JP2007523181A - ポリヘテロ環式化合物、および、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

ポリヘテロ環式化合物、および、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）で定義された通り）で示される新規の化合物、または、それらの塩もしくは水和物、それらの製造方法、および、それらの製造で用いられる新規の中間体、前記化合物を含む医薬組成物、および、治療における前記化合物の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、新規の化合物のクラス、前記化合物を含む医薬組成物、および、前記化合物の治療での使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法、および、それらの製造で用いられる新規の中間体に関する。
発明の背景
グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性の神経伝達物質である。グルタメートは、結合し、細胞表面の受容体を活性化することによって、その中枢ニューロンに対する作用を発生させる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを細胞に形質導入する手段、および、薬理学的なプロファイルに基づき、２つの主要なクラス（イオンチャンネル型および代謝型グルタミン酸受容体）に分類されている。
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、多種多様な細胞内の第２メッセンジャー系、それに続くグルタメートの結合を活性化するＧタンパク質共役受容体である。無傷の哺乳動物のニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、１またはそれ以上の以下の応答を惹起する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解の増加；細胞内でのカルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）形成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；、および、電位およびリガンド依存性イオンチャンネルの活性の増加または減少。Ｓｃｈｏｅｐｐ等，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３年），Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５年），ＢｏｒｄｉおよびＵｇｏｌｉｎｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５９：５５（１９９９年）。
分子クローニングによって、８種の別個のｍＧｌｕＲサブタイプ（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８という）が同定されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ ７３：１０３１（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５年），Ｋｎｏｐｆｅｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８５：１４１７（１９９５年）。さらなる受容体の種類が、所定のｍＧｌｕＲサブタイプのオルタナティブスプライシングされた形態の発現を介して生じる。Ｐｉｎ等，ＰＮＡＳ ８９：１０３３１（１９９２年），Ｍｉｎａｋａｍｉ等，ＢＢＲＣ １９９：１１３６（１９９４年），Ｊｏｌｙ等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９７０（１９９５年）。
代謝型グルタミン酸受容体のサブタイプは、アミノ酸配列の相同性、上記受容体が利用する第２メッセンジャー系、および、それらの薬理学的特徴に基づき、３つのグループ、すなわちグループＩ、グループＩＩ、および、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲにさらに細かく分類することもできる。グループＩのｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５、および、それらのオルタナティブスプライシングされた変異体を含む。これらの受容体へアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣの活性化、それに続く細胞内カルシウム動員が起こる。
神経障害、精神障害および疼痛性障害
グループＩのｍＧｌｕＲの生理学的な役割を解明する試みによれば、これらの受容体の活性化は神経的興奮を惹起することが示唆されている。様々な研究により、グループＩのｍＧｌｕＲアゴニストは、海馬、大脳皮質、小脳および視床、同様に、その他のＣＮＳ領域におけるニューロンに適用されると、シナプス後の励起を発生させることができることが実証されてきた。証拠によれば、この励起は、シナプス後ｍＧｌｕＲの直接の活性化によることが示されるが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、神経伝達物質放出の増加が起こることも示されている。Ｂａｓｋｙｓ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｓｃｉ．１５：９２（１９９２年），Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５年），Ｗａｔｋｉｎｓ等，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１５：３３（１９９４年）。
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおける多数の正常なプロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強と長期抑圧の誘導に必要であることが示されている。Ｂａｓｈｉｒ等，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：３４７（１９９３年），Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏ等，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：７４０（１９９４年），Ａｉｂａ等，Ｃｅｌｌ ７９：３６５（１９９４年），Ａｉｂａ等，Ｃｅｌｌ ７９：３７７（１９９４年）。痛覚および無痛覚におけるｍＧｌｕＲを活性化する役割もまた、実証されている。Ｍｅｌｌｅｒ等，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ４：８７９（１９９３年），ＢｏｒｄｉおよびＵｇｏｌｉｎｉ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８７１：２２３（１９９９年）。加えて、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスにおけるニューロンの死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢での制御、覚醒、運動の制御、および、前庭動眼反射の制御などの多種多様なその他の正常なプロセスにおいて、調節的な役割を果たすことが示されてきた。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ １３：１０３１（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１，Ｋｎｏｐｆｅｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５年）。
さらに、グループＩ代謝型グルタミン酸受容体は、多種多様な急性および慢性の病態生理学的なプロセス、およびＣＮＳに影響を与える障害において役割を果たすことが示されてきた。これらの例としては、卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性の傷害、低血糖症、てんかん、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、精神障害、および、疼痛が挙げられる。Ｓｃｈｏｅｐｐ等，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３年），Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５４：１３５（１９９４年），Ｈｏｌｌｍａｎ等，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１（１９９４年），Ｐｉｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５年），Ｋｎｏｐｆｅｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５年），Ｓｐｏｏｒｅｎ等，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２：３３１（２００１年），Ｇａｓｐａｒｉｎｉ等．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：４３（２００２年），Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ Ｐａｉｎ ９８：１（２００２年）。これらの状態における病理学の多くは、過剰なグルタメートによって誘導されたＣＮＳニューロンの励起によるものと考えられる。グループＩのｍＧｌｕＲは、シナプス後のメカニズムを介してグルタメートが介在する神経的興奮を増加させ、シナプス前のグルタメート放出を強化するようであるため、それらの活性化は恐らく病理学に役に立つだろう。従って、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、過剰なグルタメートによって誘導されたＣＮＳニューロンの励起が根底にある全ての状態において、具体的には神経保護薬、鎮痛薬または抗痙攣薬として治療上有益であり得る。
代謝型グルタミン酸受容体全般、特にグループＩの神経生理学的な役割の解明における近年の進歩により、これらの受容体が、急性および慢性神経障害および精神障害、ならびに、慢性および急性疼痛障害の治療における有望な薬剤標的として確立されてきた。
胃腸の障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、断続的に弛緩しやすい傾向がある。その結果として、このような時期に機械的な障壁が一時的に失われるため、胃からの流体が、食道に向かって通過することができ、これは、下記で「胃小腸反射」と称される現象である。逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）は、最も普及している上部消化管の病気である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の減少、または、食道中の酸の中和を目的としている。胃小腸反射を助ける主要なメカニズムは、下部食道括約筋の緊張低下に依存するとみなされてきた。しかしながら、例えばＨｏｌｌｏｗａｙおよびＤｅｎｔ（１９９０年）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．１９，５１７〜５３５頁では、多くの還流現象の発症は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、すなわち嚥下によって発生するものではない弛緩の最中に起こることを示している。また、胃酸分泌は通常、ＧＥＲＤに罹った患者においては一般的なことであることも示されている。
本発明に係る新規の化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害、従って逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられる。
本明細書における表現「ＴＬＥＳＲ」、すなわち一過性下部食道括約筋弛緩は、Ｍｉｔｔａｌ，Ｒ．Ｋ．，Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｒ．Ｈ．，Ｐｅｎａｇｉｎｉ，Ｒ．，Ｂｌａｃｋｓｈａｗ，Ｌ．Ａ．，Ｄｅｎｔ，Ｊ．，１９９５年；Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｌｏｗｅｒ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９，６０１〜６１０頁に従って定義されている。
本明細書における表現「胃小腸反射」は、上記のような時期に機械的な障壁が一時的に失われるために食道に向かって通過することができる胃からの流体と定義される。
本明細書における表現「ＧＥＲＤ」、すなわち逆流性食道炎は、ｖａｎ Ｈｅｅｒｗａｒｄｅｎ，Ｍ．Ａ．，Ｓｍｏｕｔ Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｍ．，２０００年；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂａｉｌｌｉeｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４，７５９〜７７４頁に従って定義されている。
それらの生理学的および病態生理学的な重要性のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプに対する高い選択性を示す新規の有力なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストが必要である。
発明の要約
本発明の一形態において、式Ｉで示される化合物、および、それらの塩または水和物が提供される：
Figure 2007523181
式Ｉ
式中、
Ｐは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合しており、さらにＲ１は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮＲ５）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ４、および、ＣＲ４からなる群より選択され；
Ｘ２は、Ｃ、および、Ｎからなる群より選択され；
Ｘ３は、ＣＲ４、ＮおよびＯからなる群より選択され；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、および、Ｏからなる群より選択され；
Ｘ５は、結合、ＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および、ＳＯ２からなる群より選択され；
Ｘ６は、ＣＲ４、および、Ｎからなる群より選択され；
Ｘ７は、Ｃ、および、Ｎからなる群より選択され；
Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、および、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｑは、ヘテロシクロアルキル、および、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２、および、Ｒ３は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され、ここで、前記環は、場合により、独立してＣ、ＮおよびＯからなる群より選択される原子を含む５または６員環と融合していてもよく、さらに、前記環および前記融合した環は、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で定義されたＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれも、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｒ５、および、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、アリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択される。
本発明のさらなる形態において、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、ならびに、製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性なキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらにその他の形態において、ｍＧｌｕＲ５受容体が関与する障害の治療に使用するための、および、神経疾患、精神障害、胃腸障害および疼痛性障害の治療に使用するための、式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらにその他の形態において、治療で使用するための、特に、ｍＧｌｕＲ５受容体が関与する障害の治療、ならびに、神経疾患、精神障害、胃腸障害および疼痛性障害の治療で使用するための、式Ｉで示される化合物が提供される。
本発明のさらなる形態は、肥満症および肥満症に関連する状態を治療または予防するための医薬品、同様に、過剰な食物摂取の阻害による摂食障害、ならびに、その結果発症した肥満症、および、それに関連する合併症を治療するための医薬品の製造のための、式Ｘで示される化合物の使用である。
その他の本発明の形態において、式Ｉで示される化合物の製造方法、および、それらの製造で用いられる中間体が提供される。
本発明のこれらのおよびその他の形態を以下でより詳細に説明する。
発明の詳細な記述
本発明の目的は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体で活性を示す化合物を提供することである。
本発明を説明するために本明細書および請求項で用いられる様々な用語の定義を以下に列挙する。
誤解を避けるために言えば、当然ながら、本明細書において、基が、「上記で定義された」、「上記で定義された」または「上記で定義された」によって限定される場合、前記基は、最初に記載された広義の定義、同様に、その群に関するその他の定義のそれぞれ、および、全部を包含する。
誤解を避けるために言えば、当然ながら、本明細書において「Ｃ１〜６」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素の基を意味する。同様に「Ｃ１〜３」は、１、２、または、３個の炭素原子を有する炭素の基を意味する。
下付き数字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き数字が付された基が存在しないことを意味する。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基と、分岐鎖アルキル基との両方を含み、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、または、ｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルが挙げられる。用語Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、または、ｉ−プロピルであり得る。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「シクロアルキル」は、場合により置換された、飽和環状炭化水素の環系を意味する。用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、シクロヘプチルであり得る。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基の両方を含む。Ｃ１〜３アルコキシとしては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、または、ｉ−プロポキシが挙げられる。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「結合」は、飽和結合または不飽和結合であり得る。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得る。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキルハロ」は、上述のようなハロで置換された、上記で定義されたようなアルキル基を意味する。用語「Ｃ１〜６アルキルハロ」としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、または、ブロモプロピルが挙げられる。用語「ＯＣ１〜６アルキルハロ」としては、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、または、ジフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基と、分岐鎖アルケニル基との両方を含む。用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、および、１または２個の二重結合を有するアルケニル基を意味し、例えば、これらに限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニル、および、ヘキセニルが挙げられる。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基と、分岐鎖アルキニル基との両方を含む。用語Ｃ２〜６アルキニルは、２〜６個の炭素原子、および、１または２個の三重結合を有するものであり、例えば、これらに限定されないが、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニル、および、ヘキシニルが挙げられる。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの不飽和芳香環を含む、場合により置換された単環式または二環式の炭化水素の環系を意味する。用語「アリール」の例と適切な値は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル（ｉｎｄｙｌ）、および、インデニルである。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む、場合により置換された単環式または二環式の不飽和の環系を意味する。「ヘテロアリール」の例としては、これらに限定されないが、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、オキサゾロニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｙｌ）、チアゾロニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｎｙｌ）、テトラゾリル、および、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、および、プリニルが挙げられる。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルシクロアルキル」は、このアルキル基を介して、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基に結合している置換基を意味する。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された、場合により置換された飽和環状炭化水素の環系を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」としては、これらに限定されないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランが挙げられる。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される原子を含む５または６員環」は、芳香族環およびヘテロ芳香環、同様に、炭素環および複素環を含み、これらは、飽和していてもよいし、部分的に飽和していてもよいし、または、不飽和でもよい。このような環の例としては、これらに限定されないが、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、および、シクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「＝ＮＲ５」および「＝ＮＯＲ５」は、Ｒ５置換基を有するイミノ基およびオキシモ（ｏｘｉｍｏ）基を含み、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジン、および、アルコキシアミジンのような基（ただしこれらに限定されない）であってもよいし、または、それらの一部であってもよい。
下付き数字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き数字が付された基が存在しない、 すなわち基と基の間の直接の結合が存在することが示される。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「融合した環」は、２個の共通の原子を共有する２個の環を意味する。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「架橋」は、環中の２個の離れた原子を連結する１個またはそれ以上の原子または結合を含む分子フラグメントを意味し、それによって、二環式または三環式系のいずれかが形成される。
本発明の一実施形態は、式Ｉで示される化合物、および、それらの塩または水和物に関する；
Figure 2007523181
式中、
Ｐは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮＲ５）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ４、および、ＣＲ４からなる群より選択され；
Ｘ２は、Ｃ、および、Ｎからなる群より選択され；
Ｘ３は、ＣＲ４、ＮおよびＯからなる群より選択され；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、および、Ｏからなる群より選択され；
Ｘ５は、結合、ＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および、ＳＯ２からなる群より選択され；
Ｘ６は、ＣＲ４、および、Ｎからなる群より選択され；
Ｘ７は、Ｃ、および、Ｎからなる群より選択され；
Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、および、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｑは、ヘテロシクロアルキル、および、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２、および、Ｒ３は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され、ここで、前記環は、場合により、独立してＣ、ＮおよびＯからなる群より選択される原子を含む５または６員環と融合していてもよく、さらに、前記環および前記融合した環は、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で定義されたＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれも、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
Ｒ５、および、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、アリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択される。
その他の実施形態において、本発明は、以下の化合物に関する：
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン、
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペラジン、
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４−メチル−ピペラジン、
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン、
４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−［５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン、
［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ジメチルアミン、
［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン、
｛２−［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチルアミン、
（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、（Ｓ）３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン、
（Ｓ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン、
（Ｒ）−４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
（Ｓ）−４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−［５−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン、
４−［５−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン、
３−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン、
３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、および、
３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン。
本発明は、様々なＰを有する式Ｉで示される多環式化合物に関する。本発明の実施形態において、Ｐはアリールである。本発明の具体的な実施形態において、Ｐはフェニルである。
本発明の実施形態において、ｍは１または２である。
本発明の具体的な実施形態において、Ｐは、１または２個の置換基Ｒ１を有するフェニルである。
本発明のより具体的な実施形態において、１個の置換基Ｒ１が存在する場合、その置換基は、Ｘ２に関連するフェニルの３位に位置する。その他の本発明の具体的な実施形態において、２個の置換基Ｒ１が存在する場合、その置換基は、Ｘ２に関連するフェニルの２および５位に位置する。
その他の本発明の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群より選択される。本発明のさらにその他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、および、ＣＮからなる群より選択される。さらにその他の本発明の実施形態において、Ｒ１はＣｌである。
本発明の実施形態において、Ｘ７はＣである。その他の本発明の実施形態において、Ｘ２はＣである。
本発明の好ましい実施形態において、Ｘ２、および、Ｘ７の少なくとも一方はＣである。
その他の本発明の実施形態において、Ｘ３は、ＮおよびＯから選択される。
本発明はさらに、Ｘ２がＣの式Ｉで示される化合物に関する。本発明の実施形態としては、Ｘ１がＮまたはＣＲ４であるものが挙げられる。本発明のさらなる実施形態において、Ｘ３がＯの場合、Ｘ４はＮであり、さらに、Ｘ３がＮの場合、Ｘ４はＯである。
その他の本発明の実施形態において、Ｘ２はＮである。本発明のさらなる実施形態において、Ｘ１はＮである。本発明のさらにその他の実施形態において、Ｘ３はＮであり、Ｘ４は、Ｎ、または、ＣＲ４である。
その他の本発明の実施形態において、Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および、ＳＯ２からなる群より選択される。本発明のさらなる実施形態において、Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４、および、Ｏからなる群より選択される。本発明のさらにその他の実施形態において、Ｘ５は、Ｏ、および、ＮＲ４からなる群より選択される。
本発明の具体的な実施形態としては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を含む環は、形成された環が、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、または、イミダゾール環であるように選択されているものが挙げられる。好ましくは、上記環は、テトラゾール、オキサジアゾール、または、イソオキサゾールである。
本発明の実施形態において、Ｘ６はＮである。本発明のさらなる実施形態において、Ｘ５は、Ｏ、および、ＮＲ４から選択される。本発明のさらにその他の実施形態において、Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ４’から選択される。
本発明の具体的な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を含む環がテトラゾールである場合、Ｘ６はＮであり、Ｘ５はＣＲ４Ｒ４’である。本発明のその他の具体的な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を含む環が、オキサジアゾール、および、イソオキサゾールから選択される場合、Ｘ６は、Ｎであり、Ｘ５は、ＯおよびＮＲ４から選択される。
その他の本発明の実施形態において、Ｒ４、および、Ｒ４’は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、および、ハロからなる群より選択される。
本発明は、環Ｑを有する式Ｉで示される化合物に関する。本発明の実施形態としては、Ｑがヘテロアリールのものが挙げられる。好ましい実施形態において、Ｑは、以下からなる群より選択される：
Figure 2007523181
より好ましい本発明の実施形態において、環Ｑは、以下の通りである。
Figure 2007523181
本発明の実施形態としては、Ｒ１およびＲ２が、水素、Ｃ１〜４アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、および、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリールからなる群より選択されるものが挙げられる。
本発明のさらにその他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で定義された様々なあらゆるＣ１〜６アルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、１またはそれ以上の置換基Ａで置換されていてもよい。本発明の具体的な実施形態としては、Ａが、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロからなる群より選択されるものが挙げられる。
本発明の実施形態は、式Ｉで示される化合物の塩の形態を含む。医薬組成物に使用するための塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、その他の塩も、式Ｉで示される化合物の生産において有用である可能性もある。
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、酸付加塩であり、例えば無機、または、有機酸である。加えて、本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類、金属塩、または、有機塩基との塩である。
その他の製薬上許容できる塩、および、これらの塩を製造する方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．））１９９０年に見出すことができる。
いくつかの式Ｉで示される化合物は、キラル中心、および／または、幾何異性体の中心（ＥおよびＺ異性体）を有する可能性があり、当然ながら、本発明は、全てのこのような任意のジアステレオ異性体および幾何異性体を包含する。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物のあらゆる全ての互変異性型に関する。
本発明はさらに、式Ｉで示される化合物の水和物、および、溶媒化合物の形態に関する。
医薬組成物
本発明の一形態によれば、１種またはそれ以上の製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性なキャリアーと共に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくは溶媒和塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。
本組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ、粉末、顆粒またはカプセル、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液として、非経口の注射に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または、輸液）、局所投与に適した形態、例えば軟膏、パッチ、または、クリーム、または、直腸内投与に適した形態、例えば坐剤が可能である。
一般的に、上記の組成物は、従来の方式で、１またはそれ以上の従来の賦形剤、製薬上許容できる希釈剤、および／または、不活性なキャリアーを用いて製造することもできる。
式Ｉで示される化合物の、哺乳動物（ヒトなど）の治療において適切な１日用量は、１回の経口投与あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回の非経口投与あたり約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
上記活性成分の典型的な１日用量は、広範囲の範囲内で様々であり、適切な指標、 治療しようとする病気の重症度、投与経路、 患者の年齢、体重および性別、ならびに、使用される具体的な化合物のような様々な要因に依存すると予想され、医師によって決定してもよい。
医学的用途
本発明に係る化合物は、個々の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高度な効力と選択性を示すことが発見された。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化に関連する状態の治療、および、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化によって引き起こされるニューロンのダメージの阻害において有であることが予想される。本化合物は、哺乳動物（ヒトなど）におけるｍＧｌｕＲ５の阻害作用を生産するのに用いることもできる。
ｍＧｌｕＲ５などのｍＧｌｕＲグループＩ受容体は、中枢および末梢神経系、ならびにその他の組織で高度に発現される。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５が関与する障害、例えば急性および慢性神経障害および精神障害、胃腸障害、および、慢性および急性疼痛障害の治療によく適していることが予想される。
本発明は、治療で使用するための、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
本発明は、アルツハイマー型の老人性痴呆、ＡＩＤＳによって誘導された痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ、不安、急性不安、眼科的な障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚の神経障害性疾患、例えば耳鳴り、化学療法によって誘導された神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、知的障害、統合失調症、ならびに、ダウン症候群の治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
本発明は、片頭痛に関連する疼痛、炎症性の疼痛、神経障害性の疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎およびリウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、および、口峡炎などの様々な状態に関連する疼痛、腎疝痛または胆石仙痛、月経、片頭痛、および、痛風の治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
本発明は、卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性の傷害、低血糖症、心臓血管疾患、および、てんかんの治療に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示される化合物に関する。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体が関与する障害、および、上記で列挙したあらゆる障害を治療するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物の使用にも関する。
本発明の一実施形態は、胃腸障害の治療における、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
その他の本発明の実施形態は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害に関する医薬品を製造するための、ＧＥＲＤの治療のための、胃小腸反射の予防のための、逆流の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療のための、および、成長障害の管理のための、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
本発明のさらなる実施形態は、胃腸機能障害、例えば機能性消化不良（ＦＤ）を治療または予防するための医薬品の製造のための式Ｉで示される化合物の使用である。本発明のさらにその他の形態は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、例えば便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ、または、交代性の排便型ＩＢＳ（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｂｏｗｅｌ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ＩＢＳ）を治療または予防するための医薬品の製造のための式Ｉで示される化合物の使用である。
６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環；
Ｒ５、および、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、アリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；および、
それらの塩または水和物。
本発明のさらなる形態において、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、ならびに、製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性なキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらにその他の形態において、ｍＧｌｕＲ５受容体が関与する障害の治療に使用するための、および、神経疾患、精神障害、胃腸障害および疼痛性障害の治療に使用するための式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらにその他の形態において、ｍＧｌｕＲ５受容体が関与する障害治療で使用するための、特に、ｍＧｌｕＲ５受容体が関与する障害の治療で使用するための、および、神経疾患、精神障害、胃腸障害および疼痛性障害の治療のための、式Ｉで示される化合物が提供される。
本発明のさらなる形態は、肥満症および肥満症に関連する状態を治療または予防するための、同様に、過剰な食物摂取の阻害による摂食障害、ならびに、その結果発症した肥満症、および、それに関連する合併症を治療するための、医薬品の製造のための式Ｉで示される化合物の使用である。
その他の本発明の形態において、式Ｉで示される化合物の製造方法、および、それらの製造で用いられる中間体が提供される。本発明のこれらのおよびその他の形態を以下でより詳細に説明する。
本発明はまた、前記状態に罹った患者、または、その危険性がある患者における、ｍＧｌｕＲ５が関与する障害、および、上記で列挙したあらゆる障害の治療方法を提供し、本方法は、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物の有効量を上記患者に投与することを含む。
特定の障害の治療的処置または予防的処置に必要な用量は、必然的に、治療された宿主、投与経路、および、治療しようとする病気の重症度に応じて様々であると予想される。
本明細書に関して、用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、それとは異なる具体的な指示がない限り、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む。用語「治療的な」および「治療上」は、それに従って解釈されるものとする。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、あらゆる手段によって、上記リガンドによる応答の生産をもたらす伝達経路部分的に、または完全にブロックする化合物を意味するものとする。
用語「障害」は、特に他の指定がない限り、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連するあらゆる状態および病気を意味する。
非医学的用途
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式Ｉで示される化合物、それらの塩または水和物はまた、新規の治療物質検索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の作用の評価のための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
製造方法
その他の本発明の形態は、式Ｉで示される化合物、または、それらの塩または水和物の製造方法を提供する。本発明における化合物の製造方法は、本明細書で説明される。
以下のこのようなプロセスの説明にわたり、当然ながら、有機合成の当業者であれば容易に理解されると思われる手法で、必要に応じて、適切な保護基は、様々な反応物および中間体に付加され、その後、それから除去されるものとする。このような保護基を用いる従来の手法、同様に、適切な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９９年）に説明されている。また当然ながら、化学的操作による基または置換基のその他の基または置換基への転換は、最終産物への合成経路にあるあらゆる中間体または最終産物に対して行うことができ、その場合の転換の可能なタイプは、その段階で分子が保持する、転換に用いられる条件または試薬に対するその他の官能基固有の不相容性によってのみ限定される。このような本来の不相容性、および、適切な転換を行なうことによってそれらを回避する方法、および、適切な順序での合成工程は、有機合成の当業者には容易に理解されると思われる。転換の例を以下に示すが、当然ながら、説明されている転換は、転換が例示されている総称的な基または置換基のみに限定されない。その他の適切な転換に関する参考文献と説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣパブリッシャーズ社（ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．）（１９８９年）。その他の適切な反応の参考文献と説明は、有機化学の教本で説明されており、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，第４版．マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）（１９９２年）、または、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，マグローヒル，（１９９４年）で示される。中間体および最終産物の精製技術としては、例えば、カラムを用いた順相および逆相クロマトグラフィー、または、回転プレート、再結晶、蒸留、および、液体−液体または固体−液体抽出が挙げられ、これらは、当業者に容易に理解されると思われる。置換基および基の定義は、異なって定義されている場合を除き、式Ｉに示す通りである。
用語「室温」および「周囲温度」は、特に他の規定がない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。
用語「還流」は、特に他の指定がない限り、用いられる溶媒に関して、指定された溶媒の沸点の温度、またはそれを超える温度を意味するものとする。
略語
ａｑ．水性
ａｔｍ 雰囲気
ＢＩＮＡＰ ２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ，ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣ，ＥＤＣｌ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＩ ヨードエタン
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｆｍｏｃ，ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨｅｔＡｒ ヘテロアリール
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ ＨＰＬＣ質量分析
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ 塩化メチルマグネシウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ｎＢｕ ノルマルブチル
ｎＢｕＬｉ，ｎ−ＢｕＬｉ １−ブチルリチウム
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏ．ｎ．一晩
ＯＡｃ アセタート
ＯＭｓ メシラート、または、メタンスルホン酸エステル
ＯＴｓ トシラート、トルエンスルホナートまたは４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ，ｒｔ，ｒ．ｔ．室温
ｓａｔ．飽和
ＳＰＥ 固相抽出（通常はシリカゲルを含む）
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢｕ，ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ，ｔ−ＢＵＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
中間体の製造
以下に示す合成経路中に提供される中間体は、式Ｉで示される化合物のさらなる製造に有用である。その他の出発原料は、市販のものか、または、文献で説明されている方法によって製造するかのいずれかである。以下で説明する合成経路は、用いることができる生成の非限定的な例である。当業者であれば、およびその他の経路も使用可能であることが理解できるだろう。
イソオキサゾールの合成
Figure 2007523181
式ｖｉで示されるアルデヒド（Ｘ５は式Ｉで定義された通りである）は、イソオキサゾールの製造で用いることもできる。市販の式ｉｉで示される酸誘導体（ここで、Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｎ−Ｒ２およびＮ−Ｇ２であり、Ｇ２は、Ｇ１に対して直交する保護基である）は、式ｉｉｉで示される化合物を得るために、当業界周知の方法を用いてＮ保護を受けていてもよく、ここで、Ｇ１は、保護基（例えばＢｏｃまたはＦｍｏｃ）である。式ｉｉｉで示される化合物中の酸成分は、例えばメチルまたはエチルエステルような式ｉｖで示されるアルキルエステルに転換されてもよく、これらは、例えば低温（例えば−７８℃）での溶媒（例えばトルエン）中のＤＬＢＡＬ−Ｈのような軽度の還元剤を用いて、式ｖｉで示されるアルデヒドに転換してもよい。より高い温度、または、より強い還元剤により、式ｖで示される第一級アルコールが、主要生成物として、または、式ｖｉで示されるアルデヒドとの混合物として、のいずれかで形成される可能性がある。その他の官能基、例えば、式ｖで示される化合物中の第一級アルコール、式ｖｉｉで示される化合物中のニトリル、および、式ｖｉｉｉで示される化合物中のワインレブアミド成分は、当業界で確立されている手法を利用して、式ｖｉで示されるアルデヒドに転換してもよい。加えて、式ｉｉで示される酸は、式ｖｉｉで示されるニトリルに変換されてもよく、これは、当業界既知の方法によって行われ、例えば、上記酸を第一級アミドへ変換すること、続いてニトリルに脱水することによって行われる。
式ｖｉで示されるアルデヒドは、溶媒（例えばピリジン）中で、０℃から室温の温度でのヒドロキシルアミンでの処理によって、式ｉｘで示されるオキシムに変換されてもよい。式ｘで示されるイソオキサゾールは、式ｉｘで示されるオキシムを、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）のような試薬を用いて塩素化し、それに続いて、適切にＲが置換されたアセチレンを用いて（ここで、Ｒは、（Ｒ１）ｍ−Ｐであってもよいし、または、後で（Ｒ１）ｍ−Ｐに変換されるマスキング基でもよい）、１，３−双極で付加環化することによって製造してもよい（Ｓｔｅｖｅｎ，Ｒ．Ｖ．等．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６年，１０８，１０３９）。その後、標準的な方法によって、イソオキサゾール中間体ｘを脱保護して、ｘｉを得てもよい。
Figure 2007523181
この方式で、式ｘで示されるイソオキサゾール（Ｒは、マスキング基である）を製造してもよく、さらに、マスキング基が（Ｒ１）ｍ−Ｐに転換され、続いてイソオキサゾール環が形成される。例えば、トリアルキルスタンニルアセチレンの使用は、トリアルキルスタンニルイソオキサゾールが生じると思われ、これは、例えばＳｔｉｌｌｅ型のクロスカップリングような反応を受けて、適切なアリールハロゲン化物へのカップリングによってアリール置換基を導入してもよい。
[１,２,４]-オキサジアゾールの合成
Figure 2007523181
式ｉｉｉで示されるカルボン酸は、酸成分の活性化、エステルを形成するための適切なＲ置換ヒドロキシアミジンの付加、それに続くオキサジアゾールへの環化によって、それに対応する式ｘｉｉで示される３−Ｒ置換［１，２，４］オキサジアゾールを製造することに用いてもよい。［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１年，４２，１４９５〜９８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１年，４２，１４４１〜４３，および，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９年，９，１８６９〜７４を参照］。この酸は、アルキルクロロホルメート（例えばイソブチルクロロホルメート）を用いて、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、混合無水物として活性化されてもよい。あるいは、酸を活性化するその他の周知の方法も用いることができ、例えば、適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ）中で、ＨＯＢｔまたはＤＭＡＰのような試薬を共に存在させて、または存在させないで、温度−２０〜１００℃で、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＤＩＣまたはＨＢＴＵのような試薬を用いた酸のインサイチュでの活性化が挙げられる。結晶化は、溶媒（例えばピリジンまたはＤＭＦ）中、マイクロ波照射下で加熱すること、または、触媒（例えばＴＢＡＦ）を用いることによって達成してもよい。Ｒ置換ヒドロキシアミジンは、塩基（例えばＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、または、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、溶媒（例えばエタノール、または、メタノールなど）中で、室温〜１００℃の温度で、遊離のヒドロキシルアミンを生成することによって、ニトリルから得ることができる。
Figure 2007523181
式ｉｉで示される化合物（ＸはＮ−Ｇ２）は、式Ｉで示される遊離のＮＨ化合物を得る便利な方法を提供する。例えば、式ｉｉａで示される市販の酸誘導体（ＸはＮ−Ｂｏｃ）は、例えばＦｍｏｃのような保護基Ｇ１で直交してＮ保護されていてもよい。得られた中間体ｉｉｉａは、上述の方法を用いて対応する［１，２，４］−オキサジアゾールに転換されてもよい。保護基の１つにＦｍｏｃが用いられる場合、塩基を使用する［１，２，４］−オキサジアゾール環の形成方法、例えばトリエチルアミンの存在下でのクロロホルメートを用いた活性化、または、ピリジン中での閉環により、２−（３−Ｒ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペラジン中間体を単離することなくｘｉｉｉａで示される保護基の直接の除去が達成される場合もある。
Figure 2007523181
式ｘｉｉｂで示される５−Ｒ置換［１，２，４］オキサジアゾールは、式ｖｉｉで示されるニトリルから、［１，２，４］−オキサジアゾールに結合した置換基を効果的に戻すことによって製造してもよい。式ｖｉｉで示されるニトリルと上述のようなヒドロキシルアミンとが反応して、中間体ヒドロキシアミジンが提供され、これは、上述の式ｉｉｉで示される化合物を式ｘｉｉで示される化合物に変換するための方法を用いて、Ｒ基を含むアシル化剤を用いて、式ｘｉｉｂで示される［１，２，４］オキサジアゾールに変換してもよい。
テトラゾールの合成
Figure 2007523181
式ｖｉｉで示されるニトリルは、温度８０〜２００℃で、従来の加熱またはマイクロ波照射により、溶媒（例えばのような ＤＭＦ、水またはトルエン）中で、アジ化物（例えばＮａＮ３、ＬｉＮ３、トリアルキルイルアジ化スズ（ｔｒｉａｌｋｙｌｙｌｔｉｎａｚｉｄｅ）、または、トリメチルシリルアジド）、好ましくは触媒（例えばジブチル酸化スズ、または、ＺｎＢｒ２）で処理することによって、対応する式ｘｖｉｉｉで示されるテトラゾールの製造で用いてもよい［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年，７９４５〜７９５０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年，７９８４〜７９８９、または、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，４１３９〜４１４１を参照］。
多種多様なカップリングパートナーを用いた５位で置換されたテトラゾールのＮ２−アリール化が文献で報告されている。式ｘｖｉｉｉで示される化合物（Ｒはアリール基）は、遷移金属が介在するアリール化剤として、例えば、式ｘｖで示されるボロン酸［Ｂ（ＯＨ）２成分を含む］、または、式ｘｖｉｉで示される対応するヨードニウム塩［Ｉ＋−Ａｒ成分を含む］、または、対応するトリアリールビスマスジアセタート［Ｂｉ（ＯＡｃ）２Ａｒ２成分を含む］を用いて製造してもよい［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２年，６２２１〜６２２３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年，２９４１〜２９４４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９年，２７４７〜２７４８を参照］。ボロン酸を用いる場合、理論量のＣｕ（ＩＩ）酢酸塩とピリジンは、室温〜１００℃の温度で、溶媒（例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、ジオキサンまたはＴＨＦ）中で用いられる。ヨードニウム塩を用いる場合、触媒的な量のＰｄ（ＩＩ）化合物（例えばＰｄ（ｄｂａ）２、または、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）は、触媒的な量のＣｕ（ＩＩ）−カルボキシラート（例えばＣｕ（ＩＩ）フェニルシクロプロピルカルボキシラート）、および、二座リガンド（例えばＢＩＮＡＰまたはＤＰＰＦ）と共に、５０〜１００℃の温度で、溶媒（例えばｔ−ＢｕＯＨ）中で用いられる。トリアリールビスマスジアセタートの場合、触媒的な量の酢酸第二銅は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、４０〜６０℃の温度で加熱しながらＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンの存在下で用いてもよい。式ｘｖｉで示されるヨードニウム塩は、例えばそれぞれのボロン酸から、ジクロロメタン等中で、超原子価ヨウ素で置換された芳香族物質（例えばヒドロキシル（トシルオキシ）ヨードベンゼン、または、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２ｘ２ＴｆＯＨ）での処理によって得てもよい［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００年，５３９３〜５３９６を参照］。トリアリールビスマスジアセタートは、適切な溶媒（例えば還流させたＴＨＦ）中で、三塩化ビスマスを用いて、アリールマグネシウム臭化物からトリアリールビスムタンを得て、これを次に酸化剤（例えば酢酸中の過ホウ酸ナトリウム）を用いてジアセタートに酸化することによって製造してもよい［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６年，４５６９〜７５］。
［１，２，３］トリアゾールの合成
Figure 2007523181
式ｘｉｘで示されるケトアルデヒドは、酸成分の活性化、中間体アルファ−ジアゾケトンを形成するためのジアゾメタンとの反応、および、アルファ−アセチル化 ケトン中間体を形成するための酸（例えば酢酸）を用いた捕獲により、式ｉｉで示される化合物より入手可能であり、これらは、加水分解と酸化により式ｘｉｘで示される化合物に変換することができる［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年，１０，２１９９〜２２０６を参照］。式ｘｉｘで示されるケトアルデヒドは、−２０−１２０℃で、酢酸および水中でアリールヒドラジンと反応し、式ｘｘで示されるビスヒドラゾンを形成すると予想され、これらは、例えばジオキサンまたはＴＨＦの水性混合物中で、−２０−１２０℃で、硫酸銅（ＩＩ）の存在下で環化を受けていてもよく、それにより、式ｘｘｉで示される［１，２，３］トリアゾールを形成する［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８年，２１，１２５４〜６０、および、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９４８年，１３，８０７〜１４を参照］。式ｘｘｉで示される化合物は、上述のように脱保護されていてもよく、式ｘｘｉｉで示される第二アミンを得ることができる。
Ｑ環の合成：アミノ−トリアゾール
Figure 2007523181
式ｘｉ、ｘｉｉｉ、ｘｖｉｉｉ、および、ｘｘｉｉで示される脱保護されたアミンは、一連のチオ尿素形成、メチル化およびトリアゾール形成で処理してもよく、それにより、式Ｉで示される化合物（ここで、Ｑ環は、新たに脱保護された第二アミンに結合したトリアゾールである）を得ることができる。式ｘｘｉｖで示されるチオ尿素は、十分に確立された方法によって入手可能であり、このような方法は、例えばイソチオシアネート、Ｒ２ＳＣＮまたは１，１−チオカルボニル−ジイミダゾールを用いて、Ｒ２ＮＨ２の存在下で、溶媒中で（例えばメタノール、エタノールなど）、室温〜１００℃の温度で（典型的には、６０℃で行われる）なされる。チオ尿素中間体のアルキル化は、ヨードメタン、または、ヨードエタンのようなアルキル化剤を用いて、溶媒中で（例えばＤＭＦ、アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２）、室温または高温で行うことができ、式ｘｘｖで示されるイソチオ尿素を得ることができる。ヨードアルカンが用いられる場合、その生成物をヨウ化水素酸塩として単離してもよい［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８年，２８，７４１〜７４６を参照］。式ｘｘｖで示される化合物を、アシルヒドラジンまたはヒドラジン、続いてアシル化剤と反応させ、適切な溶媒（例えばピリジンまたはＤＭＦ）中で５０〜２００℃で加熱することによって式ｘｘｖｉで示される３−アミノトリアゾールに環化が可能な中間体を形成してもよい。
その他の官能基の転換
Figure 2007523181
当然ながら、追加の官能基が、式Ｉで示される化合物、または、あらゆる前駆体に存在する場合、これらの官能基を用いて、その他の不相容性の反応部位が存在しない場合に当業界で確立されている方法によって、その他の置換基または官能基を導入してもよい。例えば、上述の直交して保護されたビスアミンｘｉｉｉａより入手可能な式ｘｘｖｉｉで示される化合物において、Ｇ２の脱保護により得られた第二アミンは、アルキル化または還元的アミノ化を受けて、式ｘｉｘで示される第三アミンを生成してもよい。加えて、上記スキームに明記されていないその他の置換基が、上述の反応との干渉がその置換基によって引き起こされないのであれば、式Ｉで説明されている通りに存在していてもよい。
本発明はさらに、以下の化合物に関し、これらは、式Ｉで示される化合物の製造における中間体として用いてもよく；
メチル４−ジメチルアミノメチルベンゾアート、
エチル４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾアート、
４−ジメチルアミノメチル−安息香酸ヒドラジド、
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−安息香酸ヒドラジド、
４−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド、
トリス−（３−クロロフェニル）−ビスムタン、
トリス−（３−クロロフェニル）−ビスムタンジアセタート、
２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル、
２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル、
３−ホルミル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン、
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン、
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン、
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド、
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸酸メチルアミド、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸酸メチルアミド、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチルチオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル、
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−モルホリン−４−カルボキシミドチオ酸メチルエステル、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−メチルモルホリン−４−カルボキシミドチオ酸メチルエステル、
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル。
実施例
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
一般的な方法
全ての出発原料は、市販のものか、または、以前に文献で説明されているものである。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）３００、ブルカーＤＰＸ４００、または、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）＋４００スペクトロメーターのいずれかで、１Ｈ ＮＭＲに関してそれぞれ３００、４００および４００ＭＨｚで運転して、特に他の指定がない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中で、参照としてＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを用いて記録した。報告された全ての化学シフトは、記録にみられるような、デルタスケールのｐｐｍ、シグナルの微細なストリッピング（ｓ：一重項、ｂｒ ｓ：幅広の一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）で示される。
分析インライン液体クロマトグラフィー分離、それに続くマススペクトル検出を、アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５（ＬＣ）、および、ＺＱシングル四重極マススペクトロメーターで構成されるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＬＣＭＳで記録した。このマススペクトロメーターに、陽および／または陰イオンモードで稼動するエレクトロスプレーイオン源を備え付けた。イオンスプレー電圧を±３ｋＶとし、上記マススペクトロメーターを、スキャン時間０．８秒でｍ／ｚ１００〜７００からスキャンした。カラムのＸ−テラＭＳ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ）（ウォーターズ，Ｃ８，２．１×５０ｍｍ，３．５ｍｍ）に、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、または、０．１％ＴＦＡ（水溶液）中の、５％〜１００％アセトニトリルの直線状勾配をアプライした。分取用逆相クロマトグラフィーを、カラムとしてＸ−テラＭＳ（Ｃ８，１９×３００ｍｍ，７ｍｍ）を用いて、ダイオードアレイ検出器を備えたギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）自動分取用ＨＰＬＣで行った。
クロマトトロンによる精製を、ＴＣリサーチ（ｒｅｓｅａｒｃｈ）７９２４Ｔクロマトトロンを用いて、回転するシリカゲル／石膏（メルク（Ｍｅｒｃｋ），６０ＰＦ−２５４，硫酸カルシウムを使用）でコーティングした板ガラス（１、２または４ｍｍのコーティング層を有する）上で行った。また、フラッシュクロマトグラフィーによって、シリカ充填ガラス製カラム、または、シリカゲルが予め充填されたプラスチック製ＳＰＥチューブ中で生成物の精製も行なった。
マイクロ波による加熱を、２４５０ＭＨｚでの連続照射を生産するスミス（Ｓｍｉｔｈ）シンセサイザーのシングルモードマイクロ波キャビティーで行った（パーソナル・ケミストリー社（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ），ウプサラ，スウェーデン）。
実施例１
メチル４-ジメチルアミノメチルベンゾアート
メチル４−（ブロモメチル）ベンゾアート（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４５％ジメチルアミン（５．５７ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）と室温で３０分間混合した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を薄黄色の油状物質として得た（４．０ｇ）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.01 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 2H)、および、2.26 (s, 6H)。
実施例２
エチル４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾアート
エチル４−ヒドロキシ−ベンゾアート（１６．６ｇ，０．１ｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミン塩酸塩（４０ｇ，０．２８ｍｏｌ）、および、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ，０．７２４ｍｏｌ）と混合した。この混合物を、１５０℃で４時間加熱し、次に、氷水に注入し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、生成物を１ＮのＨＣｌ（１３０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル層を捨てた。酸性化した水層を、酢酸エチルで洗浄し、次に、２Ｍ炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で塩基性にし、生成物を再度、酢酸エチル中で抽出した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を粘性の薄黄色〜茶色の油状物質として得た（１２．６ｇ，５３％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.01 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.36 (s, 6H)、および、1.39 (t, 3H)。
実施例３
４−ジメチルアミノメチル−安息香酸ヒドラジド
メチル４−ジメチルアミノメチルベンゾアート（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール中のヒドラジン水和物（９．７ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）と８０℃で一晩混合した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテルで粉砕し、表題の化合物を白色の固体として得た（３．３７ｇ，８４．２％）。1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm)：9.75 (w, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.50 (w, 2H), 3.41 (s, 2H)、および、2.13 (s, 6H)。
実施例４
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−安息香酸ヒドラジド
エチル４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾアート（１２．６ｇ，５３ｍｍｏｌ）を、密封したフラスコ中で、エタノール中のヒドラジンヒドリド（２６．５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、１００℃で一晩混合した。この混合物を濃縮し、エーテルで粉砕し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（９．８３ｇ，８２．９％）。1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm)：9.62 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.45 (b, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.61 (t, 2H)、および、2.20 (s, 6H)。
実施例５
４−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド
ＨＯＢｔ（２．２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、および、ＥＤＣＩ（３．１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−ジフルオロメトキシ−安息香酸（２．５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）に添加した。２時間後、ヒドラジン一水和物（０．４９３ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）、および、シクロヘキサン（０．３３ｍＬ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（４回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た（２．１２ｇ，７９％，白色の固体）。1H NMR (DMSO) δ(ppm)：9.80 (bs, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.50 (bs, 2H)。
実施例６
ビス−（３−クロロフェニル）−ヨードニウムテトラフルオロボラートテトラフルオロホウ酸
ビス（アセチルオキシ）（３−クロロフェニル）−λ−３−ヨーダンを文献に記載されている通りに製造した［Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，Ｐ．；Ｓｋｕｌｓｋｉ、Ｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８年，１２，１７２１〜１７２３］。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸０．８２１ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）、および、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、アルゴン下で、ビス（アセチルオキシ）（３−クロロフェニル）−λ−３−ヨーダン（１．７８ｇ，５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４ＢＦ４水溶液（１０．５ｇ，１００ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌し、水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、固体残留物を得て、これを、ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を得た（オフホワイト色の固体，１．７０ｇ，７８％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.02 (m, 4H), 7.58 (dm, 2H), 7.4 (t, 2H)。
実施例７
銅（ＩＩ）２−フェニルシクロプロパンカルボキシラート（ｃａｒｂｏｘｙａｔｅ）
水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．８１ｇ，２０．２５ｍｍｏｌ）を、２−フェニルシクロプロパンカルボキシラート（ｃａｒｂｏｘｙａｔｅ）（３２．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。硫酸銅（ＩＩ）（２．４４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下して添加した。この混合物を２時間撹拌し、薄青色の沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた。
実施例８
２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．３ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のピペリジンメタノール（４．０ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水相を分離した。水相を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を白色の固体として得た（４．８ｇ，６４％）。
実施例９
モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．３３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、アセトン（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中のモルホリン−３−カルボン酸（１．７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．０４ｇ，５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相を、塩酸（２Ｍ水溶液，１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい生成物を白色の固体として単離した（１．９８ｇ，８４％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：4.46 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.48 (d, 9H)。
実施例１０
ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル
９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．７２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）溶液を、氷槽中で、水（９．５ｍＬ）中のピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した（４回）。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムと水、次に１ＮのＨＣｌと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（４．３ｇ）を得た。
実施例１１
２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（７．１４ｍＬ，９８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の塩化オキサリル（３０ｍＬ，２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液，６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。５分後、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ，１８１ｍｍｏｌ）を、および、この混合物を撹拌しながらゆっくり室温に温めた。次に、この混合物を、水（１００ｍＬ）に注入し、有機層を分離した。次に、有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーにより、表題の生成物を黄色の油状物質として得た（３．２７ｇ，７３％）。
実施例１２
モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
ヨードメタン（０．３２ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を、モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウムのＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、続いて水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい化合物を透明の油状物質として単離した（０．９９ｇ，９４％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：4.40 (m, 2H), 3.75 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 1.46 (d, 9H)。
実施例１３
３−ホルミル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液）を、モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（９９２ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下して添加し、撹拌しながら−７８℃で１時間放置した。この反応液を、８０℃で４０分間撹拌しながら硫酸ナトリウム十水化物（０．６ｇ）をゆっくり添加することによってクエンチした。この混合物を、熱いうちにセライトのパッドを酢酸エチルを用いて通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の８％アセトン）表題の生成物を白色の固体として得た（５３９ｍｇ，６２％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：9.68 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.48 (m, 9H)。
実施例１４
ａ）２−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．８ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）、および、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を、撹拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに添加した。この溶液を、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０．１ｍＬ，７２．３ｍｍｏｌ）、続いてエチルクロロホルメート（５．３２ｍＬ，５５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色の沈殿を、−１０℃で１時間撹拌しながら放置した。アンモニア水溶液（２２．６ｍＬ，１１６８ｍｍｏｌ）を、上記の反応混合物に添加し、透明な反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させた。有機相を、水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、透明なゴム状物質を単離した。このゴム状物質を、ヘキサンで粉砕し、カルバメート（９．４ｇ，７４％）を白色の固体として単離した。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：6.03 (bs, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.05 (bs, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.27 (bs, 1H), 1.47 (m, 14H)。
アセトニトリル（２２０ｍＬ）、および、ＤＭＦ（３．８２ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに添加した。この混合物を−５℃に冷却し、そこに塩化オキサリル（２４．７ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン）を添加した。得られた混合物を１５分撹拌した。続いて、これに、２−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．４ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液、および、ピリジン（８．３ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩、撹拌しながら放置した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させた。有機相を、水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の固体として単離した（８．４４ｇ，９７％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：5.23 (bs, 1H), 4.03 (bs, 1H), 2.93 (t, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.46 (m, 10H)。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノモルホリン−４−カルボキシラート
トリエチルアミン（１．８０８ｍＬ，１２．９７ｍｍｏｌ）、および、エチルクロロホルメート（０．９０９ｍＬ，９．５１４ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に添加した。この反応を室温に温め、２時間撹拌させ、次に、０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物を、ジクロロメタンで水相から抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、３−カルバモイル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（オフホワイト色の固体，１．３７ｇ，６９％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.51 (s, 9H); 3.19 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.50 (d, J=11.4, 1H); 5.81 (s broad, 1H); 6.05 (s broad, 1H)。
塩化オキサリル（２ＭのＤＣＭ溶液を３．８７ｍＬ，７．７３ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）ジメチルホルムアミド（０．５９８ｍＬ，７．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を０℃で２０分撹拌した。この第一の溶液に、３−カルバモイル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液、および、ピリジン（０．４８１ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、ジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た（オフホワイト色の結晶，１．２４ｇ，９８％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.51 (s, 9H); 3.26 (m, 1H); 3.55 (td,J=11.8Hz,2.7Hz, 1H); 3.41 (dd,J=11.8Hz, 3.3Hz, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.98 (d,J=11.4Hz, 1H); 4.08 (d, J=12Hz, 1H); 5.32(m, 1H)。
実施例１５
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（２．１０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中で、アジ化ナトリウム（０．７１５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、および、塩化アンモニウム（０．５８８ｇ，１１ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で３回、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（白色の固体，２．３４ｇ，９２．５％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：5.7 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.49 (m+s, 11H)。
以下の化合物を、同じ方式で作製した：
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノモルホリン−４−カルボキシラート（２．７４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．９２３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、および、塩化アンモニウム（０．７５９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で６時間加熱し、室温で一晩撹拌しながら放置した。この反応混合物を、水でクエンチし、ｐＨ３に酸性化し、および、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で３回、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（白色の固体，２．６４ｇ，８０．７％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：5.5 (br s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.8-3.98 (m, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.3 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
実施例１６
２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン（１．３ｍＬ）中の２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、塩酸ヒドロキシルアミン（４０７ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）のピリジン（５，０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい化合物を薄黄色の油状物質として単離した（１．０ｇ）。
実施例１７
３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ホルミル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３９ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．３ｍＬ）溶液を、０℃で、塩酸ヒドロキシルアミン（２１７ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温に温め、１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい化合物を薄黄色の油状物質（５７８ｍｇ）として単離した。
実施例１８
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（６４３ｍｇ，４．８２）を、４０℃で、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、４０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、中間体を黄色の油状物質として得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体を、０℃で、３−クロロ−１−エチニルベンゼン（１．２４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５４ｍｍｏｌ）、および、ジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解させ、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の２％酢酸エチル）により、表題の化合物を黄色の固体として得た（２３６ｍｇ）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.75 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.48 (br, 1H),4.08 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。
実施例１９
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミドのジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を、４０℃で、３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７８ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を、４０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、中間体を透明な油状物質として単離した。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体を、０℃で、３−クロロ−１−エチニルベンゼン（１．２４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、および、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の２％酢酸エチル）によって、表題の化合物を黄色の固体として得た（２３６ｍｇ）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.76 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.60 (dt, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
実施例２０
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソブチルクロロホルメート（０．４２ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．８０５ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温に２時間温めた。３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３６８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、次に、冷却し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中３０〜４０％の酢酸エチル）により、エステルを得た（７５５ｍｇ，９１％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.73 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.25 (d, 2H), 4.4-4.8 (m, 2H), 4.1-3.2 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
エステルのＤＭＦ溶液を１２７℃で２時間加熱した。生成物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に抽出し、有機層を、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。表題の化合物（７８３ｍｇ）を定量的な収率で得た。1H NMR (CDCl3)：8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.2-3.2 (m, 6H), 1.49 (s, 9H)。
実施例２１
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（４．３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、および、ＥＤＣＩ（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（３回）、飽和炭酸水素ナトリウム、および、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、次に、１３５℃で２時間加熱した。冷却した後に、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン〜１：１のヘキサン：ジクロロメタン〜１：３：４の酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン〜３：１：４の酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン）によって、表題の化合物を得た（１．３５ｇ，３９％）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm)：8.12 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (bs, 1H), 1.50 (bs, 9H)。
実施例２２
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２４．９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）２−フェニルシクロプロパンカルボキシラート（ｃａｒｂｏｘｙａｔｅ）（７．７２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および、ビス−（３−クロロフェニル）−ヨードニウムテトラフルオロボラートテトラフルオロホウ酸（４３６．８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物をｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中で、アルゴン下で２時間還流した。溶媒を真空中で除去した後、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により、表題の化合物を得た（薄黄色の粘性の油状物質、２３７．８ｍｇ，６５．３％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.14 (d, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.43 (d, 1H), 1.99 (tm, 1H), 1.7 (t, 2H), 1.53 (m+s, 11H)。
以下の化合物を、同じ方式で作製した：
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（７０１ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２６４ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（６８．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．４ｍｇ，０．０２７４ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラート（ｃａｒｂｏｘｙａｔｅ）（２１．２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、および、ビス−（３−クロロフェニル）−ヨードニウムテトラフルオロボラートテトラフルオロホウ酸（１２００ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中で、アルゴン下で２時間還流した。溶媒を真空中で除去した後に、クロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチル）により、表題の化合物を得た（無色の粘性の油状物質，８４０ｍｇ，８３．７％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.14 (s, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.62 (td, 1H), 3.47 (br s, 1H)。
実施例２３
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、残留物を、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液，３０ｍＬ）に溶解させた。水相を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄した（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を薄黄色の油状物質として得た（２９２ｍｇ，８１％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.75 (dd, 1H),7.65 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 6H)。
実施例２４
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、残留物を、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液，３０ｍＬ）に溶解させた。水相を、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を薄黄色の油状物質として得た（１７１ｍｇ，９９％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.87 (dt, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H)。
実施例２５
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８３ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を最小限の量のジクロロメタンに溶解させ、次に、氷槽中で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの１：１の溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌し、この混合物を室温に４５分間温めた。氷水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。生成物を、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル）によって、表題の化合物を得た（４２９ｍｇ，７４％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 3.6-4.4 (m, 6H), 3.0-3.3 (m, 2H)。
実施例２６
ａ）２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２３７ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．８５ｍＬ）、および、ジクロロメタン（０．８５ｍＬ）と０．５時間混合した。この混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチル）により、２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン（白色の固体，１１３ｍｇ，６５．８％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.16 (s, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.17 (dm, 1H), 3.21 (dm, 1H),2.84(tm, 1H),2.18 (dm, 1H),2.15 (m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.59 (m, 2H)。
以下の化合物を、同じ方式で作製した：
ｂ）３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］モルホリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシラート（８４０ｍｇ，２．２９６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）、および、ジクロロメタン（６ｍＬ）と、０℃で１．５時間混合した。この混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（薄黄色の粘性の油状物質，５５０ｍｇ，９０％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.18 (s, 1H), 8.06 (dm, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.92 (dt, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.11 (br s, 1H)。
実施例２７
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート（６３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、ヘキサン中の５０％ジエチルエーテルで粉砕し、望ましい化合物をオフホワイト色の固体（定量的）として単離した。
実施例２８
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート（４６．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン（１４５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、ヘキサン中の５０％ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１８１ｍｇ，９７％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75 (dt, 1H), 3.45 (dt, 1H), 3.23 (d, 3H)。
実施例２９
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート（１６１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、および、Ｅｔ３Ｎ（０．６１ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン（２９４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーにより、表題の化合物を粘性の油として得た（３１３ｍｇ，８４％）。1 H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.06 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.01 (br, m, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (ddd, 1H), 3.26 (d,3H)。
実施例３０
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチルチオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチルイソチオシアネート（２５６ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を、室温で、３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１７ｍＬ）溶液に添加した。一晩撹拌した後に、この混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル，１：３：４の酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン〜１．５：２．５：４の酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン）によって、表題の化合物を得た（７９６ｍｇ，６０％）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm)：8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.07 (m, 1H), 1.30 (bs, 9H)。
実施例３１
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド
２−（｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピリジン（６００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌｅ）と、クロロホルム（１０ｍＬ）中のメチルイソチオシアネート（２５０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）とを、室温で一晩混合した。この反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕し、表題の化合物を白色の固体として得た（６７６ｍｇ，８８％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.13 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.93 (w, 1H), 6.06 (w, 1H), 4.24 (m 1H), 3.34 (m, 1H), 3.23 (d, 3H), 2.46(m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.60-1.95 (m, 4H)。
実施例３２
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
ヨードメタン（５０μｌ，０．８０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド（１８１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、７５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液，３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の油状物質として得た（０．１９ｇ，１００％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.73 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
実施例３３
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−モルホリン−４−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
ヨードメタン（５０μｌ，０．８０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸酸メチルアミド（１８１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、７５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液，３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の油状物質として得た（０．１９ｇ，１００％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.73 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
実施例３４
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−メチルモルホリン−４−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
ヨードメタン（２１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸酸メチルアミド（３１３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を、７５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液，３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た（２４８ｍｇ，７６％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm) 8.08 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.40-4.00 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (s,3H)。
実施例３５
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１１ｍＬ）中の３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチルチオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９６ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、および、ヨードメタン（０．１７０ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を、密封したバイアル中で、７５℃で２時間加熱した。冷却した後に、この混合物を濃縮し、次に、残留物をジクロロメタンで溶解させた。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の２５％酢酸エチル）によって、表題の化合物を得た（６３２ｍｇ，７７％）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm)：8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.38 (bs, 9H)。
実施例３６
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド（６７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と、メタノール（１５ｍＬ）中のヨードメタン（０．４ｍＬ）とを、密封したバイアル中で、８０℃で２時間混合した。この反応混合物をロタベイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）によって濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、表題の化合物を粘性の薄黄色の油状物質として得た（７００ｍｇ，１００％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.22 (m,s, 4H), 2.04 (s,m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.69 (m, 4H)。
実施例３７
ａ）４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
イソニコチン酸ヒドラジド（４２．３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）中の２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］Ｎ−メチル−１−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、７５℃で１２時間撹拌し、次に、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（４×１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル中の１０％メタノール）により、黄色の油状物質を得て、これを、ジエチルエーテル中の３０％ヘキサンで粉砕し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（５０ｍｇ）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.72 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.90-1.73 (m,4H)。
以下の化合物 を同様の方法で製造した：
ｂ）３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン；収率４０．２ｍｇ，２４％，黄色の粉末;1H NMR CDCl3 (30OMHz)：3.37 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.08 (m, 2H); 4.32 (dd, J=11.7Hz, 3.3Hz, 1H); 5.00 (m, 1H); 7.45 (t,J=8Hz, 7.56 (d, J=8Hz, 1H); 7.62 (d, J=4.8Hz, 2H); 7.94 (d, J=7.8Hz, 1H); 8.04 (m, 1H); 8.75 (br. s, 2H)
キラルパックＡＤ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）４．６×２５０ｍｍカラムを用いて（流速１ｍＬ／分で、ｉＰｒＯＨ／０．０５％Ｅｔ２ＮＨで溶出させた）、鏡像異性体を分離し、１２．５ｍｇの鏡像異性体１（Ｒｔ７．３９分）、および、１２．７ｍｇの鏡像異性体２（Ｒｔ１２．５７分）を得た。
ｃ）３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン；収率６３．５ｍｇ，２７％，オフホワイト色の固体；1H NMR CDCl3 (300MHz)：9.07 (s, 1H) 8.71 (d of d, 1H), 8.16 (doft, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.25 (d, 2H),4.12 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.14 (m,2H), 0.60 (m, 1H)。
キラルパックＡＤ４．６×２５０ｍｍカラムを用いて（流速１ｍＬ／分でｉＰｒＯＨで溶出させた）、鏡像異性体を分離し、鏡像異性体１（オフホワイト色の固体として，１４．４ｍｇ，Ｒｔ５．９分）、および、鏡像異性体２（オフホワイト色の固体として，１６．７ｍｇ，Ｒｔ２３．７分）を得た。
ｄ）３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン；収率１０３．４ｍｇ，４３％，白色の固体；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.75 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.19(t, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.99 (t of d, 1H), 3.73 (t of d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.41(m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.62 (m, 1H)。
ｅ）３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン；収率８５．０ｍｇ，３５％，白色の固体；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.90 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.05 (d oft, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.25 (d of d, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (m, 1H)。
ｆ）３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン；収率７３．２ｍｇ，２９％，オフホワイト色の固体；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.40 (d, 1H), 7.88 (d of d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.84(d, 1H), 6.65(s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.20 (d of d, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H)。
ｇ）３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン；収率２６．６ｍｇ，５．８％、黄色の油状物質；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.31 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.95 (dt, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.7(m, 1H), 3.34 (m, 1H)。
ｈ）３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン；収率４２．３ｍｇ，９．６％，黄色の油状物質；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.64 (br, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.44 (m, 4H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)。
ｉ）３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン；収率２８５ｍｇ，６３．９％，黄色の油状物質；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.72 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.82 (dq, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.38 (m, 1H)。
ｊ）３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン；収率４０ｍｇ，３８％，オフホワイト色の固体；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.73 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (m, 2H)。
ｋ）３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン；収率６８ｍｇ，１４．３％，黄色の油状物質；９０％純粋（ＮＭＲによる）；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.64 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.28 (m, 3H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.34 (m, 1H)。
ｌ）４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン；収率１０３ｍｇ，３６．２％，透明の油状物質；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.74 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.84 (dq, 2H), 7.21 (t, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 1H)。
ｍ）３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン；収率９９．６ｍｇ，３７．３％，透明の油状物質；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.78 (dd, 2H), 8.38 (t, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.21 (t, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.37 (m, 1H)。
ｎ）３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン；収率５．６ｍｇ，５％，黄色の油状物質；1H NMR CDCl3 (300MHz)：8.64 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)。
実施例３８
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン
イソニコチン酸ヒドラジド（５６．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール中の、３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−モルホリン−４−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（９６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、７５℃で１２時間撹拌しながら放置し、次に、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（４×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル中の１０％メタノール）により、黄色の油状物質を得て、これを、ジエチルエーテル中の３０％ヘキサンで粉砕し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４６ｍｇ）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.76 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (m, 2H)。
キラルパックＡＤ４．６×２５０ｍｍカラムを用いて、鏡像異性体を分離し（流速１ｍＬ／分でｉＰｒＯＨで溶出させた）、鏡像異性体１（白色の固体として，９ｍｇ，Ｒｔ５．６分）、および、鏡像異性体２（白色の固体として，９ｍｇ，Ｒｔ９．９分）を得た。
実施例３９
３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン
ピリジン（３０μｌ）、および、４−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド（５７．９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−モルホリン−４−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（９６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に添加した。この混合物を、７５℃で４８時間撹拌し、次に、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（４×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル中の１０％ジクロロメタン）によって、表題の化合物を透明の油状物質として得た（１８ｍｇ）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.67 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (m, 2H)。
実施例４０
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン
ピリジン（３０μｌ）、および、イソニコチン酸ヒドラジド（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、エタノール中の３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−メチルモルホリン−４−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（１０１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を、７５℃で４８時間撹拌し、この混合物を、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（４×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル中の１０％ジクロロメタン）によって、表題の化合物を透明の油状物質として得た（４０ｍｇ，３３％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：8.78 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.14 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.39 (m, 1H)。
実施例４１
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン
エタノール（１０ｍＬ）中の３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−モルホリン−４−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド（６０．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（４滴）を、７５℃で２４時間加熱した。冷却した後に、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次に、水で洗浄した（５回）およびブライン、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜２％メタノールを数滴）によって、表題の化合物を得た（９９．５ｍｇ，７３％）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm)：8.03 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (m, 1H)。
実施例４２
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（６ｍＬ）中の３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１．６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、および、イソニコチン酸ヒドラジド（９６．５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、８０℃で２４時間加熱した。冷却した後に、この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（５回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，１：１の酢酸エチル：ジクロロメタン中、０〜５％２Ｍメタノール性アンモニア）によって、表題の化合物を得た（１６８．５ｍｇ，６９％，無色の油状物質）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.77 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.15 (m, 1H) 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 1.43 (bs, 9H)。
実施例４３
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、０℃で、３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に添加し、２．５時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、残留物をジクロロメタンで希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た（１０９ｍｇ，８３％，白色の発泡体固体）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.75 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.22 (m,3H)。
実施例４４
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン
ギ酸（０．１ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７重量％の水溶液，０．１ｍＬ）、および、ナトリウムシアノボロヒドリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，０．１ｍＬ）を、室温で、２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン（５０．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）溶液に添加した。３０分撹拌した後に、この混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し（４回）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中１〜５％の２Ｍメタノール性アンモニア）によって、表題の化合物を得た（９０％）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.77 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.93 (m., 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
実施例４５
３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール中の３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１．３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド（９９．２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（８滴）を７５℃で３日加熱した。冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、水（５回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン（３：１：４）〜１００％酢酸エチル）により、表題の化合物を得た。
実施例４６
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル＞−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペラジン
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、０℃で、３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加し、２．５時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、残留物をジクロロメタンで希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中３〜４％の２Ｍメタノール性アンモニア）によって、表題の化合物を得た（白色の固体，２工程の後に収率３１％）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.63 (m, 5H), 3.39 (m, 1H), 3.20 (m, 3H)。
実施例４７
２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルｌ−１−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４−メチル−ピペラジン
ギ酸（０．１ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７重量％の水溶液，０．１ｍＬ）、および、水素化シアノホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，０．１ｍＬ）を、室温で、２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−ピペラジン（２７．３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）溶液に添加した。３０分撹拌した後に、この混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し（３回）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中１〜３％のメタノール）によって、表題の化合物を得た（５７％）。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.03 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
実施例４８
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール中の４−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド（４０．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と８０℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物を得た（３７ｍｇ，３８％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.58 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
実施例４９
４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、エタノール中のイソニコチン酸ヒドラジド（３３．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とを、８０℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物を得た（３４ｍｇ，４０．３％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.74 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 5.1l(m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
実施例５０
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−［５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、エタノール中の４−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（３３．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とを、８０℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物を得た（２０．２ｍｇ，２２．４％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
実施例５１
［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ジメチルアミン
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、エタノール中の４−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（２７．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とを、８０℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物を得た（２０．２ｍｇ，２１．６％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.10 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.75 (d, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
キラルパックＡＤ４．６×２５０ｍｍカラムを用いて、鏡像異性体を分離し（流速２ｍＬ／分でｉＰｒＯＨで溶出させた）、鏡像異性体１（白色の発泡体として，２．６ｍｇ，Ｒｔ６．３分）、および、鏡像異性体２（白色の発泡体として，２．６ｍｇ，Ｒｔ７．１分）を得た。
実施例５２
［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（４９．９ｍｇ，０．１４２２ｍｍｏｌ）と、エタノール（１．２ｍＬ）中の４−ジメチルアミノメチル−安息香酸ヒドラジド（３０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）とを、１００℃で一晩混合した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×３）、クロマトグラフィーによって精製し（クロロホルム中２〜３％の２Ｍメタノール性アンモニア）、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（９．２ｍｇ，１３．５％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (m, 4H), 5.11 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (sプラスm, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.60~2.20 (m, 6H)。
実施例５３
｛２−［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチルアミン
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（８５ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）と、エタノール（１．２ｍＬ）中の４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−安息香酸ヒドラジド（７５．７ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）とを、１００℃で一晩混合した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（×３）で洗浄し、クロマトグラフィーによって精製し（クロロホルム中２〜３％の２Ｍメタノール性アンモニア）、表題の化合物を黄色の粘性の油状物質として得た（３２ｍｇ，２６％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.60~2.30 (m, 6H)。
実施例５４ａおよび５４ｂ
（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、および、
（Ｓ）３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン
２種の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣカラム（キラルパックＡＤ）をヘキサン／イソプロパノール（２０：８０）と共に用いて、ラセミ体の３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリンから単離した；鏡像異性体１は、７．５分間の保持時間を有し、それに対して、鏡像異性体２は、８．７分間の保持時間を有する。
実施例５５ａおよび５５ｂ
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン
（Ｓ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン
２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジンを、キラルパックＡＤ（４．６×２５０）によって、エタノール：イソプロパノール（１：１）を用いて、１．０ｍＬ／分の流速で分離し、２種の鏡像異性体、１３．３ｍｇ（Ｒｔ＝１４．２分）、および、１１．９ｍｇ（Ｒｔ＝１８．７分）を得た。
実施例５６ａおよび５６ｂ
（Ｒ）−４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
（Ｓ）−４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
生成物を、キラルパックＡＤ（４．６×２５０）によって、エタノール：イソプロパノール（１：１）を用いて、１．０ｍＬ／分の流速で分離し、２種の鏡像異性体９．５ｍｇ（Ｒｔ＝１１．６分）、および、１０．８ｍｇ（Ｒｔ＝１６．８ｍｉｎ）を得た。
実施例５７
５−フルオロニコチノヒドラジド
ヒドラジン一水和物９８％（４．９ｍＬ，１０１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、エチル５−フルオロニコチナート（１．７１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に添加した。この反応液を室温で５時間撹拌させた。この反応液を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を得た（薄黄色の固体，１．４６２ｇ，９３％）。1H NMR CD3OD δ(ppm):8.82 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.01 (dm, 1H)。
実施例５８
２−メチルイソニコチノヒドラジド
ＨＯＢｔ（９５０ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）、および、ＥＤＣＩ（１．３４ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（１５ｍｌ）中の２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１時間後、ヒドラジン一水和物（０．５６ｍＬ，１１．６６ｍｍｏｌ）、および、シクロヘキセン（０．１５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、０℃で、滴下して添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、および、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２−クロロ−６−メチルイソニコチノヒドラジドを得た（黄色の固体，１．１ｇ，それ以上精製しないで用いた）。２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（１．１２ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、パラジウム１０重量％担持活性炭（０．５６ｇ）、トリエチルアミン（３．４ｍｌ）、および、エタノール（２０ｍｌ）を含むフラスコに、水素を充填したバルーンを連結し、次に、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトでろ過した、メタノールで洗浄し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで粉砕し、次に、ろ過し、２−メチルイソニコチノヒドラジドを得た（薄黄色の固体，粗生成物，それ以上精製しないで用いた）。
実施例５９
２−メトキシイソニコチノヒドラジド
ＨＯＢｔ（１．７３ｇ，１２．７９ｍｍｏｌ）、および、ＥＤＣＩ（２．４５ｇ，１２．７９ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸（２ｇ，１０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１時間後、ヒドラジン一水和物（１．０３ｍＬ，２１．３２ｍｍｏｌ）、および、シクロヘキセン（０．２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、０℃で、滴下して添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、および、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２−クロロ−６−メトキシイソニコチノヒドラジドを得た（薄黄色の固体，２．０３ｇ，９５％）。２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（１．８３ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）、パラジウム１０重量％担持活性炭（０．９１ｇ）、トリエチルアミン（５．５ｍｌ）、および、エタノール（３０ｍｌ）を含むフラスコに、水素を充填したバルーンを連結させ、次に、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで粉砕し、次に、ろ過し、２−メトキシイソニコチノヒドラジドを得た（薄黄色の固体，粗生成物，それ以上精製しないで用いた）。
実施例６０
３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボチオアミド
クロロホルム（８ｍＬ）中の３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］モルホリン（５５０ｍｇ，２．０７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルイソチオシアネート（２２７ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を得た（白色の固体，６０８ｍｇ，８６．７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):8.13 (s, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.24 (d, 3H)。
実施例６１
メチル３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルビミドチオアート
３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボチオアミド（６０８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（２２４μＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１．５時間、加熱還流し、次に、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯａ（水溶液）で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を定量的な収率で得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):8.15 (s, 1H), 8.04 (dm, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93 (dt, 1H), 3.79 (dm, 1H), 3.72 (td, 1H), 3.59 (tm, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
実施例６２
３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の３−シアノ−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を、塩酸ヒドロキシルアミン（９８２ｍｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）、および、炭酸ナトリウム（１．４９８ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ）の脱イオン水（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を、一晩、加熱還流し、次に、室温に冷却し、メタノールを真空中で除去した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、次に、塩化ナトリウムを添加して水相を飽和させた後に３回目の抽出を行った。溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を得た（粘性のオフホワイト色の固体，４６６．８ｍｇ，６７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):1.50 (s, 9H); 3.23 (td, J=11Hz, 3Hz, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.58 (s, broad, 1H); 4.92 (s, broad, 1H)。
実施例６３
３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−安息香酸（１９３．４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＢｔ（１８１．８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２３６．８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の中間体を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いてシリカゲルを通過させてろ過し、少量のＨＯＢｔを除去した。溶出液を減圧下で濃縮し、次に、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、１３０℃に９０分間加熱した。真空中で溶媒を除去し、表題の化合物を得た（３００ｍｇ，６７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):1.51 (s, 9H); 3.54 (m, 3H); 3.89 (m, 2H); 4.51 (m, 2H); 7.47 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 8.02 (m, 2H)。
実施例６４
３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−モルホリン
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（約２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン、少量の水で希釈した。水相を、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、次に、脱イオン水を添加し、有機相を分離した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た（１４４．９ｍｇ，定量的な）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):3.10 (m, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.85 (m, 2H); 4.18 (dd, J=11Hz, 3Hz, 1H);4.27(dd,J=8Hz,3Hz, 1H);7.49(t,J=8Hz, 1H);7.60(m, 1H); 8.04 (m, 2H)。
実施例６５
３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸メチルアミド
クロロホルム（５ｍＬ）中の３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−モルホリン（１８４．８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルイソチオシアネート（５４．７μＬ，０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルでクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物をオフホワイト色の結晶として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):3.06 (d, J=4.2Hz, 3H); 3.61 (五重項 of d, J=12Hz, 3Hz, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.51 (d, J=12Hz, 1H); 6.51 (s,broad, 2H); 7.42 (t,J=7.5Hz, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.92 (m, 1H); 8.01 (m, 1H)。
実施例６６
３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−モルホリン−４−カルボキシミドチオ酸メチルエステル
３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−モルホリン−４−カルボチオ酸酸メチルアミド（１３７．６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（５０．６μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１．５時間、加熱還流し、次に、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を定量的な収率で得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):2.34 (s, 3H); 3.24 (s, 3H); 3.61 (dの五重項, J=12Hz, 3.3Hz, 2H); 3.80 (d, J=12Hz, 1H); 3.91 (m, 2H); 4.40 (dd, J=12Hz, 2Hz, 1H); 5.46 (s, broad, 1H); 7.43 (t, J=8.1Hz, 1H); 7.52 (m, 1H); 7.96 (d, J=7.5Hz, 1H); 8.07 (m, 1H)。
実施例６７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシラート
イソブチルクロロホルメート（１．５６ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５２８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（３．８ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を２時間撹拌した。３−ヨード−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２．８６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。非環式エステル中間体をそれ以上精製しないで用いた。ＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を１２０℃で一晩加熱した。生成物を、酢酸エチルに抽出し、有機層を、水、および、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチル）によって、表題の化合物を得た（薄黄色の油状物質，３．０４０３ｇ，６１％）（これらは、ＮＭＲによれば、回転異性体の混合物のようであった）。1H NMR (CDCl3) (ppm):8.44 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.41 (br s, 0.5H), 5.24 (br s, 0.5H), 4.52 (br s, 1H), 3.9 (m, 3H), 3.6 (t, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.53 (s, 4.5H), 1.46 (s, 4.5H)。
実施例６８
３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン
トリフルオロ酢酸（９．６ｍＬ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシラート（３．０４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解させ、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液，１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の５％２Ｍメタノール性アンモニア）によって、表題の化合物を得た（黄色の油状物質，２．１５９９ｇ，９１％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.48 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.2 (d, 1H), 3.86〜3.99 (m, 2H), 3.74 (t, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.05 (t, 1H)。
実施例６９
３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボチオアミド
メチルイソチオシアネート（５７５ｍｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン（２．１６ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、６０℃で７時間撹拌し、週末は室温で放置した。この混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、ヘキサン中のジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を単離した（黄色の油状物質，２．６ｇ，１００％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.38 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.03 (d, 3H)。
実施例７０
メチル３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルビミドチオアート
ヨードメタン（０．１１ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボチオアミド（４６５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、７５℃で４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し（水溶液）、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の油状物質として得た（４６０ｍｇ，９６％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.44 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.36 (dm, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.65〜3.86 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
実施例７１
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）（ファーマ・コア社（ＰｈａｒｍａＣｏｒｅ，Ｉｎｃ．，４１８０ Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ Ｏａｋｓ Ｐａｒｋｗａｙ，Ｓｕｉｔｅ １６０，Ｈｉｇｈ Ｐｏｉｎｔ，ＮＣ ２７２６５，ＵＳＡ）より入手可能、または、Ｂｅａｋ等．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，５８，１１０９による手順に従って合成された）の乾燥ピリジン（８ｍＬ）溶液を、乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１．９０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）の氷***液に添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、この溶液を、ジクロロメタンで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解さ、４０℃に加熱した。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．１０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を添加し、この反応液を、４０℃で１．５時間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌した。追加の８４４ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、この反応液を、４０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却させ、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン、および、トリエチルアミンの氷***液に添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチルが８：１〜４：１）で残留物を精製し、表題の化合物を油状物質として得た（３．４８ｇ，４８％）（これは、待機中に固化した）。1H NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体) δ(ppm):1.10〜1.69 (m, 9H); 1.71〜2.44 (m, 4H); 3.34〜3.68 (m, 2H); 4.90〜5.10 (m, 1H); 6.40〜6.55 (m, 1H); 7.37 (bs, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.72 (bs, 1H)。
実施例７２
５−（３−クロロフェニル）−３−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４５ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解させた（１５ｍＬ）、および、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次に、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（２．１２ｇ，８６％）。1H NMR (40OMHz,CDCl3) δ(ppm):1.88 (m, 3H); 2.1 (s, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 4.32 (dd, 1H); 6.51 (s, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.72 (s, 1H)。
実施例７３
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート（３２９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（３−クロロフェニル）−３−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール（７４６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）に添加した。この反応液を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチルの濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物を得た（５８０ｍｇ，６０％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm):2.21 (m, 3H); 2.37 (m, 1H); 3.11 (d, 3H); 3.79 (m, 2H); 5.53 (bs, 1H); 6.57 (s, 1H); 7.39 (m, 1H), 7.68 (m, 1H); 7.73 (m, 1H)。
実施例７４
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸酸シクロプロピルアミド
シクロプロピルイソチオシアネート（４４６ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（３−クロロフェニル）−３−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール（７４６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）に添加した。この反応液を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチルの濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物を得た（５８５ｍｇ，５６％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm):0.55 (m, 2H); 0.83 (m, 2H); 2.20 (m, 3H); 2.39 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.80 (m, 2H); 5.45 (bs, 1H); 5.87 (bs, 1H); 6.65 (bs, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.64 (m, 1H); 7.75 (bs, 1H)。
実施例７５
２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
乾燥メタノール（１０ｍＬ）中の、２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸酸メチルアミド（５２０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化メチル（３４４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封した容器中で、１１０℃で１５分間、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、得られた溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を油状物質として得た（５３３ｍｇ，９８％）。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ(ppm):2.00 (m, 3H); 2.12 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.63 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 5.39 (m, 1H); 6.39 (s, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.63 (m, 1H); 7.72 (bs, 1H)。
実施例７６
ａ）２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
乾燥メタノール（１０ｍＬ）中の、２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸酸シクロプロピルアミド（５４６ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化メチル（３３５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封した容器中で、７５℃で２時間、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、得られた溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を油状物質として得た（５６３ｍｇ，９９％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm):0.51 (m, 1H); 0.60 (m, 1H); 0.69 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.29 (m, 1H); 2.33 (m, 3H); 3.10 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 5.28 (m, 1H); 6.37 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.70 (bs, 1H)。
以下の化合物を同様の方法で製造した：
ｂ）４−［５−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン；収率２４ｍｇ，２３％，オフホワイト色の固体；1H NMR CDCl3 (500MHz):8.54 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.58 (m,4H), 3.21 (m, 1H),2.54 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.52 (m, 1H)。
ｃ）４−［５−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン；収率４１ｍｇ，３４％，淡黄色の固体；1H NMR CDCl3 (500MHz):8.38 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H)。
ｄ）３−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；収率７２ｍｇ，６４％，オフホワイト色の固体；1H NMR CDCl3 (500MHz):8.84 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.01 (dt, 1H), 7.71 (m 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.90 (dt, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (ddd, 1H), 2.56 (dddd, 1H), 2.24 (m, 3H)。
ｅ）４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；収率７５ｍｇ，６８％，オフホワイト色の固体；1H NMR CDCl3 (500MHz):8.69 (dd, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.11 (dt, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.15 (m,2H), 1.00 (m, 1H), 0.47 (m, 1H)。
実施例７７
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
エタノール（３ｍＬ）中の、２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（６１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸ヒドラジド（４３．２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（１８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封したバイアル中で、１３０℃で、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残留物を、０．１５％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの直線状の濃度勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した。０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの直線状の濃度勾配を用いて逆相ＨＰＬＣによる第二の精製を行い、凍結乾燥の後に表題の化合物を白色の固体として得た（１８．５ｍｇ，２５％）。1H NMR CDCl3 (500MHz) δ(ppm):8.71 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.91 (dt, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (ddd, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.23 (m, 3H)。
実施例７８
３−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
２．５ｍｌの２−プロパノール中の、２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル（７６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ニコチン酸ヒドラジド（４３．２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（１８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封したバイアル中で、１５０℃で、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残留物を、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの直線状の濃度勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥の後に表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（５０．３ｍｇ，５５％）。1H NMR CDCl3 (500MHz) δ(ppm):9.00 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.11 (dt, 1H), 3.65 (ddd, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.44 (m, 1H)。
実施例７９
ａ）３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン
イソニコチン酸ヒドラジド（１５５．５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（４ｍＬ）中の、メチル３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルビミドチオアート（２００ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を８５〜９５℃で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈した。有機相を、水とブラインで連続的に洗浄した、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を得た（白色の固体，２１２ｍｇ，８８％）。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.76 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 5.2 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.42 (m, 1H)。
以下の化合物 を同様の方法で製造した：
ｂ）３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン；収率８９．３ｍｇ，８７．４％白色の固体；1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.89 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 5.2 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.46 (m, 1H)。
ｃ）３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン；収率７８．９ｍｇ，７１．４％白色の固体；1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.1 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.94 (tm, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (dm, 1H), 3.41 (m, 1H)
薬理学
本発明の化合物の薬理学的な特性は、機能的な活性に関する標準的な分析を用いて解析することができる。グルタミン酸受容体分析の例は当業界周知であり、例えば、Ａｒａｍｏｒｉ等，Ｎｅｕｒｏｎ ８：７５７（１９９２年），Ｔａｎａｂｅ等，Ｎｅｕｒｏｎ ８：１６９（１９９２年），Ｍｉｌｌｅｒ等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５：６１０３（１９９５年），Ｂａｌａｚｓ，等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９：１５１（１９９７年）で説明されている通りである。これらの出版物で説明されている方法論は、この参照により開示に含まれる。都合のよい形態としては、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５発現細胞における細胞内カルシウム動員、［Ｃａ２＋］ｉを測定する分析によって研究することができる。
ＦＬＩＰＲ解析について、ＷＯ９７／０５２５２で説明されているようなヒトｍＧｌｕＲ５ｄ発現細胞を、コラーゲンでコーティングした、黒い側面を有する底が透明な９６ウェルプレート上に、シーディングし、シーディングの２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ動員の解析を行った。
ＦＬＩＰＲ実験は、レーザー値０．８００Ｗ、および、０．４秒のＣＣＤカメラのシャッター速度を用いて行われた。それぞれのＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートの各ウェル中に存在する１６０μｌの緩衝液を用いて開始された。本化合物をそれぞれ添加した後、蛍光シグナルを、１秒間隔で５０回、続いて５秒間隔で３回サンプリングしたでサンプリングした。応答を、サンプル期間内の応答のピーク高さとして測定した。ＥＣ５０、および、ＩＣ５０決定は、二連で行われた８カ所の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから作製された。アゴニストのＣＲＣは、全ての応答を、プレートに関して観察された最大の応答に拡張することによって作製された。アゴニスト攻撃のアンタゴニストのブロックを、同じプレート上の１４のコントロールウェルにおけるアゴニスト攻撃に対する応答の平均に標準化した。
我々は、ＷＯ９７／０５２５２で説明されているような、イノシトールリン酸塩（ＩＰ３）の転換に基づくｍＧｌｕＲ５ｄに関する二次的な機能分析を確認してあった。ＩＰ３の蓄積は、受容体が介在するホスホリパーゼＣの転換の指標として測定される。安定してヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を発現するＧＨＥＫ細胞を、［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトールと一晩インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で３回洗浄し、１０ｍＭのＬｉＣｌで１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次に、グルタメート（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で、３０分間インキュベートすることによって決定された。過塩素酸（５％）の添加によって反応を停止させた。サンプルを回収し、中和し、イノシトールリン酸塩を、重力供給式（Ｇｒａｖｉｔｙ−Ｆｅｄ）イオン交換カラムを用いて分離した。
本発明の化合物を試験するための詳細なプロトコールは、以下の分析において提供される。
グループＩ受容体アンタゴニスト活性の分析
ＦＬＩＰＲ解析に関して、ＷＯ９７／０５２５２で説明されているようなヒトｍＧｌｕＲ５ｄ発現細胞をコラーゲンでコーティングした、黒い側面を有する底が透明な９６ウェルプレート上に、シーディングし、シーディング後２４時間で［Ｃａ２＋］ｉ動員の解析を行った。９６ウェルプレート中の細胞培養に、０．０１％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）中の蛍光性カルシウムインジケーターのフルオ−３（ｆｌｕｏ−３，モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ），ユージーン，オレゴン州）のアセトキシメチルエステルの形態の４μＭ溶液をローデングした。全ての分析は、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌのＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌのＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍｌのグルコース、および、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡフラクションＩＶ（ｐＨ７．４）を含む緩衝液中で行なわれた。
ＦＬＩＰＲ実験は、レーザー値０．８００Ｗ、および、０．４秒のＣＣＤカメラのシャッター速度を用いて、励起および発光波長をそれぞれ４８８ｎｍおよび５６２ｎｍで行われた。それぞれのＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートの各ウェル中に存在する１６０μｌの緩衝液を用いて開始された。アンタゴニストプレートからの４０μｌの添加に続いて、アゴニストプレートからの５０μＬ添加を行なった。それぞれの添加の後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングし、続いて５秒間隔で３回サンプリングした。応答を、サンプル期間内の応答のピーク高さとして測定した。
ＥＣ５０／ＩＣ５０決定は、二連で行われた８カ所の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから作製された。アゴニストのＣＲＣは、全ての応答を、プレートに関して観察された最大の応答に拡張することによって作製された。アゴニスト攻撃のアンタゴニストのブロックを、同じプレート上の１４のコントロールウェルにおけるアゴニスト攻撃に対する応答の平均に標準化した。
無傷の全細胞におけるイノシトールリン酸塩の転換の測定
安定してヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を発現するＧＨＥＫを、１μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトールを含む培地中で、２４ウェルのポリ−１−リシンでコーティングしたプレート上に、４０×１０４細胞／ウェルでシーディングした。細胞を一晩（１６時間）インキュベートし、次に、３回洗浄し、１ユニット／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、および、２ｍＭピルビン酸塩が追加されたＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（１４６ｍＭのＮａＣｌ、４．２ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中で、３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１回洗浄し、１０ｍＭのＬｉＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次に、グルタメート（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間インキュベートすることによってによって決定された。この反応を、氷上で０．５ｍｌの過塩素酸（５％）を添加し、４℃で少なくとも３０分間インキュベートすることによって停止させた。サンプルを１５ｍｌのファルコンチューブ中に回収し、以下で説明した通りにダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）カラムを用いてイノシトールリン酸塩を分離した。
重力供給式イオン交換カラムを用いたイノシトールリン酸塩に関する分析
イオン交換カラムの製造
イオン交換樹脂（ダウエックスＡＧ１−Ｘ８ギ酸型，２００〜４００メッシュ，バイオ・ラッド（ＢＩＯＲＡＤ））を蒸留水で３回洗浄し、４℃で保存した。１．６ｍｌ樹脂を、各カラムに添加し、３ｍｌの２．５ｍＭＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４で洗浄した。
ａ）サンプルの処理
サンプルを１５ｍｌのファルコンチューブ中に回収し、０．３７５ＭのＨＥＰＥＳ、０．７５ＭのＫＯＨで中和した。４ｍｌのＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ,ｐＨ７．４）を添加し、過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製されたダウエックスカラムに添加した。
ｂ）イノシトールリン酸塩の分離
８ｍｌの３０ｍＭ蟻酸アンモニウムを用いてグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させた。８ｍｌの７００ｍＭ蟻酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸を用いて全てのイノシトールリン酸塩を溶出させ、シンチレーションバイアル中で溶出液を回収した。８ｍｌのシンチラントと混合した溶出液をカウントした。
本発明の一形態は、ｍＧｌｕＲ５の活性化を阻害する方法に関し、本方法は、前記受容体を含む細胞を、有効量の式Ｉで示される化合物で処理することを含む。
ｔｌｅｓｒに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフのスリング中に立っているように訓練を受けた雄雌両方のラブラドル・レトリーバー成犬を用いた。粘膜から皮膚への食道瘻造設術を施し、いずれかの実験がなされる前にイヌを完全に回復させた。
運動性の測定
簡単に言えば、約１７時間断食した後（水は自由に供給）、マルチルーメンスリーブ／サイドホールアセンブリ（デントスリーブ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ），アデレード，サウスオーストラリア）を食道瘻造設術によって導入し、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）および食道の圧力を測定した。このアセンブリを、低コンプライアンスの圧力計での潅流ポンプ（デントスリーブ，アデレード，サウスオーストラリア）を用いて水で潅流した。空気潅流したチューブを、口腔に向かって通過させ、嚥下を測定し、さらに、アンチモン電極で、ＬＥＳの上３ｃｍのところのｐＨをモニターした。パーソナルコンピューターで、全てのシグナルを１０Ｈｚで増幅し、獲得した。
断食した胃／ＬＥＳのフェーズＩＩＩの運動活性がない基準線の測定が得られた場合、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）、または、試験化合物が前肢の静脈に静脈内投与された（ｉ．ｖ．，０．５ｍｌ／ｋｇ）。ｉ．ｖ．投与の１０分後に、胃に、栄養のある餌（１０％ペプトン，５％Ｄ−グルコース，５％イントラビッド，ｐＨ３．０）を、このアセンブリの中央の内腔を通じて、最終容量が３０ｍｌ／ｋｇになるまで１００ｍｌ／分で注いだ。栄養のある餌の注入に続いて、胃内の圧力が１０±１ｍｍＨｇになるまで空気の注入を５００ｍｌ／分の速度で行った。次に、さらに空気を注入するため、または、胃からの空気を抜くための注入ポンプを用いて、この圧力を実験を通してこのレベルで維持した。栄養素注入開始から通気を終わらせるまでの実験時間は４５分間であった。この手順は、ＴＬＥＳＲを誘発させる信頼できる手段として確認済みである。
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度での下部食道括約筋の圧力の減少（胃内の圧力を基準にして）と定義される。弛緩が生じる前に咽頭のシグナル（＜２秒）が弛緩を先行するべきではなく、そのような場合の弛緩は嚥下によって誘導されたものと分類される。ＬＥＳと胃との圧力差は、２ｍｍＨｇ未満と予想され、完全な弛緩の持続時間は、１秒より長いと予想される。
略語
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度応答曲線
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン；
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＧＨＥＫ ＧＬＡＳＴを含むヒト胎児腎臓
ＧＬＡＳＴ グルタミン酸／アスパラギン酸輸送体
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３ イノシトール三リン酸塩。
結果
上述の分析で測定された典型的なＩＣ５０値は、１０μＭまたは未満である。本発明の一形態において、ＩＣ５０は、２μＭ未満である。その他の本発明の形態において、ＩＣ５０は、０．２μＭ未満である。本発明のさらなる形態において、ＩＣ５０は、０．０５μＭ未満である。
Figure 2007523181

Claims (38)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007523181
     で示される化合物、および、それらの塩または水和物であって、
    式中、
    Ｐは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＯＣ２〜６アルキニル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、ＯＣ０〜６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮＲ５）ＯＲ５、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
    Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ４、および、ＣＲ４からなる群より選択され；
    Ｘ２は、Ｃ、および、Ｎからなる群より選択され；
    Ｘ３は、ＣＲ４、ＮおよびＯからなる群より選択され；
    Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、および、Ｏからなる群より選択され；
    Ｘ５は、結合、ＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および、ＳＯ２からなる群より選択され；
    Ｘ６は、ＣＲ４、および、Ｎからなる群より選択され；
    Ｘ７は、Ｃ、および、Ｎからなる群より選択され；
    Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、および、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
    Ｑは、ヘテロシクロアルキル、および、ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ２、および、Ｒ３は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１〜４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ０〜６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜６アルキル（Ｓ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０〜４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＲ５、Ｃ０〜４アルキルＮＲ５Ｒ６、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され、ここで、前記環は、場合により、独立してＣ、ＮおよびＯからなる群より選択される原子を含む５または６員環と融合していてもよく、さらに、前記環および前記融合した環は、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で定義されたＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれも、１またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜４アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ０〜３アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルＯＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＯＲ５、Ｃ０〜６アルキルＳＲ５、ＯＣ２〜６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキルシアノ、ＯＣ１〜６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０〜６ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１〜６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２〜６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、および、独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される原子を含む５または６員環からなる群より選択され；
    Ｒ５、および、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、アリールから選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
    ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
    ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
    ただし、上記化合物は、
    ４，４’−（１，２−ピペラジンジイル）ジアンチピリン；
    ４，４’−（１，２−ピペラジンジイル）ジアンチピリン二塩化水素化物；または、
    ４，４’−（１，２−ピペラジンジイル）ジアンチピリンジピクラート、
    ではない、上記化合物。
  2. ｍは、１、２、３または４から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ７はＣである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および、ＳＯ２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｘ３は、ＮおよびＯからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｐはアリールである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｐはフェニルである、請求項６に記載の化合物。
  8. ｍは、１および２からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＲ５、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ０〜６アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、および、ＣＮからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｘ２はＣである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘ３がＯの場合、Ｘ４はＮであり、Ｘ３がＮの場合、Ｘ４はＯである、請求項１２に記載の化合物。
  14. ＸはＮである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｘ１はＮである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＮまたはＣＲ４である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｘ６はＮである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｘ５は、結合、ＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４、および、Ｏからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
  19. Ｘ５は、結合、Ｏ、および、ＮＲ４からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
  20. Ｘ５は、Ｏ、および、ＣＲ４からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、および、ハロからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｑはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｑは、
    Figure 2007523181
     からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｑは、
    Figure 2007523181
     である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２、および、Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜６アルキルアリール、および、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. Ａは、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ０〜６アルキルシアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルハロ、ＯＣ１〜６アルキルハロからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン、
    ２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペラジン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペラジン、
    ２−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−［５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４−メチル−ピペラジン、
    ２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン、
    ４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
    ２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−［５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン、
    ［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ジメチルアミン、
    ［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン、
    ｛２−［４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチルアミン、
    （Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
    （Ｓ）３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
    （Ｒ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン、
    （Ｓ）−２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン、
    （Ｒ）−４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
    （Ｓ）−４−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
    ４−［５−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン、
    ４−［５−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン、
    ３−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
    ３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
    ４−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン、
    ３−［３−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
    ３−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
    ３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン、
    ３−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］モルホリン、
    ３−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、および、
    ４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン。
  28. 活性成分として、治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を、１種またはそれ以上の製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性なキャリアーと共に含む、医薬組成物。
  29. ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療に使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 治療で使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ｍＧｌｕＲ５が関与する障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  33. ｍＧｌｕＲ５が関与する障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を、このような治療が必要な哺乳動物（ヒトなど）に投与することを含む、前記治療方法。
  34. 神経疾患の治療に使用するための、請求項３３に記載の方法。
  35. 精神障害の治療に使用するための、請求項３３に記載の方法。
  36. 慢性および急性の疼痛障害の治療に使用するための、請求項３３に記載の方法。
  37. 胃腸障害の治療に使用するための、請求項３３に記載の方法。
  38. 前記受容体を含む細胞を、有効量の請求項１に記載の化合物で処理することを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害する方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008521910A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 シェーリング コーポレイション Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1716143A1 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 AstraZeneca AB Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1809620B1 (en) * 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
JPWO2006080533A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 持田製薬株式会社 ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
NZ564254A (en) * 2005-05-18 2011-04-29 Addex Pharma Sa Substituted oxadiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
AR058807A1 (es) 2005-09-29 2008-02-27 Astrazeneca Ab 5-(fenilisoxazoletoxi)-triazol-3-il piridinas sustituidas, para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mglur5
HUP0500921A2 (en) * 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Tetrazole derivatives, process for their preparation and their use
TW200811137A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators II
TW200808777A (en) * 2006-05-05 2008-02-16 Astrazeneca Ab MGLUR5 modulators III
TW200811156A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators IV
TW200811157A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
US7943622B2 (en) 2006-06-06 2011-05-17 Cornerstone Therapeutics, Inc. Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP2170845A1 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
AR068921A1 (es) 2007-10-19 2009-12-16 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos de tetrazol y 1,2-4 triazoles, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para tratar desordenes neurologicos, gastrointestinales y del dolor,entre otros.
TW200924774A (en) * 2007-10-26 2009-06-16 Astrazeneca Ab Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
WO2009054787A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole carboxylic acid derivatives as modulators of mglur5
WO2009054789A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,3-triazole pyrrolidine derivatives as modulators of mglur5
WO2009054792A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Aminopyridine derivatives as modulators of mglur5
TW200922586A (en) * 2007-10-26 2009-06-01 Astrazeneca Ab Thiophene 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
WO2009054786A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole aryl n-oxides derivatives as modulators of mglur5
US8546576B2 (en) * 2008-06-06 2013-10-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 3 or 4-substituted piperidine compounds
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
EP2414340A1 (en) * 2009-04-03 2012-02-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
AU2010239253A1 (en) * 2009-04-23 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkyl piperidine mGluR5 receptor modulators
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
WO2014022752A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Amgen Inc. Macrocycles as pim inhibitors
EP3008055B1 (en) * 2013-06-11 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazolone derivatives
TWI802591B (zh) * 2017-09-14 2023-05-21 日商第一三共股份有限公司 具有環狀構造的化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030055085A1 (en) * 1999-08-19 2003-03-20 Wagenen Bradford Van Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003077918A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2005508344A (ja) * 2001-10-04 2005-03-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝共役型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換テトラゾール調節剤
JP2006502134A (ja) * 2002-08-09 2006-01-19 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物
JP2006507225A (ja) * 2002-06-20 2006-03-02 アストラゼネカ アクツィエボラーグ Ｇｅｒｄの治療のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニストの使用
JP2007510713A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム 代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6953805B2 (en) * 2001-01-05 2005-10-11 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
EP1678169B1 (en) * 2003-10-17 2009-07-22 Astrazeneca AB 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
EP1716143A1 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 AstraZeneca AB Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TW200811157A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030055085A1 (en) * 1999-08-19 2003-03-20 Wagenen Bradford Van Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2005508344A (ja) * 2001-10-04 2005-03-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝共役型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換テトラゾール調節剤
WO2003077918A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2006507225A (ja) * 2002-06-20 2006-03-02 アストラゼネカ アクツィエボラーグ Ｇｅｒｄの治療のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニストの使用
JP2006502134A (ja) * 2002-08-09 2006-01-19 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物
JP2007510713A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム 代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008521910A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 シェーリング コーポレイション Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン

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