MXPA06009023A - Compuestos poliheterociclicos y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico. - Google Patents

Compuestos poliheterociclicos y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico.

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MXPA06009023A
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David Wensbo
Louise Edwards
Methvin Isaac
Tao Xin
Karin Staaf
Annika Kers
Tomislav Stefanac
Jalaj Arora
Bjorn Holm
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de formula (I) (ver formula (I)), en donde P, Q, X1, X2, X3, X4, X5, X6, R1, R2, R3, m, n, y p son como se definen como en la formula I, o sus sales o hidratos, procesos para su preparacion y nuevos intermediarios usados en su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos y el uso de los compuestos en terapia.

Description

COMPUESTOS POLIHETEROCICLICOS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La ^presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, con formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos en una terapia. La presente invención además se refiere a procesos para preparar los compuestos y a nuevos intermediarios utilizados en la preparación de los mismos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos. El glutamato ejerce su efecto sobre las neuronas centrales por unión y por consiguiente activación de receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos grandes clases, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, sobre la base de características estructurales de las proteínas receptoras, por medio de las cuales los receptores transducen señales en la célula, y perfiles farmacológicos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR por sus siglas en inglés) son receptores acoplados a la proteína G que activan numerosos sistemas de mensajeros secundarios intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en neuronas intactas de mamífero genera una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; incrementos en la hidrólisis de fosfoinositol (Pl por sus siglas en inglés); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de la adenilciclasa; incrementos o disminuciones en la formación de adenosina monofosfato cíclico (AMPc por sus siglas en inglés); activación de la guanililciclasa; incrementos en la formación de guanosina monofosfato cíclico (CMPC por sus siglas en inglés); activación de la fosfolipasa A2; incrementos en la liberación del ácido araquidónico; e incrementos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos activados por voltaje y ligandos. Schoepp et al. , Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1 994), Pin ef al. , Neuropharmacology 34? (1995), Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999). Se han identificado°Cho subtipos distintos de mGluR, denominados mGluRI a mGluRd, mediante clonación molecular. Nakanishi, Neuron 73: 1031 (1 994), Pin ef al. , Neuropharmacology 34? (1995), Knopfel eí al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Se produce una diversidad adicional de los receptores por la expresión de formas con procesamiento alternativo de determinados subtipos del mGluR. Pin et al. , PNAS 89: 10331 (1992), Minakami et al., BBRC 799: 1 1 36 (1 994), Joly et al. , J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Los subtipos metabotrópicos del receptor de glutamato se pueden subdividir en tres grupos, Grupo I , Grupo I I y Grupo l l l , sobre la base de la homología de secuencia de aminoácidos, en los sistemas de mensajeros secundarios utilizados por los receptores, y en sus características farmacológicas. Los mGluR del Grupo I comprenden mGluRI , mGluRd y las variantes de procesamiento alternativo. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la subsiguiente movilización del calcio intracelular. Trastornos neurológicos, psiquiátricos y del dolor. Los intentos por dilucidar las funciones fisiológicas de los mGluR del Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provocan excitación neuronal. Varios estudios han demostrado que los agonistas de los mGluR del Grupo I pueden provocar una excitación postsináptica después de su acción sobre neuronas del hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como otras regiones del SNC. La evidencia indica que esta excitación se debe a una activación directa de los mGluR postsinápticos, pero también se ha sugerido una activación de los mGluR presinápticos, que da como resultado una mayor liberación del neurotransmisor. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15: 92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1 994), Pin ef al. , Neuropharmacology 34: 1 (1 995), Watkins ef al. , Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994). Los receptores de glutamato metabotrópicos han sido referidos con numerosos procesos normales en el SNC de mamífero. Se ha mostrado que la activación de los mGluR es necesaria durante la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y de la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir eí al., Nature 363: 347 (1993), Bortolotío eí al. , Nature 368: 740 (1 994), Aiba eí al. , Cell 79:365 (1 994), Aiba eí al., Cell 79: 377 (1 994). También se ha demostrado algún compromiso durante la activación del mGluR en la nocicepción y la analgesia. Meller eí al. , Neuroreport 4:879 (1 993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Además se ha sugerido que la activación del mGluR cumple una función moduladora en muchos otros procesos normales, incluyendo la transmisión sináptica, desarrollo de las neuronas, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptíca, aprendizaje espacial, memoria olfatoria, control central de la actividad cardíaca, despertar, control motor y control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1 031 (1 994), Pin eí al. , Neuropharmacology 34? , Knopfel et al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Además, se ha sugerido que particularmente los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo I cumplen funciones en diversos procesos fisiopatológicos agudos y crónicos, y en trastornos que afectan el SNC. Estos incluyen accidente cerebrovascular, trauma cefálico, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos como por ejemplo mal de Alzheimer, trastornos psiquiátricos y dolor. Schoepp eí al., Trends Pharmacol. Sci. 74: 1 3 (1 993), Cunningham eí al., Life Sci. 54: 1 35 (1994), Hollman eí al. , Ann. Rev. Neurosci. 77:31 (1 994), Pin eí al. , Neuropharmacology 34? (1 995), Knopfel eí al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1995), Spooren et al. , Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001 ), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98? (2002). Se considera que una gran parte de la patología en estas afecciones se debe a una excitación excesiva inducida por glutamato de las neuronas del SNC. Dado que los mGluR del Grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato por medio de mecanismos postsinápticos y una mayor liberación presináptica de glutamato, su activación probablemente contribuya en la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I se podrían utilizar con fines terapéuticos en afecciones caracterizadas por una excitación excesiva inducida por glutamato de las neuronas del SNC, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivantes. Avances recientes en ia dilucidación de las funciones neurofísiológicas de los receptores de glutamato metabotrópicos en general y del Grupo I en particular, han establecido a estos receptores como blancos prometedores de drogas en las terapias de trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y trastornos agudos y crónicos de dolor. Trastornos gastrointestinales El esfínter esofágico inferior (LES por sus siglas en inglés) es proclive a relajarse de forma intermitente. Como consecuencia de ello, los fluidos estomacales pueden ingresar en el esófago dado que la barrera mecánica no funciona en esos momentos, a esta condición se la denomina "reflujo G. I .".
La enfermedad de reflujo gastrointestinal (BERD por sus siglas en inglés) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más común. Los tratamientos farmacológicos procuran reducir la secreción gástrica acida o a neutralizar el ácido en el esófago. Se considera que el mecanismo principal subyacente del reflujo G. l. depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, han demostrado que los episodios de reflujo se producen los períodos de relajación del esfínter esofágico inferior (TLESR por sus siglas en inglés), es decir, la relajación que no se produce por tragar. También se ha demostrado que la secreción gástrica acida suele ser normal en paciente con GERD. Se supone que los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para inhibir la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLERS) y, por consiguiente, para tratar el trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD). La expresión relajación transitoria del esfínter esofágico inferior ("TLESR") se define en el presente de acuerdo con with Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610. La expresión "reflujo G. l." se define en el presente como el fluido proveniente del estómago que puede pasar al esófago debido a que, en esos momentos, se pierde temporalmente la barrera mecánica. La expresión trastorno de reflujo gastroesofágico ("GERD") se define en el presente de acuerdo con van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliére's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774 Debido a su importancia fisiológica y fisiopatológica, persiste la necesidad de contar con nuevos agonistas y antagonistas potentes de los mGluR con una gran selectividad por los subtipos de los mGluR, en particular los subtipos del receptor que pertenecen al Grupo I . RESUMEN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula I Fórmula I en donde P se selecciona entre arilo y heteroarilo; R1 se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona del grupo que consiste de: hidroxi, halo, nitro, C,. 6alquilhalo,0C-?_6alquilhalo, C1 -6alquilo, °C1 -6alquilo, C2.6alquenilo, °C2- 6alquenilo, C2-6alqu¡nilo, °C2-6alquinilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, 0Co- 6alquilC3-6CÍcloalquilo, Co-ealquilarilo/Co-ealquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1-6alquilOR5, °C2-6alquilOR5, d- 6alquil(CO)R5, °C1 -6alquil(CO)R5, Co-6alquilCO2R5,0C1 -6alquilCO2R5, C0-6alquilciano, °C2-6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, oC2-6alquilNR5R6, C1 -6alquiI(CO)N R5R6, °C1 -6alquil(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, oC2- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alqu¡ISR5,°C2- 6alquilSR5, C0-6alqu¡l(SO)R5,°C2-6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, oC2- 6alquilSO2R5, Co-6alquil(SO2)NR5R6, 0C2-6alquil(SO2)NR5R6,Co- 6alquilN R5(SO2)R6,°C2-6alquilNR5(SO2)R6, C0. 6alquilNR5(SO2)NR5R6, °C2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, Co-6alqu¡INR5(CO)OR6, °C2. 6aIquiINR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N , O y S; X1 se selecciona del grupo que consiste de: N, NR y CR4; X2 se selecciona del grupo que consiste de: C y N; X3 se selecciona del grupo que consiste de: CR4, N y O; X4 se selecciona del grupo que consiste de: CR4, N, NR4 y O; X5 se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, CR4R4', NR4, O, S, SO y SO2; X6 se selecciona del grupo que consiste de: CR4 y N; X7 se selecciona del grupo que consiste de: C y N; R4 se selecciona independientemente de un grupo formado por hidrógeno, hidroxi, C1 -6alquilo, Co-6alquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 -4alquilhaIo, halo, C3-7cícloalqu¡lo, O(CO)C1 -4alquilo, d- 4alquil(SO)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0- alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0- aIquilo, oC1 -4alquiío, C1 -4alquilOR5 y C0- alquilNR5R6; Q se selecciona del grupo formado por heterocicloalquílo y heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidroxi, C0-6alquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, d. 4aIquilhalo, halo, C?-6alquilo, C3-6C¡cloalquilo, Co-ealquilarilo, C0- 6alquilheteroarilo, C1 -6alquilcícloalqu¡lo, C0- 6alquilheterocicIoalquilo, 0C1 - alquilo, 0C0-6aIqu¡Iarilo, O(CO)d. 4alquilo, (CO)OC -4aIquiIo, C0-4alquil(S)C0- alquilo, C1 -4alquiI(SO)C0-4aIquílo, C1 -4alquil(SO2)C0- alquilo, (SO)C0- alquilo, (SO2)C0- 4aIquilo, C1 -4alquilOR5, C0- alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, y el anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno o más A; en donde cualquier C1-6alquilo, arilo, o heteroarilo definido bajo R1 , R2 y R3 puede sustituirse con uno o más A ; A se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, Co-6alquilciano, Co-4alquilC3.6CÍcloalquilo, C?-6alquilo, -OC1 -6alquilo, d.6alquilhalo, °C1 -6alquilhalo, C2- 6alquenilo, C0.3alquilarilo, C0-6alquilOR5, oC2-6alquilOR5, C0- 6alquilSR5, °C2-6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, 0C2-6alquilciano, 0d. 6alquilCO2R5, O(CO)OR5,0d.6alquil(CO)R5, C1 -6alquiI(CO)R5, NR5OR6, C0-6NR5R6, oC2-6alquilNR5R6, C0-6alqu¡l(CO)NR5R6, od- 6alquiI(CO)N R5R6, °C2-6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, C0. 6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)N R5R6, C0-6alquil(SO2)NR5R6, oC2- 6alquil(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(S?2)R6, oC2-6alquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, 0C2-6alquil(SO2)R5, C0- 6alquil(SO2)R5, C0-6alquil(SO)R5, oC2-6aIquil(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; R5 y R6 se seleccionan independientemente de, H, d.ealquilo, C3-7cicloalquiIo y arilo; m se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; n se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; p se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; y una sal o hidrato del mismo. En un aspecto adicional de la invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva en términos terapéuticos de un compuesto de fórmula I y un diluyente aceptable para uso farmacéutico, excipientes y/o un vehículo inerte. En aún otro aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I para usar en el tratamienío de trastornos mediados por el receptor mGluRd, y para usar en el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales y trastornos de dolor.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona el compuesto de fórmula 1 para usar en terapia, especialmente para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, y para el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales y trasíornos de dolor. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos refieredos con la obesidad, así como el tratamiento de trastornos de la alimentación inhibiendo la ingesta excesiva de alimentos y la obesidad resultante y las complicaciones asociadas con la misma. En otro aspecto de la invención se proporcionan procesos para la preparación de compuestos de fórmula I y los intermediarios usados en su preparación. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen en mayor detalle a continuación. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que presentan actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs), especialmente en los receptores mGluR5. A continuación se listan las definiciones de diversos términos usados en la especificación y reivindicaciones para describir la presente invención.
Para mayor claridad debe entenderse que cuando en esta especificación un grupo es calificado con la expresión 'definido anterirmente', 'anterirmente definido' o 'definido antes' el grupo comprende la definición que se presenta en primer término y la más amplia así como todas y cada una de las demás definiciones para el grupo. Para mayor claridad deberá entenderse que en esta especificación 'C-?-6' significa un grupo carbono que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En forma similar 'C1 -3' significa un grupo carbono que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono. Cuando el subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice indica que el grupo está ausente. Los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y pueden ser, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo, t-hexilo. El término C1-3alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono y puede ser metilo, etilo, n-propilo o i-propilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico saturado, opcionalmente sustituido. El término "C3-7cicloalquilo" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi" incluye grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada. d-3alcox¡ puede ser, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi o i-propoxi. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "enlace o ligadura" puede ser un enlace o ligadura saturada o insaturada. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "halo" y "halógeno"puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilhalo" significa un grupo alquilo según se ha definido, que es sustituido con halo según se ha definido. El término "C1 -6alquilhalo" puede incluir, pero no se limitan a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo o bromopropilo. El término "OC1-6alquilhalo" puede incluir, pero no se limitan a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi o difluoroetoxi. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada. El término "d-ealquenilo" se refiere a un grupo alquenilo con entre 2 y 6 átomos de carbono y una o dos enlaces dobles, y puede ser, pero no se limitan a vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo y hexenilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. El término C2-6alquinilo con entre 2 y 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples, y puede ser, pero no se limitan a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo y hexinilo. En esta especificación a menos que se indique lo contrario el término "arilo" se refiere a aun sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un anillo aromático insaturado. Ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indilo e indenilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo insaturado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O o S. Ejemplos de "heteroarilo" pueden ser, pero no se limitan a, tiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonílo, tetrazolilo y tiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, piridilo, ¡midazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilarilo", "alquilheteroarilo" y "alquilcicloalquilo" se refiere a un sustituyente que está unido a través del grupo alquilo a un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico saturado, opcionalmente sustituido en donde uno o más de los átomos de carbono se reemplazan con heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" incluye pero no se limita a pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario el término "anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N , O o S", incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos así como anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Ejemplos de tales anillos pueden ser, pero no se limitan a, furilo, isoxazolilo, isotiazolílo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, pirídazinílo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinílo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranoilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciciohexilo, ciclopentilo y ciclohexenilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "=NR5" y "=NOR5" incluyen grupos imino y oximo que tienen un sustituyente R5 y pueden ser, o ser parte de , grupos que incluyen, pero no se limitan a iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxí, amidina, hidroxiamidina y alcoxiamidina. Cuando el subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice, indica que el grupo está ausente, es decir q ue hay un enlace directo entre los grupos. En esta especificación a menos que se indique lo contrario el término "anillos fusionados" se refiere a dos anillos que comparten 2 átomos comunes.
En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "puente" significa un fragmento molecular, que contiene uno o más átomos, o un enlace, que conecta dos átomos remotos en un anillo, formando de este modo sistemas ya sea bi o tricíclicos. Una modalidad de la invención se refiere a compuestos de fórmula en donde P se selecciona entre arilo y heteroarilo; R1 se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona del grupo que consiste de: hidroxí, halo, nitro, d_ 6alquilhaIo,°C1.6alqu¡lhalo, d.ealquilo d.ealquilo, C2-6alquenilo, 0C2, 6a!quenilo, C2-6alquinilo, 0C2-6alquinilo, C0-6aIquilC3-6CÍcloalquilo, °Co-6aIqu¡IC3-6C¡cloalquilo, C0-6alquilar¡lo, 0Co.6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1_6alquil0R5,oC2-6alquil0R5, d. 6alquil(CO)R5, 0d.6alqu¡l(CO)R5, C0-6alqu¡ICO2R5, oC1-6alquilCO2R5, C0-6alquilciano, oC2-6alquilc¡ano, C0-6alquilNR5R6, °C2-6alquilNR5R6, C1 -6alquil(CO)NR5R6, °C1 -6alquil(CO)N R5R6, Co-6alquilNR5(CO)R6, 0C2-6alqu¡IN R5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alqu¡ISR5, oC2-6alquilSR5, C0-6alquil(SO)R5, oC2-6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, oC2- 6alquilSO2R5, C0-6alqu¡l(SO2)NR5R6, oC2-6alquil(S?2)NR5R6,C0- 6alquilN R5(SO2)R6, 0C2-6alq uilN R5(SO2)R6, C0_ 6alqu¡IN R5(SO2)NR5R6, 0C2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6alquilNR5(CO)OR6, oC2- 6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; X1 se selecciona del grupo que consiste de: N, NR4 y CR4; X2 se selecciona del grupo que consiste de: C y N; X3 se selecciona del grupo que consiste de: CR4, N y O; X4 se selecciona del grupo que consiste de: CR4, N, NR4 y O; X5 se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, CR4R4', NR4, O, S, SO y SO2; X6 se selecciona del grupo que consiste de: CR4 y N; X7 se selecciona del grupo que consiste de: C y N; R4 se selecciona independientemente de un grupo formado por hidrógeno, hidroxi, d.6alquilo, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, = NOR5, C1 -4aIquilhalo, halo, C3-7cicloalquilo, O(CO)C1.4alquiio, d_ 4alqu¡l(SO)C0- alquilo, C?- alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0- aIquilo, (SO2)C0- alquilo, 0C1 -4alqu¡lo, C1 -4alquilOR5 y C0- alquilNR5R6; Q se selecciona del grupo formado por heterocicloalquilo y heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidroxi, C0-6alquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, d- 4alquilhalo, halo, C1 -6alquilo, C3-6cicloalqu¡lo, C0-6alquilarilo, C0_ 6alquilheteroariIo, C1-6alquilcicloalquilo, C0- 6alquilheterocicloalquilo, 0C1 - alquilo, 0C0-6alquilar¡lo, O(CO)d. 4alquilo, (CO)OC1 -4alquilo, C0- alquil(S)C0- alquilo, C1 -4alquiI(SO)Co-4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO )C0- 4alquiIo, C1.4alquilOR5, C0-4alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N , O y S, donde el anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno o más A; en donde cualquier C1 -6alquilo, arilo, o heteroarilo definido más adelante R\ R2 y R3 puede sustiíuirse con uno o más A; A se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, C0-6alquilciano, Co-4alquilC3-6CÍcloalquílo, C?_6alquilo, -OC1 -6alquilo, C?-6alqu¡lhalo, °C?.6alquilhalo, C2- 6alquenilo, C0-3alquilarilo, C0-6alquiIOR5, oC2-6alquilOR5, C0- 6alquilSR5, °C2-6aIquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, 0C2-6alquilciano, °C1. 6alquilCO2R5, O(CO)OR5, °C1 -6alquil(CO)R5, C1 -6alquíl(CO)R5, NR5OR6, C0-6NR5R6, oC2-6alquilNR5R6, C0-6alqu¡l(CO)NR5R6, °C.,-6alquil(CO)NR5R6, °C2-6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, C0- 6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0-6alquil(SO2)NR5R6, oC2- 6alquíl(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, oC2-6alquilNR5(S?2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(S?2)N R5R6, 0C2-6alquil(SO2)R5, C0- 6alquil(SO2)R5, C0-6alquil(SO)R5, oC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N , O y S; R5 y R6 se seleccionan independientemente de, H, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y arilo; m se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; n se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; p se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; y una sal o hidrato del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos: 4-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidin-1 -iI}-4-metil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina, 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-(4-metiI-5-pír¡d¡n-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina, 3-[5-(3-cloro-feniI)-isoxazol-3-il]-4-[5-(4-difIuorometoxi-feniI)-4-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il]-morfolina, 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metiI-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina, 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-[5-(4-dif luorometoxi-f en i l)-4-metil-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-il]-morfolina, terc-butiléster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperazin-1 -carboxílico, 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperazina, 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-1 -(4-metíl-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperazina, terc-butiléster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il]-4-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperazin-1 -carboxílico , 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -[5-(4-dif luorometoxi-f en i I )-4-metil-4H-[1 , 2, 4]triazoI-3-il]-piperazina, 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazina, 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -{5-[4-(difluorometoxi)fenil]-4-metiI-4H-1 ,2,4-triazol-3-iI}piperidina, 4-(5-{2-[2-(3-clorofeníl)-2H-tetrazol-5-¡l]piperidin-1 -il}-4-metil- 4H-1 ,2,4-íriazol-3-iI)pipdina, 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -[5-(4-metoxifeniI)-4-metiI-4H-1 , 2, 4-triazol-3-¡I] piperidina, [4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -il}-4-metiI-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]dimetilamina, [4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-piperidin-1 -il}-4-metil-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-il)-benzil]-d i metil-amina, {2-[4-(5-{2-[2-(3-cIoro-feníl)-2H-tetrazol-5-il]-piperídin-1 -il}-4-metil-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-i I )-fenoxi]-etil}-d i metil-amina, (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metii-5-piridín-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina, (S) 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina, (R)-2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -{5-[4-(difluorometoxi)fenil]-4-met¡l-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperidina, (S)-2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -{5-[4- (difluorometoxi)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperidina, (R)-4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -il}-4- metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, (S)-4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -¡l}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-[5-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -il}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-¡l]-morfolina, 4-[5-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -il}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il]-morfolína, 3-(5-{2-[5-(3-cIoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolídin-1 -¡l}-4-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azoI-3-¡I)-piridina, 4-(5-{2-[5-(3-cIoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -il}-4-ciclopropiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadioazoI-3-il]-4-(5-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-iI)-morfolina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-(4- ciclopropil-5-piridin-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-(4- ciclopropilo -5-piridin-4-¡I-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina, 3-[3-(3-clorofen¡I)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[5-(2-metoxipiridin- 4-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il]morfolina, 3-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[5-(2-metilpiridin-4- il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfolina, 3-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[5-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfolina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-[5-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-i I] morfolina, 3-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 4-[5-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]morfolina, 3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)morfolina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-[5-(2-metiIpiridin-4-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfolina, 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-iI]-4-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, y 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-ií]-4-[5-(3,5-difluorofenil)-4-metil-4H-1 , 2, 4-triazol-3-i I] morfolina. Esta invención se refiere a compuestos policíclicos de fórmula 1 con una variable P. En realizaciones de la invención P es arilo. En realizaciones específicas de la invención P es fenilo. En modalidades de la invención m es 1 ó 2. En modalidades particulares de la invención P es fenilo con uno o dos sustituyeníes R1. En más modalidades particulares de la invención, cuando hay un sustituyente R1 el sustituyente está ubicado en la posición 3 del fenilo en relación a X2. En otras modalidades particulares de la invención cuando hay dos sustituyentes R1 , los sustituyentes están ubicados a las posiciones 2 y 5 del fenilo, en relación a X2. En otra modalidad de la invención R1 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, C1_6alqu¡lhaIo, 0C1_6alquilhalo, d. 6aIquilo, 0C1 -6alquilo, C1 -6alquilOR5, Co-ealquilciano, C0-6alquiINR5R6. En aún otra modalidad de la invención R1 se selecciona del grupo que consiste de Cl, F, Me, OMe, CF3, °CF3, y CN. En aún otra modalidad de la invención R1 es Cl. En modalidades de la invención X7 es C. En otras modalidades de la invención X2 es C. En modalidades preferidas de la invención al menos uno de X2 y X7 es C. En otra modalidad de la invención X3 se selecciona entre N y O.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I en donde X2 es C. Entre las modalidades de la invención se incluyen aquéllas donde X1 es N o CR4. En una modalidad adicional de la invención cuando X3 es O, X4 es N y cuando X3 es N, X4 es O. En otra modalidad de la invención X2 es N. En una modalidad adicional de la invención X1 es N. En otra modalidad adicional de la invención X3 es N y X4 son N o CR4. En otra modalidad de la invención X5 se selecciona del grupo que consiste de CR4R4', NR4, O, S, SO y SO2. En una modalidad adicional de la invención X5 se selecciona del grupo que consiste de CR4R4 , NR4 y O. En aún otra modalidad adicional de la invención X5 se selecciona del grupo que consiste de O y NR4. En particular entre las modalidades de la invención se incluyen aquéllas donde el anillo que contiene X1 , X2, X3 y X4 se selecciona de modo que el anillo formado sea un anillo tetrazol, triazol, oxadiazol, oxazol, isoxazol, o imidazol. Preferentemente el anillo es tetrazol, oxadiazol o isoxazol. En modalidades de la invención X6 es N. Otras modalidades de la invención X5 se selecciona entre O y NR4. En aún otras modalidades de la invención X5 se selecciona entre CR4R4'. En modalidades particulares de la invención cuando el anillo que contiene X1 , X2, X3 y X4 es tetrazol, X6 es N y X5 es CR4R4'. En otra modalidad particular de la invención cuando el anillo que contiene X1 , X2, X3 y X4 se selecciona entre, oxadiazol e isoxazol, X6 es N y X5 se selecciona entre O y NR4. En otra modalidad de la invención R4 y R4' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, d. 6alquilo, C1 -6alquilhalo y halo. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 que tienen un anillo Q. Entre las modalidades de la invención se incluyen aquéllas donde Q es heteroarilo. En modalidades preferidas Q se selecciona del grupo que consiste de: a) En una modalidad más preferida de la invención el anillo Q es Entre las modalidades de la invención se incluyen aquéllas donde R1 y R2 se seleccionan entre el grupo formado por: hidrógeno, C?-4alquílhalo, d_6aIquilo, C3-6cicloalquilo, Co-ealquílarilo y Co,6alquilheteroarilo. En aún otra modalidad de la invención cualquier variable d. 6alquilo, arilo, o heteroarilo definida bajo R1 , R2 y R3 puede sustituirse con uno o más sustituyentes A. En particular entre las modalidades de la invención se incluyen aquéllas donde A se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, halo, C0- 6alquilciano, C1 -6aIquilo, -OC1 -6alquilo, C1.6alquilhalo, °C1.6alquilhaIo. Las modalidades de la invención incluyen formas de sal de los compuestos de fórmula I. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal de adición acida, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo una sal con una base orgánica.
Otras sales y métodos farmacéuticamente aceptables para preparar estas sales puede encontrarse en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1 8a Edición, Mack Publishing Co.) 1990. Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros geométricos isoméricos (E- y Z- isómeros), y debe entenderse que la invención comprende todos los isómeros ópticos, diastereómeros y geométricos. La invención también se refiere a cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I. La invención también se refiere a formas hidrato y solvato de los compuestos de fórmula I . Composición farmacéutica De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de fórmula I o sales, solvatos o sales solvatadas del mismo, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. La composición puede ser una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como tabletas, pildoras, jarabes, polvos, granulos o cápsulas, para inyecciones parenterales (que incluyen intravenosas, subcutáneas, intramusculares, intravasculares o de infusión), como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento, parche o crema o para una administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional utilizando uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos inertes aceptables en términos farmacéuticos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluido el hombre, comprenden aproximadamente entre 0,01 y 250 mg/kg de peso corporal para una administración peroral y aproximadamente entre 0,001 y 250 mg/kg de peso corporal para una administración parenteral. La dosis diaria normal de los ingredientes activos varía en un amplio intervalo y dependerá de diversos factores, como por ejemplo, la indicación particular, gravedad de la enfermedad a tratar, vía de administración, edad, peso y sexo del paciente y el compuesto específico que se empleará, y será determinada por el médico. Uso médico Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan un mayor grado de potencia y selectividad para los subtipos individuales de los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean de utilidad para el tratamiento de las condiciones asociadas con la activación excitatoria del mGluRd y para la inhibición de daños neuronales causadas por una activación excitatoria de un mGluRd. Los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor sobre el mGluRd en mamíferos, incluido el hombre. EL receptor mGluR del Grupo I, que incluyen el mGluRd, presenta una gran expresión en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para el tratamiento de los trastornos mediados por el receptor mGluRd, como por ejemplo trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, trastornos gastrointestinales y trastornos agudos y crónicos del dolor. La invención se refiere a compuestos de fórmula I, como se ha definido, para su uso en terapia. La invención se refiere a compuestos de fórmula I , como se ha definido, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por el mGluRd. La invención se refiere a compuestos de fórmula I, como se ha definido, para su uso en el o tratamiento de mal de Alzheimer demencia senil, demencia inducida por SIDA, mal de Parkinson, esclerosis lateral amilotrópica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos como por ejemplo retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos, como por ejemplo, tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia postherpética y neuralgia trigeminal, tolerancia, dependencia, Fragilidad del cromosoma X, auíismo, reíardo mental, esquizofrenia y Síndrome de Down. La invención se refiere a compuestos de fórmula I, según se ha definido, para su uso en el tratamiento del dolor referido con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático como por ejemplo neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolores lumbares, dolor pos-operatorio y dolor asociado con condiciones diversas que incluyen la angina, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota. La invención se refiere a compuestos de fórmula I como se ha definido, para su uso en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, traumatismo de cráneo, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La presente invención también se refiere a el uso de un compuesto de fórmula I , como se ha definido, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de mGluR del Grupo I y cualquiera de los trastornos mencionados. Una modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Otra modalidad de la invención se refiere a el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para inhibir la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento del GERD, para la prevención del reflujo G. I . , para el tratamiento de la regurgitación, del asma, la laringitis, las enfermedades del pulmón y para la gestión ante la imposibilidad de lograrlo. Otra forma más de modalidad de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos de la función gastrointestinal, como por ejemplo, la dispepsia. Otro aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de síndrome de intestino irritable (I BS), como el I BS con constipación, IBS con diarrea o IBS con movimiento intestinal alternativo. 6alquil(SO2)R5, C0-6alquil(SO)R5, oC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de d- o 6-miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; R5 y R6 se seleccionan independientemente de, H, C1 -6alquilo, C3-7cicloaIquilo y arilo; m se selecciona de 0, 1 , 2, 3 ó 4; n se selecciona de 0, 1 , 2, 3 ó 4; p se selecciona de 0, 1 , 2, 3 ó 4; y una sal o hidrato del mismo. En un aspecto adicional de la invención hay composiciones farmacéuticas proporcionadas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y un diluyente, excipientes y/o portador inerte terapéuticamente aceptable. En aún un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, y para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales y trastornos del dolor. En todavía un aspecto adicional de la invención se proporciona el compuesto de fórmula I para uso en terapia, especialmente para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, y para el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales y trastornos del dolor. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos referidos con la obesidad, así como tratamiento de trastornos de la alimentación inhibiendo la ingesta excesiva de alimentos y obesidad resultante y complicaciones asociadas con la misma. En otro aspecto de la invención existen procesos proporcionados para la preparación de compuestos de fórmula I y los intermediarios usados en la preparación de los mismos. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen con mayor detalle en la presente más adelante. La invención también proporciona un método de tratamiento de trastornos mediados por el mGluRd y cualquiera de los trastornos mencionados, en un paciente afectado, o en riesgo de contraer dicha condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I , como se ha definido. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular varía necesariamente según el huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad en tratamiento. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" incluye tratamiento así como prevención, salvo que se indique expresamente lo contrario. Los términos "terapéutico" y "para uso terapéutico" se deben interpretar en forma acorde. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, los términos "antagonista" e "inhibidor" significa un compuesto que bloquea de cualquier modo, parcial o completamente, ia vía de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando. El término "trastorno", a menos que se indique lo contrarío, significa cualquier condición y enfermedad asociados con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico. Uso No-Médico Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I , sales o hidratos de los mismos, también son útiles como medios farmacológicos en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo durante la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad referida con mGluR en animales de laboratorio como por ejemplo gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Métodos de preparación Otro aspecto de la presente invención suministra procesos para preparar compuestos de fórmula I o sales o hidratos de los mismos. Los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención se describen en este documento. A partir de la siguiente descripción de los procesos, se debe entender que, cuando corresponda, se agregarán, y posteriormente se retirarán, grupos protectores adecuados a los diversos reactivos e intermediarios de una manera fácilmente comprensible por el especialista en el arte de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar los grupos protectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G. . Wuts, Wiley-lnterscience, Nueva York, 1999. Se entiende además que una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente por manipulación química se puede realizar en cualquier producto intermedio o final de la síntesis hacia el producto final y que el tipo posible de transformación está limitado por la incompatibilidad de otras funciones realizadas por la molécula en esa etapa en las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y la manera de evitarlas mediante las transformaciones adecuadas y el orden correcto de las etapas de la síntesis resultarán evidentes y fáciles de comprender al experto en la técnica de la síntesis orgánica. A continuación, se presentan ejemplos de transformaciones, cabe destacar que las transformaciones descritas no se limitan únicamente a los grupos genéricos o sustituyentes para los cuales se brindan los ejemplos de transformaciones. Las referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas se pueden consultar en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Las referencias y descripciones de otra reacciones adecuadas se describen en los libros de texto de química orgánica, como por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. cGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1 994). Las técnicas de purificación de productos intermedios y finales incluyen, por ejemplo, cromatografía de fase inversa y directa en columna o placa giratoria, recristalización, destilación o extracción líquido/líquido, o sólido/líquido conocida por los expertos en la técnica. Las definiciones de sustituyentes y grupos son las que se proporcionan en la fórmula I a menos que se indique lo contrario. Los términos "temperatura ambiente" y "temperatura del ambiente" significan, a menos que se indique lo contrario, una temperatura entre 1 6 y 26° C. El término "reflujo" significa, a menos que se indique lo contrario, en relación con un solvente empleado a una temperatura equivalente o superior al punto de ebullición del mencionado solvente.
Abreviaturas ac. acuoso atm atmósfera BINAP 2,2'Bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo Boc, BOC terc-butoxicarbonilo CDI N,N'-Carbonildiimidazol dba Dibencillidenacetona DCC N,N-Diciclohexilicarbodiimida DCM Diclorometano DEA N,N-Diisoprop¡Ietilamina DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIC N, N'-Diisopropilcarbodiimida DMAP N,N-Dimetil-4-aminop¡ridina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido DPPF 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno EA o EtOAc acetato de etilo EDC, EDCl clorhidrato de N-[3-(dimeíilamino)prop¡l]-N'-etilcarbodiímida Et Etilo Et2O Dietiléter Etl yodoetano EtOH Etanol Et3N Trietilamina Fmoc, FMOC 9-Fluorenilmetoxicarbonilo h hora(s) HBTU hexafluorofosfato de O-BenzotriazoI-1 -il-?/, ?/, ?/', ?T-tetrametiluronio HetAr Heteroarilo HOBt N-Hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LCMS HPLC con espectrografía de masa MCPBA ácido m-clorobenzoico Me Metilo MeCN Acetonitrilo Mel yodometano MeMgCI cloruro de metilmagnesio MeOH Metanol m Minutos NaOAc acetato de sodio nBu butilo normal nBuLi, n-BuLi 1 -butiltio NCS N-clorosuccinimida RMN resonancia magnética nuclear o.n. durante la noche Oac acetato Oms éster sulfonato de mesilato o metano Ots éster sulfonato de tosilato, toluensulfonato o 4-metilbenceno PPTS p-toluensulfonato de priridinio pTsOH ácido p-toluensulfónico RT, rt, r.t. temperatura ambiente sat. saturado SPE extracción de fase sólida (suele contener gel de sílice) TBAF fluoruro de tetrabutilamonio tBu, t-Bu terc-butilo tBuOH, t-BuOH ferc-butanol TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano Preparación de productos intermedios Los productos intermedios que se suministran en la síntesis siguiente resultan útiles para la preparación de los compuestos de fórmula I . Otros materiales de partidas se pueden obtener en el mercado o bien, se puede preparar mediante los métodos descritos en la literatura. Las vías sintéticas que se describen a continuación son ejemplos que no limitan las preparaciones que se pueden emplear. Los expertos en la técnica entenderán que se pueden utilizar otras vías.
Síntesis de isoxazoles HO VII IH Esquema de Reacción 1 Los aldehidos de fórmula vi, donde X5 es como se define en la fórmula I , pueden usarse en la preparación de isoxazoles. Los derivados ácidos de fórmula ii disponibles comercialmente, donde X5 es O, S, C, N-R2 y N-G2 (G2 es un grupo protector ortogonal a G1 ) pueden someterse a una N-protección para producir compuestos de fórmula iii, donde G es un grupo protector, tal como Boc o Fmoc, usando métodos bien conocidos en la técnica. La porción acida en los compuestos de fórmula iii puede transformarse en un alquiléster de fórmula iv, tal como, por ejemplo, el éster de metilo o etilo, que puede transformarse en aldehidos de fórmula vi usando un agente reductor apropiado, tal como DIBAL-H, en un solvente, tal como tolueno a baja temperatura, por ejemplo, -78°C. El uso de temperaturas mayores o agentes reductores más fuertes puede resultar en la formación de los alcoholes primarios de fórmula v, ya sea en forma exclusiva o como una mezcla con los aldehidos de fórmula vi. Otros grupos funcionales, tales como el alcohol primario en los compuestos de fórmula v, el nitrilo en los compuestos de fórmula vii y la amida de Weinreb en los compuestos de fórmula viii, pueden transformarse en los aldehidos de fórmula vi utilizando procedimientos establecidos en la técnica. Adicionalmente, pueden convertirse los ácidos de fórmula ii en los nitrilos de formula vii empleando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la conversión del ácido en la amida primaria, seguida por la deshidratación del nitrilo. Los aldehidos de fórmula vi pueden convertirse en las oximas de fórmula ix empleando un tratamiento con hídroxilamína, en un solvente tal como piridina, a una temperatura de entre 0°C y temperatura ambiente. Los isoxazoles de fórmula x pueden prepararse a través de la cloración de las oximas de fórmula ix, usando un reactivo tal como N-clorosuccinimida (NCS), a lo que sigue la cicloadición 1 ,3-dipolar con los acetilenos R sustituidos apropiados, donde R puede ser (R1 ) m-P o un grupo enmascarante, que puede convertirse posteriormente en (R1) m-P (Steven, R. V. et al. J. Am. Chem. Soc. 1 986, 108, 1 039). El intermediario de isoxazol x puede desprotegerse subsiguientemente para dar xi, empleando métodos convencionales.
Esquema de Reacción 2 Los isoxazoles de fórmula x, donde R es un grupo enmascarante, pueden prepararse de este modo, y puede transformarse el grupo enmascarante en (R1 ) m-P después de formar el anillo de isoxazol. Por ejemplo, el uso de trialquilestanilacetilenos resultará en un trialquilestanilisoxazol, que podrá someterse a reacciones tales como, por ejemplo, la unión cruzada tipo Stille, para introducir sustituyentes de arilo, a través del acoplamiento con un haluro de arilo apropiado. Síntesis de ri .2,41-oxadiazoles Esquema de Reacción 3 Los ácidos carboxílicos de fórmula iii pueden usarse en la preparación de los [1 ,2,4]oxadiazoles 3-R sustituidos de fórmula xii correspondiente, mediante la activación de la porción acida, la adición de una hidroxiamidína R-sustituida para formar un éster y la ciclización para dar un oxadiazol [ver Tetrahedron Lett. , 2001 , 42, 1496-98, Tetrahedron Lett. , 2001 , 42, 1441 -43, y Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 999, 9, 1 869-74]. El ácido puede activarse como anhídrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de isobutilo, en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como THF. Como alternativa, pueden emplearse otros métodos bien conocidos para activar el ácido, incluyendo la activación in situ del ácido, usando un reactivo tal como EDCl, DCC, DIC o HBTU, con o sin la presencia de co-reactivos, tales como HOBt o DMAP, en solventes apropiados, tales como DMF, DCM, THF o MeCN, a una temperatura de entre -20 y 100°C. La ciclización puede efectuarse realizando un calentamiento en un solvente, tal como piridina o DMF, bajo irradiación con microondas o empleando catalizadores, tales como TBAF. Las hidroxiamidinas R-sustituidas están disponibles a partir de nitrilos, a través de la adición de clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, tal como NaOH, NaHCO3 o Na CO3, para generar la hidroxílamina libre, en un solvente tal como etanol, metanol o semejantes, a temperaturas de entre temperatura ambiente y 100°C. iia G2= Boc iiia G1 = Fm oc xfiia G2= Boc Esquema de Reacción 4 Los compuestos de fórmula ii, donde X es N-G2, proporcionan un método conveniente para obtener el compuesto de NH libre de fórmula I. Por ejemplo, el derivado ácido de fórmula ¡ia disponible comercialmente, donde X es N-Boc, puede N-protegerse en forma ortogonal con un grupo protector G1 , tal como, por ejemplo, Fmoc. El intermediario iiia resultante puede transformarse en los [1 ,2,4]-oxadiazoles correspondientes usando los métodos descritos previamente. Cuando se emplea Fmoc para uno de los grupos protectores, los métodos de formación de anillos de [1 ,2,4]-oxadiazol en los que participa una base, tales como la activación con cloroformiato en presencia de trietilamina o el cierre del anillo en piridina, pueden ser útiles para eliminar el grupo protector, lo que permite obtener xiiia en forma directa, sin aislar el intermediario de 2-(3-R-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-piperazina. vii xiib xiiib 3. DMF, 135°C Esquema de Reacción d Los [1 ,2,4]oxadiazoles d-R sustituidos de fórmula xiib pueden prepararse a partir de los nitrilos de fórmula vií, invírtiendo efectivamente los sustituyentes unidos al [1 ,2,4]-oxadiazol. Los nitrilos de fórmula vii reaccionan con hidroxilamina, como se describió previamente, para obtener el intermediario de hidroxiamidina, y pueden convertirse en los [1 ,2,4]oxadiazoles de fórmula xiib usando un agente acilante que contiene el grupo R, empleando el método descrito previamente para convertir compuestos de fórmula iii en compuestos de fórmula xii S í ntesi s de t e trazo les XV xvi XVII Esquema de Reacción 6 Los nitrilos de fórmula vii pueden usarse en la preparación de los tetrazoles de fórmula xviii correspondientes, empleando un tratamiento con una azida, tal como NaN3, LiN3, trialquiliestañoazida o trimetilsililazida, preferiblemente con un catalizador, tal como óxido de dibutilestaño o ZnBr2, en solventes tales como DMF, agua o tolueno, a una temperatura de entre 80 y 200°C, realizando un calentamiento convencional o una irradiación con microondas [ver J. Org. Chem. 2001 , 7946-7960; J. Org. Chem. 2000, 7984-7989 o J . Org. Chem. 1993, 41 39-4141 ]. En la literatura se ha descrito la N2-arilación de tetrazoles d-sustituidos usando una variedad de asociados de unión. Los compuestos de fórmula xviii, donde R es un grupo arilo, pueden prepararse usando, por ejemplo, ácidos borónicos de fórmula xv [con la porción B(OH)2], las sales de yodonio de fórmula xvii correspondientes [con la porción l+-ar] o los diacetatos de triarilbismuto correspondientes [con la porción Bi(OAc)2Ar2] como agentes arilantes, mediados por metales de transición [ver Tetrahedron Letí. 2002, 6221 -6223; Tetrahedron Lett. 1 998, 2941 -2944; Tetrahedron Lett. 1 999, 2747-2748]. Con los ácidos borónicos, se usan cantidades estequiométricas de acetato de Cu(l l) y piridina, en solventes tales como diclorometano, DMF, dioxano o TH F, a una temperatura de entre temperatura ambiente y 100°C. Con las sales de yodonio, se usan cantidades catalíticas de compuestos de Pd(l l), tales como Pd(dba)2 o Pd(OAc)2, junto con cantidades catalíticas de carboxilatos de Cu(l l), tales como fenilcíclopropilcarboxilato de Cu(l l), y ligandos de bidentato, tales como BI NAP o DPPF, en solventes tales como í-BuOH, a una temperatura de entre 60 y 1 00°C. Con los diacetatos de triarilbismuto, pueden emplearse cantidades catalíticas de acetato cúprico en presencia de N , N, N', N'-tetrametilguanidina, en un solvente apropiado, tal como THF, con calentamiento a una temperatura de 40-60°C. Las sales de yodonio de fórmula xvi pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los ácidos borónicos respectivos, empleando un tratamiento con aromáticos sustituidos con yodo hipervalente, tales como hidroxil(tosiloxi)yodobenceno o Phl(OAc)2x2TfOH, en diclorometano o semejantes [ver Tetrahedron Lett. 2000, 6393-6396]. Los diacetatos de triarilbismuto pueden prepararse a partir de bromuros de aril magnesio, con tricloruro de bismuto en un solvente apropiado, tal como THF a reflujo, para dar el triarilbismutano, que luego se oxida para obtener el diacetato, usando un agente oxidante, tal como perborato de sodio en ácido acético [Synth. Commun. 1996, 4d69-7d]. Síntesis de p .2,31triazoles XX! XXII Esquema de Reacción 7 Los cetoaldehídos de fórmula xix están disponibles a partir de los compuestos de fórmula ii a través de la activación de la porción acida, la reacción con diazometano para formar un intermediario de alfa-diazocetona y la captura con un ácido, tal como ácido acético, para formar un intermediario de cetona alfa-acetilada, que puede convertirse en los compuestos de fórmula xix mediante hidrólisis y oxidación [ver Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 21 99-2206]. Los cetoaldehídos de fórmula xíx reaccionarán con las arilhídrazinas en ácido acético y agua entre -20 y 1 20°C para formar las bis-hidrazonas de fórmula xx, que podrán someterse a una ciclización en presencia de sulfato de cobre (II) en mezclas acuosas de, por ejemplo, dioxano o TH F, entre -20 y 120°C, para formar los [1 ,2,3]triazoles de fórmula xxi. [ver J. Med. Chem. 1978, 21 , 1264-60 y J. Org Chem. 1948, 13, 807-14]. Los compuestos de fórmula xxi pueden desprotegerse como se describió previamente para producir las aminas secundarias de fórmula xxii. Síntesis del anillo Q: amino-triazoles xxiii xxiv xxv xxvi Esquema de Reacción 8 Las aminas desprotegidas de fórmula xi, xiii, xviii y xxii pueden someterse a una secuencia de formación de tiourea, metilación y formación de triazol para obtener los compuestos de fórmula I , donde el anillo Q es un triazol unido a la amina secundaria recién desprotegída. Las tioureas de fórmula xxiv están disponibles al emplear métodos bien establecidos, usando, por ejemplo, un isotiocianato R2SCN o un 1 , 1 -tiocarbonil-dimidazol en presencia de R2NH2, en un solvente tal como metanol, etanol y semejantes, a una temperatura de entre temperatura ambiente y 1 00°C, y normalmente a 60°C. La alquilación de los intermediarios de tiourea puede realizarse usando agentes alquilantes, tales como yodometano o yodoetano, en un solvente tal como DMF, acetona, CH2CI2, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, para dar la isotiourea de fórmula xxv. Cuando se emplea un yodoalcano, puede aislarse el producto como la sal de yodhidrato [ver Synth. Commun. 1 998, 28: 741 -746]. Los compuestos de fórmula xxv pueden reaccionar con una aciihidrazina o con una hidrazina seguida por un agente acilante para formar un intermediario, que puede ciclarse para dar los 3-aminotriazoles de fórmula xxvi, calentando entre 60 y 200°C en un solvente apropiado, tal como piridina o DMF. Otras transformaciones de grupos fu ncionales XIX XXVII XXVIII Esquema de Reacción 9 Debe comprenderse que, cuando hay grupos funcionales adicionales presentes en los compuestos de fórmula I o en cualquier precursor, pueden emplearse aquellos grupos funcionales para introducir otros sustituyentes o grupos funcionales, empleando métodos establecidos en la técnica cuando no hay sitios reactivos incompatibles. Por ejemplo, en los compuestos de fórmula xxvii, disponibles a partir de la bisamina xiiia protegida en forma ortogonal descripta previamente, la amina secundaria obtenida a través de la desprotección de G2 puede someterse a una alquilación o una aminación reductiva para generar una amina terciaria de fórmula xix. Adicionalmente, puede haber otros sustituyentes no detallados explícitamente en los Esquema de Reacción s presentes, como se indica en la fórmula I, siempre que no interfieran en las reacciones descriptas previamente. La invención también se refiere a los siguientes compuestos, que se pueden usar como intermediarios en la preparación de compuestos de fórmula I ; 4-dimetilaminometil-benzoato de meíilo 4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoato de etilo hidrazida del ácido 4-dimetilaminometil-benzoico hidrazida del ácido 4-(2-dimetilam¡no-etoxi)-benzoico hidrazida del ácido 4-difluorometoxi-benzoico tris-(3-cloro-fenil)-bismutano diacetato de tris-(3-cloro-fenil)-bismutano terc-butiléster del ácido 2-Hidroximetil-piperidin-1 -carboxílíco 4-terc-butiléster del ácido morfolin-3,4-dicarboxílico 4-terc-butiléster 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil) éster del ácido piperazin-1 ,2,4-tricarboxílico terc-butil éster del ácido 2-formil-piperidin-1 -carboxílico 4-terc-butiléster de 3-metiléster del ácido morfolin-3,4-dicarboxílico terc-butil éster del ácido 3-formil-morfolin-4-carboxílico terc-butil éster del ácido 2-ciano- piperidin-1 -carboxílico terc-butil éster del ácido 2-(1 H-Tetrazol-d-il)-piperidin-1 -carboxílico terc-butil éster del ácido 2-(hidroximino-metil)-píperid¡n-1 -carboxílico terc-butil éster del ácido 3-(h¡droximino-metil)-morfolin-4- carboxílico terc-butil éster del ácido 2-[d-(3-cIoro-feniI)-isoxazol-3-il]- piperidin-1 -carboxílico terc-butil éster del ácido 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]- morfolin-4-carboxílico terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-morfolin-4-carboxílico terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadíazol-d-il -piperazin-1 -carboxílico terc-butil éster del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-piperid i n-1 -carboxílico 2-[d-(3-cIoro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidina 3-[d-(3-cIoro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolina 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-morfolína 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-piperidina metilamida del ácido 2-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidin-1 -carboíioico metilamida del ácido 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolin-4-carbotioico metilamida del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-morfolin-4-carbotioico terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-4-metiltiocarbamoil-piperazin-1 -carboxílico metilamida del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]- piperidin-1 -carbotioico metiléster del ácido 2-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil- pi perid i n-1 -carboxi midotioico metiléster del ácido 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil- morfolin-4-carboximidotioico metiléster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]- metilmorfol i n-4-carboxi midotioico terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol- d-il]-4-(metilimino-meíilsulfanil-metil)-piperazin-1 -carboxílico metiléster del ácido 2-[2-(3-cloro-feníl)-2H-tetrazol-d-il]-N-metil-piperidin-1 - carboximidotioíco Ejemplos A continuación se ilustra la invención a partir de los siguientes ejemplos no limitativos. Métodos generales Todos los materiales de partida se obtienen en el comercio o han sido descritos en la literatura correspondiente. Los espectros de RMN 1 H y 13C se registraron en espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 o Varian +400 operando a 300, 400 y 400 MHz para 1 H RMN respectivameníe, utilizando TMS o la señal del solvente residual como referencia, en cloroformo deuterizado como solvente a menos que se indique lo contrario. Todos los desplazamientos químicos informados se expresan en ppm en la escala delta, y la separación fina de las señales que aparecen en los registros (s: singulete, br s: singulete amplío, d: doblete, t: tríplete, q: cuarteto, m: multiplete). Las separaciones por cromatografía líquida analítica en línea seguidas por detección de los espectros de masa fueron registradas con un equipo Waters LCMS que consiste en un espectrómetro Alliance 279d (LC) y un espectrómetro de masa cuadripolo individual ZQ. El espectrómetro de masa se equipó con una fuente de iones electroatomizados en modalidad de iones positivos o negativos. El voltaje de la atomización de iones era de ±3 kV y se efectuó un barrido con el espectrómetro de masa a partir de m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0.8 s. A la columna = X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 60 mm, 3.d mm y se aplicó un gradiente lineal entre d% t 100% de acetonitrilo en 10 mM de acetato de amonio (ac.) o en 0.1 % TFA (ac). La cromatografía preparativa de fase reversa se ejecutó en un HPLC Gilson autopreparativo con detector por arreglo de diodos utilizando un XTerra MS C8, 19x300mm, 7 mm como columna. La purificación por cromatotron se efectuó sobre placas de vidrio rotatorias cubiertas con gel de sílice / yeso (Merck, 60 PF-2d4 con sulfato de calcio), con una capa de recubrimiento de 1 , 2, o 4 mm utilizando un cromatotron TC Research 7924T. La purificación de los productos también se efectuó por cromatografía flash en columnas de vidrio rellenas de sílice o en tubos de material plástico SPE llenados previamente con gel de sílice. El calentamiento por microondas se efectuó en un microondas Smith Synthesizer Single-mode que producía una irradiación continua a 2460 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia). Ejemplo 1 4-dimetilaminometil-benzoato de metilo Se mezcló 4-(bromometil)benzoato de metilo (4, 68 g, 20 mmol) con dimetilamina 46% (6.67 ml, 2.6 mmol) en THF (60 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (4.0 g) como un aceite color amarillo pálido. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.01 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3. 48 (s, 2H) y 2.26 (s, 6H). Ejemplo 2 4-(2-dimet¡lamino-etoxi)-benzoato de etilo Se mezcló 4-hidroxi-benzoato de etilo (16.6 g, 0, 1 mol) con clorhidrato de (2-cloro-etil)-dlmetil-amina (40 g, 0,28 mol) y K2CO3 (100 g, 0.724 mol) en DMF. La mezcla se calentó a 1 d0°C durante 4 h, y luego se vertió sobre hielo-agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se lavó con salmuera y el producto se acidificó con HCl 1 N (130 ml) y la fase en acetato de etilo se eliminó. La fase acuosa acidificada se lavó con acetato de etilo, luego se basificó con carbonato de sodio 2M (1 00 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo nuevamente. Esta fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y concentró para dar el compuesto del título (12.6 g, 63%) como un aceite pegajoso color amarillo-marrón. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.01 (d, 2H), 6.9d (d , 2H), 4.36 (q, 2H), 4.1 3 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.36 (s, 6H) y 1 .39 (t, 3H). Ejemplo 3 Hidrazida del ácido 4-dimetilaminometil-benzoico Se mezcló 4-dimetilaminometil-benzoato de metilo (4.0 g, 20 mmol) con hidrato de hidrazina (9.7 ml, 200 mmol) en metanol a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (3.37 g, 84.2%) como un sólido de color blanco. 1 H RMN (DMSO-d6), d (ppm): 9.76 (w, 1 H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.50 (w, 2H), 3.41 (s, 2H) y 2.13 (s, 6H). Ejemplo 4 Hidrazida del ácido 4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoico Se mezcló 4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoato de etilo (12.6 g, 63 mmol) con hidruro de hidrazina (26.6 g, 0,6 mol) en etanol a 100°C en un recipiente sellado durante la noche. La mezcla se concentró y se trituró con éter para dar el compuesto del título (9.83 g, 82.9%) como un sólido color amarillo pálido. 1 H RMN (DMSO-de), d (ppm): 9.62 (s, 1 H), 7.77 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.45 (b, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.61 (t, 2H) y 2.20 (s, 6H). Ejemplo 5 Hidrazida del ácido 4-Difluorometoxi-benzoico Se agregaron HOBt (2.2 g, 15,9 mmol) y EDCl (3.1 g, 15.9 mmol) a ácido 4-difluorometoxi-benzoico (2.6 g, 1 3.3 mmol) en acetonitrilo (25 ml) a temperatura ambiente. Después de dos horas, se agregó una solución de hidrazina monohidrato (0.493 mi, 10.2 mmol) y ciciohexano (0.33 ml) en acetonitrilo (5.0 ml) por goteo a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó bicarbonato de sodio saturado (4 veces), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar el compuesto del título (2.12 g , 79%, sólido de color blanco). 1 H RMN (DMSO) d (ppm): 9.80 (amplio, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.34 (t, 1 H), 7.23 (m, 2H), 4.50 (amplio, 2H).
Ejemplo 6 Tetrafluoroborato de Bis-(3-cloro-fenil)-yodonio Se preparó Bis(acetíloxi)(3-cIorofenil)-?-3-yodano según la bibliografía [Kazmierczak, P. ; Skulski, L. , Synthesis 1 998, 12, 1721 -1723]. A una mezcla agitada del ácido 3-clorofenilborónico 0.821 g (5.2d mmol) y BF3 Et2O (0.78 g, 5.5 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0°C se agregó una solución de bis(acetiIoxi)(3-clorofeniI)-?-3-yodano (1 .78 g, 5 mmol) en diclorometano (60 ml) bajo argón, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 .5 horas a 0°C. Se agregó NH4BF acuoso saturado (1 0.5 g, 100 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora, se vertió sobre agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró para dar un residuo sólido, que se trituró con dietiléter para dar el compuesto del título (sólido blancuzco, 1 .70 g, 78%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.02 (m, 4H), 7.68 (dm, 2H), 7.4 (t, 2H).
Ejemplo 7 2-fenilciclopropancarboxilato de cobre (II) Se agregó hidróxido de sodio (0.81 g, 20.26 mmol) en agua (1 0 mi) a 2-fenilcicIopropancarboxilato (32.4 g, 20 mmol) y la mezcla se agitó hasta que el sólido se hubo disuelto completamente. Una solución de sulfato de cobre (I I) (2.44 g, 1 0 mmol) en agua se agregó por goteo. La mezcla se agitó durante 2 h, y el precipitado azul pálido se recogió por filtración, se secó bajo vacío y se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 8 terc-butiléster del ácido 2-Hidroximetil-piperidin-1 -carboxílico Se agregó dicarbonato de d\-terc-butilo (8.3 g, 38.2 mmol) a una solución en agitación de piperidinmetanol (4.0 g, 37.4 mmol) en CH2CI2 (60 mi) y se agregó NaOH 1 N (60 mi, 60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y la fase acuosa se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3X30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para dar el producto crudo que se trituró con hexano para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (4.8 g, 64%). Ejemplo 9 4- terc-butiléster del ácido Morfolin-3,4-dicarboxílico Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (3.33 g, 16.3 mmol) a una solución del ácido morfolin-3-carboxílico (1 .7 g, 10.2 mmol), carbonato de potasio (7.04 g, 61 mmol) en acetona (d mi) y agua (1 0 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con dietiléter (2X60 ml). La fase acuosa se trató con ácido clorhídrico (acuoso 2M, 1 00 ml), se extrajo con diclorometano (2X60 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (60 ml), salmuera (60 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar el producto deseado como un sólido de color blanco (1 .98 g, 84%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 4.46 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.63 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 1 .48 (d, 9H).
Ejemplo 10 4-terc-butiléster 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil)éster del ácido Piperazin-1 ,2,4-tricarboxílico Una solución de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (2.72 g, 1 0. d mmol) en 1 ,4-dioxano (19 ml) se agregó por goteo a una solución de 1 -terc-butiléster del ácido piperazin-1 ,3-dicarboxílico (2.20 g, 9.6 mmol) y N, ?/-diisopropiletilamina (4.2 ml, 23.9 mmol) en agua (9.6 ml) en un baño de hielo-agua. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (4 veces). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua y luego HCl 1 N y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar terc-butiléster 1 -(9H-fluoren-9-ilmetil)éster del ácido 4-piperazin-1 ,2,4-tricarboxílico (4.3 g).
Ejemplo 1 1 terc-butiléster del ácido 2-formil-piperidin-1 -carboxílico Se agregó DMSO (7.14 ml, 98 mmol) por goteo a una solución agitada de cloruro de oxalilo (30 ml, 2M en CH2CI2, 60 mmol) en CH2CI2 (60 ml) a -78°C. Después de d minutos, se agregó una solución de terc-butiléster del ácido 2-hidroximetil-piperidin-1 - carboxílico en CH2CI2 (26 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,6 horas después de lo cual se agregó Et3N (2d ml, 181 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación. La mezcla luego se vertió sobre agua (100 ml) y la capa orgánica se separó. El extracto orgánico luego se lavó con NaHCO3 (saturado). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3X30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía dio el producto del título como un aceite color amarillo (3.27 g , 73%). Ejemplo 12 4-terc-butiléster 3-metiléster dei ácido Morfoiin-3,4- dicarboxílico Se agregó yodometano (0.32 ml, d.19 mmol) a una solución de 4-terc-butiléster del ácido morfolin-3,4-dicarboxílico (1 g, 4.32 •mmol) y carbonato de potasio en DMF (1 6 ml). La mezcla resultaníe se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con dietiléter (100 ml) , y a continuación se lavó con agua (3X100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar el compuesto deseado como un aceite transparente (0.99 g , 94%). 1H RMN (CDCI3), d (ppm): 4.40 (m, 2H), 3.76 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 1 .46 (d, 9H). Ejemplo 13 terc-butiléster del ácido 3-formil-morfolin-4-carboxílico Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno), por goteo a una solución de 4-terc-butiléster 3-metiléster del ácido morfolin-3,4-dicarboxíIíco (992 mg, 4.05 mmol) en tolueno (10 ml) a -78°C, y se dejó en agitación a -78°C durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente por adición lenta de sulfato de sodio decahidrato (0.6 g) con agitación a 80°C durante 40 minutos. La mezcla se filtró estando caliente a través de una almohadilla de celite usando acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo y la cromatografía (gel de sílice, 8% acetona en hexanos) dio el producto del título como un sólido de color blanco (539 mg, 62%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 9.68 (s, 1 H), 4.45 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 1 .48 (m, 9H). Ejemplo 14 a) terc-butiléster del ácido 2-ciano-piperidin-1 -carboxílico Se agregaron 1 -terc-butiléster del ácido piperidin-1 ,2-dicarboxílico (12.8 g, dd.6 mmol) y THF (170 ml) a un recipiente de base redonda de 600 ml equipado con una barra de agitación. La solución se enfrió a -20°C y se agregó trietilamina (10.1 ml, 72.3 mmol) seguido por cloroformiato de etilo (d.32 ml, 55.6 mmol). El precipitado blanco resultante se dejó en agitación a -10°C durante 1 h. Se agregó amoníaco acuoso (22.6 ml, 1 1 68 mmol) a la mezcla de reacción anterior y la mezcla transpareníe de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo aislado se disolvió en acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica luego se lavó con agua (300 ml) y salmuera (200 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar una goma transparente. La goma se trituró con hexanos para aislar el carbamato (9,4 g, 74%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3), d (ppm): 6.03 (amplío, 1 H), 5. dd (amplio, 1 H), 4.77 (amplio, 1 H), 4.06 (amplio, 1 H), 2.81 (t, 1 H), 2.27 (amplio, 1 H), 1 .47 (m, 14H). Se agregaron acetonitriio (220 ml) y DMF (3.82 ml, 49.4 mmol) a un recipiente de base redonda de 600 ml equipado con una barra de agitación. Se enfrió la mezcla hasta -5°C y a esto se agregó cloruro de oxalilo (24.7 ml, 49.4 mmol, 2 M diclorometano).
La mezcla resultante se agitó durante 16 min. A esto luego se agregó solución de terc-butiléster del ácido 2-carbamoil-piperidin-1 -carboxílico (9.4 g, 41 .2 mmol) en acetonitrilo (60 ml) y piridina (8.3 ml, 103 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica luego se lavó con agua (300 ml) y salmuera (200 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar el compuesto del título (8.44 g, 97%) como un sólido de color amarillo. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 5.23 (amplio, 1 H), 4.03 (amplio, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 1 .75 (m, 5H), 1 .46 (m, 10H). b) 3-cianomorfolin-4-carboxilato de terc-butilo Se agregaron trietilamina (1 .808 ml, 12.97 mmol) y cloroformiato de etilo (0.909 ml, 9.614 mmol) a una solución enfriada (0°C) de 4-terc-butiléster del ácido morfolin-3,4- dicarboxílico (2.00 g , 8.65 mmol) en THF (25 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2h, luego se enfrió a 0°C y se agregó hidróxido de amonio (4 ml). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra 1 h. El solvente se eliminó in vacuo, y el producto se extrajo de la fase acuosa con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir terc-butiléster del ácido 3-carbamoil-morfolin-4-carboxílico (sólido blancuzco, 1 .37 g, 69%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d = 1 .51 (s, 9H); 3.19 (m, 1 H); 3.52 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.50 (d, J = 1 1 .4, 1 H); 6.81 (s amplio, 1 H); 6.05 (s amplio, 1 H). Se agregó cloruro de oxalilo (3.87 mi de 2M en DCM, 7.73 mmol) a una solución enfriada (0°C) de dimetilformamida (0.598 ml, 7.73 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La solución se agitó durante 20 min a 0°C. Una solución de terc-butiléster del ácido 3-carbamoiI-morfolin-4-carboxílico (1 .37 g, 5.96 mmol) en acetonitrilo (6 mi) y piridina (0.481 ml, 5.96 mmol) se agregó a la primera solución. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (cristales blancuzcos, 1.24 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d = 1.51 (s, 9H); 3.26 (m, 1H); 3.66 (td, J = 11.8 Hz, 2.7 Hz, 1H); 3.41 (dd, J = 11.8 Hz, 3.3 Hz, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H); 4.08 (d, J = 12 Hz, 1H); 5.32 (m, 1H). Ejemplo 15 a) 2-(2H-tetrazol-5-il)piperid¡n-1-carboxilato de terc-butilo Se mezcló 2-cianopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2.10 g, 10 mmol) con azida sódica (0.715 g, 11 mmol) y cloruro de amonio (0.588 g, 11 mmol) en DMF (7.5 mi) y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y luego con salmuera, para dar el compuesto del título (sólido de color blanco, 2.34 g, 92.6%). 1H RMN (CDCI3), d (ppm): d.7 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.49 (m + s, 11H). El siguiente compuesto se preparó de manera similar: b) 3-(2H-tetrazol-5-il)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Se mezcló 3-cianomorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (2.74 g, 12.9 mmol) con azida sódica (0.923 g, 14.2 mmol) y cloruro de amonio (0.769 g, 14.2 mmol) en DMF (8 ml) y se calentó a 100°C durante 6 h y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua, se acidificó hasta pH 3, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y luego con salmuera, se secó y concentró para dar el compuesto del título (sólido de color blanco, 2.64 g , 80.7%). H RMN (CDCI3), d (ppm): 5.6 (s amplio, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 3.8-3.98 (m, 3H), 3.62 (t, 1 H), 3.3 (s amplio, 1 H), 1 .46 (s, 9H). Ejemplo 16 terc-butiléster del ácido 2-(hidroxiimino-metil)-piperidin-1 -carboxílico Se agregó terc-butiléster del ácido 2-formil-píperidin-1 -carboxílico (1 .0 g , 4,7 mmol) en piridina (1 .3 ml) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (407 mg, 5.9 mmol) en piridina (5.0 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mi), se extrajo con diclorometano (3X25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar el compuesto deseado como un aceite color amarillo claro (1 .0 g). Ejemplo 17 terc-butiléster del ácido 3-(hidroxiimino-metil)-morfolin-4-carboxílico Una solución de terc-butiléster del ácido 3-formil-morfolin-4-carboxílico (639 mg , 2.60 mmol) en piridina (1 .3 ml) se agregó a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (217 mg, 3.13 mmol) en piridina (2.6 ml) a 0°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h, se diluyó con agua (60 ml), y se extrajo con diclorometano (3X26 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró, in vacuo para aislar el compuesto deseado como un aceite color amarillo claro (678 mg). Ejemplo 18 terc-butiléster del ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pi per id i n-1 -carboxílico Se agregó N-clorosuccinimida (643 mg, 4.82) en DMF (6 ml) a terc-butiléster del ácido 2-(hidroxiimíno-metil)-piperidin-1 -carboxílico (1 .0 g, 4.38 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 40°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 .5 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter (75 ml), y a continuación se lavó con agua (3X100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo, para dar el intermediario como un aceite color amarillo. El intermediario en diclorometano (5 ml) se agregó a 3-cloro-1 -etinilbenceno (1 .24 ml, 1 0 mmol) y trietilamina (1 .05 ml , 7.54 mmol) y diclorometano (5 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (7d ml), y a continuación se lavó con agua (3X60 ml) y salmuera (60 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 2% acetato de etilo en diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido de color amarillo (236 mg). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.76 (dd , 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 5.48 (amplio, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.00-1 . 53 (m, 5H), 1 .62 (s, 9H). Ejemplo 19 terc-butiléster del ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolin-4-carboxílico Una solución de N-clorosuccinimida en dimetilformamida (6 ml) se agregó a una solución de terc-butiléster del ácido 3-(hidroxiimino-metil)-morfolin-4-carboxíl¡co (578 mg, 2.51 mmol) en dimetilformamida (1 0 ml) a 40°C, y la mezcla se agitó a 40°C durante 1 .5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter (75 ml), a continuación se lavó con agua (3X100 ml) y salmuera (1 00 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró, in vacuo, para aislar el intermediario como un aceite transparente. El intermediario en diclorometano (5 ml) se agregó a una solución de 3-cloro-1 -etinilbenceno (1 .24 ml, 1 0 mmol), trietilamina (1 .06 ml, 7.54 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se disolvió en acetato de etilo (7d ml), y a continuación se lavó con agua (3X60 ml) y salmuera (60 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró, in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 2% acetato de etilo en diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido de color amarillo (236 mg). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.76 (amplio, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.39 (d, 1 H), 3. 88 (m, 3H), 3.60 (dt, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 1 .52 (s, 9H). Ejemplo 20 terc-butiléster del ácido 3-[3-(3-cioro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5- il]-morfolin-4-carboxílico Se agregó cloroformiato de isobutilo (0.42 ml, 3.24 mmol) a una solución de 4-terc-butiléster del ácido morfolin-3,4-dicarboxílico (500 mg, 2.16 mmol) y trietilamina (0.805 ml, 5.79 mmol) en TH F (1 6 ml) a 0°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó 3-cloro-N-hidrox¡-benzamidína (368 mg , 2.16 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (350 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 30-40% acetato de etilo en hexanos) dio el éster (756 mg, 91 %). 1H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.73 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 5.25 (d, 2H), 4.4-4.8 (m, 2H), 4.1 -3.2 (m, 5H), 1 .50 (s, 9H). Una solución del éster en DMF se calentó a 127°C durante 2 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo (1 00 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. El compuesto del título (783 mg) se obtuvo con rendimiento cuantitativo. 1 H RMN (CDCI3): 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.46 (m, 2H), 4.50 (s, 1 H), 4.2-3.2 (m, 6H), 1 .49 (s, 9H). Ejemplo 21 terc-butiléster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5- i I] -piperazin-1 -carboxílico Se agitaron 4-terc-butiléster 1 -(9H-fluoren-9-iImetil)éster del ácido piperazin-1 ,2,4-tricarboxílico (4.3 g, 9.6 mmol), 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (1 .8 g, 10.5 mmol), HOBt (1 .4 g, 10.5 mmol) y EDCl (2.0 g , 1 0.5 mmol) en DMF (26 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 veces), bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El residuo se disolvió en DMF (20 ml) y luego se calentó a 135°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, hexanos a 1 : 1 hexanos: diclorometano a 1 :3:4 acetato de etilo: hexanos: diclorometano a 3: 1 :4 acetato de etilo: hexanos: diclorometano) produjo el compuesto del título (1 .36 g, 39%). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 8.12 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (m, 1 H), 3.26 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (amplio, 1 H), 1 .60 (amplio, 9H). Ejemplo 22 a) 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 2-(2H-tetrazol-d-il)piperídin-1 -carboxilato de terc-butilo (253 mg , 1 mmol), t-butóxido de sodio (96 mg, 1 mmol), rac-BINAP (24.9 mg , 0.04 mmol), Pd2(dba)3 (1 0.4 mg, 0.01 mmol), 2-fenilciclopropancarboxilato de cobre (l l)(7.72 mg, 0.02 mmol) y tetrafluoroborato de bis-(3-cloro-fenil)-yodonio (436.8 mg, 1 mmol) se sometió a reflujo en t-butanol (20 ml) bajo argón durante dos horas. Después de eliminar el solvente in vacuo, la cromatografía (5% acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del título (aceite pegajoso de color amarillo pálido, 237.8 mg, 65.3%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.14 (d, 1 H), 8.03 (dm, 1 H), 7.46 (m, 2H), 5.75 (s amplio, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.43 (d, 1 H), 1 .99 (tm, 1 H), 1 .7 (t, 2H), 1 .53 (m+s, 1 1 H). El siguiente compuesto se preparó de manera similar: b) 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 3-(2H-tetrazol-5-il)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (701 mg, 2.74 mmol), t-butóxido de sodio (264 mg, 2.74 mmol), rac-BI NAP (68.5 mg, 0.1 1 mmol), Pd2(dba)3 (28.4 mg, 0.0274 mmol), (1 R,2R)-2-fenilciclopropancarboxilato de cobre(l l) (21 .2 mg , 0.059 mmol) y bis-(3-cloro-fenil)-yodonio tetrafluoroborato de (1200 mg, 2.74 mmol) se sometió a reflujo en t-butanol (40 ml) bajo argón durante dos horas. Después de eliminar el solvente in vacuo, la cromatografía (5-20% acetato de etilo en hexanos) dio el com puesto del título (aceite pegajoso incoloro, 840 mg, 83.7%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.14 (s, 1 H), 8.03 (dm, 1 H), 7.48 (m, 2H), d.40 (s amplio, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.62 (td, 1 H), 3.47 (s amplio, 1 H). Ejemplo 23 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidina Se agregó ácido trifluoroacético (d ml) a terc-butiléster del ácido 2-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidin-1 -carboxílico (500 mg, 1 .38 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró a sequedad, y el residuo se disolvió en hidróxido de sodio (acuoso 1 N, 30 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3X30 mi). La fase orgánica combinada se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo claro (292 mg, 81 %). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.75 (dd, 1 H), 7. 65 (m, 1 H), 7.41 (m, 2H), 6.60 (s, 1 H), 3.94 (dd , 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.00-1 .53 (m, 6H). Ejemplo 24 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolina Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) a terc-butiléster del ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolin-4-carboxílico (236 mg, 0.65 mmol) en diclorometano (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró a sequedad, y el residuo se disolvió en hidróxido de sodio (1 N acuoso, 30 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3X30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite color amarillo claro (171 mg, 99%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.72 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1 H), 4.18 (dd, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 3.87 (dt, 1 H), 3.62 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.1 0 (amplio, 1 H). Ejemplo 25 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolina Una solución del terc-butiléster del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-morfoIin-4-carboxílico (783 mg, 2.19 mmol) se disolvió en una mínima cantidad de diclorometano y luego se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregó una solución 1 : 1 del ácido trifluoroacético: diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó agua helada (20 ml) y la mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. El producto se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml) y se lavó con salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice) dio el compuesto del título (429 mg, 74%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.1 1 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.47 (m, 2H), 3.6-4.4 (m, 6H), 3.0-3.3 (m, 2H). Ejemplo 26 a) 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-piperidina Se mezcló 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (237 mg, 0.651 mmol) con ácido trifluoroacético (0.85 ml) y diclorometano (0.85 ml) a 0°C 0.5 hora.
La mezcla se vertió sobre carbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. La cromatografía (20-100% acetato de etilo en hexanos) dio 2-[2-(3-clorofenil)-2H-teírazol-5-il]piperidina (sólido de color blanco, 113 mg, 65.8%).1H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.16 (s, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.17 (dm, 1H), 3.21 (dm, 1H), 2.84 (ím, 1H), 2.18 (dm, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.59 (m, 2H). El siguiente compuesto se preparó de manera similar: b) 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]morfolina Se mezcló 3-[2-(3-cIorofenil)-2H-tetrazol-5-il]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (840 mg, 2.296 mmol) con ácido trifluoroacético (6 ml) y diclorometano (6 ml) a 0°C durante 1.5 hora. La mezcla se vertió sobre carbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano, se secó y concentró para producir el compuesto del título (aceite pegajoso de color amarillo pálido, 550 mg, 90%). 1H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.06 (dm, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.92 (dt, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.11 (s amplio, 1H). Ejemplo 27 Metilamida del ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidin- 1-carbotioico Se agregó isotiocianato de metilo (63 mg, 0.86 mmol) a 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidina (150 mg, 0.57 mmol) en CH2CI2 (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo aislado se trituró con 50% dietiléter en hexanos para aislar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (cuantitativo). Ejemplo 28 Metilamida del ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolín-4-carbotioico Se agregó isotiocianato de metilo (46.2 mg, 0.63 mmol) a 3-[5-(3-cIoro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolina (145 mg, 0.55 mmol) en CHCI3 (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo aislado se trituró con 50% dietiléter en hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido blancuzco (181 mg, 97%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.78 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.75 (dt, 1 H), 3.45 (dt, 1 H), 3.23 (d, 3H). Ejemplo 29 Metilamida de ácido 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-carbotioico Se agregaron isotiocianato de metilo (161 mg, 2.2 mmol) y Et3N (0.61 mg, 4.4 mmol) a una solución de 3-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolina (294 mg, 1 .1 mmol) en CH2CI2 (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y se concentró in vacuo. La cromatografía dio el compuesto del título como aceite viscoso (31 3 mg, 84%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.06 (d , 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.01 (amplio, m, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (ddd, 1 H), 3.26 (d , 3H). Ejemplo 30 Terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-i I] -4-metiltiocarbamoil-piperazin-l -carboxílico Se agregó isotiocianato de metilo (256 mg, 3.50 mmol) a una solución de terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1 -carboxílico (1.1 1 g, 3.04 mmol) en cloroformo (17 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró y la cromatografía (gel de sílice, 1 :3:4 acetato de etilo : hexanos : diclorometano a 1 .5:2.5:4 acetato de etilo : hexanos : diclorometano) produjo el compuesto del título (796 mg, 60%). 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 8.05 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.51 (m, 1 H), 3.25 (m, 3H), 3.07 (m, 1 H), 1 .30 (amplio, 9H). Ejemplo 31 Metilamida de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-piperidin-1 -carbotioico Se mezcló 2-({2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -il}metil)piridina (600 mg , 2.38 mmoles) con isotiocianato de metilo (250 mg, 3.41 mmol) en cloroformo (1 0 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y trituró con éter para dar el compuesto dei título como un sólido de color blanco (676 mg , 88 %). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.13 (s, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 6.93 (w, 1 H), 6.06 (w, 1 H), 4.24 (m 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.23 (d, 3H), 2.46 (m, 1 H), 2.1 1 (m, 1 H), 1 .60-1 . 95 (m, 4H). Ejemplo 32 metiléster de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil- pi perid i n-1 -carboxi midotioico Se agregó yodometano (50 µl, 0,80 mmol) a metilamida de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidin-1 -carbotioico (181 mg, 0.54 mmol) en metanol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 3h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 mi), se extrajo con diclorometano (3X20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del título como aceite de color amarillo (0.1 9 g, 100%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.73 (dd, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 33 metiléster de ácido 3-[5-(3-cioro-fenil)-isoxazol-3-iI]-N-metil-morfol i n-4-carboxi midotioico Se agregó yodometano (50 µl, 0.80 mmol) a metilamida de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-morfolin-4-carbotioico (181 mg, 0.54 mmol) en metanol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 3h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 ml), se extrajo con diclorometano (3X20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del título como aceite de color amarillo (0.1 9 g, 100%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.73 (dd , 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 34 metiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-metilmorfolin-4-carboximidotioico Se agregó yodometano (212 mg, 1 .5 mmol) a una solución de metilamida de ácido 3-[3-(3-cIoro-feniI)[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-carbotioico (313 mg, 0.92 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a 75°C durante 3h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 ml), se extrajo con diclorometano (3X20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (248 mg, 76%>). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm) 8.08 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 5.47 (dd , 1 H), 4.36 (d, 1 H), 3.40-4. 00 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 35 terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(metilimino-metilsulfanil-metil)-piperazin-1 -carboxílico Se calentaron terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-iI]-4-metiltiocarbamoil-piperazin-1 -carboxílico (796 mg, 1 .82 mmol) e yodometano (0.170 ml), 2.73 mmol) en metanol (1 1 ml) a 75°C en un recipiente sellado durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró y luego el residuo se disolvió con diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, 25%) acetato de etilo en hexanos) produjo el compuesto del título (632 mg, 77%). 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 8.08 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.44 (m, 2H), 5.51 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.01 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 1 .38 (amplio, 9H). Ejemplo 36 metiléster de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metil-piperidin-1 -carboximidotioico Se mezcló metilamida de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-piperidin-1 -carbotioico (676 mg, 2,0 mmol) con yodometano (0.4 ml) en metanol (15 ml) en un recipiente sellado a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró por rotavapor. El residuo se basificó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con MgSO para dar el compuesto del título como aceite pegajoso de color amarillo pálido (700 mg , 100%). 1H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.15 (s, 1 H), 8.04 (d , 1 H), 7.48 (m, 2H), 5.75 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.22 (m, s, 4H), 2.04 (s, m, 4H), 2.1 0 (m, 1 H), 1 .69 (m, 4H).
Ejemplo 37 a) 4-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidin-1 -il}-4-metil-4H [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina Se agregó hidrazida de ácido ¡sonicotínico (42.3 mg , 0.31 mmol) a metiléster de ácido 2-[5-(3-cloro-feniI)-isoxazol-3-il] N-metil-piperidin-1 -carboximidotioico (90 mg, 0.26 mmol) en etanol (1 .5 ml). La mezcla se agitó a 75°C durante 12 h, y luego se diluyó con diclorometano (8 ml). La fase orgánica a continuación se lavó con agua (4X10 ml) y salmuera (1 0 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 1 0% metanol en acetato de etilo) dio un aceite de color amarillo que se trituró con 30% hexanos en dietiléter para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (50 mg). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.72 (d, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.59 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.54 (s, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1 .90-1 .73 (m, 4H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: b) 3-[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadioazol-3-ill-4-(5-pir¡din-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina; rendimiento 40.2 mg, 24%, polvo de color amarillo; 1 H RMN CDCI3 (300 MHz): 3.37 (m, 1 H); 3.59 (m, 1 H); 3.75 (s, 3H); 3.97 (m, 1 H); 4.08 (m, 2H); 4.32 (dd, J = 1 1 .7 Hz, 3.3 Hz, 1 H); 5.00 (m, 1 H); 7.45 (t, J = 8 Hz, 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 8.04 (m, 1 H); 8.75 (s amplio, 2H). Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD 4.6 X 250 mm, eluyendo con iPrOH/0.05% Et2NH a una velocidad de flujo de 1 ml/min, para producir 12.5 mg de enantiómero 1, temperatura ambiente 7.39 min. y 12.7 mg de enantiómero 2, temperatura ambiente 12.57 min. c) 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-(4- ciclopropil-5-piridin-3-il- 4H-1,2,4-triazol-3-il)morfolina; rendimiento 63.5 mg, 27%, sólido blancuzco; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 9.07 (s, 1H) 8.71 (d de d, 1H), 8.16 (d de t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.60 (m, 1H). Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD 4,6 X 250 mm, eluyendo con ¡PrOH a una velocidad de flujo de 1 ml/mín, para producir el enantiómero 1 como un sólido blancuzco, 14.4 mg, temperatura ambiente 5.9 min. y enantiómero 2 como un sólido blancuzco, 16.7 mg, temperatura ambiente 23.7 min. d) 3-[5-(3-clorofenil)isoxazoI-3-il]-4-(4-cíclopropilo-5-piridin-4-iI-4H-1,2,4-triazol-3-il)morfolina; rendimiento 103.4 mg, 43%, sólido de color blanco; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.75 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (n, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.99 (t de d, 1H), 3.73 (t de d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.62 (m, 1H). e) 3-[5-(3-clorofeniI)isoxazol-3-il]-4-(4-rnetil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazoI-3-il)morfolina; rendimiento 85.0 mg, 35%, sólido de color blanco; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.90 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.05 (d oft, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.25 (d of d, 1H), 4.08 (m, 3H), 3. 67 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (m, 1H). f) 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-morfolina; rendimiento 73.2 mg, 29%, sólido blancuzco; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.40 (d, 1H), 7.88 (d de d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.20 (d de d, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H). g) 3-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[5-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-1J2,4-triazoI-3-il]morfolina; rendimiento 26.6 mg, 5,8%, aceite de color amarillo; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.31 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.95 (dt, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.34 (m, 1H). h) 3-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[5-(2-metilpiridin-4-H)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]morfolina; rendimiento 42.3 mg, 9.6%, aceite de color amarillo; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.64 (amplio, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.44 (m, 4H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.66 (s, 3H). i) 3-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxad¡azol-5-il]-4-[5-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metiI-4H-1,2,4-triazol-3-il]morfolina; rendimiento 285 mg, 63.9%, aceite de color amarillo; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.82 (dq, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.38 (m, 1H). j) 3-[5-(3-clorofeniI)isoxazol-3-il]-4-[5-(5-fluoropiridin-3-il)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]morfolina; rendimiento 40 mg, 38%, sólido blancuzco; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (m, 2H). k) 3-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-2-il-4H-1,2J4-triazol-3-il)morfolina; rendimiento 68 mg, 14.3%, aceite de color amarillo; 90% de pureza por RMN; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.64 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7. 28 (m, 3H), 5.14 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.34 (m, 1H). I) 4-[5-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-3-[3-(3-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]morfoIina; rendimiento 103 mg, 36,2%, aceite transparente; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.84 (dq, 2H), 7.21 (t, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4. 38 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 1H). m) 3-[3-(3-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)morfolina; rendimiento 99.6 mg, 37.3%, aceite transparente; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.78 (dd, 2H), 8.38 (t, 1 H), 8.02 (dt, 1 H), 7.84 (dt, 1 H), 7.63 (dd, 2H), 7.21 (t, 1 H), 5.14 (dd, 1 H), 4.38 (dd, 1 H), 4. 1 8 (m, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H). n) 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-iI]-4-[5-(2-metiIpiridin-4-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfolina; rendimiento 5.6 mg, 5%, aceite de color amarillo; 1H RMN CDCI3 (300 MHz): 8.64 (d, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7. 38 (m, 3H), 6.66 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.09 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). Ejemplo 38 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina Se agregó hidrazida de ácido isonicotíníco (56.1 mg, 0.41 mmol) a metiléster de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil-morfolin-4-carboximidotioico (96 mg, 0.27 mmol) en eíanol. La mezcla resultante se dejó en agitación a 75°C durante 12 h, y luego se diluyó con diclorometano (8 ml). La fase orgánica a continuación se lavó con agua (4X10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% metanol en acetato de etilo) dio un aceite de color amarillo que se trituró con 30% hexanos en dietiléter para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (46 mg). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.76 (d, 2H), 7.72 (dd, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 4.82 (dd , 1 H), 4.25 (dd , 1 H), 4.07 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (m, 2H).
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD 4,6 X 250 mm, eluyendo con iPrOH a una velocidad de flujo de 1 ml/min, para producir enantiómero 1 como un sólido de color blanco, 9 mg, temperatura ambiente 5.6 min. y enantiómero 2 como un sólido de color blanco, 9 mg, temperatura ambiente 9.9 min. Ejemplo 39 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina Se agregaron piridina (30 µl) y hidrazida de ácido 4-difluorometoxi-benzoico (57.9 mg, 0.29 mmol) a una solución de metiléster de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazoI-3-iI]-N-metil-morfolin-4-carboximidoíioico (960 mg, 0.27 mmol) en eíanol. La mezcla se agitó a 75°C durante 48 h, y luego se diluyó con diclorometano (8 ml). La fase orgánica a continuación se lavó con agua (4X10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% diclorometano en acetato de etilo) dio el compuesto del título como un aceite transparente (1 8 mg). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.67 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (d , 2H), 6.66 (s, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 4.80 (dd, 1 H), 4.25 (dd , 1 H), 4.07 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (m, 2H). Ejemplo 40 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-rnetil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina Se agregaron piridina (30 µl) y hidrazida de ácido isonicotínico (60 mg, 0.29 mmol) a metiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-metilmorfolin-4-carboximidotioico (1 01 mg, 0.44 mmol) en etanol, y la mezcla se agitó a 75°C durante 48 h, y la mezcla se diluyó con diclorometano (8 ml). La fase orgánica a continuación se lavó con agua (4X10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% diclorometano en acetato de etilo) dio el compuesto del título como un aceite transparente (40 mg, 33%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.03 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 5.14 (dd , 1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.14 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H). Ejemplo 41 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina Se calentaron metilésíer de ácido 3-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-N-metil-morfolin-4-carboximidotioico (100 mg, 0.28 mmol), hidrazida de ácido 4-difluoromeíoxi-benzoico (60.2 mg, 0.30 mmol) y piridina (4 gotas) en etanol (10 ml) a 75°C durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua (5 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, 1 -2% metanol en diclorometano) produjo el compuesto del título (99.5 mg, 73%). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 8.03 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (m, 1H). Ejemplo 42 terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-iI)-piperazin-1-carboxílico Se calentaron terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-feniI)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(metilimino-metilsulfanil-metil)-piperazin-1-carboxílico (211.6 mg, 0.47 mmol) y hidrazida isonicotínica (96.5 mg, 0.70 mmol) en etanol (6 ml) a 80°C durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (5 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, 0-5% amoníaco metanólico 2M en 1:1 aceíato de etilo: diclorometano) produjo el compuesto del título (168,5 mg, 69%, aceite incoloro).1H RMN (CDCl3) d(ppm): 8.77 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.15 (m, 1H) 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 1.43 (amplio, 9H).
Ejemplo 43 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazoI-5-¡l]-1-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1, 2, 4]triazoI-3-i I) -piperazina Se agregó ácido trifluoroacéíico (1.5 ml a una solución de íerc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-pirid i n-4-il-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-il)-piperaz¡n-1 -carboxí lico (164 mg , 0.31 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0°C y se agitó durante 2.5 horas. Después de concentrar la mezcla, el residuo se diluyó con diclorometano y luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar el compuesto del título (1 09 mg , 83%, sólido espumoso blanco). 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 8.75 (m, 2H), 8.02 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 5.01 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.22 (m, 3H).
Ejemplo 44 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-1 -(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperazina Se agregaron ácido fórmico (0.1 ml), formaldehído (solución 37%) en peso en agua, 0.1 ml) y cianoborohidruro de sodio (1 .0 M en THF, 0.1 ml) a una solución de 2-[3-(3-cloro-feniI)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -(4-meíil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4]íriazoI-3-il)-piperazina (50,3 mg, 0, 12 mmol) en metanol (0,8 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (4 veces), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, 1 -5% amoníaco metanólico 2M en diclorometano) produjo el compuesto del título (90%). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 8.77 (m, 2H), 8.03 (m, 1 H), 7.93 (in. , 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 5.21 (m, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.09 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
Ejemplo 45 terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]- 4-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI]-piperazin-1 -carboxílico Se calentaron terc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(metilimino-meí¡lsulfanil-metil)-piperazin-1 -carboxílico (21 1 .3 mg, 0.47 mmol), hidrazida de ácido 4-difluoromeíoxi-benzoico (99.2 mg, 0.49 mmol) y piridina (8 gotas) en etanol a 75°C durante tres días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua (5 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos : diclorometano 3: 1 :4 a 100% acetato de etilo) produjo el compuesto del título. Ejemplo 46 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 , 2, 4Jtriazol-3-il] -piperazina Se agregó ácido trifluoroacéíico (1 .5 ml a una solución de íerc-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperazin-1 -carboxílico a 0°C y se agitó durante 2.5 horas. Después de concentrar la mezcla, el residuo se diluyó con diclorometano y luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, 3-4% amoníaco metanólico 2M en diclorometano) produjo el compuesto del título (sólido de color blanco, 31 % de rendimiento al cabo de 2 etapas). 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 8.05 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.47 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 6.59 (t, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 3.63 (m, 5H), 3.39 (m, 1 H), 3.20 (m, 3H). Ejemplo 47 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazina Se agregaron ácido fórmico (0.1 ml), formaldehído (37% en peso en agua, 0.1 mi) y cianoborohidruro de sodio (1 .0 M en THF, 0.1 ml) a una solución de 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]- 1 -[5-(4-dif luorometoxi-f en il)-4-metil-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-iI]-píperazi na (27.3 mg , 0.056 mmol) en metanol (0.8 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3 veces), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, 1 - 3% metanol en diclorometano) produjo el compuesto del título (57%). 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 8.03 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (t, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). Ejemplo 48 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -{5-[4-(difluorometoxi)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperidina Se mezcló metiléster de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metil-piperidin-1 -carboximidotioico (70 mg, 0.2 mmol) con hidrazida de ácido 4-difluorometoxi-benzoico (40.4 mg , 0.2 mmol) en etanol a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase en diclorometano se secó y se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (37 mg, 38%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.66 (d , 2H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.58 (t, 1 H), 5.1 0 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 1 .70-2.30 (m, 6H). Ejemplo 49 4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -il}-4-metil- 4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina Se mezcló metiléster de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metil-piperidin-1 -carboximidotioico (70 mg, 0.2 mmol) con hidrazida de ácido isonicotínico (33.2 mg, 0.2 mmol) en etanol a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase en diclorometano se secó y se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (34 mg, 40.3%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.74 (d , 2H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 5.1 1 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 1 .70-2.30 (m, 6H). Ejemplo 50 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-1 , 2, 4-triazol-3-i I] piperidina Se mezcló metiléster de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol- 5-iI]-N-metil-piperidin-1 -carboximidotioico (70 mg, 0.2 mmol) con hidrazida de ácido 4-metoxi-benzoico (33.2 mg, 0.2 mmol) en etanol a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase en diclorometano se secó y se purificó por cromatografía (acetaío de etilo) para dar el compuesto del título (20.2 mg , 22.4%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 5.10 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 1 .70-2.30 (m, 6H). Ejemplo 51 [4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -il}-4-metil- 4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]dimetilamina Se mezcló metilésíer de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol- 5-¡I]-N-meíil-piperidin-1 -carboximidoíioico (70 mg, 0.2 mmol) con hidrazida de ácido 4-metoxi-benzoico (27.4 mg, 0.2 mmol) en etanol a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase en diclorometano se secó y se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (20.2 mg , 21 .6%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.1 0 (s, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.48 (m, 4H), 6.75 (d, 2H), 5.09 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.02 (s, 3H), 1 .70-2.30 (m, 6H). Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD 4.6 X 250 mm, eluyendo con ¡PrOH a una velocidad de flujo de 2 ml/min, para producir enantiómero 1 como una espuma de colro blanca, 2.6 mg , temperatura ambiente 6.3 min. y enantiómero 2 como una espuma de colro blanca, 2.6 mg, temperatura ambiente 7.1 min. Ejemplo 52 [4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-piperidin-1 -il}-4-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-bencil]-dimetil-amina Se mezcló metilésíer de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-¡l]-N-metil-p¡pepdin-1 -carboximidot¡oico (49.9 mg, 0.1422 mmol) con hidrazida de ácido 4-dimetilaminometiI-benzoico (30 mg, 0.156 mmol) en eíanol (1 .2 ml) a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua x 3, se purificó por cromatografía con (2-3% amoníaco metanólico 2M en cloroformo) para dar el compuesto del título (9.2 mg, 13.5%) como un sólido blancuzco. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (m, 4H), 5.1 1 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (s plus m, 3H), 3.30 (m, 1 H), 2.28 (s, 6H), 1 .60-2.20 (m, 6H). Ejemplo 53 {2-[4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-piperidin-1 -iI}-4-meti I -4H -[1 , 2, 4]tr i azol -3-i I) -fenoxi] -eti l}-d i metil-amina Se mezcló metiléster de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol- 5-¡l]-N-mefil-piperidin-1 -carboximidoíioico (85 mg, 0.00242 mmol) con hidrazida de ácido 4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoico (75.7 mg, 0.339 mmol) en etanol (1 .2 ml) a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (x3), se purificó por cromatografía (2~3% amoníaco metanólico 2M en cloroformo) para dar el compuesto del título (32 mg, 26%) como un aceite pegajoso de color amarillo. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.56 (d , 2H), 7.44 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.09 (m, 1 H), 4.1 1 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.65 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 2.76 (t, 2H), 2.36 (s, 6H), 1 .60-2.30 (m, 6H). Ejemplos 54a y 54b (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina y (S) 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina Los dos enantiómeros se aislaron de 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-(4-métil-5-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina racémica usando columna CLAR quiral (Chiralpak AD) con Hexano/lsopropanol (20 : 80); el Enantíómero 1 tuvo un tiempo de retención de 7.5 minutos mientras que el Enantiómero 2 tuvo u tiempo de retención de 8.7 minutos. Ejemplos 55a y 55b (R)-2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -{5-[4-(difluorometoxi)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperidina (S)-2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -{5-[4- (difluorometoxi)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡I}piperidina Se separó 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -{5-[4- (difluorometoxi)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piper¡dina por Chiralpak AD (4.6 X 250) con etanol:isoproanol(1 : 1 ) a 1 .0 ml/min de velocidad de flujo para dar dos enaníiómeros 13.3 mg (Rt = 14.2 min) y 1 1 .9 mg (Rt = 1 8.7 min). Ejemplos 56a y 56b (R)-4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -il}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (S)-4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]piperidin-1 -il}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina El producto se separó por Chiralpak AD (4.6 X 250) con etanohisopropanol (1 : 1 ) a 1 .0 ml/min de velocidad de flujo para dar dos enantiómeros 9.5 mg (Rt = 1 1 .6 min) y 10.8 mg (Rt = 16.8 min). Ejemplo 57 5-F I uoronicoti no hidrazida Se agregó hidrazina monohidrato 98% (4.9 ml), 1 01 .1 mmol) a una solución de 5-fluoronicotinaío de eíilo (1 .71 g, 10.1 mmol) en EíOH (35 ml bajo argón. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante cinco horas. La reacción se concentró y trituró con hexano para dar el compuesto del título (sólido de color amarillo claro, 1 .462 g, 93%). 1 H RMN CD3OD d (ppm): 8.82 (s, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 8.01 (dm, 1 H). Ejemplo 58 2-Metilisonicotinohidrazida Se agregaron HOBt (950 mg, 6.99 mmol), y EDCl (1 .34 g, 6.99 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloro-6-met¡lison¡cotínico (1 g , 5.83 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a temperatura ambiente.
Después de 1 h una solución de hidrazina monohidrato (0.56 ml), 1 1 .66 mmol) y ciclohexeno (0.15 ml, 1 .5 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche y se dejó calentar hasta temperaíura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar 2-cIoro-6- metilisonicotinohidrazida (sólido de color amarillo, 1 .1 g, se uíilizó sin purificación adicional). Un balón lleno de hidrógeno se conectó a un recipiente que contenía ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxílico (1 .12 g, 6.03 mmol), paladio 10% en peso sobre carbón acíivado (0.56 g), frietilamina (3.4 ml) y etanol (20 ml) y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y luego se filtró para dar 2-metilisonicotinohidrazida (sólido de color amarillo claro, el producto crudo se utilizó sin purificación adicional).
Ejemplo 59 2-Metoxiisonicotinohidrazida Se agregaron HOBt (1 .73 g, 12.79 mmol), y EDCl (2.45 g, 12.79 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloro-6-metoxíísonicotínico (2 g, 10.66 mmol) en acetonitrilo (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h se agregó una solución de hidrazina monohidrato (1 .03 ml, 21 .32 mmol) y ciclohexeno (0.2 ml, 2.0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar 2-cloro-6-meíoxiisonicoíinohidrazida (sólido de color amarillo claro, 2.03 g, 95%o). Un balón lleno de hidrógeno se conectó a un recipiente que contenía ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxílico (1 .83 g , 9.07 mmol), paladio 10% en peso sobre carbón activado (0.91 g), trietilamina (5.5 ml) y etanol (30 ml) y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y luego se filtró para dar 2-metoxiisonicotinohidrazida (sólido de color amarillo claro, el producto crudo se utilizó sin purificación adicional).
Ejemplo 60 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metilmorfolin-4-carbotioamida A una solución agitada de 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-iljmorfolina (550 mg, 2.07 mol) en cloroformo (8 ml) se agregó isotiocianato de metilo (227 mg, 3.1 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y trituró con dietiléter para producir el compuesto del título como (sólido de color blanco, 608 mg, 86.7%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.1 3 (s, 1 H), 8.03 (dm, 1 H), 7.5 (m, 2H), 6.69 (m, 1 H), 6.04 (m, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 4.02 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.24 (d, 3H).
Ejemplo 61 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-N-metilmorfolin-4- carbimidotioato de metilo A una solución de 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-N- metiImorfolin-4-carbotioamida (608 mg , 1 .79 mmol) en metanol (12 ml) se agregó CH3I (224 µL, 3,59 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 1 .5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 (ac). La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.15 (s, 1 H), 8.04 (dm, 1 H), 7.48 (m, 2H), 5.65 (t, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.93 (dt, 1 H), 3.79 (dm, 1 H), 3.72 (id, 1 H), 3.59 (ím, 1 H), 3.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). Ejemplo 62 terc-butiléster de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-morfolin-4-carboxílico Se agregó terc-butíléster de ácido 3-ciano-morfolin-4-carboxílico (600 mg, 2.83 mmol) en metanol (20 ml) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (982 mg, 14.1 3 mmol) y carbonato de sodio (1 .498 g, 14.19 mmol) en agua desyonizada (20 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se eliminó in vacuo. El producto se exírajo dos veces con aceíato de etilo, luego una tercera vez después de agregar cloruro de sodio para saturar la fase acuosa. El solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto del título (sólido pegajoso blancuzco, 466.8 mg, 67%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 1 .50 (s, 9H); 3.23 (td, J = 1 1 Hz, 3 Hz, 1 H); 3.55 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.58 (s, amplio, 1 H); 4.92 (s, amplio, 1 H). Ejemplo 63 terc-butiléster de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-morfolin-4-carboxílico A una solución agitada de terc-butiléster de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-morfolin-4-carboxílico (300 mg, 1 .22 mmol), ácido 3-cloro-benzoico (1 93.4 mg, 1 .24 mmol) y HOBt (181 .8 mg, 1 .35 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se agregó EDCl (236.8 mg, 1 .24 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperaíura ambiente, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El intermediario crudo se filtró a través de gel de sílice usando 10% metanol en diclorometano para eliminar las trazas de HOBt. El eluyente se concentró bajo presión reducida, luego se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se calentó a 130°C durante 90 min. La eliminación del solvente in vacuo dio el compuesto del título (300 mg, 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 1 .51 (s, 9H); 3.54 (m, 3H); 3.89 (m, 2H); 4.51 (m, 2H); 7.47 (m, 1 H); 7.58 (m, 1 H); 8.02 (m, 2H).
Ejemplo 64 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-morfolina Una solución de ácido trifluoroacético (4 ml) en diclorometano (2 ml) se agregó a una solución de terc-butiléster de ácido 3-[5-(3- cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-morfolin-4-carboxílico (aprox. 200 mg) en diclorometano (2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se diluyó con diclorometano y un pequeño volumen de agua. La fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido, luego se agregó agua desyonizada y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (144.9 mg, cuantiíaíivo). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.10 (m, 2H); 3.72 (m, 1 H); 3.85 (m, 2H); 4.1 8 (dd, J = 1 1 Hz, 3 Hz, 1 H); 4.27 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 1 H); 7.49 (t, J = 8 Hz, 1 H); 7.60 (m, 1 H); 8.04 (m, 2H).
Ejemplo 65 Metilamida de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il]-morfolin-4-carbotioico A una solución agitada de 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-morfolina (184.8 mg, 0.696 mol) en cloroformo (5 ml) se agregó isotiocianato de metilo (54.7 µl, 0.800 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía en 60%) acetato de etilo en hexanos para producir el compuesto del título como cristales blancuzcos. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.06 (d, J = 4.2 Hz, 3H); 3.61 (quinteto de d, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.51 (d, J = 12 Hz, 1 H); 6.51 (s, amplio, 2H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.51 (m, 1 H); 7.92 (m, 1 H); 8.01 (m, 1 H).
Ejemplo 66 Metiléster de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-morfolin-4-carboximidotioco A una solución de metilamida de ácido 3-[5-(3-cloro-feníl)~ [1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l]-morfolin-4-carbotioico (137.6 mg, 0.41 mmol) en metanol (3 ml) se agregó CH3I (50.6 µl, 0.82 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 1 .5 h, luego se enfrió a temperaíura ambiente y se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 (aC)-La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 2.34 (s, 3H); 3.24 (s, 3H); 3.61 (quintupleíe de d, J = 12 Hz, 3.3 Hz, 2H); 3.80 (d, J = 12 Hz, 1 H); 3.91 (m, 2H); 4, 40 (dd , J = 12 Hz, 2 Hz, 1 H); 5.46 (s, amplio, 1 H); 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.52 (m, 1 H); 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 8.07 (m, 1 H).
Ejemplo 67 3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-5-il]morfolin-4-carboxilato de tere-Butilo Se agregó cloroformiaío de isobutilo (1 .56 ml, 12.0 mmol) a una solución de 4-terc-buíilésfer de ácido morfolin-3,4-dicarboxílíco (2.528 g , 1 0.9 mmol) y trietilamina (3.8 ml, 27.3 mmol) en THF (35 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó 3-yodo- N-hidroxi-benzamidina (2.86 g, 1 0.9 mmol) y la mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó in vacuo. El éster acíclico intermediario se utilizó sin purificación adicional. Se agregó DMF (25 ml) y la mezcla se calentó a 120°C durante la noche. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 1 0-20% acetato de etilo en hexano) dio el compuesto del título (aceite de color amarillo claro, 3.0403 g , 61 %) que se presentó como una mezcla de rotámeros en la RMN. 1H RMN (CDCI3) (ppm): 8.44 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.23 (í, 1 H), 5.41 (s amplio, 0.5H), 5.24 (s amplio, 0.5H), 4.52 (s amplio, 1 H), 3.9 (m, 3H), 3.6 (t, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 1 .53 (s, 4.5H), 1 .46 (s, 4.5H).
Ejemplo 68 3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]morfolina Una solución de ácido trifluoroacético (9.6 ml) en diclorometano (25 ml) se agregó a una solución 3-[3-(3-yodofenil)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (3.04 g , 6.05 mmol) en diclorometano (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio (1 N acuoso, 1 5 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 5% amoníaco metanólico 2M en diclorometano) dio el compuesto del título (aceite de color amarillo, 2.1599 g , 91 %). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.48 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.2 (d, 1 H), 3.86-3.99 (m, 2H), 3.74 (í, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.05 (t, 1 H).
Ejemplo 69 3-[3-(3-Yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-N-metilmorfolin-4-carbotioamida Se agregó isotiocianato de metilo (575 mg, 7.86 mmol) a 3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-íl]morfolina (2.16 g, 6.05 mmol) en CHCI3 (50 ml) y la mezcla resultaníe se agiíó a 60°C durante 7 h y se dejó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo aislado se trituró con dietiléter en hexanos para aislar el compuesto del título (aceite de color amarillo, 2.6 g, 100%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.38 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.63 (m, 1 H), 3.03 (d, 3H).
Ejemplo 70 3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-5-il]-N-metilmorfolin-4- carbimidotioato de metilo Se agregó yodometano (0.1 1 ml, 1 .74 mmol) a 3-[3-(3-Yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-N-metilmorfolin-4-carbotioamida (465 mg, 1 .08 mmol) en metanol (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (acuoso), se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del título como aceite de color amarillo (460 mg, 96%). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.44 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.84 (d , 1 H), 7.22 (t, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 4.36 (dm, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.65-3.86 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Ejemplo 71 terc-butiléster de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -carboxílico Una solución de terc-butiléster de ácido 2-formil-pirrolidin-1 -carboxílico (4.2 g, 21 .1 mmol) (disponible de PharmaCore, Inc. , 4180 Mendenhall Oaks Parkway, Suite 160, High Poínt, NC 27265, USA o sintetizado de acuerdo con el procedimiento de Beak et. al. J. Org. Chem. 1 993, 58, 1 1 09) en piridina seca (8 ml) se agregó a una solución helada de clorhidrato de hidroxilamina (1 .90 g, 27.4 mmol) en piridina seca (25 ml). La solución se agitó a temperaíura ambieníe duraníe la noche. Se agregó agua (500 ml) y la solución se exírajo con diclorometano (3x200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en DMF seca (50 ml) y se calentó a 40°C. Se agregó una solución de / -clorosuccinimida (3.10 g, 23.2 mmol) en DMF seca (30 ml) y la reacción se agitó a 40°C durante 1 .5 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron otros 844 mg (6.3 mmol) de ?/-clorosuccinimida y la reacción se agitó a 40°C durante 1 .5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se diluyó con dietiléter (500 ml) y se lavó con agua (3x300 ml) seguido por salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano seco (30 ml) y se agregó a una solución helada de 1 -cloro-3-etinil-benceno y trietilamina en diclorometano seco (25 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperaíura ambiente y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua (3x100 ml) y salmuera (1 00 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (heptano:acetato de eíilo 8: 1 -4: 1 ) para dar el compuesto del título (3.48 g , 48%) como un aceite que solidificó al dejarse en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, rotámeros) d (ppm): 1 .1 0-1 .69 (m, 9H); 1 .71 -2.44 (m, 4H); 3.34-3.68 (m, 2H); 4.90-5.1 0 (m, 1 H); 6.40-6.55 (m, 1 H); 7.37 (amplio, 2H); 7.67 (m, 1 H); 7.72 (amplio, 1 H).
Ejemplo 72 5-(3-cloro-fenil)-3-pirrolidin-2-il-isoxazol Se disolvió terc-buíiléster de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -carboxílico (3.45 g, 9.9 mmol) en diclorometano (1 5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (15 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mi) y se lavó con NaOH acuoso 1 M (200 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x1 00 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 00 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (2.12 g, 86%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 1 .88 (m, 3H); 2.1 (s, 1 H); 3.62 (m, 1 H); 3.12 (m, 1 H); 4.32 (dd, 1 H); 6.51 (s, 1 H); 7.35 (m, 1 H); 7.61 (m, 1 H); 7.72 (s, 1 H). Ejemplo 73 Metilamida de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin- 1 -carbotioico Se agregó metilisotiocianato (329 mg, 4,5 mmol) a 5-(3-cloro-fenil)-3-pirrol¡din-2-¡I-isoxazol (746 mg, 3.0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) a temperaíura ambieníe. La reacción se agitó durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de 20-80% acetato de etilo en heptano para dar el compuesto del título (580 mg, 60%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 2.21 (m, 3H); 2.37 (m, 1 H); 3.1 1 (d, 3H); 3.79 (m, 2H); 5.53 (amplio, 1 H); 6.57 (s, 1 H); 7.39 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H); 7.73 (m, 1 H). Ejemplo 74 Ciciopropilamida de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]- pirrolidin-1 -carbotioico Se agregó ciclopropilisotiocianato (446 mg, 4.5 mmol) a 5-(3-cloro-fenil)-3-pirrolidin-2-iI-isoxazol (746 mg, 3.0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de 20-80%> acetato de etilo en heptano para dar el compuesto del título (585 mg, 56%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 0.55 (m, 2H); 0.83 (m, 2H); 2.20 (m, 3H); 2.39 (m, 1 H); 3.03 (m, 1 H); 3.80 (m, 2H); 5.45 (amplio, 1 H); 5.87 (amplio, 1 H); 6.65 (amplio, 1 H); 7.40 (m, 2H); 7.64 (m, 1 H); 7.75 (amplio, 1 H). Ejemplo 75 Metiléster de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-metil-p i rrol id i n-1 -carboxi midotioico Una suspensión de metilamida de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -carbotioico (520 mg, 1 .61 mmol) e yoduro de metilo (344 mg , 2,42 mmol) en metanol seco (10 ml) se calentó por radiación de microondas de nodo simple en un recipiente sellado a 1 1 0°C durante 1 5 min. Después de enfriar, la solución resultante se diluyó con acuoso bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3x70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesío del título como un aceite (533 mg, 98%) . 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 2.00 (m, 3H); 2.12 (m, 1 H); 2.26 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.63 (m, 1 H); 3.71 (m, 1 H); 5.39 (m, 1 H); 6.39 (s, 1 H); 7.37 (m, 2H); 7.63 (m, 1 H); 7.72 (amplio, 1 H).
Ejemplo 76 a) metiléster de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-ciclopropi I -pirrolidin-1 -carboxi midotioico Una suspensión de ciclopropilamida de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-iI]-pirrolidin-1 -carbotioico (546 mg, 1 .57 mmol) e yoduro de metilo (335 mg, 2,36 mmol) en metanol seco (10 ml) se calentó por radiación de microondas de nodo simple en un recipiente sellado a 75°C durante 2 h. Después de enfriar, la solución resultante se diluyó con acuoso bicarbonato de sodio saturado (40 ml) y se extrajo con diclorometano (3x50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite (563 mg, 99%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 0.51 (m, 1 H); 0.60 (m, 1 H); 0.69 (m, 2H); 1 .96 (m, 2H); 2.12 (m, 1 H); 2.29 (m, 1 H); 2.33 (m, 3H); 3.1 0 (m, 1 H); 3.59 (m, 1 H); 3.66 (m, 1 H); 5.28 (m, 1 H); 6.37 (s, 1 H); 7.35 (m, 2H); 7.61 (m, 1 H); 7.70 (amplio, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: b) 4-[5-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il]-morfolina; rendimiento 24 mg, 23%, sólido blancuzco; H RMN CDCI3 (500 MHz): 8.54 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.52 (m, 1H). c) 4-[5-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il]-morfolina; rendimiento 41 mg, 34%, sólido de color amarillo claro; 1H RMN CDCI3 (500 MHz): 8.38 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H). d) 3-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina; rendimiento 72 mg, 64%, sólido blancuzco; 1H RMN CDCI3 (500 MHz): 8.84 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.01 (dt, 1H), 7.71 (m 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.90 (dt, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (ddd, 1H), 2.56 (dddd, 1H), 2.24 (m, 3H). e) 4-(5-{2-[5-(3-cloro-feniI)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazoI-3-il)-piridina; rendimiento 75 mg, 68%, sólido blancuzco; 1H RMN CDCI3 (500 MHz): 8.69 (dd, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.11 (dt, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.47 (m, 1H). Ejemplo 77 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-N]pirrolidin-1-¡l}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina Una suspensión de metiléster de ácido 2-[5-(3-cIoro-fenil)-isoxazol-3-¡I]-N-metil-pirrolidin-1-carboximidotioico (61 mg, 0.18 mmol), hidrazida de ácido isonicotínico (43.2 mg, 0.32 mmol) y piridina (18 mg, 0.23 mmol) en etanol (3 ml) se calentó por radiación de microondas de nodo simple en un recipiente sellado a 130°C. Después de enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR en fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo en 0,15% ácido trifluoroacético acuoso. Una segunda purificación por CLAR en fase ¡nversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo en 0.1 M acuoso acetaío de amonio dio el compuesto del título (18.5 mg, 25%) como un sólido de color blanco después del secado por congelamiento. 1H RMN CDCI3 (500 MHz) d (ppm): 8.71 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.91 (dt, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (ddd, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.23 (m, 3H). Ejemplo 78 3-(5-{2-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]pirroIidin-1-il}-4-ciclopropil-4H -1, 2, 4-triazol-3-i I) piridina Una suspensión de metiléster de ácido 2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-N-ciclopropil-pirrolidin-1-carboximidotioico (76 mg, 0.21 mmol), hidrazida de ácido nicotínico (43.2 mg, 0.32 mmol) y piridina (18 mg, 0.23 mmol) en 2.5 ml de 2-propanol se calentó por radiación de microondas de nodo simple en un recipiente sellado a 150°C. Después de enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR en fase inversa usando un gradiente lineal de acetoniírilo en 0.1 M aceíato de amonio acuoso para dar el compuesto del título (50,3 mg, 55%) como un sólido blancuzco después del secado por congelamiento. 1H RMN CDCI3 (500 MHz) d (ppm): 9.00 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.11 (dt, 1H), 3.65 (ddd, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.44 (m, 1H). Ejemplo 79 a) 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)morfolina Se agregó hidrazida de ácido isonicotínico (155.5 mg, 1.13 mmol) a 3-[2-(3-cIorofenil)-2H-teírazol-5-il]-N-mefilmorfolin-4-carbimidoíioaío de meíilo (200 mg, 0.567 mmol) en isopropanol (4 mi). La mezcla se agitó a 85-95°C durante la noche, y luego se diluyó con diclorometano (8 ml). La fase orgánica a continuación se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y concentró in vacuo. La trituración con dietiléter dio el compuesto del título (sólido de color blanco, 212 mg, 88%).1H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.76 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 5.2 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.42 (m, 1H). Los siguieníes compuesíos se prepararon de manera similar : b) 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-iI]-4-(4-metiI-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)morfolina; rendimienío 89.3 mg, 87.4% sólido de color blanco; 1H RMN (CDCI3), d (ppm): 8.89 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 5.2 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.46 (m, 1H). c) 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-4-[5-(3,5-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]morfolina; rendimienío 78,9 mg, 71,4%) sólido de color blanco; 1H RMN (CDCI3), O (ppm): 8,1 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,94 (tm, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (dm, 1H), 3,41 (m, 1H) Farmacología Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar utilizando ensayos estándar de actividad funcional. Los ejemplos de ensayos con receptores de glutamaío son bien conocidos en el arte y se describe, por ejemplo, en Aramori ef al., Neuron 8757 (1992), Tanabe ef al., Neuron 8169 (1992), Miller eí al., J. Neuroscience 156103 (1995), Balazs, eí al., J. Neurochemistry 69 151 (1997). La metodología que se describe en estas publicaciones se incorpora en esíe documenío a modo de referencia. Convenientemente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de un ensayo que mide la movilización del calcio intracelular, [Ca2+]¡ en células que expresan el mgluRd. Para el análisis con FLI PR, se sembraron células que expresan el mgluR5 humano, tal como se describe en el documento WO 07/06262, sobre placas de 96 pozos de fondo claro y lados negros recubiertas con colágeno y se analizó la movilización de [Ca2+]¡ 24 horas después de la siembra. Los experimentos con FLI PR se llevaron a cabo utilizando un dispositivo láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos. Cada experimento con FLIPR comenzó con 160 µl de solución amortiguadora en cada cavidad de la placa. Después de cada adición del compuesto, se tomaron muestras de las señales de fluorescencia, 60 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras con intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro de un mismo período. Se efectuaron determinaciones de los valores de CE50 e Cl50 a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta-concenfración de 8 punios (CRC) realizadas por duplicado. La CRC agonista fue generada llevando a escala todas las respuestas con respecto a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la prueba agonista se normalizó para la respuesta promedio de la prueba agonista en 14 pozos control de la misma placa. Los autores han validado un ensayo funcional secundario para mgluRdd, tal como se describe en el documento WO 97/06262, basado en el recambio de inositol fosfato (IP3). La acumulación de IP3 se mide como un índice del recambio de fosfolipasa C mediada por el receptor. Se incubaron células GHEK, que expresan de forma estable los receptores mgluRdd humanos, con [3H]mio-inositol durante la noche, se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina HEPES y se preincubaron durante 10 minutos con LiCl 1 0 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 minutos a 37 °C. La actividad antagonista se determinó por preincubación de los compuestos de prueba durante 15 minutos, luego incubación en presencia de glutamato (80 µM) o DHPG (30 µM) durante 30 minutos. Las reacciones se terminaron con la adición de ácido perclórico (5%). Se recolectaron muestras y se neutralizaron, y se separaron los inositol fosfatos utilizando columnas de intercambio iónico Gravity-Fed. En el ensayo que se describe más adelante se proporciona un protocolo detallado de las pruebas con los compuestos de la invención.
Ensayo de la actividad antagonista receptora del Grupo I Para el análisis con FLIPR, se sembraron células que expresan el mgluRd humano, tal como se describe en la pateníe WO 07/06262, sobre placas de 96 pozos de fondo íranspareníe y lados negros recubiertas con colágeno y se analizó fa movilización de [Ca2+]¡ 24 horas después de la siembra. Los cultivos celulares de las placas de 96 pozos se cargaron con una solución de la forma de acetoximetiléster 4 µM del indicador de calcio fluorescente, flúor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregón) en plurónico 0.01 %. Todos los ensayos se llevaron a cabo en una solución amortiguadora que contiene NaCI 127 mM, KCl 5 mM, mgCI2 2 mM, NaH2PO4 0.7 mM, CaCI2 2 mM, NaHCO3 0.422 mg/ml), HEPES 2,4 mg/ml), glucosa 1 .8 mg/ml y Fracción IV BSA 1 mg/ml (pH 7.4). Los experimentos con FLI PR se efectuaron utilizando un dispositivo láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 662 nm, respectivamente. Cada experimento con FLI PR comenzó con 160 µl de solución amortiguadora en cada cavidad de la placa. Se efectuó una adición de 40 µl de la placa del antagonista y a continuación una adición de 50 µl de la placa del agonista. Después de cada adición se tomaron muestras de las señales de fluorescencia, 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras con intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro de un mismo período. Se efectuaron determinaciones de los valores de CE50/CI50 a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta-conceníración de 8 punios (CRC) realizadas por duplicado. La CRC agonisía fue generada llevando a escala íodas las respuestas con respecto a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la prueba agonista se normalizó para la respuesta promedio de la prueba agonista en 14 pozos control de la misma placa.
Medición del recambio de inositol fosfato en células completas intactas Se incubaron células GHEK, que expresan de forma estable los receptores mgluRdd humanos, sobre placas de 24 pozos recubiertas con poli-L-lisina a razón de 40 x 104 células / cavidad en un medio que contiene 1 µCi/cavidad [3H]mio-inositol. Las células se incubaron durante la noche (16 hs), se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina HEPES y se incubaron durante 1 hora a 37 °C en solución amortiguadora salina HEPES (NaCI 146 mM, KCl 4,2 mM, mgCI2 0,6 mM, glucosa 0, 1 %, HEPES 20 mM, pH 7,4) suplementado con glutamato piruvato transaminasa 1 unidad/ml y piruvato 2 mM. Las células se lavaron una vez con solución amortiguadora salina HEPES y se preincubaron durante 10 minutos en solución amortiguadora salina HEPES que contiene LiCl 10 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron a 37° C durante 30 minutos. La actividad antagonista se determinó por preincubación de los compuestos de prueba durante 16 minutos, luego por incubación en presencia de glutamato (80 µM) o DHPG (30 µM) durante 30 minutos. La reacción se terminó por adición de 0,6 ml) de ácido perclórico (d%) sobre hielo, con incubación a 4 °C durante al menos 30 minuíos. Las muesíras se recolecíaron en íubos Falcon de 16 ml) y los inosiíol fosfatos se separaron utilizando columnas Dowex, como se describe a continuación.
Ensayo con inositol fosfatos utilizando columnas de intercambio iónico Gravity-Fed Preparación de las columnas de intercambio iónico La resina de intercambio iónico (Dowex AG 1 -X8 forma formiato, 200-400 mesh, BIORAD) se lavó tres veces con agua destilada y se guardó a 4 °C. Se agregaron 1 .6 ml) de resina a cada columna y luego se lavó con 3 ml) de HEPES 2.6 mM, EDTA 0.5 mM, pH 7.4. a) Tratamienío de las muestras Se recolectaron muestras en tubos Falcon de 15 ml) y se neutralizaron con HEPES 0.375 M, KOH 0.75 M. Se agregaron 4 ml) de HEPES/EDTA (2.5 / O.d mM, pH 7.4) para precipitar el perclorato de potasio. El sobrenadante se agregó a las columnas Dowex ya preparadas. b) Separación del inositol fosfato Se eluyeron los glícerofosfatidilinositoles con 8 ml) de formiato de amonio 30 mM. Se eluyeron los inositol fosfatos totales con 8 ml) de formiato de amonio 700 mM / ácido fórmico 1 00 mM y el eluato se recolectó en viales de centelleo. Se efectuó un recuento del eluato con 8 ml) de líquido centellante. Un aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la activación del mgluRd, que comprende el tratamiento de una celda que contiene el receptor con una cantidad efectivo del compuesto de fórmula I.
Pruebas de compuestos activos contra el TLESR Se utilizan perros adultos Labrador Retriever de ambos sexos, entrenados para pararse sobre una eslinga de Pavlov. Se practican esofagostomías de mucosa a piel y se permite que los perros se recuperen por completo antes de proceder a los experimentos. Medición de la motilidad En resumen, después de un ayuno de aproximadamente 17 horas con cantidad ilimitada de agua, se introduce un conjunto de tubo multilumen / orificio lateral (Dentsleeve, Adelaide, Australia del Sur) a través de la esofagostomía para medir las presiones gástricas, del esfínter esofágico inferior (LES) y esofágica. El conjunto se perfunde con agua utilizando una bomba de perfusión manométrica de bajo régimen (Dentsleeve, Adelaide, Australia del Sur). Se hace atravesar un tubo prefundido con aire en dirección oral para realizar mediciones al tragar y un pH monitoreado mediante electrodo de antimonio a 3 cm por encima del LES. Todas las señales se amplifican y se transfieren a una computadora personal a 10 Hz. Cuando se obtienen una medición de línea de base libre de actividad motriz de fase III gástrica / LES provocada por el ayuno, se administra de forma intravenosa un placebo (NaCI al 0.9%) o el compuesío de prueba (i.v. O.d ml/kg) en una vena de la aníepierna. Diez minutos después de la administración intravenosa, se infunde un alimento nutritivo (1 0% de peptona, d% de D-glucosa, d% I ntralípido, pH 3.0) dentro del estómago a través del lumen central a una proporción de 1 00 ml/min a un volumen final del 30 ml/kg. Luego de la infusión del alimento nutriente, se infunde aire a una velocidad del 500 ml/min hasta obtenerse una presión intragástrica de 10+1 mmHg. La presión se mantiene a este nivel durante todo el experimento mediante una bomba de infusión para seguir infundiendo aire o para expulsar el aire del estómago. La duración del experimento desde el inicio de la infusión del nutriente hasta la finalización de la insuflación de aire es de 45 minutos. El procedimiento ha sido validado como un medio confiable de provocar TLESR. Se define como TLESR una reducción en la presión del esfínter esofágico inferior (con referencia a la presión intragástríca) a una velocidad de >1 mmHg/s. La relajación no debiera estar precedida por una señal faríngea de <2s antes, en cuyo caso, la relajación se puede clasificar como inducida por tragar. La diferencia de presión entre el LES y el estómago debiera ser menor que 2 mmHg, y la duración de la relajación completa mayor que 1 s. Abreviaturas BSA Albúmina de suero bovino CCD Dispositivo acoplado a cargas CRC Curva de Respuesta-conceníración DHPG 3,5-dihidroxifenilglicina; EDTA Ácido efilendiamintetraacéíico FLIPR Lectora de placas de imágenes fluorométricas GHEK Riñon embrionario humano que contiene GLAST GLAST transportador de aspartato / glutamato HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinetansulfónico (solución amortiguadora) IP3 inositol trifosfato Resultados Los valores normales de Cl50, medidos en los ensayos que se describieron recién, son de 10 µM o menos. En un aspecto de la invención, el valor de la Cl50 es menor que 2 µM. En otro aspecto de la invención, el valor de la Cl50 es menor que 0.2 µM. En un aspecto adicional de la invención el valor de la Cl50 es menor que 0.06 µM.

Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 . Un compuesto de acuerdo a la fórmula en donde P se selecciona entre arilo y heteroarilo; R se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, halo, nitro, C-i. 6alqu¡lhalo, °C1 -6alquilhalo, C1 -6alquilo, 0C1 -6alquilo, C2-6alqueniIo, 0C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, °C2-6alquinilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, oC0- 6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilarilo, oC0-ßalquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1 -6alquilOR5,°C2-6alquilOR5, C?. 6aIquil(CO)R5,0C1.6alquil(CO)R5, C0-6alquiICO2R5,oC1 -6aIquilCO2R5, Co-6alquilciano, 0C2-6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, oC2-6alquilNR5R6, C1 -6alquil(CO)NR5R6, °C1 -6alquíl(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, oC2- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alquilSR5,oC2-6aIquilSR5, C0-6alquil(SO)R5,oC2-6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5,°C2- 6alquilSO2R5, C0-6alquil(S?2)NR5R6, 0C2-6alquil(SO2)NR5R6,C0- 6alquilNR5(S02)R6, oC2-6alquilNR5(S02)R6, C0- 6a[quilNR5(S?2)NR5R6, 0C2-6alquilNR5(SO2)N R5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6alquÍINR5(CO)OR6, oC2- 6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; X1 se selecciona del grupo que consisíe de: N, NR4 y CR4; X2 se selecciona del grupo que consisíe de: C y N; X3 se selecciona del grupo que consisíe de: CR4, N y O; X4 se selecciona del grupo que consisíe de: CR4, N, NR4 y O; X5 se selecciona del grupo que consisíe de: un enlace, CR4R4', NR4, O, S, SO y SO2; X6 se selecciona del grupo que consiste de: CR4 y N; X7 se selecciona del grupo que consiste de: C y N; R4 se selecciona independientemente de un grupo formado por hidrógeno, hidroxi, C1 -6alquilo, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, = NOR5, C1 -4alquilhalo, halo, C3-7cicloalquilo, O(CO)C1 -4alquiIo, C^ 4aIquil(SO)C0- aIquilo, C-,,4alqu¡l(SO2)C0- alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, °C1 -4alquilo, C1 -4alquilOR5 y C0-4aIquilNR5R6; Q se selecciona del grupo formado por heterocicloalquilo y heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan independientemeníe del grupo que consisíe de: hidroxi, C0,6alquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C-,. 4aIquilhalo, halo, C1 -6alquilo, C3-6cicloalquilo, C0-6alqu¡larílo, C0- 6alquiIheíeroarilo, C?-6alquilcicloalquilo, C0- 6alqu¡lheterocicloalquilo, oC -4alquilo, °C0-6alquilarilo, 0(00)^. 4alq uilo, (CO)OC1 -4alquilo, Co- alquil(S)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alqu¡lo, (SO2)C0- 4alquilo, C1 -4alquilOR5, C0-4alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, y el anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden susiituirse con uno o más A; en donde cualquier C1 -6alquilo, arilo, o heteroarilo definido bajo R\ R2 y R3 puede sustituirse con uno o más A ; A se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, hídroxi, halo, nitro, oxo, Co-ealquilciano, C0-4alquilC3-6cicloalquilo, C1 -6alquilo, -OC1 -6alquilo, C1 -6aIquiIhalo, °C?-6aIquiIhalo, C2- 6aIquenilo, C0-3alquilarilo, Co-6alquilOR5, 0C2-6alquilOR5, C0- 6alquiISR5, 0C2-6alqu¡ISR5, (CO)R5, O(CO)R5, °C2-6alquilc¡ano,0C1 - 6alquilCO2R5, O(CO)OR5, °C1.6alquil(CO)R5, C1 -6alquil(CO)R5, NR5OR6, C0-6NR5R6, °C2.6alquilNR5R6, Co-ßalqu¡l(CO)NR5Rß, 0C?_ 6alquil(CO)NR5R6, 0C2-6alquilNR5(CO)R6, C0-6aIqu¡INR5(CO)R6, C0- 6alquilN R5(CO)N R5R6, O(CO)NR5R6, C0-6alquil(SO2)NR5R6, oC2- 6aIquil(SO2)NR5R6, Co-6alquilNR5(SO2)R6, 0C2-6alquilNR5(S?2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, 0C2-6alquil(S?2)R5, C0- 6alquil(SO2)R5, C0-6alqu¡l(SO)R5, oC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados ¡ndependientemeníe del grupo que consisfe de C, N, O y S; R5 y R6 se seleccionan independientemente de, H, C1 -6alquilo, C3-7cicloalquilo y arilo; m se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; n se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; p se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4; y una sal o hidrato del mismo, con la salvedad de que el compuesto no sea: 4,4'-(1 ,2-piperazinadil)di-antipirina; diclorhidrato de 4,4'-(1 ,2-piperazinadil)di-antipirina; o dipricato de 4,4'-(1 ,2-piperazinadil)di-antipirina; 2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde m se selecciona de 1 , 2, 3 ó 4. 3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde X7 es C. 4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 . en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de CR4R4', NR4, O, S, SO y SO2. d. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde X3 se selecciona del grupo que consiste de N y O. 6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde P es arilo. 7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, en donde P es fenilo. 8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 7, en donde m se selecciona del grupo q ue consiste de 1 y 2. 9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: halo, C -6alquilhalo, °C?- 6alquilhalo, C1 -6alqu¡lo, °C?-6alquilo, C?_6alquilOR5, C0-6alquilciano, C0-6alquilNR5R6. 1 0. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: Cl, F, Me, OMe, CF3, OCF3, y CN. 1 1 . Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde X2 es C. 12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 1 , en donde X1 es N o CR4. 13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12, en donde cuando X3 es O, X4 es N y cuando X3 es N, X4 es O. 14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde X2 es N. 15. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 14, en donde X1 es N. 16. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 15, en donde X3 es N y X4 es N o CR4. 17. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde X6 es N. 18. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12, en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, CR4R4', NR4 y O. 1 9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 13, en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, O y NR4. 20. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 16, en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de O y CR4. 21 . Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, C -6alquilo, d.ealquilhalo y halo. 22. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde Q es heteroarilo. 23. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde Q se selecciona del grupo que consiste de: 24. Un compuesto de * acuerdo a la reivindicación 23, en donde Q es a) N-N 25. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: C?-4alquilhalo, C1 -6alquilo, C3-6cicloalquiio, Co-ealquilarilo y C0- 6alquilheteroarilo. 26. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde A se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, hídroxilo, halo, C0-6alquilciano, C1 -6alquilo, -OC?-6alquilo, C1 -6alquilhalo, °C1_ 6alquilhalo. 27. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , seleccionado de: 4-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-piperidin-1 -il}-4-meíil-4H [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolina 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-[5-(4-difluoromeíoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI]-morfolina 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il]-4-(4-metíl-d-piridin-4-¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfoIina 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-íl]-4-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina ter-buíilésíer de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iI]-4-(4-metíl-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-piperazin-1 -carboxílico 2-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -(4-metil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4]triazol-3-il)-piperazina 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-il]-4-metil-1 -(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-piperazina ter-butiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metíl-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-¡l]-piperazin-1 -carboxílico 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -[5-(4-difluorometoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperazina 2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-1 -[d-(4-difluorometoxi-f en i I)-4-metil-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-il]-4-meti l-p iperazina 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]-1 -{5-[4-(dífluorometoxi)fenil]-4-met¡l-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il}piperidina 4-(5-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-íeírazol-d-il]piperidin-1 -íl}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina 2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]-1 -[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperídina [4-(d-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]piperidin-1 -il}-4-metil-4H-1 , 2, 4-triazol-3-il)fenil]d¡mef ¡lamina [4-(d-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-íetrazol-d-il]-piperidin-1 -iI}-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-bencil]-dimetil-amina {2-[4-(d-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-piperidin-1 -il}-4-metil-4H-[1 ,2,4]tríazol-3-il)-fenoxi]-eíil}-dimetil-amina (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-morfolína (S) 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-4-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-morfolina (R)-2-[2-(3-clorofeníl)-2H-tetrazol-d-il]-1 -{d-[4-(difluorometoxi)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperidina (S)-2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazoI-d-il]-1 -{d-[4-(difluorometoxi)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperidina (R)-4-(d-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]piperidin-1 -il}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (S)-4-(d-{2-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]piperidín-1 -¡l}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina 4-[d-(d-{2-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -il}-4- ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il]-morfolina, 4-[5-(d-{2-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidin-1 -il}-4- metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il]-morfol¡na, 3-(5-{2-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-íl]-pirrolidin-1 -il}-4-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-{2-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-íl]-pirrolidin-1 -il}-4-ciclopropiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-[d-(3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadioazoI-3-il]-4-(d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-morfolina, 3-[d-(3-cIorofenil)isoxazol-3-il]-4-(4-c¡clopropiI-d-piridin-3-il- 4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolína, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-(4-ciclopropilo-5-pirídin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-(4-metil-5-pir¡din-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 3-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-4-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina, 3-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-il]-4-[d-(2-metoxipiridin-4-¡l)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfolina, 3-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[5-(2-metilpiridin-4-il)-4-meíil-4H-1 ,2,4-íriazol-3-íl]morfol¡na, 3-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-il]-4-[5-(d-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfolina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-[5-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metii-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il]morfolina, 3-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4-(4-metil-d-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 4-[d-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il]-3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]morfolina, 3-[3-(3-yodofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-il]-4-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 3-[d-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]-4-[d-(2-metilpiridin-4-il)-4-metiI-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfoIina, 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]-4-(4-metil-5-píridin-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)morfolina, 3-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazoI-d-il]-4-[d-(3,5-d¡fluorofenil)-4-metil-4H-1 , 2, 4-triazol-3-i I] morfolina, 3-(5-{2-[5-(3-clorofenil)isoxazoI-3-il]pirrolidin-1-il}-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-iI)piridina, y 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]pirrolidin-1 -¡l}-4-metil-4H- 1 ,2,4-triazol-3-iI)piridina. 28. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva en términos terapéuticos del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en asociación con uno o más diluyente aceptable para uso farmacéutico, excipientes y/o un vehículo inerte. 29. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 28, para uso en el tratamiento de trastornos mediados por mgluR d. 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para uso en terapia. 31 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para uso en el tratamiento de trastornos mediados por mgluR 5. 32. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la fabricación de un medicamento para el tratamienío de trastornos mediados por mgluR 5. 33. Un método de tratamiento de trastornos mediados por mgluR 5, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el humano que necesita el tratamiento, una cantidad efectiva en términos terapéuticos del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27. 34. El método de acuerdo a la reivindicación 33, para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos. 36. El método de acuerdo a la reivindicación 33, para uso en el tratamienío de írastornos psiquiátricos. 36. El método de acuerdo a la reivindicación 33, para uso en el tratamienío de frastornos de dolor crónico y agudo. 37. El método de acuerdo a la reivindicación 33, para uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. 38. Un método para inhibir la activación de receptores mgluR 5, que comprende tratar una célula que contiene el receptor con una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 .
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