CN1918154A - 多杂环化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型化合物或其盐或水合物，其中P、Q、X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3、m、n和p如式(I)的限定，制备它们的方法及其制备过程中所使用的新型中间体，含有所述化合物的药物组合物和涉及所述化合物在医疗中的用途。

Description

多杂环化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的用途
发明领域
本发明涉及一类新的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物的医疗用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其制备中采用的新型中间体。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经***(CNS)中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸通过与细胞表面受体结合并因此激活所述受体而对中枢神经元发挥作用。根据受体蛋白的结构特征、该受体将信号转导到细胞内的方式和药理学特征，这些受体已被为两大类，即离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白偶联受体，它在结合谷氨酸后激活各种胞内第二信使***。mGluR在完整的哺乳动物神经元中的活化诱发一个或多个以下反应：激活磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)的水解；释放胞内钙；激活磷脂酶D；激活或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷酸(cAMP)的形成；激活鸟苷酸环化酶；增加环鸟苷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2；增加花生四烯酸的释放；增加或减少电压门控离子通道和配体门控离子通道的活性。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。
用分子克隆方法已经鉴定出八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1-mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过某些mGluR亚型的选择性剪接形式的表达，出现了更多的受体多样性。Pin等，PNAS 89：10331(1992)，Minakami等，BBRC199：1136(1994)，Joly等，J Neurosci.15：3970(1995)。
根据氨基酸序列同源性、该受体所利用的第二信使***及其药理学特征，代谢型谷氨酸受体亚型可再分为三类，即I类mGluR、II类mGluR和III类mGluR。I类mGluR包括mGluR1、mGluR5及其选择性剪接变体。激动剂与这些受体的结合导致磷脂酶C的活化及随后的胞内钙活动化。
神经、精神、和疼痛障碍
阐明I类mGluR生理作用的研究提示，这些受体的活化诱发神经元兴奋。多项研究已经证明，I类mGluR激动剂在施加到海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它CNS部位的神经元后可以产生突触后兴奋。有证据表明，该兴奋是由于突触后mGluR的直接活化所引起的，但也有证明表明，发生突触前mGluR的活化，可导致神经递质释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。
代谢型谷氨酸受体参与哺乳动物CNS中的许多正常过程。已经表明，mGluR的活化是诱导海马长期增强和小脑长期抑制所需要的。Bashir等，Nature 363：347(1993)，Bortolotto等，Nature 368：740(1994)，Aiba等，Cell 79：365(1994)，Aiba等，Cell 79：377(1994)。也证明了mGluR活化在伤害感受和镇痛中的作用，Meller等，Neuroreport 4：879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871：223(1999)。另外，已经表明，mGluR活化在各种其它正常过程中起调节作用，所述正常过程包括突触传递、神经元发育、神经元凋亡、突触塑性、空间学习、嗅觉记忆、心脏活动的中央控制、觉醒、运动控制以及前庭-眼反射的控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
此外，已经表明，I类代谢型谷氨酸受体在各种影响CNS的急性和慢性病理生理过程和疾病中起作用。这些包括中风、头部创伤、缺氧性损伤和缺血性损伤、低血糖、癫痫、神经变性疾病例如阿尔茨海默病、精神性疾病和疼痛。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Cunningham等，Life Sci.54：135(1994)、Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J Med.Chem.38：1417(1995)，Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.22：331(2001)，Gasparini等，Cure.Opin.Pharmacol.2：43(2002)，Neugebauer，Pain 98：1(2002)。在这些病症中的多数病理被认为是由于过量谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋所引起的。因为似乎I类mGluR通过突触后机制增加谷氨酸介导的神经元兴奋，并且增加突触前谷氨酸的释放，其活化可能会引起病理性疾病。因此，在由过量谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋所引起的状况中，选择性I类mGluR受体拮抗剂将会有治疗益处，具体地讲可作为神经保护药、镇痛药或抗惊厥药。
阐明一般代谢型谷氨酸受体、特别是I类谷氨酸受体的神经生理作用方面的最新进展已确定了，在医疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍中，这些受体可作为有前景的药物靶。
肠胃疾病
食道下端***(LES)往往间歇性地松弛。因此，既然在这些时刻暂时失去了机械屏障，则来自胃的流体会进入食管，此后称之为“G.I.反流”。
胃食管反流疾病(GERD)是最常见的上肠胃道疾病。目前的药物疗法旨在减少胃酸分泌，或旨在中和食管中的酸。认为G.I.反流的主要机制取决于低渗食道下端***。然而，例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535页已表明大多数反流发作在短暂性食道下端***松弛(TLESR)期间出现，即松弛并非由吞咽引发。也表明了胃酸分泌在患有GERD的患者中通常是正常的。
认为根据本发明的新化合物适用于抑制短暂性食道下端***松弛(TLESR)且进而适用于治疗胃食管反流疾病(GERD)。
用语“TLESR”，即短暂性食道下端***松弛，在本文中根据Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R，BlackshaMo，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology109，601-610页进行限定。
用语“G.I.反流”在本文中限定为来自胃的流体由于在这些时刻暂时失去了机械屏障从而能够进入食管。
用语“GERD”，即胃食管反流疾病，在本文中根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière′sClin.Gastroenterol.14，759-774页进行限定。
由于其生理学和病理生理学显著性，需要新的有效mGluR激动剂和拮抗剂，其表现出对mGluR亚型，尤其是I类受体亚型的高选择性。
发明概述
在本发明的一方面，提供以下式I的化合物，和其盐或水合物：
                        式I
其中：
P选自芳基和杂芳基；
R1经由环P上的碳原子连接于P，且R1选自羟基、卤代、硝基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5以及含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环；
X1选自：N、NR4和CR4；
X2选自：C和N；
X3选自：CR4、N和O；
X4选自：CR4、N、NR4和O；
X5选自：键、CR4R4′、NR4、O、S、SO和SO2；
X6选自：CR4和N；
X7选自：C和N；
R4独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
Q选自杂环烷基和杂芳基；
R2和R3独立地选自羟基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C1-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环，所述环可以任选地与含有独立地选自C、N和O的原子的5元环或6元环稠合，且其中所述环和所述稠合环可以被一个或多个A取代；
其中在R1、R2和R3中定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个A取代；
A选自氢、羟基、卤代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C2-6烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C0-6NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环；
R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4；
p选自0、1、2、3或4。
在本发明的再一方面，提供包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供包含式I化合物的药物组合物，所述药物组合物用于治疗mGluR5受体介导的疾病，和用于治疗神经障碍、精神障碍、肠胃疾病和疼痛疾病。
在本发明的再另一方面，提供用于医疗的式I化合物，特别是用于治疗mGluR5受体介导的疾病，和用于治疗神经障碍、精神障碍、肠胃疾病和疼痛疾病。
本发明的另一方面是式X的化合物在制备用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关状况，以及治疗由于抑制过量食物摄取的进食障碍和产生的肥胖症还有与其相关的并发症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了式I化合物及其制备中采用的中间体的制备方法。
本发明的这些方面和其它方面在下文有更加详细的描述。
发明详述
本发明目的在于提供对代谢型谷氨酸受体(mGluR)，尤其是对mGluR5受体表现出活性的化合物。
下面列出的是本说明书和权利要求书中所用的各种术语的定义，以描述本发明。
为了避免歧义，应当理解，在本说明书中，当基团受到“上述”、“下述”或“以上定义”的限制时，所述基团包括第一次出现的最广义定义以及对该基团的每个和所有其它定义。
为了避免歧义，应当理解，在本说明书中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。类似地，“C1-3”是指具有1、2、或3个碳原子的碳基团。
在下标是整数0(零)的情况下，该下标所指的基团表示该基团不存在。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”既包括直链烷基又包括支链烷基，并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语“C1-3烷基”具有1-3个碳原子，并且可以是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的饱和环烃环体系。术语“C3-7环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷氧基”包括直链或支链烷氧基基团。C1-3烷氧基可以是但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“键”可以是饱和或不饱和键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可以是氟代、氯代、溴代或碘代。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基卤代”是指被一个或多个如上定义的卤代取代的如上定义的烷基。术语“C1-6烷基卤代”可以包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和溴丙基。术语“OC1-6烷基卤代”可以包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基和二氟乙氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烯基”既包括直链烯基又包括支链烯基。术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子以及一个或两个双键的烯基，并且可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”既包括直链炔基又包括支链炔基。术语C2-6炔基具有2-6个碳原子以及一个或两个三键，并且可以是但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基”是指含有至少一个不饱和芳环的任选取代的单环或双环烃环体系。术语“芳基”的实例和合适的值是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指含有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的单环或双环不饱和环系，“杂芳基”的例子可以是但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、***基、咪唑基、二唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑酮基、噻唑酮基、四唑基、和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、四氢***并吡啶基、四氢***并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基和嘌呤基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基环烷基”指经由烷基基团连接到芳基、杂芳基、和环烷基基团的取代基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”指任选取代的饱和环烃环系，其中一个或多个碳原子由杂原子代替。术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有独立地选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环”包括芳环和杂芳环以及碳环和杂环，所述环可以是饱和的、部分饱和的或者是不饱和的。这类环的实例可以是但不限于呋喃基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、***基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊基和环己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“＝NR5”和“＝NOR5”包括带有R5取代基的亚氨基和肟基，并且可以是但不限于以下基团或者以下基团的组成部分：亚氨基烷基、亚氨基羟基、亚氨基烷氧基、脒、羟基脒和烷氧基脒。
就下标为整数0(零)而论，带所述下标的基团是指该基团不存在，即基团间为直接键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“稠合环”指共享了2个共同原子的两个环。
在本说明书中，除非另有说明，术语“桥”指分子片段，含有一个或多个原子，或键，其连接环中两个远端原子，从而形成双-或三环体系。
本发明一个方面涉及式I的化合物，和其盐或水合物：
                          式I
其中：
P选自芳基和杂芳基；
R1经由环P上的碳原子连接于P，且R1选自羟基、卤代、硝基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5以及含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环；
X1选自：N、NR4和CR4；
X2选自：C和N；
X3选自：CR4、N和O；
X4选自：CR4、N、NR4和O；
X5选自：键、CR4R4′、NR4、O、S、SO和SO2；
X6选自：CR4和N；
X7选自：C和N；
R4独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
Q选自杂环烷基和杂芳基；
R2和R3独立地选自羟基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C1-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环，所述环可以任选地与含有独立地选自C、N和O的原子的5元环或6元环稠合，且其中所述环和所述稠合环可以被一个或多个A取代；
其中在R1、R2和R3中定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个A取代；
A选自氢、羟基、卤代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C2-6烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C0-6NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环；
R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4；
p选自0、1、2、3或4。
本发明另一实施方案涉及以下化合物：
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H[1，2，4]***-3-基)-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-吗啉，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-吗啉，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-哌嗪，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-4-甲基-哌嗪，
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶，
4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶，
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]哌啶，
[4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯基]二甲胺，
[4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苄基]-二甲基-胺，
{2-[4-(5-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺，
(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基}吗啉，
(S)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基}吗啉，
(R)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶，
(S)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶，
(R)-4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶，
(S)-4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶，
4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶-2-基]-吗啉，
4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶-2-基]-吗啉，
3-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶，
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-4-(5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-环丙基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯-苯基)异唑-3-基]-4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]-***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吗啉，
3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-4-[5-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，和
本发明涉及具有可变的P的式I多环化合物。在本发明实施方案中P是芳基。在本发明具体实施方案中P是苯基。
在本发明实施方案中m为1或2。
在本发明具体实施方案中，P是具有一个或两个取代基R1的苯基。在本发明更具体的实施方案中，当有一个取代基R1时，该取代基位于苯基相对于X2的3位。在本发明其它具体的实施方案中，当有两个取代基R1时，该取代基位于苯基相对于X2的2和5位。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、卤代、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6烷基OR5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6。在本发明的另一个实施方案中，R1选自Cl、F、Me、OMe、CF3、OCF3、和CN。在本发明的另一个实施方案中，R1是Cl。
在本发明实施方案中X7是C。在本发明其它实施方案中X2是C。在本发明优选实施方案中X2和X7中至少之一是C。
在本发明另一实施方案中X3选自N和O。
本发明还涉及X2是C的式I的化合物。本发明的实施方案包括X1是N或CR4的那些。本发明进一步的实施方案是当X3为O时，X4为N和当X3为N时，X4为O。
本发明的另一实施方案中，X2是N。本发明的进一步实施方案中X1是N。本发明的再进一步实施方案中X3为N且X4是N或CR4。
本发明的又一实施方案中，X5选自CR4R4′、NR4、O、S、SO和SO2。本发明的进一步实施方案中X5选自CR4R4′、NR4和O。本发明的再进一步实施方案中X5选自O和NR4。
本发明的具体实施方案包括的那些化合物中，选择含有X1、X2、X3和X4的环使得形成的环是四唑、***、二唑、唑、异唑或咪唑环。优选该环是四唑、二唑、或异唑。
在本发明实施方案中X6是N。本发明的进一步实施方案中X5选自O和NR4。本发明的再进一步实施方案中X5选自CR4R4′。
本发明具体的实施方案中，当含X1、X2、X3和X4的环是四唑时，X6是N，X5是CR4R4′。在本发明的另一个具体实施方案中，当含X1、X2、X3和X4的环选自二唑、和异唑时，X6是N且X5选自O和NR4。
本发明的另一实施方案中，R4和R4＇独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基卤代、和卤代。
本发明涉及具有环Q的式I化合物。本发明的实施方案包括了其中Q为杂芳基的那些式I化合物。在优选的实施方案中，Q选自以下：
Figure A20058000433900241
在本发明更加优选的实施方案中，环Q是：
Figure A20058000433900242
本发明的实施方案包括其中R1和R2选自氢、C1-4烷基卤代、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基的那些。
在本发明的再一实施方案中R1、R2和R3定义下的可变的任何C1-6烷基、芳基、或杂芳基可以被一个或多个取代基A取代。在本发明的具体实施方案中包括其中A选自氢、羟基、卤代、C0-6烷基氰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代的那些。
本发明的实施方案包括式I化合物的盐形式。药物组合物中所用的盐是药学上可接受的盐，但其它盐可用于制备式I化合物。
本发明化合物的合适的药学上可接受盐的实例是例如酸加成盐如无机酸或有机酸。此外，本发明化合物的合适的药学上可接受盐的是碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。
其它药学上可接受的盐以及这些盐的制备方法可以在例如以下文献中找到：Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，MackPublishing Co.1990)。
某些式I化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E异构体和Z异构体)，应当理解到本发明包括所有这样的光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明也涉及式I化合物的任何和所有互变异构体。
本发明还涉及式I化合物的水合物和溶剂合物形式。
药物组合物
根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的式I化合物或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
所述组合物可以为适合于口服给药的形式，例如片剂、丸剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂；适合于胃肠外注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的形式，例如无菌溶液、混悬液或乳剂；适合于局部给药的形式，例如软膏剂、贴剂或乳膏剂；或者适合于直肠给药的形式，例如栓剂。
一般而言，可以按照常规方法，使用一种或多种常规赋形剂、药学可接受的稀释剂和/或惰性载体，制备上述组合物。
式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)时的合适日剂量在经口服给药时约为0.01-250mg/kg体重，在胃肠外给药时约为0.001-250mg/kg体重。
所述活性成分的常规日剂量在宽范围内变动并且取决于相对适应症、待治疗的疾病严重度、给药途径、患者的年龄、体重和性别以及具体使用的化合物等各种因素，并且可以由主治医师确定。
医药用途
已经发现本发明的化合物对个体的代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型表现出极高的效力和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性活化相关的状况，用于抑制由mGluR5的兴奋性活化引起的神经元损伤。所述化合物可用于在哺乳动物(包括人)体内对mGluR5产生抑制作用。
包括mGluR5的mGluR I类受体在中枢神经***和周围神经***及其它组织中高水平表达。因此，预期本发明的化合物非常适合治疗mGluR5介导的疾病，例如急性和慢性神经障碍和精神障碍、肠胃疾病以及慢性和急性疼痛疾病。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于医疗。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于治疗mGluR5介导的疾病。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于治疗阿尔茨海默病老年性痴呆、AIDS诱发的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神***症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、眼科疾病(例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼)、听神经病(例如耳鸣)、化疗诱发的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆性X、孤独症、精神迟缓、精神***症和唐氏综合征。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于治疗与偏头痛相关的疼痛、炎症性疼痛、神经病性疼痛(例如糖尿病性神经病)、关节炎和类风湿病、腰背疼、术后疼痛和与各种病症相关的疼痛，包括心绞痛、肾绞痛或胆绞痛、痛经、偏头痛和痛风。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗中风、头部创伤、缺氧性损伤和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫。
本发明涉及如上定义的式I化合物在制备用于治疗mGluR I类受体介导的疾病和任何上面所列出的疾病的药物中的用途。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物在治疗肠胃疾病中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物在制备用于抑制短暂性食道下端***松弛、用于治疗GERD、用于预防G.I.反流、用于治疗反胃、治疗哮喘、治疗喉炎、治疗肺病和调节发育停滞的的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗或预防机能性肠胃疾病如机能性消化不良(FD)的药物中的用途。本发明的另一个方面是式I化合物在制备用于治疗或预防过敏性肠综合征(IBS)如便秘主导的IBS、腹泻主导的IBS或交替性肠运动主导的IBS的药物中的用途。
6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环；
R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4；
p选自0、1、2、3或4；和
其盐或水合物。
在本发明的再一方面，提供包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供包含式I化合物的药物组合物，所述药物组合物用于治疗mGluR5受体介导的疾病，和用于治疗神经障碍、精神障碍、肠胃疾病和疼痛疾病。
在本发明的再另一方面，提供用于医疗的式I化合物，特别是用于治疗mGluR5受体介导的疾病，和用于治疗神经障碍、精神障碍、肠胃疾病和疼痛疾病。
本发明的另一方面是式I的化合物在制备用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关状况，以及治疗由于抑制过量食物摄取的进食障碍和产生的肥胖症还有与其相关的并发症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了式I化合物及其制备中采用的中间体的制备方法。
本发明的这些方面和其它方面在下文有更加详细的描述。
本发明也提供治疗患有mGluR5受体介导的疾病和任何上面所列出的疾病的患者或处于所述状况的危险的患者的所述疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如上定义的式I化合物。
对于医疗或预防性治疗具体疾病所需剂量必需根据治疗主体、给药途径和治疗疾病的严重度而变化。
在本说明书的上下文中，术语“医疗”和“治疗”包括预防或防止，除非有特殊适应征与之相矛盾。术语“治疗的”和“治疗性”也应具有相同解释。
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是指通过任何手段部分或完全阻断导致产生响应配体的转导途径的化合物。
除非另有说明，术语“障碍”是指与代谢型谷氨酸受体活性相关的任何状况和疾病。
非医药用途
式I化合物或其盐或水合物除了用作治疗药物外，还可用作体外和体内试验***的开发和标准化的药理学工具，用以评价mGluR相关活性抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药研究的一部分。
制备方法
本发明的另一方面提供式I化合物或其盐或水合物的制备方法。制备本发明中化合物的方法在此得以描述。
在这类方法的以下通篇描述中，应当理解，适当的时候，可以在各种反应物和中间体上添加合适的保护基，随后再除去所添加的保护基，以有机合成领域技术人员容易理解的方式。这类保护基的常规使用方法及合适保护基的实例描述于例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。也应当理解到，基团或取代基通过化学操作成为另一基团或取代基的转化可在朝着终产物的合成途径上的任何中间体或终产物上进行，其中可能的转化类型仅由在该阶段的分子携带的其它官能性与在转化中采用的条件或反应剂的固有不相容性限制。有机合成领域的技术人员容易认识到这种固有的不相容性，也容易认识到通过以合适的顺序执行合适的转化和合成步骤来避免这种固有的不相容性的方法。以下给出转化的实例，且应当理解到所述转化并非仅局限于举例说明的转化的一般基团或取代基。在″Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations″R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。中给出了其它合适转化的参考说明。其它合适的反应的参考说明记载于有机化学教科书中，例如″Advanced Organic Chemistry″，March，第4版.McGraw Hill(1992)或者″Organic Synthesis″，Smith，McGraw Hill，(1994)。纯化中间体和终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的直接和反相色谱法，重结晶、蒸馏、和液-液或固-液萃取，这是本领域技术人员容易理解的。除非进行不同限定，取代基和基团的定义如式I。除非另行说明，术语“室温”和“环境温度”指16-25℃之间的温度。
术语“回流”，除非另行指出，应当指关于所用溶剂的处于所述溶剂沸点或沸点以上的温度。
缩写
aq.  含水的
atm  大气压
BINAP  2，2′双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
Boc，BOC  叔丁氧基羰基
CDIN，N′-羰基二咪唑
dba  二亚苄基丙酮
DCC  N，N-二环己基碳二亚氨
DCM  二氯甲烷
DEA  N，N-二异丙基乙基胺
DIBAL-H  二异丁基氢化铝
DICN，N′-二异丙基碳二亚氨
DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF  二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
DPPF  1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EA或EtOAc  乙酸乙酯
EDC，EDCl  N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚氨盐酸盐
Et  乙基
Et2O  二***
EtI  碘乙烷
EtOH  乙醇
Et3N  三乙胺
Fmoc，FMOC  9-芴基甲氧基羰基
h  小时
HBTU  六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
HetAr  杂芳基
HOBt  N-羟基苯并***
HPLC  高效液相色谱
LCMS  HPLC质谱
MCPBAm-氯苯甲酸
Me  甲基
MeCN  乙腈
MeI  碘甲烷
MeMgCl  甲基氯化镁
MeOH  甲醇
min  分钟
NaOAc  乙酸钠
nBu  正丁基
nBuLi，n-BuLi  1-丁基锂
NCS  N-氯代琥珀酰亚氨
NMR  核磁共振
o.n.  过夜
OAc  乙酸酯
OMs  甲磺酸酯或甲烷磺酸酯
Ots  甲基苯磺酸酯，甲苯磺酸酯或4-甲基苯磺酸酯
PPTS  对甲苯磺酸吡啶
pTsOH  对甲苯磺酸
RT，rt，r.t.  室温
sat.  饱和
SPE  固相萃取(通常含硅胶)
TBAF  氟化四丁基铵
tBu，t-Bu  叔丁基
tBuOH，t-BuOH  叔丁醇
TEA  三乙胺
THF  四氢呋喃
中间体的制备
以下给出的合成路径中提供的中间体适用于式I化合物的进一步制备。其它起始原料可商购或可通过文献中记载的方法制备。下述的合成途径是可以采用的制备非限制性实施例。本领域技术人员将认识到可以采用其它途径。
异唑的合成
                      方案1
其中X5如式I的定义的式vi的醛可用于制备异唑。其中X5是O、S、C、N-R2和N-G2(G2是正交于G1的保护基团)的式ii的可商购酸衍生物可采用本领域公知的方法进行N-保护以产生式iii的化合物，其中G1是保护基团如Boc或Fmoc。式iii的化合物中的酸部分可转化为式iv的烷基酯，例如甲酯或乙酯，其可转化为式vi的醛，通过在例如-78℃的低温于例如甲苯的溶剂中采用温和的还原剂如DIBAL-H。更高温度或更强的还原剂可导致式v的伯醇形成(完全形成式v的伯醇或形成与式vi的醛的混合物)。通过本领域公知的工序，其它官能团如式v的化合物中的伯醇，式vii化合物中的腈和式viii化合物中的Weinreb酰胺部分可转化为式vi的醛。此外，通过本领域公知的方法，如将酸转变为伯酰胺，随后脱氢成为腈，式ii的酸可转变为式vii的腈。
通过在0℃-室温的温度下，在例如吡啶的溶剂中，通过羟基胺的处理，式vi的醛可转变为式ix的肟。式x的异肟的制备可通过采用反应剂如N-氯代琥珀酰亚氨(NCS)氯化式ix的肟，随后用适当R-取代的乙炔(其中R可以是(R1)m-P或随后可转变为(R1)m-P的封闭基团)进行1，3-偶极环化加成(Steven，R.V.等J.Am.Chem.Soc.1986，108，1039)。该异唑中间体x随后可通过标准方法进行脱保护以得到xi。
                        方案2
其中R为封闭基团的式x的异唑可通过这种方式制备，并且封闭基团在异唑环形成之后转化为(R1)m-P。例如，采用三烷基甲锡烷基乙炔将导致三烷基甲锡烷基异唑，其可进行例如Stille型交联反应以通过交联到合适的芳基卤而引入芳基取代基。
[1，2，4]-二唑的合成
Figure A20058000433900322
                        方案3
式iii的羧酸可用于式xii相应的3-R取代的[1，2，4]-二唑制备，通过酸部分的活化，合适的R-取代的羟基脒加成以形成酯，随后通过环化成二唑。[参见Tetrahedron Lett.，2001，42，1495-98，Tetrahedron Lett.，2001，42，1441-43，和Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1869-74]。通过氯甲酸烷基酯例如氯甲酸异丁酯，在例如THF的合适溶剂中的碱(例如三乙胺)的存在下，酸可活化为混合酸酐。备选的，可采用其它活化酸的公知方法，包括酸的原位活化，采用反应剂如EDCl、DCC、DIC或HBTU，存在或不存在共反应剂例如HOBt或DMAP，在合适的溶剂如DMF、DCM、THF或MeCN中，于-20-100℃的温度下。环化作用可通过在例如吡啶或DMF的溶剂中加热，在微波辐射下或通过采用例如TBAF的催化剂而实现。R-取代的羟基脒可由腈获得，通过在室温和100℃之间的温度下，在例如乙醇或甲醇等的溶剂中，在例如NaOH，NaHCO3或Na2CO3的碱的存在下，通过盐酸羟基胺的加成以产生游离羟基胺。
Figure A20058000433900331
                      方案4
其中X是N-G2的式ii的化合物提供了获得式I的游离NH化合物的便利方法。例如，其中X是N-Boc的可商购式iia的ble酸衍生物可以由例如Fmoc的保护基团G1进行正交N-保护。所得中间体iiia可采用上述方法转化为相应的[1，2，4]-二唑。当Fmoc用作保护基团之一时，涉及到碱的[1，2，4]-二唑成环方法，例如在三乙胺存在下用氯甲酸酯活化或吡啶中的闭环，会发生保护基团的去除，直接得到xiiia而勿需分离2-(3-R-[1，2，4]二唑-5-基)-哌嗪中间体。
Figure A20058000433900332
                      方案5
式xiib的5-R取代的[1，2，4]-二唑可由式vii的腈制备，通过有效地置换结合到[1，2，4]-二唑的取代基。如上所述式vii的腈与羟基胺反应提供中间体羟基脒，且可被转变为式xiib的[1，2，4]-二唑，采用上述用于式iii化合物转变为式xii化合物的方法，使用含有R基团的酰化剂。
四唑的合成
Figure A20058000433900341
                        方案6
式vii的腈可用于制备式相应的xviii四唑，由例如NaN3、LiN3、三烷基叠氮化锡或叠氮基三甲基硅烷的叠氮化物处理，优选通过例如二丁基氧化锡或ZnBr2催化剂，在例如DMF、水或甲苯的溶剂中，在80-200℃的温度，通过常规的加热或微波辐射[参见J.Org.Chem.2001，7945-7950；J.Org.Chem.2000，7984-7989或J.Org.Chem.1993，4139-4141]。
在文献中已报道了采用多种偶联配偶子的5-取代四唑N2-芳基化。其中R是芳基的式xviii化合物的制备可采用例如式xv的硼酸[通过B(OH)2部分]，或相应的式xvii的碘盐[通过I+-Ar部分]，或相应的二乙酸三芳基铋[通过Bi(OAc)2Ar2部分]，作为过渡金属介导的芳基化试剂[参见Tetrahedron Lett.2002，6221-6223；Tetrahedron Lett.1998，2941-2944；Tetrahedron Lett.1999，2747-2748]。通过硼酸，化学计量比的乙酸Cu(II)和吡啶用于例如二氯甲烷、DMF、二烷或THF的溶剂中，温度为室温至100℃。通过碘盐，催化量的Pd(II)-化合物如Pd(dba)2或Pd(OAc)2，连同催化量的Cu(II)-羧化物，例如Cu(II)-苯基环丙基羧化物，和二齿配体如BINAP或DPPF用于例如t-BuOH的溶剂中，温度为50-100℃。通过二乙酸三芳基铋，可采用催化量的乙酸铜(II)，在例如THF的合适溶剂中N，N，N′，N′-四甲基胍的存在下，在40-60℃的温度加热。式xvi的碘盐可由例如由高价碘取代的芳烃(例如羟基(甲苯磺酰基氧基)碘苯或PhI(OAc)2x2TfOH)在二氯甲烷等中处理各硼酸而获得[参见Tetrahedron Lett.2000，5393-5396]。二乙酸三芳基铋的制备可来自在合适的溶剂如回流THF中的芳基溴化镁和三氯化二铋反应产生三芳基铋烷，其随后通过氧化剂例如乙酸中的过硼酸钠被氧化成二乙酸盐[Synth.Commun.1996，4569-75]。
[1，2，3]***的合成
Figure A20058000433900351
                      方案7
式xix的酮醛来自式ii的化合物经由酸部分的活化，与重氮甲烷反应形成中间体α-二重氮酮，且用酸例如乙酸进行捕获以形成α-乙酰化酮中间体，其可通过水解和氧化转变为式xix的化合物。[参见Bioorg.Med.Chem.2002，10，2199-2206]。式xix的酮醛将在乙酸和水中于-20至120℃的温度下与芳基肼反应形成式xx的双腙，其可在例如二烷或THF的含水混合物中的硫酸铜(II)的存在下，在-20至120℃进行环化以形成式xxi的[1，2，3]***。[参见J.Med.Chem.1978，21，1254-60和J.Org Chem.1948，13，807-14]。式xxi的化合物可按照上述进行脱保护以产生式xxii的仲胺。
合成Q环：氨基-***
Figure A20058000433900361
                       方案8
式xi，xiii，xviii和xxii的脱保护胺可顺序进行硫脲形成、甲基化和***形成以得到式I的化合物，其中Q环是结合到刚刚脱保护的仲胺的***。式xxiv的硫脲可由公知方法获得，采用例如异硫氰酸酯即R2SCN或1，1-硫羰基-二咪唑，在R2NH2的存在下，在例如甲醇、乙醇等的溶剂中，在室温和100℃之间的温度下，优选在60℃执行。硫脲中间体的烷基化可采用例如碘甲烷或碘乙烷的烷基化试剂，在例如DMF、丙酮、CH2Cl2溶剂中，于室温或高温下进行以产生式xxv的异硫脲。当采用碘烷时，产物可分离为氢碘化物盐[参见Synth.Commun.1998，28，741-746]。式xxv的化合物可与酰基肼或肼反应，随后通过酰基化试剂形成中间体，该中间体通过在例如吡啶或DMF的合适溶剂中于50-200℃加热可环化为式xxvi的3-氨基***。
其它官能团转化
                         方案9
应当理解当式I化合物或任何前体中存在额外官能团时，在没有其它不相容的反应位点时通过本领域公知的方法这些官能团可用于引入其它取代基或官能团。例如，在上述从正交保护的二胺xiiia获得的式xxvii的化合物中，通过脱保护G2获得的仲胺可进行烷基化或还原性氨基化以产生式xix的叔胺。此外，并未在方案中明确画出的其它取代基可如所述那样存在于式I中，只要所述取代基不引起对上述反应的干扰。
本发明还涉及以下化合物，其可用作制备式I化合物的中间体：
4-二甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯
4-二甲基氨基甲基-苯甲酸酰肼
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酸酰肼
4-二氟甲氧基-苯甲酸酰肼
三-(3-氯-苯基)-铋烷
二乙酸三-(3-氯-苯基)-铋烷
2-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯
哌嗪-1，2，4-三羧酸4-叔丁酯1-(9H-芴-9-基甲基)酯
2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯3-甲酯
3-甲酰基-吗啉-4-羧酸叔丁酯
2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
2-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
2-(羟基亚氨基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
3-(羟基亚氨基-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉
2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲酰胺
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲酰胺
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲酰胺
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基硫代氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲酰胺
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-甲基吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(甲基亚氨基-甲硫基-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯
实施例
本发明将通过以下实施例进行阐述。
通用方法
所有原料都是可商购的或者在文献中已有描述。1H和13C NMR谱或者在Bruker 300、Bruker DPX400或者Varian+400分光计上分别对于1H NMR在300、400和400MHz操作，使用TMS或残留溶剂信号作为标准，在作为溶剂的氘化氯仿中，除非另行说明。所有报道的化学位移都是以δ尺度的ppm，并且记录中出现了信号的良好***(s：单峰，br s：宽单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
在线液相色谱法分离分析之后进行质谱检测，在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极杆质谱仪组成的Waters LCMS上记录。质谱仪配备有按正离子或负离子模式操作的电喷雾离子源。离子喷雾电压为±3kV，质谱仪在m/z 100-700范围内扫描，扫描时间为0.8秒。采用的柱子为X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm；采用线性梯度，在10mM乙酸铵(aq.)或0.1％TFA(aq.)中5％至100％的乙腈。
制备型反相色谱在配置二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC上进行。采用的柱子为XTerra MS C8，19×300mm，7mm。
使用TC Research 7924T chromatotron，在包有硅胶/石膏(Merck，60 PF-254和硫酸钙)的旋转玻璃板上通过chromatotron进行纯化，玻璃板涂层厚1，2或4mm。产物纯化的进行也可使用硅胶填充的玻璃柱或预填充了硅胶的塑料SPE管中的快速色谱分离。
微波加热在产生2450MHz连续辐射的Smith Synthesizer Single型微波室(Personal Chemistry AB，Uppsala，瑞典)中进行。
实施例1
4-二甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯
4-二甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯(4.58g，20mmol)与45％二甲胺(5.57mL，2.5mmol)在THF(50mL)中于室温混合30min。混合物真空浓缩，残余物用水稀释并用醚萃取。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩得到作为浅黄色油的标题化合物(4.0g)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.01(d，2H)，7.40(d，2H)，3.92(s，3H)，3.48(s，2H)和2.26(s，6H)。
实施例2
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯
4-羟基-苯甲酸乙酯(16.6g，0.1mol)与(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(40g，0.28mol)和K2CO3(100g，0.724mol)在DMF中混合。混合物被加热到150℃持续4h，随后倾入冰水且该产物被萃取入乙酸乙酯。用盐水冲洗乙酸乙酯层，产物用1N HCl(130mL)酸化并丢弃乙酸乙酯层。酸化的含水层用乙酸乙酯冲洗，随后用2M碳酸钠(100mL)碱化，产物再次萃取入乙酸乙酯。该有机层用盐水冲洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到作为粘性浅黄-棕色油的标题化合物(12.6g，53％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.01(d，2H)，6.95(d，2H)，4.36(q，2H)，4.13(t，2H)，2.76(t，2H)，2.36(s，6H)和1.39(t，3H)。
实施例3
4-二甲基氨基甲基-苯甲酸酰肼
4-二甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯(4.0g，20mmol)与水合肼(9.7ml，200mmol)在甲醇中于80℃混合过夜。混合物真空浓缩且残余物用醚研制得到白色固体的标题化合物(3.37g，84.2％)。
1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：9.75(w，1H)，7.76(d，2H)，7.35(d，2H)，4.50(w，2H)，3.41(s，2H)和2.13(s，6H)。
实施例4
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酸酰肼
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(12.6g，53mmol)与氢化肼(26.5g，0.5mol)在乙醇中于100℃在密封烧瓶内混合过夜。混合物被浓缩并用醚研制得到浅黄色固体的标题化合物(9.83g，82.9％)。
1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：9.62(s，1H)，7.77(d，2H)，6.97(d，2H)，4.45(b，2H)，4.08(t，2H)，2.61(t，2H)和2.20(s，6H)。
实施例5
4-二氟甲氧基-苯甲酸酰肼
在室温下，HOBt(2.2g，15.9mmol)和EDCL(3.1g，15.9mmol)被加入乙腈(25mL)中的4-二氟甲氧基-苯甲酸(2.5g，13.3mmol)。2小时之后，于0℃滴加一水合肼(0.493mL，10.2mmol)和环己烷(0.33mL)在乙腈(5.0mL)中的溶液。室温搅拌2小时之后，真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠冲洗(4次)，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(2.12g，79％，白色固体)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.80(bs，1H)，7.88(m，2H)，7.34(t，1H)，7.23(m，2H)，4.50(bs，2H)。
实施例6
四氟硼酸双-(3-氯-苯基)-碘
双(乙酰氧基)(3-氯苯基)-λ-3-碘烷根据文献[Kazmierczak，P.；Skulski，L.，Synthesis 1998，12，1721-1723]制备。向在0℃的二氯甲烷(50mL)中3-氯苯基硼酸0.821g(5.25mmol)和BF3·Et2O(0.78g，5.5mmol)的搅拌混合物中，于氩气下加入双(乙酰氧基)(3-氯苯基)-λ-3-碘烷(1.78g，5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应混合物在0℃搅拌1.5小时。加入饱和NH4BF4(10.5g，100mol)水溶液，反应混合物搅拌1小时，倾入水中并用二氯甲烷萃取。有机层浓缩得到固体残余物，其由二***研制得到标题化合物(灰白色固体，1.70g，78％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.02(m，4H)，7.58(dm，2H)，7.4(t，2H)。
实施例7
2-苯基环丙烷羧酸铜(II)
于水(10mL)中的氢氧化钠(0.81g，20.25mmol)被加入2-苯基环丙烷羧酸酯(32.4g，20mmol)，搅拌混合物直到固体完全溶解。滴加硫酸铜(II)(2.44g，10mmol)的水溶液。混合物搅拌2h，过滤收集浅蓝色沉淀，真空干燥，并且勿需进一步纯化即可使用。
实施例8
2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(8.3g，38.2mmol)加入哌啶甲醇(4.0g，37.4mmol)的CH2Cl2(50mL)搅拌溶液，并加入1N NaOH(50mL，50mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释，分离水相。用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到粗产物，用己烷研制粗产物得到白色固体的标题化合物(4.8g，64％)。
实施例9
吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(3.33g，15.3mmol)加入0℃的吗啉-3-羧酸(1.7g，10.2mmol)，在丙酮(5mL)中的碳酸钾(7.04g，51mmol)和水(10mL)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌24h。用水(50mL)稀释并用二***(2×50mL)萃取。水相用盐酸(2M水溶液，100mL)处理，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以分离出白色固体的所需产物(1.98g，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.46(m，2H)，3.80(m，3H)，3.53(m，1H)，3.31(m，1H)，1.48(d，9H)。
实施例10
哌嗪-1，2，4-三羧酸4-叔丁酯1-(9H-芴-9-基甲基)酯
将氯甲酸9-芴甲酯(2.72g，10.5mmol)的1，4-二烷(19mL)溶液滴加到哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯(2.20g，9.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.2mL，23.9mmol)的冰浴水(9.5mL)溶液。于室温搅拌过夜之后，反应混合物用水稀释并用氯仿萃取(4次)。有机层用饱和碳酸氢钠和水冲洗，随后用1N HCl和水冲洗，通过无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到哌嗪-1，2，4-三羧酸4-叔丁酯1-(9H-芴-9-基甲基)酯(4.3g)。
实施例11
2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于-78℃将DMSO(7.14mL，98mmol)滴加到草酰氯(30mL，在CH2Cl2中2M，60mmol)的CH2Cl2(60mL)搅拌溶液中。5分钟之后，加入2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的CH2Cl2(25mL)溶液，并且反应混合物于-78℃搅拌0.5小时，此后加入Et3N(25mL，181mmol)并且混合物缓慢搅拌温热到室温。随后混合物倾入水(100mL)并分离有机层。有机萃取物随后用NaHCO3(饱和)冲洗。水相由二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法得到作为黄色油的标题产物(3.27g，73％)。
实施例12
吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯3-甲酯
将碘烷(0.32mL，5.19mmol)加入吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯(1g，4.32mmol)和碳酸钾的DMF(15mL)溶液。所得混合物在室温搅拌4h，用二***(100mL)稀释，并用水(3×100mL)和盐水(100mL)顺序冲洗。有机相被干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩以分离出清澈油的所需化合物(0.99g，94％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.40(m，2H)，3.75(m，6H)，3.39(m，2H)，1.46(d，9H)。
实施例13
3-甲酰基-吗啉-4-羧酸叔丁酯
于-78℃将二异丁基氢化铝(甲苯中1M)滴加到吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯3-甲酯(992mg，4.05mmol)的甲苯(10mL)溶液，且在-78℃搅拌1h。通过于80℃缓慢搅拌加入硫酸钠十水合物(0.6g)40分钟而猝灭反应。热通过硅藻土垫(使用乙酸乙酯)的同时过滤混合物。滤液真空浓缩，色谱法(硅胶，己烷中8％丙酮)得到白色固体的标题产物(539mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.68(s，1H)，4.45(m，2H)，3.86(m，2H)，3.70(dd，1H)，3.51(m，1H)，3.23(m，1H)，1.48(m，9H)。
实施例14
a)2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将哌啶-1，2-二羧酸-1-叔丁酯(12.8g，55.6mmol)和THF(170mL)加入装有搅拌棒的500mL圆底烧瓶。溶液冷却到-20℃，加入三乙胺(10.1mL，72.3mmol)，随后加入氯甲酸乙酯(5.32mL，55.6mmol)。所得白色沉淀在10℃搅拌1h。氨水(22.6mL，1168mmol)被加入上述反应混合物并且在室温搅拌清澈的反应混合物过夜。反应混合物真空浓缩并且分离的残余物在乙酸乙酯(300mL)中溶解。有机相顺序地用水(300mL)和盐水(200mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以分离出清澈胶质。用己烷研制该胶质以分离白色固体的氨基甲酸酯(9.4g，74％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：6.03(bs，1H)，5.55(bs，1H)，4.77(bs，1H)，4.05(bs，1H)，2.81(t，1H)，2.27(bs，1H)，1.47(m，14H)。
将乙腈(220mL)和DMF(3.82mL，49.4mmol)加入装有搅拌棒的500mL圆底烧瓶。冷却混合物到-5℃并向其中加入草酰氯(24.7mL，49.4mmol，2M二氯甲烷)。所得混合物搅拌15min。随后加入2-氨基甲酰-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.4g，41.2mmol)的乙腈(50mL)溶液和吡啶(8.3mL，103mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩并且残余物在乙酸乙酯(300mL)中溶解。有机相顺序地用水(300mL)和盐水(200mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以分离出黄色固体的标题化合物(8.44g，97％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.23(bs，1H)，4.03(bs，1H)，2.93(t，1H)，1.75(m，5H)，1.46(m，10H)。
b)3-氰基吗啉-4-羧酸叔丁酯
将三乙胺(1.808mL，12.97mmol)和氯甲酸乙酯(0.909mL，9.514mmol)加入吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯(2.00g，8.65mmol)的THF(25mL)冷却(0℃)溶液。反应温热到室温并搅拌2h，随后冷却到0℃且加入氢氧化铵(4mL)。所得混合物温热到室温并再搅拌1h。真空除去溶剂，通过二氯甲烷将产物从水相萃取。合并的有机物被干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到3-氨基甲酰-吗啉-4-羧酸叔丁酯(灰白色固体，1.37g，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，9H)；3.19(m，1H)；3.52(m，2H)；3.88(m，2H)；4.50(d，J＝11.4，1H)；5.81(s宽峰，1H)；6.05(s宽峰，1H)。
将草酰氯(3.87mL，在DCM中2M，7.73mmol)加入二甲基甲酰胺(0.598mL，7.73mmol)的乙腈(15mL)冷却(0℃)溶液。溶液在0℃搅拌20min。将乙腈(6mL)中的3-氨基甲酰-吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.37g，5.95mmol)溶液和吡啶(0.481mL，5.95mmol)加入第一溶液。混合物温热到室温并搅拌30min。真空除去溶剂，所得残余物溶解于二氯甲烷并用水冲洗。用二氯甲烷再次萃取水相。合并的有机物被干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以得到标题化合物(灰白色晶体，1.24g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，9H)；3.26(m，1H)；3.55(td，J＝11.8Hz，2.7Hz，1H)；3.41(dd，J＝11.8Hz，3.3Hz，1H)；3.83(m，1H)；3.98(d，J＝11.4Hz，1H)；4.08(d，J＝12Hz，1H)；5.32(m，1H)。
实施例15
a)2-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
2-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.10g，10mmol)与叠氮化钠(0.715g，11mmol)和氯化铵(0.588g，11mmol)在DMF(7.5mL)中混合并在100℃加热过夜。用水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层用水冲洗3次，随后用盐水冲洗，干燥并浓缩得到标题化合物(白色固体，2.34g，92.5％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.7(m，1H)，4.02(m，1H)，2.93(m，1H)，2.35(m，1H)，2.07(m，1H)，1.74(m，3H)，1.49(m+s，11H)。
以下化合物以相同方式制备：
b)3-(2H-四唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
3-氰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.74g，12.9mmol)与叠氮化钠(0.923g，14.2mmol)和氯化铵(0.759g，14.2mmol)在DMF(8mL)混合并在100℃加热6h并在室温搅拌过夜。用水猝灭反应混合物，酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水冲洗3次，随后用盐水冲洗，干燥并浓缩得到标题化合物(白色固体，2.64g，80.7％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.5(br s，1H)，4.45(d，1H)，3.8-3.98(m，3H)，3.62(t，1H)，3.3(br s，1H)，1.46(s，9H)。
实施例16
2-(羟基亚氨基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃，将吡啶(1.3mL)中的2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.7mmol)加入盐酸羟胺(407mg，5.9mmol)的吡啶(5.0mL)溶液，混合物在室温搅拌12h。混合物用水(50mL)稀释，二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以分离亮黄色油的所需化合物(1.0g)。
实施例17
3-(羟基亚氨基-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃，将吡啶(1.3mL)中的3-甲酰基-吗啉-1-羧酸叔丁酯(539mg，2.50mmol)加入盐酸羟胺(217mg，3.13mmol)的吡啶(2.5mL)溶液，混合物温热到室温并搅拌12h，用水(50mL)稀释，二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以分离亮黄色油的所需化合物(578mg)。
实施例18
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在40℃，将DMF(6mL)中N-氯代琥珀酰亚氨(643mg，4.82)加入二甲基甲酰胺(10mL)中的2-(羟基亚氨基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.38mmol)。混合物在40℃搅拌1.5h，冷却到室温，用二***(75mL)稀释，并顺序地用水(3×100mL)和盐水(100mL)冲洗。有机相被干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以得到黄色油的中间体。
二氯甲烷(5mL)中的中间体在0℃被加入3-氯-1-乙炔苯(1.24mL，10mmol)和三乙胺(1.05mL，7.54mmol)和二氯甲烷(5mL)，并且该混合物在室温搅拌12h并真空浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯(75mL)，并顺序地用水(3×50mL)和盐水(50mL)冲洗。有机相被干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，二氯甲烷中2％乙酸乙酯)得到黄色固体的标题化合物(236mg)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.75(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.40(m，2H)，6.37(s，1H)，5.48(br，1H)，4.08(m，1H)，2.83(m，1H)，2.35(m，1H)，2.00-1.53(m，5H)，1.52(s，9H)。
实施例19
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
在40℃，将N-氯代琥珀酰亚氨的二甲基甲酰胺(6mL)溶液加入3-(羟基亚氨基-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(578mg，2.51mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液，混合物在40℃搅拌1.5h。反应混合物冷却到室温，用二***(75mL)稀释，并顺序地用水(3×100mL)和盐水(100mL)冲洗。有机相被干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以分离清澈油的中间体。
二氯甲烷(5mL)中的中间体在0℃被加入3-氯-1-乙炔苯(1.24mL，10mmol)，三乙胺(1.05mL，7.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并且该混合物在室温搅拌12h。反应混合物真空浓缩，溶解于乙酸乙酯(75mL)，并顺序地用水(3×50mL)和盐水(50mL)冲洗。有机相被干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，二氯甲烷中2％乙酸乙酯)得到黄色固体的标题化合物(236mg)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.76(bs，1H)，7.67(m，1H)，7.43(m，2H)，6.51(s，1H)，5.24(m，1H)，4.39(d，1H)，3.88(m，3H)，3.60(dt，1H)，3.24(m，1H)，1.52(s，9H)。
实施例20
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃将氯甲酸异丁酯(0.42mL，3.24mmol)加入吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯(500mg，2.16mmol)和三乙胺(0.805mL，5.79mmol)的THF(15mL)溶液。混合物温热到室温持续2小时。加入3-氯-N-羟基-苄脒(368mg，2.16mmol)并且混合物在室温搅拌过夜，随后冷却并用乙酸乙酯(350mL)稀释。有机层用水(2×30mL)和盐水(30mL)冲洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，己烷中30-40％乙酸乙酯)得到酯(755mg，91％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.73(s，1H)，7.60(d，1H)，7.47(d，1H)，7.38(dd，1H)，5.25(d，2H)，4.4-4.8(m，2H)，4.1-3.2(m，5H)，1.50(s，9H)。
该酯的DMF溶液在127℃加热2小时。产物萃取入乙酸乙酯(100mL)并且有机相用水(3×20mL)和盐水(20mL)冲洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。以定量收率获得标题化合物(783mg)。
1H NMR(CDCl3)：8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.46(m，2H)，4.50(s，1H)，4.2-3.2(m，6H)，1.49(s，9H)。
实施例21
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在DMF(25mL)中的哌嗪-1，2，4-三羧酸4-叔丁酯1-(9H-芴-9-基甲基)酯(4.3g，9.6mmol)，3-氯-N-羟基-苄脒(1.8g，10.5mmol)，HOBt(1.4g，10.5mmol)和EDCL(2.0g，10.5mmol)于室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)，饱和碳酸氢钠和盐水冲洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物溶解于DMF(20mL)且随后在135℃加热2小时。冷却之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水冲洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，己烷至1∶1己烷∶二氯甲烷至1∶3∶4乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷至3∶1∶4乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷)得到标题化合物(1.35g，39％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.12(m，1H)，8.00(m，1H)，7.47(m，2H)，4.21(m，2H)，3.81(m，1H)，3.25(m，2H)，2.81(m，2H)，2.38(bs，1H)，1.50(bs，9H)。
实施例22
a)2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
2-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(253mg，1mmol)，叔丁醇钠(96mg，1mmol)，rac-BINAP(24.9mg，0.04mmol)，Pd2(dba)3(10.4mg，0.01mmol)，2-苯基环丙烷羧酸铜(II)(7.72mg，0.02mmol)和四氟硼酸双-(3-氯-苯基)-碘(436.8mg，1mmol)的混合物在氩气下于叔丁醇(20mL)中回流2小时。真空除去溶剂之后，色谱法(己烷中5％乙酸乙酯)得到标题化合物(浅黄色粘性油，237.8mg，65.3％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.14(d，1H)，8.03(dm，1H)，7.46(m，2H)，5.75(br s，1H)，4.1(m，1H)，3.05(m，1H)，2.43(d，1H)，1.99(tm，1H)，1.7(t，2H)，1.53(m+s，11H)。
以下化合物采用相同方式制备：
b)3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
3-(2H-四唑-5-基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(701mg，2.74mmol)，叔丁醇钠(264mg，2.74mmol)，rac-BINAP(68.5mg，0.11mmol)，Pd2(dba)3(28.4mg，0.0274mmol)，(1R，2R)-2-苯基环丙烷羧酸铜(II)(21.2mg，0.059mmol)和四氟硼酸双-(3-氯-苯基)-碘(1200mg，2.74mmol)的混合物在氩气下于叔丁醇(40mL)中回流2小时。真空除去溶剂之后，色谱法(己烷中5-20％乙酸乙酯)得到标题化合物(无色粘性油，840mg，83.7％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.14(s，1H)，8.03(dm，1H)，7.48(m，2H)，5.40(br s，1H)，4.56(d，1H)，3.94(dd，1H)，3.90(m，2H)，3.62(td，1H)，3.47(br s，1H)。
实施例23
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶
将三氟乙酸(5mL)加入二氯甲烷(5mL)中的2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.38mmol)，并且混合物在室温搅拌1h，浓缩至干，残余物溶解于氢氧化钠(1N水溶液，30mL)。用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到亮黄色油的标题化合物(292mg，81％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.75(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.41(m，2H)，6.60(s，1H)，3.94(dd，1H)，3.17(m，1H)，2.83(m，1H)，2.35(m，1H)，2.00-1.53(m，6H)。
实施例24
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉
将三氟乙酸(2mL)加入二氯甲烷(2mL)中的3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯(236mg，0.65mmol)。混合物在室温搅拌1h，浓缩至干，残余物溶解于氢氧化钠(1N水溶液，30mL)。用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到亮黄色油的标题化合物(171mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.62(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，4.18(dd，1H)，4.00(dd，1H)，3.87(dt，1H)，3.62(m，2H)，3.03(m，2H)，2.10(bs，1H)。
实施例25
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯(783mg，2.19mmol)溶液溶解于最少量的二氯甲烷，且随后在冰浴中冷却至0℃。将1∶1的三氟乙酸∶二氯甲烷(10mL)溶液加入并且混合物在0℃搅拌15分钟，且混合物温热到RT持续45分钟。加入冰冷水(20mL)并且用饱和碳酸氢钠中和混合物。产物被萃取入二氯甲烷(2×25mL)并且用盐水(2×25mL)冲洗，由无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶)得到标题化合物(429mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.11(s，1H)，8.00(d，1H)，7.47(m，2H)，3.6-4.4(m，6H)，3.0-3.3(m，2H)。
实施例26
a)2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(237mg，0.651mmol)与三氟乙酸(0.85mL)和二氯甲烷(0.85mL)在0℃混合0.5小时。混合物倾入饱和碳酸钠并且用二氯甲烷萃取。色谱法(己烷中20-100％乙酸乙酯)得到2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶(白色固体，113mg，65.8％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.16(s，1H)，8.03(dm，1H)，7.46(m，2H)，4.17(dm，1H)，3.21(dm，1H)，2.84(tm，1H)，2.18(dm，1H)，2.15(m，1H)，1.94(m，1H)，1.8(m，1H)，1.68(m，1H)，1.59(m，2H)。
以下化合物采用相同的方式制备：
b)3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]吗啉
3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(840mg，2.296mmol)与三氟乙酸(6mL)和二氯甲烷(6mL)在0℃混合1.5小时。混合物倾入饱和碳酸钠并且用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩得到标题化合物(浅黄色粘性油，550mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.18(s，1H)，8.06(dm，1H)，7.52(m，2H)，4.45(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.92(dt，1H)，3.87(dd，1H)，3.72(ddd，1H)，3.14(m，2H)，2.11(br s，1H)。
实施例27
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲酰胺
将异硫氰酸甲酯(63mg，0.86mmol)加入CH2Cl2(4mL)中的2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶(150mg，0.57mmol)，且所得混合物在室温搅拌12h。混合物真空浓缩并且在己烷中用50％二***研制分离的残余物，以分离出灰白色固体的所需化合物(定量)。
实施例28
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲酰胺
将异硫氰酸甲酯(46.2mg，0.63mmol)加入CHCl3(4mL)中的3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉(145mg，0.55mmol)，且所得混合物在室温搅拌12h。混合物真空浓缩并且在己烷中用50％二***研制分离的残余物，以分离出灰白色固体的标题化合物(181mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.78(m，1H)，7.67(m，1H)，7.45(m，2H)，6.75(s，1H)，6.28(m，1H)，5.80(m，1H)，4.57(d，1H)，4.29(d，1H)，4.09(dd，1H)，3.99(dd，1H)，3.75(dt，1H)，3.45(dt，1H)，3.23(d，3H)。
实施例29
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲酰胺
将异硫氰酸甲酯(161mg，2.2mmol)和Et3N加入CH2Cl2(4mL)中的3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉(294mg，1.1mmol)，且该混合物在室温搅拌12h，并且真空浓缩。色谱法得到粘性油的标题化合物(313mg，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.06(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.45(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.01(br，m，1H)，4.57(d，1H)，3.99(m，2H)，3.80(m，2H)，3.67(ddd，1H)，3.26(d，3H)。
实施例30
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基硫代氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温将异硫氰酸甲酯(256mg，3.50mmol)加入3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.11g，3.04mmol)的氯仿(17mL)溶液。搅拌过夜之后，混合物被浓缩，且色谱法(硅胶，1∶3∶4乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷至1.5∶2.5∶4乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷)得到标题化合物(796mg，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.05(m，1H)，7.95(m，1H)，7.45(m，2H)，6.01(m，1H)，4.68(m，1H)，4.22(m，1H)，3.80(m，2H)，3.51(m，1H)，3.25(m，3H)，3.07(m，1H)，1.30(bs，9H)。
实施例31
2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲酰胺
室温下，将2-({2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶(600mg，2.38mmoles)与氯仿(10mL)中异硫氰酸甲酯(250mg，3.41mmol)混合过夜。反应混合物被浓缩并用醚研制得到白色固体的标题化合物(676mg，88％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.13(s，1H)，8.03(m，1H) 7.51(m，2H)，6.93(w，1H)，6.06(w，1H)，4.24(m 1H)，3.34(m，1H)，3.23(d，3H)，2.46(m，1H)，2.11(m，1H)，1.60-1.95(m，4H)。
实施例32
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯
将碘烷(50μl，0.80mmol)加入甲醇(4mL)中的2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲酰胺(181mg，0.54mmol)，并且所得混合物在75℃搅拌3h。该混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠(水溶液，30mL)稀释，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到黄色油的标题化合物(0.19g，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.73(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.38(m，2H)，6.60(s，1H)，5.37(m，1H)，4.25(m，1H)，3.95(m，2H)，3.67(m，2H)，3.32(m，1H)，3.25(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例33
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯
将碘烷(50μl，0.80mmol)加入甲醇(4mL)中的3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲酰胺(181mg，0.54mmol)，并且所得混合物在75℃搅拌3h。该混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠(水溶液，30mL)稀释，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到黄色油的标题化合物(0.19g，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.73(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.38(m，2H)，6.60(s，1H)，5.37(m，1H)，4.25(m，1H)，3.95(m，2H)，3.67(m，2H)，3.32(m，1H)，3.25(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例34
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-甲基吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯
将碘烷(212mg，1.5mmol)加入甲醇(10mL)中的3-[3-(3-氯-苯基)[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲酰胺(313mg，0.92mmol)溶液，并且所得混合物在75℃搅拌3h。该混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠(水溶液，30mL)稀释，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到白色固体的标题化合物(248mg，76％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.08(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.43(t，1H)，5.47(dd，1H)，4.36(d，1H)，3.40-4.00(m，5H)，3.21(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例35
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(甲基亚氨基-甲硫基-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将甲醇(11mL)中3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基硫代氨基甲酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(796mg，1.82mmol)和碘烷(0.170mL，2.73mmol)在75℃于密封小瓶中加热2小时。冷却之后，浓缩混合物，随后用二氯甲烷溶解残余物。有机层用饱和碳酸氢钠冲洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，己烷中25％的乙酸乙酯)提供标题化合物(632mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08(m，1H)，7.97(m，1H)，7.44(m，2H)，5.51(m，1H)，4.49(m，1H)，4.01(m，2H)，3.49(m，2H)，3.20(s，3H)，3.15(m，1H)，2.37(s，3H)，1.38(bs，9H)。
实施例36
2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯
2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲酰胺(676mg，2.0mmol)与甲醇(15mL)中的碘烷(0.4mL)在密封小瓶中于80℃下混合2小时。反应混合物通过旋转蒸发浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠碱化并且用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥以得到粘性浅黄色油的标题化合物(700mg，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.15(s，1H)，8.04(d，1H)，7.48(m，2H)，5.75(m，1H)，3.22(m，1H)，3.22(m，s，4H)，2.04(s，m，4H)，2.10(m，1H)，1.69(m，4H)。
实施例37
a)4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H[1，2，4]***-3-基)-吡啶
将异烟酸酰肼(42.3mg，0.31mmol)加入乙醇(1.5mL)中的2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]N-甲基-1-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯(90mg，0.26mmol)。混合物在75℃搅拌12h，随后用二氯甲烷(8mL)稀释。有机相顺序地用水(4×10mL)和盐水(10mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，乙酸乙酯中的10％甲醇)得到黄色油，其由二***中30％己烷研制以得到灰白色固体的标题化合物(50mg)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.72(d，2H)，7.69(s，1H)，7.59(m，3H)，7.36(m，2H)，6.54(s，1H)，4.79(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.28(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90-1.73(m，4H)。
以下化合物以相似方式制备：
b)3-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-4-(5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉：收率40.2mg，24％，黄色粉末；
1H NMR CDCl3(300MHz)：3.37(m，1H)；3.59(m，1H)；3.75(s，3H)；3.97(m，1H)；4.08(m，2H)；4.32(dd，J＝11.7Hz，3.3Hz，1H)；5.00(m，1H)；7.45(t，J＝8Hz，7.56(d，J＝8Hz，1H)；7.62(d，J＝4.8Hz，2H)；7.94(d，J＝7.8Hz，1H)；8.04(m，1H)；8.75(br.s，2H)。
采用Chiralpak AD 4.6×250mm柱分离对映体，用iPrOH/0.05％Et2NH以1mL/min流速洗脱，以产生12.5mg对映体1，Rt 7.39min和12.7mg对映体2，Rt 12.57min。
c)3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-环丙基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉；收率63.5mg，27％，灰白色固体；
1H NMR CDCl3(300MHz)：9.07(s，1H)8.71(d of d，1H)，8.16(d of t，1H)，7.75(d，1H)，7.64(m，1H)，7.41(m，3H)，6.83(s，1H)，5.18(t，1H)，4.25(d，2H)，4.12(m，1H)，3.99(m，1H)，3.72(m，1H)，3.49(m，1H)，3.38(m，1H)，1.30(m，1H)，1.14(m，2H)，0.60(m，1H)。
采用Chiralpak AD 4.6×250mm柱分离对映体，用iPrOH以1mL/min流速洗脱，以产生14.4mg灰白色固体的对映体1，Rt 5.9min和16.7mg灰白色固体的对映体2，Rt 23.7min。
d)3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉；收率103.4mg，43％，白色固体；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.75(d，2H)，7.76(m，3H)，7.64(m，1H)，7.41(m，2H)，6.83(s，1H)，5.19(t，1H)，4.25(d，2H)，4.13(m，1H)，3.99(t of d，1H)，3.73(t of d，1H)，3.50(m，1H)，3.41(m，1H)，1.28(m，1H)，1.15(m，2H)，0.62(m，1H)。
e)3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉；收率85.0mg，35％，白色固体；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.90(d，1H)，8.72(m，1H)，8.05(d of t，1H)，7.73(m，1H)，7.61(m，1H)，7.41(m，3H)，6.67(s，1H)，4.82(m，1H)，4.25(d of d，1H)，4.08(m，3H)，3.67(s，3H)，3.48(m，1H)，3.40(m，1H)。
f)3-[5-(3-氯-苯基)异唑-3-基]-4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]-***-3-基]吗啉；收率73.2mg，29％，灰白色固体；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.40(d，1H)，7.88(d of d，1H)，7.69(s，1H)，7.59(m，1H)，7.38(m，2H)，6.84(d，1H)，6.65(s，1H)，4.79(m，1H)，4.20(d of d，1H)，4.04(m，3H)，3.98(s，3H)，3.61(s，3H)，3.44(m，1H)，3.36(m，1H)。
g)3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉；收率26.6mg，5.8％，黄色油；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.31(d，1H)，8.04(t，1H)，7.95(dt，1H)，7.44(m，2H)，7.24(d，1H)，7.02(s，1H)，5.14(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.05(m，2H)，4.02(s，3H)，3.73(s，3H)，3.7(m，1H)，3.34(m，1H)。
h)3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉；收率42.3mg，9.6％，黄色油；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.64(br，1H)，8.02(t，1H)，7.94(dt，1H)，7.44(m，4H)，5.14(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.03(m，2H)，3.74(s，3H)，3.7(m，1H)，3.38(m，1H)，2.66(s，3H)。
i)3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉；收率285mg，63.9％，黄色油；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.72(s，1H)，8.59(d，1H)，8.03(t，1H)，7.94(dt，1H)，7.82(dq，1H)，7.45(m，2H)，5.14(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.05(m，2H)，，3.75(s，3H)，3.7(m，1H)，3.38(m，1H)。
j)3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉；收率40mg，38％，灰白色固体；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.73(s，1H)，8.59(d，1H)，7.83(m，1H)，7.73(m，1H)，7.62(m，1H)，7.41(m，2H)，6.68(s，1H)，4.83(m，1H)，4.25(m，1H)，4.08(m，3H)，3.71(s，3H)，3.45(m，2H)。
k)3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉；收率68mg，14.3％，黄色油；根据NMR为90％纯；
1H NMRCDCl3(300MHz)：8.64(d，1H)，8.22(d，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，1H)，7.78(td，1H)，7.28(m，3H)，5.14(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.03(m，2H)，4.02(s，3H)，3.66(m，1H)，3.34(m，1H)。
l)4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吗啉；收率103mg，36.2％，清澈油；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.74(s，1H)，8.61(d，1H)，8.38(t，1H)，8.02(dt，1H)，7.84(dq，2H)，7.21(t，1H)，5.14(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.03(m，2H)，3.75(s，3H)，3.70(m，1H)，3.38(m，1H)。
m)3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉；收率99.6mg，37.3％，清澈油；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.78(dd，2H)，8.38(t，1H)，8.02(dt，1H)，7.84(dt，1H)，7.63(dd，2H)，7.21(t，1H)，5.14(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.18(m，1H)，4.03(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71(m，1H)，3.37(m，1H)。
n)3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉；收率5.6mg，5％，黄色油；
1H NMR CDCl3(300MHz)：8.64(d，1H)，7.72(m，1H)，7.5(m，1H)，7.41(m，1H)，7.38(m，3H)，6.66(s，1H)，4.81(m，1H)，4.24(m，1H)，4.09(m，3H)，3.68(s，3H)，3.52(m，2H)，2.63(s，3H)。
实施例38
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉
将异烟酸酰肼(56.1mg，0.41mmol)加入乙醇中的3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯(96mg，0.27mmol)。所得混合物在75℃搅拌12h，随后用二氯甲烷(8mL)稀释。有机相顺序地用水(4×10mL)和盐水(10mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，乙酸乙酯中的10％甲醇)得到黄色油，其由二***中30％己烷研制以得到灰白色固体的标题化合物(46mg)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.76(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.42(m，2H)，6.67(s，1H)，4.82(dd，1H)，4.25(dd，1H)，4.07(m，3H)，3.71(s，3H)，3.45(m，2H)。
采用Chiralpak AD 4.6×250mm柱分离对映体，用iPrOH以1mL/min流速洗脱，以产生9mg白色固体的对映体1，Rt 5.6min和9mg白色固体的对映体2，Rt 9.9min。
实施例39
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-吗啉
将吡啶(30μl)和4-二氟甲氧基-苯甲酸肼(57.9mg，0.29mmol)加入3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯(960mg，0.27mmol)的乙醇溶液。混合物在75℃搅拌48h，随后用二氯甲烷(8mL)稀释。有机相顺序地用水(4×10mL)和盐水(10mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，乙酸乙酯中的10％二氯甲烷)得到清澈油的标题化合物(18mg)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.67(m，4H)，7.39(m，2H)，7.23(d，2H)，6.66(s，1H)，6.58(t，1H)，4.80(dd，1H)，4.25(dd，1H)，4.07(m，3H)，3.61(s，3H)，3.40(m，2H)。
实施例40
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉
将吡啶(30μl)和异烟酸酰肼(60mg，0.29mmol)加入3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-甲基吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯(101mg，0.44mmol)的乙醇溶液，混合物在75℃搅拌48h，随后混合物用二氯甲烷(8mL)稀释。有机相顺序地用水(4×10mL)和盐水(10mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，乙酸乙酯中的10％二氯甲烷)得到清澈油的标题化合物(40mg，33％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.78(d，2H)，8.03(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.40(t，1H)，5.14(dd，1H)，4.35(d，1H)，4.14(m，3H)，3.75(s，3H)，3.73(m，1H)，3.39(m，1H)。
实施例41
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-吗啉
乙醇(10mL)中3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]]-N-甲基-吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯(100mg，0.28mmol)，4-二氟甲氧基-苯甲酸酰肼(60.2mg，0.30mmol)和吡啶(4滴)在75℃加热24小时。冷却之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，且随后用水(5次)和盐水冲洗，经过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，二氯甲烷中的1-2％甲醇)得到标题化合物(99.5mg，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.03(m，1H)，7.93(m，1H)，7.67(m，2H)，7.46(m，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，6.59(t，1H)，5.13(m，1H)，4.37(m，1H)，4.16(m，1H)，4.01(m，2H)，3.66(m，1H)，3.67(s，3H)，3.36(m，1H)。
实施例42
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
乙醇(6mL)中的3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(甲基亚氨基-甲基磺酰基-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(211.6mg，0.47mmol)和异烟酸酰肼(96.5mg，0.70mmol)在80℃加热24小时。冷却之后用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用水(5次)和盐水冲洗，经过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，在1∶1的乙酸乙酯∶二氯甲烷中的0-5％2M的甲醇氨)得到标题化合物(168.5mg，69％，无色油)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(m，2H)，8.04(s，1H)，7.94(m，1H)，7.62(m，2H)，7.44(m，2H)，5.08(m，1H)，4.15(m，1H)4.06(m，1H)，3.75(m，3H)，3.73(s，3H)，3.32(m，1H)，1.43(bs，9H)。
实施例43
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪
在0℃将三氟乙酸(1.5mL)加入3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(164mg，0.31mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液并搅拌2.5小时。混合物浓缩之后，残余物用二氯甲烷稀释，且随后用饱和碳酸氢钠冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(109mg，83％，白色发泡固体)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.75(m，2H)，8.02(m，1H)，7.93(m，1H)，7.62(m，2H)，7.43(m，2H)，5.01(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(m，2H)，3.40(m，1H)，3.22(m，3H)。
实施例44
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪
室温下将甲酸(0.1mL)，甲醛(37wt％水溶液，0.1mL)和氰基硼氢化钠(THF中1.0M，0.1mL)加入2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪(50.3mg，0.12mmol)的甲醇(0.8mL)溶液。搅拌30分钟之后，用水稀释混合物并且用氯仿(4次)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，二氯甲烷中的1-5％2M的甲醇氨)得到标题化合物(90％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(m，2H)，8.03(m，1H)，7.93(m，1H)，7.63(m，2H)，7.42(m，2H)，5.21(m，1H)，3.74(s，3H)，3.70(m，1H)，3.43(m，1H)，3.09(m，2H)，2.70(m，2H)，2.41(s，3H)。
实施例45
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
甲醇中的3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(甲基亚氨基-甲基磺酰基-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(211.3mg，0.47mmol)，4-二氟甲氧基-苯甲酸酰肼(99.2mg，0.49mmol)和吡啶(8滴)在75℃加热3天。冷却之后，反应混合物由乙酸乙酯稀释，且随后用水(5次)和盐水冲洗，经过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，3∶1∶4的乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷至100％乙酸乙酯)得到标题化合物。
实施例46
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-哌嗪
在0℃将三氟乙酸(1.5mL)加入3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液并搅拌2.5小时。混合物浓缩之后，残余物用二氯甲烷稀释，且随后用饱和碳酸氢钠冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，二氯甲烷中的3-4％2M的甲醇氨)得到标题化合物(90％)(白色固体，2步收率31％)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.05(m，1H)，7.95(m，1H)，7.69(m，2H)，7.47(m，1H)，7.42(m，1H)，7.26(m，2H)，6.59(t，1H)，5.01(m，1H)，3.63(m，5H)，3.39(m，1H)，3.20(m，3H)。
实施例47
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-4-甲基-哌嗪
室温下将甲酸(0.1mL)，甲醛(37wt％水溶液，0.1mL)和氰基硼氢化钠(THF中1.0M，0.1mL)加入2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-(5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪(27.3mg，0.056mmol)的甲醇(0.8mL)溶液。搅拌30分钟之后，用水稀释混合物并且用氯仿(3次)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱法(硅胶，二氯甲烷中的1-3％甲醇)得到标题化合物(57％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.03(m，1H)，7.93(m，1H)，7.68(m，2H)，7.46(m，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，6.59(t，1H)，5.20(m，1H)，3.68(m，1H)，3.66(s，3H)，3.40(m，1H)，3.12(m，1H)，3.02(m，1H)，2.69(m，2H)，2.40(s，3H)。
实施例48
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶
将2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯(70mg，0.2mmol)与4-二氟甲氧基-苯甲酸酰肼(40.4mg，0.2mmol)在乙醇中于80℃混合过夜。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。通过色谱法(乙酸乙酯)干燥和纯化二氯甲烷层得到标题化合物(37mg，38％)。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.99(m，1H)，7.66(d，2H)，7.46(m，2H)，7.24(d，2H)，6.58(t，1H)，5.10(m，1H)，3.66(s，3H)，3.48(m，1H)，3.30(m，1H)，1.70-2.30(m，6H)。
实施例49
4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶
将2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯(70mg，0.2mmol)与异烟酸酰肼(33.2mg，0.2mmol)在乙醇中于80℃混合过夜。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。通过色谱法(乙酸乙酯)干燥和纯化二氯甲烷层得到标题化合物(34mg，40.3％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.74(d，2H)，8.07(s，1H)，7.96(m，1H)，7.61(d，2H)，7.45(m，2H)，5.11(m，1H)，3.73(s，3H)，3.48(m，1H)，3.30(m，1H)，1.70-2.30(m，6H)。
实施例50
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]哌啶
将2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯(70mg，0.2mmol)与4-甲氧基-苯甲酸酰肼(33.2mg，0.2mmol)在乙醇中于80℃混合过夜。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。通过色谱法(乙酸乙酯)干燥和纯化二氯甲烷层得到标题化合物(20.2mg，22.4％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.98(m，1H)，7.57(d，2H)，7.45(m，2H)，7.99(d，2H)，5.10(m，1H)，3.86(s，3H)，3.63(s，3H)，3.48(m，1H)，3.29(m，1H)，1.70-2.30(m，6H)。
实施例51
[4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯基]二甲胺
将2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯(70mg，0.2mmol)与4-甲氧基-苯甲酸酰肼(27.4mg，0.2mmol)在乙醇中于80℃混合过夜。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。通过色谱法(乙酸乙酯)干燥和纯化二氯甲烷层得到标题化合物(20.2mg，21.6％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(s，1H)，7.97(m，1H)，7.48(m，4H)，6.75(d，2H)，5.09(m，1H)，3.63(s，3H)，3.48(m，1H)，3.29(m，1H)，3.02(s，3H)，1.70-2.30(m，6H)。
采用Chiralpak AD 4.6×250mm柱分离对映体，用iPrOH以2mL/min流速洗脱，以产生2.6mg白色泡沫的对映体1，Rt 6.3min和2.6mg白色泡沫的对映体2，Rt 7.1min。
实施例52
[4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苄基]-二甲基-胺
将2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯(49.9mg，0.1422mmol)与4-二甲基氨基甲基-苯甲酸酰肼(30mg，0.2mmol)在乙醇(1.2mL)中于100℃混合过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗3次，色谱法(氯仿中2-3％2M的甲醇氨)纯化得到灰白色固体的标题化合物(9.2mg，13.5％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.98(m，1H)，7.60(d，2H)，7.45(m，4H)，5.11(m，1H)，3.66(s，3H)，3.48(s plus m，3H)，3.30(m，1H)，2.28(s，6H)，1.60～2.20(m，6H)。
实施例53
{2-[4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺
将2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代羧亚氨酸甲酯(85mg，0.242mmol)与4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酸酰肼(75.7mg，0.339mmol)在乙醇(1.2mL)中于100℃混合过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，水洗(3次)，色谱法(氯仿中2-3％2M的甲醇氨)纯化得到黄色粘性油的标题化合物(32mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.97(m，1H)，7.56(d，2H)，7.44(m，2H)，7.01(d，2H)，5.09(m，1H)，4.11(t，2H)，3.62(s，3H)，3.65(m，1H)，3.44(m，1H)，2.76(t，2H)，2.36(s，6H)，1.60～2.30(m，6H)。
实施例54a和54b
(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基}吗啉，和
(S)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基}吗啉
采用具有己烷/异丙醇(20∶80)的手性HPLC柱(Chiralpak AD)从外消旋3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉分离出两种对映体；对映体1具有7.5分钟的停留时间，而对映体2具有8.7分钟的停留时间。
实施例55a和55b
(R)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶
(S)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶通过具有乙醇∶异丙醇(1∶1)的、流速为1.0mL/min的Chiralpak AD(4.6×250)分离得到两种对映体13.3mg(Rt＝14.2min)和11.9mg(Rt＝18.7min)。
实施例56a和56b
(R)-4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶
(S)-4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶
产物通过具有乙醇∶异丙醇(1∶1)、流速为1.0mL/min的ChiralpakAD(4.6×250)分离得到两种对映体9.5mg(Rt＝11.6min)和10.8mg(Rt＝16.8min)。
实施例57
5-氟烟酰肼
氩气下将一水合酰肼98％(4.9mL，101.1mmol)加入5-氟烟酸乙酯(1.71g，10.1mmol)的EtOH(35mL)溶液。反应在室温搅拌5分钟。反应被浓缩并用己烷研制得到标题化合物(亮黄色固体，1.462g，93％)。
1H NMR CD3ODδ(ppm)：8.82(s，1H)，8.65(m，1H)，8.01(dm，1H)。
实施例58
2-甲基异烟酰肼
室温下将HOBt(950mg，6.99mmol)，和EDCL(1.34g，6.99mmol)加入2-氯-6-甲基异烟酸(1g，5.83mmol)的乙腈(15ml)悬浮液。1h之后，在0℃滴加一水合酰肼(0.56ml，11.66mmol)和环己烯(0.15mL，1.5mmol)的乙腈(5mL)溶液。混合物搅拌过夜并温热到室温。真空除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和碳酸氢钠和盐水冲洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到2-氯-6-甲基异烟酰肼(黄色固体，1.1g，勿需进一步纯化即可使用)。将充满氢气的气瓶接到含有2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸(1.12g，6.03mmol)，载于活性炭上的10wt％钯(0.56g)，三乙胺(3.4ml)和乙醇(20ml)的烧瓶，并于室温搅拌过夜。反应混合物过滤通过硅藻土，用甲醇冲洗并浓缩。残余物用二氯甲烷研制，随后过滤提供2-甲基异烟酰肼(亮黄色固体，粗产物勿需进一步纯化即可使用)。
实施例59
2-甲氧基异烟酰肼
室温下将HOBt(1.73g，12.79mmol)，和EDCL(2.45g，12.79mmol)加入2-氯-6-甲氧基异烟酸(2g，10.66mmol)的乙腈(25ml)悬浮液。1h之后，在0℃滴加一水合酰肼(1.03ml，21.32mmol)和环己烯(0.2mL，2.0mmol)的乙腈(5mL)溶液。混合物搅拌过夜并温热到室温。真空除去溶剂并且用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和碳酸氢钠和盐水冲洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到2-氯-6-甲氧基异烟酰肼(亮黄色固体，2.03g，95％)。将充满氢气的气瓶接到含有2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸(1.83g，9.07mmol)，载于活性炭上的10wt％钯(0.91g)，三乙胺(5.5ml)和乙醇(30ml)的烧瓶，并于室温搅拌过夜。反应混合物过滤通过硅藻土，用甲醇冲洗并浓缩。残余物用二氯甲烷研制，随后过滤提供2-甲氧基异烟酰肼(亮黄色固体，粗产物勿需进一步纯化即可使用)。
实施例60
3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基吗啉-4-硫代酰胺
向3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基)吗啉(550mg，2.07mol)的氯仿(8mL)搅拌溶液加入异硫氰酸甲酯(227mg，3.1mmol)。溶液在室温搅拌过夜，浓缩并用二***研制以得到标题化合物(白色固体，608mg，86.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.13(s，1H)，8.03(dm，1H)，7.5(m，2H)，6.69(m，1H)，6.04(m，1H)，4.58(d，1H)，4.02(m，3H)，3.74(m，2H)，3.24(d，3H)。
实施例61
3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基吗啉-4-硫代酰亚氨甲酯
向3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基吗啉-4-硫代酰胺(608mg，1.79mmol)的甲醇(12mL)溶液加入CH3I(224μL，3.59mmol)。溶液加热至回流1.5h，随后冷却到室温并用二氯甲烷稀释和用NaHCO3(水溶液)冲洗。水相由二氯甲烷再次萃取并且合并的有机物被干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到定量收率的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15(s，1H)，8.04(dm，1H)，7.48(m，2H)，5.65(t，1H)，4.45(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.93(dt，1H)，3.79(dm，1H)，3.72(td，1H)，3.59(tm，1H)，3.25(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例62
3-(N-羟基氨基甲酸亚氨基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯
将甲醇(20mL)中的3-氰基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(600mg，2.83mmol)加入盐酸羟胺(982mg，14.13mmol)和碳酸钠(1.498g，14.19mmol)的去离子水(20mL)溶液。所得溶液被加热至回流过夜，随后冷却到室温并且真空除去甲醇。用乙酸乙酯萃取产物两次，在加入氯化钠以饱和水相之后萃取第三次。真空除去溶剂以产生标题化合物(粘性灰白色固体，466.8mg，67％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，9H)；3.23(td，J＝11Hz，3Hz，1H)；3.55(m，2H)；3.81(m，2H)；4.58(s，宽峰，1H)；4.92(s，宽峰，1H)。
实施例63
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
向3-(N-羟基氨基甲酸亚氨基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(300mg，1.22mmol)，3-氯-苯甲酸(193.4mg，1.24mmol)和HOBt(181.8mg，1.35mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)的搅拌溶液加入EDCl(236.8mg，1.24mmol)。溶液在室温搅拌过夜，随后用二氯甲烷稀释，用水冲洗。用二氯甲烷再次萃取水相并且合并的有机物被干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗中间体过滤通过硅胶(采用二氯甲烷中10％甲醇)以除去痕量HOBt。洗脱液减压浓缩，随后溶解于二甲基甲酰胺(3mL)并加热到130℃持续90min。真空除去溶剂得到标题化合物(300mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.51(s，9H)；3.54(m，3H)；3.89(m，2H)；4.51(m，2H)；7.47(m，1H)；7.58(m，1H)；8.02(m，2H)。
实施例64
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吗啉
将三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(2mL)溶液加入3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯(约200mg)的二氯甲烷(2mL)溶液。所得溶液在室温搅拌30min，随后用二氯甲烷和少量的水稀释。水相用碳酸氢钠中和，随后加入去离子水并且分离有机相。用二氯甲烷再次萃取水相并且干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩得到标题化合物(144.9mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.10(m，2H)；3.72(m，1H)；3.85(m，2H)；4.18(dd，J＝11Hz，3Hz，1H)；4.27(dd，J＝8Hz，3Hz，1H)；7.49(t，J＝8Hz，1H)；7.60(m，1H)；8.04(m，2H)。
实施例65
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲基酰胺
向3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吗啉(184.8mg，0.696mol)的氯仿(5mL)搅拌溶液加入异硫氰酸甲酯(54.7μL，0.800mmol)。溶液在室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用水冲洗。用二氯甲烷再次萃取水相并且合并的有机物被干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物在己烷中的60％乙酸乙酯中色谱分离以得到灰白色晶体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.06(d，J＝4.2Hz，3H)；3.61(五个双重峰，J＝12Hz，3Hz，2H)；3.92(m，3H)；4.51(d，J＝12Hz，1H)；6.51(s，宽峰，2H)；7.42(t，J＝7.5Hz，1H)；7.51(m，1H)；7.92(m，1H)；8.01(m，1H)。
实施例66
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基-吗啉-4-硫代羧亚氨酸甲酯
向3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吗啉-4-硫代羧酸甲基酰胺(137.6mg，0.41mmol)的甲醇(3mL)加入CH3I(50.6μL，0.82mmol)。溶液加热至回流1.5h，随后冷却到室温并用二氯甲烷稀释和用NaHCO3(水溶液)冲洗。水相由二氯甲烷再次萃取并且合并的有机物被干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到定量收率的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.34(s，3H)；3.24(s，3H)；3.61(五个双重峰，J＝12Hz，3.3Hz，2H)；3.80(d，J＝12Hz，1H)；3.91(m，2H)；4.40(dd，J＝12Hz，2Hz，1H)；5.46(s，宽峰，1H)；7.43(t，J＝8.1Hz，1H)；7.52(m，1H)；7.96(d，J＝7.5Hz，1H)；8.07(m，1H)。
实施例67
3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃将氯甲酸异丁酯(1.56mL，12.0mmol)加入吗啉-3，4-二羧酸4-叔丁酯(2.528g，10.9mmol)和三乙胺(3.8mL，27.3mmol)的THF(35mL)溶液，该混合物搅拌2小时。将3-碘-N-羟基-苄脒(2.86g，10.9mmol)加入，且该混合物在室温搅拌1h，真空除去溶剂。该无环酯中间体勿需进一步提纯即可使用。加入DMF(25mL)并且混合物在120℃加热过夜。产物萃取入乙酸乙酯并且有机层用水和盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，己烷中10-20％乙酸乙酯)产生标题化合物(亮黄色油，3.0403g，61％)，其在NMR中看上去为旋转异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)(ppm)：8.44(s，1H)，8.06(d，1H)，7.85(d，1H)，7.23(t，1H)，5.41(br s，0.5H)，5.24(br s，0.5H)，4.52(br s，1H)，3.9(m，3H)，3.6(t，1H)，3.49(m，1H)，1.53(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)。
实施例68
3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吗啉
将三氟乙酸(9.6mL)的二氯甲烷(25mL)溶液加入3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(3.04g，6.05mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，混合物在室温搅拌过夜并浓缩至干。残余物溶解于乙酸乙酯中并且用氢氧化钠(1N水溶液，15mL)冲洗。有机相用盐水冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，二氯甲烷中5％2M甲醇氨)产生标题化合物(黄色油，2.1599g，91％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.48(s，1H)，8.08(d，1H)，7.86(d，1H)，7.24(t，1H)，4.34(m，1H)，4.2(d，1H)，3.86-3.99(m，2H)，3.74(t，1H)，3.18(d，1H)，3.05(t，1H)。
实施例69
3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-N-甲基吗啉-4-硫代酰胺
将异硫氰酸甲酯(575mg，7.86mmol)加入CHCl3(50mL)中的3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吗啉(2.16g，6.05mmol)，且所得混合物在60℃搅拌7h并且周末置于室温。混合物真空浓缩并且该分离的残余物用己烷中的二***研制以分离标题化合物(黄色油，2.6g，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.38(s，1H)，8.02(d，1H)，7.83(d，1H)，7.2(t，1H)，6.86(m，1H)，6.18(m，1H)，4.56(d，1H)，3.99(m，2H)，3.78(t，2H)，3.63(m，1H)，3.03(d，3H)。
实施例70
3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-N-甲基吗啉-4-硫代酰亚氨酸甲酯
将碘烷(0.11mL，1.74mmol)加入甲醇(5mL)中的3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-N-甲基吗啉-4-硫代酰胺(465mg，1.08mmol)，所得混合物在75℃搅拌4h。混合物冷却到室温，真空浓缩，用饱和碳酸氢钠(水溶液)稀释，二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以产生黄色油的标题化合物(460mg，96％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.44(s，1H)，8.05(d，1H)，7.84(d，1H)，7.22(t，1H)，5.46(m，1H)，4.36(dm，1H)，3.96(m，2H)，3.65-3.86(m，3H)，3.22(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例71
2-[5-(3-氯苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.2g，21.1mmol)(获自PharmaCore，Inc.，4180 Mendenhall Oaks Parkway，Suite 160，HighPoint，N.C.27265，USA或根据Beak等人.J.Org.Chem.1993，58，1109中的方法合成)的干燥吡啶(8mL)溶液加入盐酸羟胺(1.90g，27.4mmol)的干燥吡啶(25mL)冰***液。溶液在室温搅拌过夜。加入水(500mL)且溶液由二氯甲烷(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残余物溶解于干燥DMF(50mL)中并加热到40℃。加入N-氯琥珀酰亚氨(3.10g，23.2mmol)的干燥DMF(30mL)溶液，反应在40℃搅拌1.5h，且随后在室温搅拌过夜。加入另外的844mg(6.3mmol)N-氯琥珀酰亚氨，并且反应在40℃搅拌1.5h。使反应混合物冷却并且用二***(500mL)稀释和用水(3×300mL)及其后的盐水(100mL)冲洗。有机相被干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残余物溶解于干燥的二氯甲烷(30mL)中，并加入1-氯-3-乙炔-苯和三乙胺的干燥二氯甲烷(25mL)冰***液中。反应于室温搅拌过夜并真空除去溶剂。残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)并且用水(3×100mL)和盐水(100mL)冲洗。有机层干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯8∶1-4∶1)以得到作为油的标题化合物(3.48g，48％)，其静置时固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)δ(ppm)：1.10-1.69(m，9H)；1.71-2.44(m，4H)；3.34-3.68(m，2H)；4.90-5.10(m，1H)；6.40-6.55(m，1H)；7.37(bs，2H)；7.67(m，1H)；7.72(bs，1H)。
实施例72
5-(3-氯-苯基)-3-吡咯烷-2-基-异唑
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.45g，9.9mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，且加入三氟乙酸(15mL)。溶液在室温搅拌1h且随后真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(200mL)并用1M NaOH水溶液(200mL)冲洗。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层，合并的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)冲洗，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到标题化合物(2.12g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.88(m，3H)；2.1(s，1H)；3.62(m，1H)；3.12(m，1H)；4.32(dd，1H)；6.51(s，1H)；7.35(m，1H)；7.61(m，1H)；7.72(s，1H)。
实施例73
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸甲酰胺
室温下将甲基异硫氰酸酯(329mg，4.5mmol)加入干燥二氯甲烷(20mL)中的5-(3-氯-苯基)-3-吡咯烷-2-基-异唑(746mg，3.0mmol)。反应搅拌过夜并真空浓缩。残余物通过采用梯度为己烷中20-80％乙酸乙酯的快速色谱法纯化得到标题化合物(580mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.21(m，3H)；2.37(m，1H)；3.11(d，3H)；3.79(m，2H)；5.53(bs，1H)；6.57(s，1H)；7.39(m，1H)，7.68(m，1H)；7.73(m，1H)。
实施例74
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸环丙基酰胺
室温下将环丙基异硫氰酸酯(446mg，4.5mmol)加入干燥二氯甲烷(20mL)中的5-(3-氯-苯基)-3-吡咯烷-2-基-异唑(746mg，3.0mmol)。反应搅拌过夜并真空浓缩。残余物通过采用梯度为己烷中20-80％乙酸乙酯的快速色谱法纯化得到标题化合物(585mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.55(m，2H)；0.83(m，2H)；2.20(m，3H)；2.39(m，1H)；3.03(m，1H)；3.80(m，2H)；5.45(bs，1H)；5.87(bs，1H)；6.65(bs，1H)；7.40(m，2H)；7.64(m，1H)；7.75(bs，1H)。
实施例75
2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代羧亚氨酸甲酯
在110℃于密封容器中单模微波辐射加热2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸甲酰胺(520mg，1.61mmol)和甲基碘(344mg，2.42mmol)的干燥甲醇(10mL)悬浮液15min。冷却之后，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释所得溶液，并且用二氯甲烷(3×70mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到油状标题化合物(533mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(m，3H)；2.12(m，1H)；2.26(s，3H)；3.23(s，3H)；3.63(m，1H)；3.71(m，1H)；5.39(m，1H)；6.39(s，1H)；7.37(m，2H)；7.63(m，1H)；7.72(bs，1H)。
实施例76
a)2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-环丙基-吡咯烷-1-硫代羧亚氨酸甲酯
在75℃于密封容器中单模微波辐射加热2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸环丙基酰胺(546mg，1.57mmol)和甲基碘(335mg，2.36mmol)的干燥甲醇(10mL)悬浮液2h。冷却之后，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释所得溶液，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到油状标题化合物(563mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.51(m，1H)；0.60(m，1H)；0.69(m，2H)；1.96(m，2H)；2.12(m，1H)；2.29(m，1H)；2.33(m，3H)；3.10(m，1H)；3.59(m，1H)；3.66(m，1H)；5.28(m，1H)；6.37(s，1H)；7.35(m，2H)；7.61(m，1H)；7.70(bs，1H)。
以下化合物以相似方式制备：
b)4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶-2-基]-吗啉；收率24mg，23％，灰白色固体；
1HNMR CDCl3(500MHz)：8.54(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.59(m，1H)，7.38(m，2H)，6.67(d，1H)，6.50(s，1H)，5.54(dd，1H)，4.06(ddd，1H)，3.83(m，4H)，3.61(m，1H)，3.58(m，4H)，3.21(m，1H)，2.54(m，1H)，2.29(m，1H)，2.21(m，1H)，2.14(m，1H)，1.11(m，2H)，0.99(m，1H)，0.52(m，1H)。
c)4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶-2-基]-吗啉；收率41mg，34％，亮白色固体；
1HNMR CDCl3(500MHz)：8.38(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.61(m，1H)，7.37(m，2H)，6.70(d，1H)，6.59(s，1H)，5.41(t，1H)，3.87(m，1H)，3.83(m，4H)，3.59(m，4H)，3.52(m，4H)，2.55(m，1H)，2.30(m，1H)，2.19(m，2H)。
d)3-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶；收率72mg，64％，灰白色固体；
1H NMR CDCl3(500MHz)：8.84(d，1H)，8.68(dd，1H)，8.01(dt，1H)，7.71(m 1H)，7.61(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.37(m，2H)，6.54(s，1H)，5.42(dd，1H)，3.90(dt，1H)，3.57(s，3H)，3.54(ddd，1H)，2.56(dddd，1H)，2.24(m，3H)。
e)4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶；收率75mg，68％，灰白色固体；
1H NMR CDCl3(500MHz)：8.69(dd，2H)，7.70(m，3H)，7.59(m，1H)，7.36(m，2H)，6.52(s，1H)，5.58(dd，1H)，4.11(dt，1H)，3.66(m，1H)，3.32(m，1H)，2.57(m，1H)，2.26(m，3H)，2.16(m，1H)，1.15(m，2H)，1.00(m，1H)，0.47(m，1H)。
实施例77
4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶
在130℃于密封小瓶中单模微波辐射加热2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代羧亚氨酸甲酯(61mg，0.18mmol)，异烟酸酰肼(43.2mg，0.32mmol)和吡啶(18mg，0.23mmol)的乙醇(3mL)悬浮液。冷却之后，蒸发溶剂，残余物用反相HPLC(采用在0.15％三氟乙酸水溶液中的线性乙腈梯度)纯化。用反相HPLC(采用在0.1M醋酸铵水溶液中线性乙腈梯度)第二次纯化得到标题化合物(18.5mg，25％)，其冻干之后为白色固体。
1H NMR CDCl3(500MHz)δ(ppm)：8.71(d，2H)，7.69(s，1H)，7.58(m，3H)，7.36(m，2H)，6.53(s，1H)，5.42(dd，1H)，3.91(dt，1H)，3.60(s，3H)，3.54(ddd，1H)，2.56(m，1H)，2.23(m，3H)。
实施例78
3-(5-{2-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶
在150℃于密封小瓶中单模微波辐射加热2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-N-环丙基-吡咯烷-1-硫代羧亚氨酸甲酯(76mg，0.21mmol)，烟酸酰肼(43.2mg，0.32mmol)和吡啶(18mg，0.23mmol)的2-丙醇(2.5mL)悬浮液。冷却之后，蒸发溶剂，残余物用反相HPLC(采用在0.1M醋酸铵水溶液中线性乙腈梯度)纯化得到标题化合物(50.3mg，55％)，其冻干之后为白色固体。
1H NMR CDCl3(500MHz)δ(ppm)：9.00(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.13(dt，1H)，7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.38(m，3H)，6.53(s，1H)，5.58(dd，1H)，4.11(dt，1H)，3.65(ddd，1H)，3.31(m，1H)，2.56(m，1H)，2.26(m，2H)，2.16(m，1H)，1.14(m，2H)，0.98(m，1H)，0.44(m，1H)。
实施例79
a)3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉
将异烟酸酰肼(155.5mg，1.13mmol)加入异丙醇(4mL)中的3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基吗啉-4-硫代酰亚氨甲酯(200mg，0.567mmol)。混合物在85-95℃搅拌过夜，随后用二氯甲烷(8mL)稀释。有机相顺序地用水和盐水冲洗，干燥，过滤并真空浓缩。用二***研制得到标题化合物(白色固体，212mg，88％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.76(d，2H)，8.1(s，1H)，7.99(m，1H)，7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，5.2(dd，1H)，4.32(dd，1H)，4.12(m，2H)，4.03(m，1H)，3.77(s，3H)，3.6(m，1H)，3.42(m，1H)。
以下化合物以相似的方式制备：
b)3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉；收率89.3mg，87.4％，白色固体；
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.89(s，1H)，8.73(d，1H)，8.11(m，1H)，8.03(m，2H)，7.47(m，3H)，5.2(dd，1H)，4.33(dd，1H)，4.12(m，2H)，4.04(m，1H)，3.74(s，3H)，3.59(m，1H)，3.46(m，1H)。
c)3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-4-[5-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉；收率78.9mg，71.4％白色固体；
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.1(s，1H)，7.99(m，1H)，7.48(m，2H)，7.23(m，2H)，6.94(tm，1H)，5.18(dd，1H)，4.32(dd，1H)，4.11(m，2H)，4.02(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57(dm，1H)，3.41(m，1H)。
药理学
本发明化合物的药理学特性可以用功能活性的标准试验进行分析。谷氨酸受体试验的实例是本领域众所周知的，例如描述于Aramori等，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等，Neuron 8：169(1992)，Miller等，JNeuroscience 15：6103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69：151(1997)。这些出版物中介绍的方法通过参考结合到本文中。为了方便起见，本发明的化合物可以通过测定表达mGluR5的细胞中的胞内钙[Ca2+]i的活动化试验进行研究。
对于FLIPR分析，将WO97/05252所述的表达人mGluR5d的细胞接种到胶原包被的96孔板(底透明，侧面呈黑色)中，接种后24小时对[Ca2+]i活动化进行分析。
如下进行FLIPR实验：激光调到0.800W，CCD照相机快门速度为0.4秒。在细胞培养板的各孔中加入160μl缓冲液后，开始每次FLIPR实验。每次加入化合物后，荧光信号以1秒钟间隔采样50次，然后以5秒钟间隔采样3次。根据在采样周期内反应的峰高，测定反应强度。根据以一式二份绘制的8个点的浓度反应曲线(CRC)获得的数据，确定EC50和IC50。通过将所有反应换算成培养板所观察到的最大反应，绘制激动剂CRC。在同一板上，在14个对照孔中，将激动剂攻击的拮抗剂阻断归一化至激动剂攻击的平均反应。
我们基于肌醇磷酸(IP3)周转，如WO97/05252中所述证明了mGluR5d受体的第二个功能性试验。IP3的累积作为受体介导的磷脂酶C周转的指数进行测定。将稳定表达人mGluR5d受体的GHEK细胞与[3H]肌醇一起孵育过夜，用HEPES缓冲盐溶液洗涤3次，然后与10mMLiCl一起预孵育10分钟。加入化合物(激动剂)并于37℃孵育30分钟。通过将试验化合物预保温15分钟，然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)存在下保温30分钟，测定拮抗剂活性。加入高氯酸(5％)终止反应。收集样品并进行中和，采用Gravity-Fed离子交换柱对肌醇磷酸进行分离。
测试本发明化合物的详细方案在下面试验中提供。
I类受体拮抗剂活性的测定
对于FLIPR分析，将如WO97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种到胶原包被的96孔板(底透明，侧面呈黑色)中，接种后24小时对[Ca2+]i活动化进行分析。将96孔板中的细胞培养物与4μM乙酰氧基甲酯形式的荧光钙指示剂fluo-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)的0.01％泊洛沙姆溶液一起上样。所有试验都在含有以下组分的缓冲液中进行：127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mMNaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA级分IV(pH 7.4)。
如下进行FLIPR实验：激光调到0.800W，第二CCD照相机快门速度为0.4秒，激发和发射波长分别为488nm和562nm。在细胞培养板的各孔中加入160μl缓冲液后，开始每次FLIPR实验。从拮抗剂板加入40μl，再从激动剂板加入50μl。每次加入后，荧光信号以1秒钟间隔采样50次，再以5秒钟间隔采样3次，根据在采样周期内反应的峰高，测定反应强度。
根据以一式二份绘制的8个点的浓度反应曲线(CRC)获得的数据，确定EC50/IC50。通过将所有反应换算成培养板所观察到的最大反应，绘制激动剂CRC。在同一板上，在14个对照孔中，将激动剂攻击的拮抗剂阻断归一化至激动剂攻击的平均反应。
测定完整全细胞中的肌醇磷酸周转
将稳定表达人mGluR5d受体的GHEK以40×104细胞/孔接种到装有含1μCi/孔[3H]肌醇培养基的多聚赖氨酸包被的24孔板上。将细胞孵育过夜(16小时)，然后洗涤3次，在补充1单位/ml谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸的HEPES缓冲盐溶液(146mM NaCl、4.2mMKCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mM HEPES，pH 7.4)中于37℃孵育1h。将细胞在HEPES缓冲盐溶液中洗涤1次，然后在含有10mM LiCl的HEPES缓冲盐溶液中预孵育10分钟。加入化合物(激动剂)并于37℃孵育30分钟。通过将试验化合物预温育15分钟，然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30uM)存在下温育30分钟，测定拮抗剂活性。通过加入在冰上的0.5ml高氯酸(5％)并于4℃保温至少30分钟，终止反应。如下所述，将样品收集到15ml Falcon试管中，采用Dowex柱分离肌醇磷酸。
用Gravity-fed离子交换柱对肌醇磷酸进行分析
离子交换柱的制备
离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸酯型，200-400目，BIORAD)用蒸馏水洗涤3次并于4℃贮存。向各柱中加入1.6ml树脂，用3ml 2.5mM HEPES、0.5mM EDTA(pH 7.4)进行洗涤。
a)样品处理
将样品收集在15ml Falcon试管中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH 7.4)，使高氯酸钾沉淀。将上清液加入到制备型Dowex柱中。
b)肌醇磷酸的分离
用8ml 30mM甲酸铵洗脱甘油磷酰肌醇。
用8ml 700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总肌醇磷酸并将洗脱液收集在闪烁小瓶中。对与8ml闪烁液混合在一起的洗脱液进行计数。
本发明的一个方面涉及一种抑制mGluR5的活化的方法，包括用有效量的式I化合物处理含有所述受体的细胞。
筛选具有抗TLESR活性的化合物
使用经训练站在Pavlov吊台中的两种性别的成年拉布拉多犬。
形成粘膜到皮肤的食管造口术，狗在做任何实验之前可完全恢复。
能动性测试
简言之，在禁食约17h但可自由进水后，利用食管造口术引入多腔套管/侧洞装置(Dentsleeve，Adelaide，南澳大利亚)以测量胃、食管下***(LES)和食管的压力。使用低柔量测压灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，南澳大利亚)向该装置灌注水。充气管沿口的方向通过以测量吞咽，用高于LES 3cm的锑电极监测pH。所有信号均以10Hz被放大和获取在个人电脑上。
当不再禁食而进行基准测量得到胃/LES第III阶段运动活性时，在前腿静脉内静脉注射安慰剂(0.9％NaCl)或测试化合物(静脉注射，0.5ml/kg)。静脉注射10分钟后，通过装置的中腔以100ml/min向胃里注入营养餐(10％蛋白胨、5％D-葡萄糖、5％英脱利匹特、pH 3.0)直至达到最终30ml/kg的量。注入营养餐后，以500ml/min的速率注入空气直至胃内的压力为10±1mmHg。随后通过使用注入泵进一步注入空气或从胃中排放空气，使在整个实验中维持该压力在这一水平。从开始注入营养餐到结束空气吹入的实验时间为45分钟。已证实该过程为触发TLESRs的可靠方法。
定义TLESRs为食管下***压力以＞1mmHg/s的速率减少(相对于胃内压力)。该松弛作用在其开始前＜2s内不应有咽信号，否则该松弛作用被归为吞咽诱发的。LES和胃之间的压力差应小于2mmHg，整个松弛作用的持续时间应长于1s。
缩写词
BSA     牛血清白蛋白
CCD     电荷偶合装置
CRC     浓度响应曲线
DHPG    3，5-二羟基苯基甘氨酸
EDTA    乙二胺四乙酸
FLIPR   荧光成像板阅读器
GHEK    含有GLAST的人胚胎肾
GLAST   谷氨酸盐/门冬氨酸盐转运蛋白
HEPES   4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲剂)
IP3     肌醇三磷酸
结果
上述试验中测量的典型IC50值为10μM或更低。在本发明的一个方面，IC50低于2μM。在本发明的另一个方面，IC50低于0.2μM。在本发明的又一个方面，IC50低于0.05μM。
  化合物   FLIPR IC50
  3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]4-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}吗啉   199nM
  4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-yl)吡啶   40nM

Claims (38)

1.式I的化合物，及其盐或水合物：
Figure A2005800043390002C1
其中：
P选自芳基和杂芳基；
R1经由环P上的碳原子连接于P，且R1选自羟基、卤代、硝基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5以及含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环；
X1选自：N、NR4和CR4；
X2选自：C和N；
X3选自：CR4、N和O；
X4选自：CR4、N、NR4和O；
X5选自：键、CR4R4′、NR4、O、S、SO和SO2；
X6选自：CR4和N；
X7选自：C和N；
R4独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
Q选自杂环烷基和杂芳基；
R2和R3独立地选自羟基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C1-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环，所述环可以任选地与含有独立地选自C、N和O的原子的5元环或6元环稠合，且其中所述环和所述稠合环可以被一个或多个A取代；
其中在R1、R2和R3中定义的任何C1-6烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个A取代；
A选自氢、羟基、卤代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6环烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C2-6烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C0-6NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和含有独立地选自C、N、O和S的原子的5元环或6元环；
R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4；
p选自0、1、2、3或4；
其条件是该化合物不是：
4，4′-(1，2-哌嗪二基)二-安替比林；
二盐酸4，4′-(1，2-哌嗪二基)二-安替比林；或
二苦味酸4，4′-(1，2-哌嗪二基)二-安替比林。
2.根据权利要求1的化合物，其中m选自1、2、3或4。
3.根据权利要求1的化合物，其中X7是C。
4.根据权利要求1的化合物，其中X5选自CR4R4′、NR4、O、S、SO和SO2。
5.根据权利要求1的化合物，其中X3选自N和O。
6.根据权利要求1的化合物，其中P是芳基。
7.根据权利要求6的化合物，其中P是苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中m选自1和2。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1选自卤代、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基OR5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1选自Cl、F、Me、OMe、CF3、OCF3、和CN。
11.根据权利要求1的化合物，其中X2是C。
12.根据权利要求11的化合物，其中X1是N或CR4。
13.根据权利要求12的化合物，其中当X3为O时，X4为N和当X3为N时，X4为O。
14.根据权利要求1的化合物，其中X2是N。
15.根据权利要求14的化合物，其中X1是N。
16.根据权利要求15的化合物，其中X3为N且X4是N或CR4。
17.根据权利要求1的化合物，其中X6是N。
18.根据权利要求12的化合物，其中X5选自键、CR4R4′、NR4和O。
19.根据权利要求13的化合物，其中X5选自键、O和NR4。
20.根据权利要求16的化合物，其中X5选自O和CR4。
21.根据权利要求1的化合物，其中R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基卤代、和卤代。
22.根据权利要求1的化合物，其中Q是杂芳基。
23.根据权利要求1的化合物，其中Q选自下列一组：
Figure A2005800043390005C1
24.根据权利要求23的化合物，其中Q是：
Figure A2005800043390005C2
25.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3独立地选自C1-4烷基卤代、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基。
26.根据权利要求1的化合物，其中A选自氢、羟基、卤代、C0-6烷基氰基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代。
27.根据权利要求1的化合物，其选自：
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H[1，2，4]***-3-基)-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-吗啉，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吗啉，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-吗啉，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌嗪，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-哌嗪，
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-l-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]-4-甲基-哌嗪，
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶，
4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶，
2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]哌啶，
[4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯基]二甲胺，
[4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苄基]-二甲基-胺，
{2-[4-(5-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺，
(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基}吗啉，
(S)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基}吗啉，
(R)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶，
(S)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基}哌啶，
(R)-4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶，
(S)-4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶，
4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶-2-基]-吗啉，
4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶-2-基]-吗啉，
3-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶，
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-4-(5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-环丙基-5-吡啶-
-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯-苯基)异唑-3-基]-4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
4-[5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吗啉，
3-[3-(3-碘苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]-4-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]吗啉，
3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-4-[5-(3，5-二氟苯基-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吗啉，
3-(5-{2-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]吡咯烷-1-基}-4-环丙基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶，和
4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶。
28.一种药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1-26中任一项的化合物作为活性成分，和一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
29.根据权利要求28的药物组合物，其用于治疗mGluR5介导的疾病。
30.根据权利要求1-27中任一项的化合物，其用于医疗。
31.根据权利要求1-27中任一项的化合物，其用于治疗mGluR5介导的疾病。
32.根据权利要求1-27中任一项的化合物在制造用于治疗mGluR5介导的疾病的药物中的用途。
33.一种治疗mGluR5介导的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物，包括人类，给药治疗有效量的根据权利要求1-27中任一项的化合物。
34.根据权利要求33的方法，用于治疗神经障碍。
35.根据权利要求33的方法，用于治疗精神障碍。
36.根据权利要求33的方法，用于治疗慢性的和急性的疼痛疾病。
37.根据权利要求33的方法，用于治疗肠胃疾病。
38.一种抑制mGluR 5受体活化的方法，该方法包括用有效量的根据权利要求1的化合物来处理含有所述受体的细胞。
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