化钾溶液＝1∶1～5，优选的为1∶2.0～3.0；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：环丁砜＝1∶0.05～1，优选的为，2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：环丁砜＝1∶0.1～0.3；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：三氯氧磷＝1∶1～5，优选的为，2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：三氯氧磷＝1∶2.5～3.5；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：乙腈的重量体积比为：0.8～1.5g/ml，优选的为1.1～1.3g/ml；

氢氧化钾甲醇溶液的质量分数为1.0～30％；

反应通式如下：

式(IX)所示的化合物，可以采用2-三氟甲基-4-硝基苯胺为原材料进行制备，制备方法包括如下步骤：

2-三氟甲基-4-硝基苯胺和溴化氢混合搅拌，0～150℃下，加入双氧水，反应0.5～24小时，然后从反应产物中收集式(IX)所示的化合物，收率为99.2％；

2-三氟甲基-4-硝基苯胺：溴化氢＝1～5∶1，优选为，2-三氟甲基-4-硝基苯胺：溴化氢＝3～4∶1；

2-三氟甲基-4-硝基苯胺：双氧水＝1～10∶1，优选为，2-三氟甲基-4-硝基苯胺：双氧水＝5～6∶1；

溴化氢的质量分数为10～40％；

双氧水的质量分数为10～30％；

反应通式如下：

由式(III)所示的化合物合成式(II)所示的化合物，可以采用US20050215570A1专利中所报道的方法，或采用如下反应比例进行制备，制备方法包括如下步骤：

将化合物(III)和式(X)所示的化合物的乙腈溶液，在室温的条件下，加入3，5-二甲基吡啶、式(XI)所示的化合物，0～100℃下，反应0～24小时，然后从反应产物中收集式(II)所示的化合物，收率为92.7％；

化合物(III)与式(X)所示的化合物的重量比为1.2～2∶1，优选的为1.5～1.9∶1；

化合物(III)与3，5-二甲基吡啶的重量比为0.1～1∶1，优选的为0.4～0.6∶1；

化合物(III)与式(XI)所示的化合物的重量比为10～20∶1，优选的为14～15∶1；

化合物(III)与乙腈的重量体积比为0.01～0.1g/ml，优选的为0.06～0.08g/ml；

化合物(X)与化合物(XI)结构通式如下：

反应通式如下：

化合物(X)可采用专利US20020013230A1和US20030022908A1中所报道的方法进行制备，反应通式如下：

化合物(XI)可采用专利US20050215570A1中所报道的方法进行制备，反应通式如下：

由化合物(II)合成式(I)目标产物的方法，包括如下的反应步骤：

在氮气的保护下，将化合物(II)、碘化亚铜、8-羟基喹啉、磷酸钾和二氟乙醇混合搅拌，在0～150℃下，反应0.5～24小时，然后从反应产物中收集式(I)目标产物，收率55.3％；

化合物(II)与碘化亚铜的重量比为10～100∶1，优选为40～60∶1；

化合物(II)与8-羟基喹啉的重量比为10～100∶1，优选为30～40∶1；

化合物(II)与磷酸钾的重量比为0.5～1.5∶1，优选为1～1.2∶1；

化合物(II)与二氟乙醇的重量体积之比为0.1～1g/ml，优选为0.3～0.4g/ml；

反应通式如下；

本发明的方法中，采用了价格相对低廉，易得的2-三氟甲基-4-硝基苯胺为原料，反应条件温和，操作简便，后处理方便易行，环境污染相对较小，在二氟乙氧基的引入反应中，也避免使用了昂贵且没有市场化的2，2-二氟溴乙烷作为试剂，在合成目标产物的过程中，使用了碘化亚铜、8-羟基喹啉和磷酸钾作为催化剂，操作简单易行，优化了工艺。为2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的合成，提供了一种新的方法。

具体实施方式

实施例1

1化合物(IX)的合成

取500ml的三颈反应瓶，机械搅拌，加入67.9g2-三氟甲基-4-硝基苯胺，73.1g(40％)溴化氢，搅拌混匀。将产生的混合溶液加热到80℃，然后将40.5g的(30％)双氧水与等质量的水混合之后，在一个小时之内，慢慢滴加到上述混合溶液中。滴加完毕之后，维持此温度，继续搅拌反应2小时，有大量黄色固体析出。将溶液过滤，得到的黄色滤饼，用800ml的水洗涤三次，并将得到的滤饼在60℃的条件下进行干燥。得93.2g的固体粉末，收率99.2％。mp 60℃；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.44(br s，2H)，8.38(s，1H)，8.52(s，1H).2化合物(VIII)的合成

取250mL三颈反应瓶，机械搅拌，依次加入11.4g2-溴-4-硝基-6-(三氟甲基)苯胺，80mL乙醇和27.1g二水合氯化亚锡，搅拌均匀，加热至回流，反应3h，利用紫外灯，用硅胶板点板跟踪反应。反应结束后，旋去乙醇，用20％氢氧化钠溶液调节PH＝11，出现大量白色固体，加乙酸乙酯充分搅拌后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，水洗，收集乙酯层，无水硫酸钠干燥，旋干除去乙酯，得到的固体置30℃的烘箱中干燥，得10.0g棕褐色固体，收率97.1％。mp：45-47℃；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.34(br s，2H)，4.19(br s，2H)，6.80(s，1H)，7.02(s，1H).

3化合物(VII)的合成

取250mL三颈反应瓶，并带有滴加装置、测温装置和机械搅拌装置。向反应器中依次加入40.3g3-溴-4-氨基-5-三氟甲基苯胺和150mL二氯乙烷，室温下机械搅拌30min至固体全部溶解，然后往上述反应液中缓慢滴加17.3g的乙酸酐。滴加完毕，加热，将反应液的温度升高至50℃，反应2小时，观察反应现象，有黄白色固体析出，待反应完毕，将反应液中的溶剂二氯乙烷减压旋蒸，向同体中加水，抽滤，滤饼水洗，并用少量二氯乙烷洗涤，所得的固体置于50℃条件下干燥，得45.1g黄白固体，收率96.1％。mp 152-154℃；¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ：2.01(s，3H)，5.21(br s，2H)，7.68(s，1H)，7.98(s，1H)，9.95(s，1H)；MS(ESI)m/z 319.0，321[base peak，M+23：M+25＝1∶1].

4化合物(VI)的合成

取250mL三颈反应瓶，并带有滴加装置、测温装置和机械搅拌装置。向反应瓶中依次加入30.0g2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯胺，60mL冰乙酸，90mL浓盐酸和2mL浓硫酸，在冰盐浴条件下，机械搅拌均匀后，向上述浆状物中滴加8.5g溶于25mL水中的NaNO2溶液，滴加的过程中，温度保持在0℃，待滴加完毕之后，维持此温度继续搅拌反应1小时，此时反应液由灰白色逐渐变为粉红色，再转变为棕黄色。在0℃的条件下，将所得的上述溶液在1小时内缓慢滴入60ml含有0.2g CuSO4的SO2冰乙酸饱和溶液中，滴加完毕之后，继续反应2.5h，检测到反应结束。向反应液中加入130m水，析出大量固体，将溶液抽滤，将所得的滤饼水洗，50℃真空条件下干燥，得32.5g灰白色粉术状固体，收率88.9％。mp 182-184℃； ¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ：2.07(s，3H)，7.9(s，1H)，8.11(s，1H)，10.41(s，1H)，12.20(br s，1H)；MS(ESI)m/z 360.1[base peak，M-1].

5化合物(V)的合成

取250mL三颈反应瓶，依次加入28.0g2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸，20mL浓盐酸，100mL无水乙醇，机械搅拌均匀后；将上述反应液缓慢加热至回流，反应2个小时，利用紫外灯，点硅胶板检测到底物反应完毕，有新点产生，反应结束。将上述反应液冷却至室温，减压旋蒸，回收溶剂，将剩下的固液混合物进行抽滤，得到滤饼，用10ml乙醇洗涤，然后在50℃真空条件下干燥，得20.0g白色粉末状固体，收率94.3％。mp＞250℃；¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ：7.02(s，1H)，7.15(s，1H)，7.64(br s，3H)；MS(ESI)m/z 317.9[base peak，M-1].

6化合物(IV)的合成

取250mL三颈反应瓶，依次向反应瓶中加入37g的正丁醇，10ml水和14ml浓硫酸，机械搅拌均匀，并在冰浴的条件下降温度降至0℃。将上述混合溶液慢慢滴加到含有38g亚硝酸钠的20％的亚硝酸钠溶液中，滴加完毕之后，溶液变成浅黄色的悬浊液。反应结束后，将反应液置于分液漏斗中，收集有机层，有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液各洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除掉溶剂，得到一黄色油状液体，为亚硝酸正丁酯36.1g，收率70.0％。

另取一个100ml的三颈反应瓶，依次向其中加入1.2g的金属钠，和50ml的绝对无水乙醇，制备成乙醇钠溶液；然后将17.9g的2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸钾盐加入其中，搅拌均匀，在冰盐浴的条件下，将混合溶液的温度降至0℃，然后将7.0g的亚硝酸正丁酯，通过滴液漏斗慢慢的滴入乙醇钠溶液中；滴加完毕后，将反应液加热至内温60℃，继续反应3h，变成棕黄色粘稠混合物；将反应液冷却至0℃，加入0.8g的氯化亚铜，再滴加15ml的浓硫酸；滴加完毕后，慢慢升温至回流，继续反应2h；反应结束之后，将反应液冷却，进行抽滤，将滤液减压旋蒸，回收乙醇，加水50ml，用乙酸乙酯进行提取，再用水洗涤两次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得一黄色油状产品10.7g，收率70％。¹H-NMR(300MHz， CDCl₃)δ：7.34-7.40(t，1H)，7.73-7.76(d，1H)，7.91-7.94(d，1H)；MS(ESI)m/z 302.9[base peak，M-1]；HRMS Calcd.for C₇H₄BrF₃O₃S：302.8938；HRMS found[M-1]：302.8942.

7化合物(III)的合成

在室温的条件下，将16g的2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸溶于40ml甲醇中，然后加入40g10％的氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌均匀，将产生的固体过滤，得2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸钾盐，称重为17.9g。

取100ml的三颈反应瓶，加入搅拌子，依次加入8ml乙腈和3.4g2-溴-6-三氟甲基苯磺酸，搅拌均匀。向上述混合溶液中，加入2.5g环丁砜，5.0g三氯氧磷，搅拌均匀。将产生的混合溶液加热至回流，反应1小时，检测反应完毕。将混合溶液冷却至室温，慢慢倒入40ml的冰水中，并不断的搅拌，然后用100ml二氯甲烷萃取，得到的二氯甲烷层再用100ml水进行水洗，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除掉溶剂，得一棕黄色的油状液体。粗品用硅胶柱进行纯化，得一浅黄色的固体，干燥，得产品2.6g，收率80.9％。mp：40-41℃. ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.51(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(t，1H).

8化合物(II)的合成

取100ml的三颈反应瓶，加入搅拌子，依次向反应瓶中加入0.78g 2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶、2.86g3，5-二甲基吡啶、0.1g催化剂，20ml的无水乙腈，搅拌均匀成混悬液，将上述溶液加热至40℃左右，然后将1.42g2-溴-6-三氟甲基苯磺酰氯加入上述混悬液中，将上述混悬液加热至45℃左右，反应24小时。利用紫外灯，经薄层硅胶板检测，2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶的点消失，有新的反应点产生。停止加热，将上述反应液冷却至室温，向反应液中加入20ml质量分数为15％的硫酸溶液，搅拌30min，有白色固体颗粒析出，将溶液过滤，所得滤饼水洗，50℃真空干燥，得白色粉末状固体1.9g，收率92.7％。mp 181-182℃；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.86(s，3H)，4.09(s，3H)，5.81(s，1H)，7.60(s，1H)，7.70(t，1H)，8.08-8.15(q，2H)；MS(ESI)m/z 482.0，484.0[base peak， M+1，M+3].

9化合物(I)的合成

取一个干燥的50ml三颈反应瓶，磁力搅拌，在氮气的保护下依次加入2.5g化合物(II)、0.05g碘化亚铜、0.073g8-羟基喹啉和2.12g磷酸钾，搅拌均匀。向上述混合物中，加入8ml二氟乙醇，搅拌均匀之后，加热至回流，反应20小时。利用紫外灯，经薄层硅胶板检测，化合物(II)已基本反应完毕，将上述混合溶液冷却至室温。大部分的二氟乙醇减压蒸馏出来，进行回收。剩下的固体，用50ml乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除掉溶剂，得到一油状粗品。粗品经过硅胶柱纯化，得一白色粉末状固体1.4g，收率55.3％。mp 223-224℃；¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ：3.85(s，3H)，4.06(s，3H)，4.46-4.54(t，2H)，6.34-6.70(tt，1H)，7.58(s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.75-7.77(d，1H)，11.87(s，1H)；MS(ESI)m/z 484.2[base peak，M+1]；HRMS Calcd.for C₇H₄BrF₃O₃S：484.0714；HRMS found[M+1]：484.0716。

Claims

1.2-(2，2二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的新的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以式(IX)所示的化合物为起始原料，经过硝基还原合成式(VIII)所示的化合物，经过氨基保护合成式(VII)所示的化合物，经过重氮化合成式(VI)所示的化合物，经过脱氨基保护合成式(V)所示的化合物，经过脱氨基合成式(IV)所示的化合物，经过氯代合成式(III)所示的化合物，然后缩合合成式(II)所示的化合物，最后在碘化亚铜、8-羟基喹啉及磷酸钾的催化下合成式(I)所示的目标产物，反应通式如下：

。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以式(IX)所示的化合物为起始原料，合成式(VIII)所示的化合物，包括如下步骤：式(IX)所示的化合物、乙醇和二水合氯化亚锡混合搅拌，加热反应完毕，用氢氧化钠调节PH值至碱性，乙酸乙酯萃取，然后从反应产物中收集式(VIII)所示的化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～24小时。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

式(IX)所示的化合物与乙醇的重量体积比为0.05～0.2g/ml；

式(IX)所示的化合物：二水合氯化亚锡＝0.1～1∶1；

反应通式如下：

。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由式(VIII)所示的化合物合成式(VII)所示的化合物，包括如下步骤：在某一温度条件下，式(VIII)所示的化合物-3-溴-4-氨基-5-三氟甲基苯胺溶于二氯乙烷中，搅拌均匀至全部溶解，然后加入乙酸酐，搅拌反应结束之后，从反应产物中收集式(VII)所示的化合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

式(VIII)所示的化合物与二氯乙烷的重量体积比为0.1～0.5g/ml；

式(VIII)所示的化合物：乙酸酐＝1～3∶1；

反应通式如下：

。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由式(VII)所示的化合物合成式(VI)所示的化合物，包括如下步骤：

(1)在特定的温度条件下，式(VII)所示的化合物-2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯胺、冰乙酸、一定浓度的盐酸和硫酸，搅拌均匀，然后将亚硝酸钠溶液加入上述混合物中，冰盐浴的条件下，搅拌反应；

(2)将所得的上述溶液加入二氧化硫的冰乙酸溶液中，然后加入硫酸铜粉末，在特定的温度条件下，搅拌反应至完全，然后从反应产物中收集式(VI)所示的化合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，(1)中反应环境是冰盐浴的条件，反应时间为0.5～20小时，盐酸和硫酸的浓度分别为10～36％和10～98％，亚硝酸钠溶液的质量分数为10～30％；(2)中反应环境是冰盐浴的条件，反应时间是0.5～20小时，二氧化硫冰乙酸溶液为饱和溶液。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

式(VII)所示的化合物与冰乙酸的重量体积比为0.1～1g/ml；

式(VII)所示的化合物与盐酸的重量体积比为0.1～1g/ml；

式(VII)所示的化合物与硫酸的重量体积比为10～20g/ml；

式(VII)所示的化合物与亚硝酸钠溶液的重量体积比为0.5～1.5g/ml；

式(VII)所示的化合物与二氧化硫冰乙酸溶液的重量体积比为0.1～1g/ml；

式(VII)所示的化合物：硫酸铜＝100～200∶1；

亚硝酸钠溶液的质量分数为10～30％；

二氧化硫冰乙酸溶液为饱和溶液；

反应通式如下：

。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由式(VI)所示的化合物合成式(V)所示的化合物，包括如下步骤：将式(VI)所示的化合物-2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸溶于乙醇中，加入一定浓度的盐酸，搅拌均匀之后，搅拌反应至完毕，然后从反应产物中收集式(V)的化合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24个小时，盐酸的浓度为10～36％。

13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

式(VI)所示的化合物与乙醇的重量体积比为0.1～0.5g/ml；

式(VI)所示的化合物与盐酸的重量体积比为0.5～2g/ml；

盐酸的浓度为10～36％；

反应通式如下：

。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由式(V)所示的化合物合成式(IV)所示的化合物，包括如下步骤：

(1)将式(V)所示的化合物-2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸溶于乙醇钠的乙醇溶液中，在特定的反应环境下，将亚硝酸正丁酯加入上述溶液中，然后加热反应一段时间至反应完全；

(2)然后将反应液冷却之后，加入氯化亚铜和硫酸，继续加热反应至完全，然后从反应产物中收集式(IV)所示的化合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，(1)中反应环境为冰盐浴的条件，之后的反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～20小时；(2)中反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～24小时，硫酸的质量分数为10～98％。

16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸与乙醇钠溶液的重量体积比为：0.1～0.5g/ml；

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：亚硝酸正丁酯＝1～5∶1；

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：氯化亚铜＝10～30∶1；

2-溴-4-乙酰氨基-6-三氟甲基苯磺酸：浓硫酸＝0.1～1∶1；

硫酸的质量分数为10～98％；

反应通式如下：

。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由式(IV)所示的化合物合成式(III)所示的化合物，其中式(IV)所示的化合物名称为-2-溴-6-三氟甲基苯磺酸，包括如下步骤：

(1)将2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸溶于甲醇中，然后加入氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌均匀，将产生的固体过滤，得2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸钾盐；

(2)将溶剂乙腈、2-溴-4氨基-6三氟甲基苯磺酸钾盐、环丁砜和三氯氧磷混合均匀，将上述反应液加热，继续搅拌至反应完毕，然后冷却至室温，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层进行水洗，无水硫酸钠干燥，最后从二氯甲烷层中收集式(III)所示的化合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，(1)中的反应温度为10～100℃，氢氧化钾甲醇溶液的质量分数为1.0～30％；(2)中反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～24小时。

19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：甲醇的重量体积比：0.1～1.0g/ml；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：氢氧化钾溶液＝1∶1～5；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：环丁砜＝1∶0.05～1；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：三氯氧磷＝1∶1～5；

2-溴-6-三氟甲基苯磺酸：乙腈的重量体积比为：0.8～1.5g/ml；

氢氧化钾甲醇溶液的质量分数为1.0～30％；

反应通式如下：

。

20.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，所述的式(IX)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：2-三氟甲基-4-硝基苯胺和溴化氢混合搅拌，0～150℃下，加入双氧水，反应0.5～24小时，然后从反应产物中收集式(IX)所示的化合物，反应通式如下：

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21.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，由式(III)所示的化合物合成式(II)所示的化合物，包括如下步骤：将化合物(III)和式(X)所示的化合物的乙腈溶液，在0～50℃的条件下，加入3，5-二甲基吡啶、式(XI)所示的化合物，0～100℃下，反应0～24小时，然后从反应产物中收集式(II)所示的化合物；

化合物(X)与化合物(XI)结构通式如下：

反应通式如下：

。

22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由式(II)所示的化合物合成式(I)所示的化合物，包括如下步骤：在氮气的保护下，将化合物(II)、碘化亚铜、8-羟基喹啉、磷酸钾和二氟乙醇混合搅拌，在加热的条件下，继续搅拌反应至完毕，然后从反应产物中收集式(I)目标产物。

23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，反应的温度为0～150℃，反应时间为0.5～24小时。

24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

化合物(II)与碘化亚铜的重量比为10～100∶1；

化合物(II)与8-羟基喹啉的重量比为10～100∶1；

化合物(II)与磷酸钾的重量比为0.5～1.5∶1；

化合物(II)与二氟乙醇的重量体积之比为0.1～1g/ml；

反应通式如下：

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