JP2007522929A

JP2007522929A - 改良された中分子除去性を有する透析膜

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Publication number: JP2007522929A
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Inventors: ヴェクスフリートベルト; アルネ　ゲーレン; フォンハルテンボード; クリューガーリヒャルト; シュースターオリヴァー
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Priority date: 2004-02-19
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Abstract

合成ポリマーをベースとする一体型非対称構造を有する、血液処理用の親水性の半透性中空糸膜。この中空糸膜は、その内面上に分離層及びそれに隣接している開放気泡性支持層並びに５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）のアルブミン溶液中の限外濾過率を有している。この中空糸膜は、細孔安定化添加剤不含であり、高くても０．００５のアルブミンのふるい係数を有し、並びにＳＫ_ＣＣ≧５・１０^−５・ＵＦＲ_Ａｌｂ ^３−０．００４・ＵＦＲ_Ａｌｂ ^２＋１．０８１・ＵＦＲ_Ａｌｂ−０．２５の関係式に当てはまるチトクロームＣのふるい係数を有している。その製造時に、第１の合成ポリマー並びに場合によっては第２の親水性ポリマーからの紡糸液が、中空糸ノズルのリングスリットを通って押し出されて中空糸にされ、かつ同時に中空糸の内部で凝固を起こさせる凝固媒体が内部充填物として、中空糸ノズルの中央開口部を通って押し出され、これによって中空糸の内側に分離層並びに膜構造を形成させる、非溶剤−誘導凝固法によるこのような膜の製造法において、この方法は、内部充填物が負の固定電荷を有する高分子電解質を含有していることを特徴としている。

Description

本発明は、殊に血液透析用の又は低い置換容積での通常の血液透析濾過のための、第１の合成ポリマーをベースとする、水で湿潤可能な親水性の半透性中空糸膜に関し、この中空糸膜は、その壁を通じて開放気泡性の一体型非対称構造を有し、空洞に面している壁の内面上に細孔を有する厚さ０．１〜２μｍの分離層を有し、かつこの分離層に隣接している開放気泡性支持層を有しており、かつ５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２／ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率を有している。更に本発明は、このような膜の製造法に関する。

数年来、慢性腎臓不全を有する患者の通常の処置の場合に、主としてセルロースポリマーをベースとする膜が使用されている。これらの膜は比較的低い限外濾過率を有し、拡散メカニズムによる血液透析の際に、本質的に低分子量の***毒素のみを除去する、即ち、これは約５０００ドルトンの大きさまでの物質の除去を可能とする低い排除限界を有する。

しかしながら近年、血液透析の場合に低分子量の腎臓を通る物質、即ち***毒素及び／又は***マーカー、例えば尿素、クレアチニン又は燐酸塩と並んで殊にいわゆる中分子（Mittelmolekuele）及び殊に低分子量蛋白質、例えばβ_２−マイクログロブリン（β_２Ｍ）も処理血液から除去する志向が増加している。多くの研究から、低分子量蛋白質が透析の間の煩雑化の原因となっていることは明らかである。例えば血液中のβ_２Ｍの蓄積は、アミロイド症及び手根管症候群の原因とみなされている。しかしながら、このような中分子は拡散メカニズムによっては有効に除去できないので、低分子量蛋白質の膜の透過性を高める努力がなされている。このために近年、いわゆるハイフラックス(High-Flux)−透析膜、即ちハイフラックス−血液透析、血液透析濾過(Hemodiafiltration）又は血液濾過のために好適である、水の高い限外濾過率（Ultrafiltrationsrate)を有する透析膜が開発された。血液処理のためのこのような使用の場合には、患者の循環血液から多量の水を除去することが重要である。同時にこの膜を用いて、いわゆる中分子の対流除去が可能であるが、この際、低分子量蛋白質に対する高い透過性の場合には、屡々重要な血液成分、例えばアルブミンの高い損失の危険性がある。従って、低分子量蛋白質のできるだけ高いふるい係数（Siebkoeffizient)、理想的な場合には１の最大可能な値が望ましい。他方、アルブミンのふるい係数はできるだけ小さくあるべきである。

低い限外濾過率で拡散コントロールされる血液透析の分野では、大抵は、セルロースポリマーをベースとする膜が使用されるが、近年は、ハイフラックス血液透析の分野のため及び血液透析濾過又は血液濾過のためにも、特に合成ポリマー、例えばポリアミド、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリエーテル−ポリアミドブロックコポリマーが、かつその優れた物理化学的特性の故に、強化された工業用プラスチックス、例えば芳香性スルホンポリマー、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルイミド又はポリエーテルケトンが研究され、かつ中空糸用膜材料として使用されている。

このような膜は、例えばＥＰ３０５７８７に記載されている。このＥＰ３０５７８７の膜は、第１の疎水性ポリマー及び第２の親水性ポリマーから構成されており、非対称構造を有している。これは、２５０ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）より大きい水の限外濾過率を有して、血液濾過までのハイフラックス透析での使用のために好適である。このＥＰ３０５７８７の膜の細孔構造は、グリセリン／水−混合物により安定化され、従って、約０．００１のアルブミンのふるい係数及び０．６〜０．８のβ_２Ｍのふるい係数を有している。この膜は、緻密で比較的薄い皮膜の形の分離層、その下にあるスポンジ構造を有する層及びそれに隣接しているフィンガー状の粗大孔からなる構造を有する第３の層を有する三層から構成されている構造を有している。

ＥＰ３４４５８１は、フィンガー状孔不含でかつ非対称細孔寸法を有しない血液処理用の膜を記載しており、これは６３５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）以上の限外濾過率を有し、危険物質、例えばβ_２Ｍの除去及び有用成分、例えばアルブミンの高い効率での保留を可能としている。このＥＰ３４４５８１の膜はポリアクリレートとポリスルホンとの混合物から成り、膜断面上に渡り均一かつ同じ形のフィブリル構造を有している。このＥＰ３４４５８１に開示されている膜は疎水性であり、ＥP３４４５８１の記載によれば、乾燥の前にグリセリンで処理されているべきであるか、又は差し当たり、例えばアルコールで洗浄され、引き続き水で置換されているべきである。

ＥＰ７５０９３８は、同様にハイフラックス範囲の膜、即ち有利に５００ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）より大きい水の限外濾過率と共に非常に高い水の浸透性を有する膜に関する。このＥＰ７５０９３８の膜は、非常に低いアルブミン浸透性及び低分子量蛋白質β_２−マイクログロブリンの高い除去率を有している。ＥＰ８２４９６０も、水の高い限外濾過率及びβ_２−マイクログロブリンの改良された浸透性を有する膜を目的としている。

しかしながら、いわゆるハイフラックス膜、即ち約２５０ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を上まわる高い限外濾過率を有する透析膜では、屡々、その使用時に著しい流量変動が現れ、これが殊に老齢患者に高すぎる負担をもたらす危険がある。更に、ハイフラックス膜透析膜の場合には、透析器の一部領域内での負の膜間圧力差に基づく可能な逆濾過の危険が認められ、この場合に、発熱物質（Pyrogen)で汚染された透析液が血液側に流れ、かつ殊に長時間透析の場合には患者に危険な反応をもたらすことがあり得る。最後に、血液浄化の種々の用途の場合に、血液中の水分の緩徐で注意深い減少並びに血液からの腎臓通過物質の緩徐な除去が有利であると認められている。

従って、ハイフラックス範囲を下回る中程度の限外濾過率、即ち約２００〜２５０ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を下回る水の限外濾過率又は５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率で、血液を浄化するための中空糸膜の需要がある。しかしながらこの膜では、低分子量蛋白質の透過性は限外濾過率に依存することが明らかである。膜の限外濾過率の減少に伴い、低分子量蛋白質の達成ふるい係数も明らかに低下する。このことは、例えば、ＥＰ８２８５５３中に記載の関連からも証明される。

ＥＰ８２８５５３は、ε−カプロラクタム中に可溶なポリマーから構成されている、血液透析、血液透析濾過又は血液濾過で使用するための一体型多重非対称膜を開示している。このＥＰ８２８５５３の膜は、薄い分離層、その上に隣接しているフィンガー状孔を有しないスポンジ状粗大孔支持層及びこの支持層に引き続いている第３の層（その孔径は支持層のそれより小さく、これが膜の水力学的浸透性を決定する）を有する三層構造を有している。ＥＰ８２８５５３の実施例によれば、ハイフラックス範囲の膜、即ち約２５０ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を上まわる水の限外濾過率、０．８までのチトクロームＣのふるい係数を有する膜が得られ、これは１２５００ドルトンの分子量を有し、屡々β_２−マイクログロブリンのマーカー分子として使用される。ＥＰ８２８５５３は、その実施例１３中に６００ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の水の限外濾過率、相応して５０ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）のアルブミンの限外濾過率、０．７５のチトクロームＣのふるい係数を０．０５のアルブミンのふるい係数と組み合わせて有しているようなハイフラックス膜を開示している。即ち２５０〜３００ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を下回る水の限外濾過率又は約２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を下回るアルブミンの限外濾過率を有する下位〜中位範囲の限外濾過率の膜に対して、チトクロームＣの達成可能な最大ふるい係数は、限外濾過率に依存し、ローフラックス（Low-Flux)範囲では最大０．３７であり、かつ限外濾過率の中程度範囲、即ち約１５０〜２００ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を上まわる水の限外濾過率でのミドルフラックス範囲では高くても０．５８である。

ＥＰ９９７１８２は、その空洞側表面に分離層を有する血液浄化用の中空糸膜を目的としており、これはポリスルホンをベースとし、特に親水性化用のポリビニルピロリドンを含有している。ＥＰ９９７１８２の実施例中には、１６５〜約２００ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲の水の限外濾過率を有する中空糸膜が記載されており、ここでは、膜の特性に依存して、ローフラックス血液透析のために使用できないが、低い置換容積での慣用の血液透析濾過のためには使用できる、約１５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を上回るアルブミン溶液中の限外濾過率を有することができる。その製造時に細孔構造の安定化のために水性グリセリン／水溶液で処理されているこの膜は、記載の限外濾過範囲内で、アルブミンの低いふるい係数で、約０．６５までのβ_２−マイクログロブリンのふるい係数を有している。

ＥＰ７１６８５９は、均一膜構造、即ち壁断面にわたり非対称性のない膜構造を有する膜を開示している。この膜は、例えばポリスルホン、ポリエーテルスルホン又はポリアリールスルホンをベースとしており、この際、親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコールがこの膜の親水性を高めるために添加されていた。このＥＰ７１６８５９の膜は、凝固の後でかつ乾燥の前に、乾燥時のその膜構造を保持するために、グリセリン溶液で含浸されている。こうして製造された膜について、その実施例によれば０．０１より小さいアルブミンのふるい係数が記載されている。１０ｍｌ／ｍｉｎの低い濾液流量の場合に、０．８８までのβ_２Ｍのふるい係数が達成できる。この膜の血液の限外濾過率（これは、アルブミン溶液中の限外濾過率の大きさに匹敵する）は、１６．５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲内にある。全ての膜構造が濾過に寄与する均一膜で屡々観察される欠点は、細孔構造が血液から分離すべき成分粒子で目詰まりする危険性にある。この危険の減少は、膜をグリセリン又は類似物質で処理することによって可能であるので、この理由からもこのような膜では例えばグリセリンでの含浸も必要である。

膜を構成するポリマーが疎水性ポリマーのみから成っている場合には、技術水準に記載の合成ポリマーをベースとする膜は、水性媒体で湿潤可能ではない。このことは、結果として、それを完全に乾燥すべきではないか又は湿潤可能性を獲得するため及び膜構造の安定化のために、それに細孔安定化液体、例えばグリセリン又はポリエチレングリコールを充填しなければならないことになる。このような安定化をしないと、膜の浸透性は、各乾燥工程に伴い連続的に低下し、この膜の分離特徴が変ってしまう。膜を形成する疎水性ポリマーと共に、この膜の水での充分な湿潤化性を確保するために親水性ポリマー成分を含有している技術水準から公知の膜も、乾燥時の膜特徴の安定化及び少なくとも中分子又は低分子量蛋白質の充分な浸透性を確保するために、目止め剤（Porenfiller)を有している。このような安定化なしでは、これは中分子又は低分子量蛋白質の不充分のみの浸透性を有する。しかしながら細孔安定剤を有する膜には、更なる加工時又は使用時に欠点が生じる。

本発明の課題は、技術水準の膜に比べて改良された分離特性を有して、殊に処理すべき血液からの低分子量蛋白質の有効な除去が重要な血液成分の高い保留と同時に可能となるような、２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を下回るアルブミン溶液中の限外濾過率を有する、血液浄化のために好適である中空糸膜を提供することである。この膜は、この限外濾過率で慣用の血液透析又は慣用の血液透析濾過のために、即ち、１回処理当たり約４〜１２リットルの範囲の低い置換容積での血液透析濾過用途のために好適である。更に、この膜は、高い機械特性を有し、乾燥後にも安定な性能を有し、かつこの中空糸膜を有する透析器の問題のない製造を可能とし、かつ乾燥時にこの膜構造の安定化のための細孔安定化剤を必要としない。

本発明の更なる課題は、このような中空糸膜の製造法を提供することである。

本発明によるこの課題は、一方で、殊に血液透析又は低容積血液透析濾過のための、第１の合成ポリマーをベースとする、水で湿潤可能な親水性の半透性中空糸膜によって解決され、この膜はその壁上にわたり開放気泡性の一体型非対称構造を有し、その空洞に面している内面上に、細孔を有する厚さ０．１〜２μｍの分離層並びにこの分離層に隣接している開放気泡性支持層を有し、かつ５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂを有しており、この際、この中空糸膜は、膜壁中の細孔を安定化する添加剤なしで、かつ予めの乾燥の後に、高くても０．００５のアルブミンのふるい係数ＳＫ_Ａｌｂを、関係式（１）：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数ＳＫ_ＣＣと一緒に有していることを特徴としている。

本発明のこの課題は更に、次の工程を包含するこの中空糸膜の製造法によって解決される：
ａ．第１の合成ポリマー１２〜３０質量％及び場合により他の添加剤を溶剤系中に含有している均質紡糸液を製造する、
ｂ．この紡糸液を中空糸ノズルのリングスリットを通して押出して中空糸にする、
ｃ．内部充填物をこの中空糸ノズルの中心開口部に通して押出す、この際、この内部充填物は第１の合成ポリマーの凝固媒体であり、これは溶剤及び第１の合成ポリマーの非溶剤を含有する、
ｄ．内部充填物と中空糸の内側とを接触させて中空糸の内部で凝固を起こさせ、かつ中空糸の内側に分離層及び膜構造を形成させる、
ｅ．中空糸を凝固浴中に通して、場合により膜構造の形成を完成させかつ膜構造を固定させる、
ｆ．こうして形成された中空糸膜を抽出して、溶剤系並びに可溶性物質の除去する、
ｇ．中空糸膜を乾燥させる、
この際、この方法は、内部充填物が負の固定電荷（negative Festladung)を有する高分子電解質を含有しており、これによって、５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂ及び高くても０．００５のアルブミンのふるい係数を、関係式（１）：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数ＳＫ_ＣＣと一緒に有している、中空糸膜を得ることを特徴としている。

この膜のアルブミン溶液中の限外濾過率は、好ましくは１０〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲及び特に好ましくは１２〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲である。

本発明による又は本発明の方法で製造された中空糸膜は、好ましい１実施形では、関係式（２）：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数を有し、かつ特に好ましい１実施形では、関係式（３）：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数を有する。アルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂと関係しているチトクロームＣのふるい係数の関係式（１）、（２）、（３）が、図１中に曲線Ａ、Ｂ及びＣとして表示されている。

もう一つの好ましい実施形では、アルブミンのふるい係数は高くても０．００３である。特別有利な１実施形で本発明による中空糸膜は、高くても０．００３のアルブミンのふるい係数を、関係式（２）：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数と一緒に有している。本発明の範囲では、高くても０．００３のアルブミンのふるい係数を、関係式（３）：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数と一緒に有している中空糸膜が特別好適である。

一般に、チトクロームＣのふるい係数は常に１に等しいか又はそれより小さいことが当てはまる。本発明のもう一つの好ましい実施形では、チトクロームＣのふるい係数ＣＳＫ_ＣＣは、関係式（１）、（２）又は（３）の条件の上に、条件（４）：

を満足し、この際、同時に条件ＳＫ_ＣＣ≦１を満足しているべきである。

前記のように、この膜の限外濾過率の減少に伴い、低分子量蛋白質のふるい係数も低下する。式（１）、（２）及び（３）は、アルブミン溶液中の減少性限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂに伴うチトクロームＣの減少性ふるい係数ＳＫ_ＣＣのこの一般的傾向を反映している。この場合に、本発明による中空糸膜又は本発明の方法を用いて製造された中空糸膜に関して、５〜１２ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂを有するような膜、即ち通常の血液透析に好適であるローフラックス中空糸膜にとって、チトクロームＣのふるい係数は、０．４に等しいか又はそれより大きいことが明らかである。他方で、１２〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂを有する本発明による中空糸膜、即ち低い置換容積での慣用の血液透析濾過のために好適である中空糸膜は、常に０．６に等しいか又はそれより大きいチトクロームＣのふるい係数を示している。

従って、本発明は、第１の合成ポリマーを包含する、５〜１２ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂを有する、血液浄化用の、水で湿潤可能な親水性の半透性中空糸膜にも関し、この際、この中空糸膜は、その壁を通じて開放気泡性の一体型非対称構造を有し、その空洞に面している内面に細孔を有する厚さ０．１〜２μｍの分離層並びにこの分離層に隣接している開放気泡性支持層を有しており、これは、膜壁中の細孔を安定化させる添加物なしに、かつ予めの乾燥の後に、高くても０．００５のアルブミンのふるい係数を最低でも０．４のチトクロームＣのふるい係数と一緒に有していることを特徴としている。この中空糸膜は、最低でも０．４７のチトクロームＣのふるい係数を有するのが有利である。

更に本発明は、第１の合成ポリマーを包含する、１２〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂを有する、血液浄化用の、水で湿潤可能な親水性の半透性中空糸膜にも関し、この際、この中空糸膜はその壁を通じて開放気泡性の一体型非対称構造を有し、その空洞に面している内面に細孔を有する厚さ０．１〜２μｍの分離層並びにこの分離層に隣接している開放気泡性支持層を有し、この中空糸膜は、それが、膜壁中の細孔を安定化する添加物なしに、かつ予めの乾燥の後に、高くても０．００５のアルブミンのふるい係数を最低でも０．６のチトクロームＣのふるい係数と一緒に有していることを特徴とする。有利にこの中空糸膜は、最低でも０．７のチトクロームＣのふるい係数及び特に好ましくは最低でも０．８のチトクロームＣのふるい係数を有する。

本発明による膜は、鮮明な分離特徴の優れた分離特性を有する。これは、液状細孔安定剤、例えばグリセリン又はポリエチレングリコールを用いる膜の後処理による細孔の安定化を行う必要なしに、アルブミンの優れた保留と同時に低分子量蛋白質の優れた除去を可能とする。鮮明な分離特徴及びアルブミンの優れた保留に基づき、本発明の膜の構造又は分離層は、アルブミンのふるい係数が本発明により要求される限界を超えることなしに、比較的開放性に仕上げることさえできる。これによって、同時にチトクロームＣのふるい係数は更に高まることができ、かつ低分子量蛋白質、例えばβ_２−マイクログロブリンの除去は更に改善することができる。

通常、本発明による膜は同時に改善された発熱物質保留性を示す。透析における使用のためには、血液処理のために使用された膜が内毒素−及び発熱物質移動をこの膜壁によってどの程度阻止できるのかという問題が重要である。研究結果によれば、多くの透析センターで、殊に透析液中にも発熱物質が検出できた。このことから、ハイフラックス膜の場合だけでなく、低い限外濾過率を有する膜の場合にも、発熱物質又は生物学的に活性の内毒素フラグメントがこの膜壁を通過できる危険が生じている。本発明による膜は、発熱物質の通過に対して本質的に不透過性であり、これによって透析患者にとって高度の安全性が明らかである。

本発明の範囲で、「一体型非対称膜」とは、分離層及び支持層が同じ材料から成っており、膜製造時に直接同時に形成され、これによって双方の層が一体のユニットとして相互に結合している膜であると理解される。分離層から支持層への移行部では、膜構造の変化のみが起こっている。従ってこの分離層から出発して、支持構造中のこの一体型非対称膜では、壁厚にわたって細孔寸法が変化している。これとは対照的に、一方では、例えば、多層構造を有する複合膜が生じ、ここでは、多孔質の、屡々微孔質の支持層又は支持膜上に、別の１方法工程で、緻密な層が分離層として施与されている。このことは、支持層及び分離層を構成している材料が複合膜の場合で異なる特性をも有する結果をもたらしている。これと対照的に、他方では、対称膜又は均一膜が生じ、ここでは、壁上にわたる膜細孔の大きさは本質的に一様である、即ち本質的に変わらない。一体型非対称膜は、対称的な均一の、即ち壁厚にわたり細孔寸法に関して一様な膜に比べて、分離層の低い厚さに基づき、通常は、水力学的抵抗の明らかな減少及びそれに伴う、殊に中分子範囲の物質の改善された対流輸送の利点を提供する。更にこれは、膜の水力学的浸透性及び分離特徴の独立したコントロールを可能とする。

一般に技術水準の膜を例えばグリセリンで処理又は被覆することは、確かに細孔構造の安定化を援助しており、技術水準における膜では、膜の加工のために必要である乾燥の後にもなお膜の特定の分離効率を確保するために実施されている。しかしながら、透析器の製造のための中空糸膜の更なる加工時にグリセリン含有膜を用いると、例えば埋め込み樹脂中への中空糸膜端部の通常の埋め込みの際に欠点が生じる。屡々、グリセリン含有膜は相互に粘着して、埋め込み材料、例えばポリウレタンが中空糸膜の間の空間中に入り込むことができない。しかしながら、このことは結果として埋め込み時の不完全密封をもたらす。更に、グリセリン被覆された膜を有する透析器の使用の前には、即ち血液浄化のための使用の前に、膜をグリセリン不含になるまで洗浄するために透析器の経費のかかる洗浄が必要である。更に、技術水準によるこれらの膜はグリセリンの除去の後に乾燥すべきではない。それというのも、それによって分離特徴の明白な低下及び殊に中分子の範囲の、即ち低分子量蛋白質の分離効率の著しい低下が惹起され、更にこれから場合によっては湿潤特性の劣化を結果として生じるからである。

これに反して本発明による中空糸膜は、その親水性に基づき、乾燥の後にも水又は水性媒体で湿潤可能である。更にこれは、乾燥の後に、即ち乾燥状態で、それが抽出の後で乾燥の前に例えばグリセリン溶液で後処理されなかった場合にも、即ち中空糸膜が乾燥状態で、膜壁中の細孔を安定化する添加物を含有しない場合にも、即ち本発明による中空糸膜の乾燥状態で、膜壁中の細孔がそれを安定化する添加物を含有しない場合にも、その特徴的分離特性を有する。従って本発明による膜は、技術水準の膜に比べて安定な優れた分離特徴及びそれに伴う改善された分離特性を示す。

勿論本発明による膜は乾燥後にも、適切であると考えられる場合にはグリセリンで被覆することができる。公知の中空糸膜とは異なって、本発明による中空糸膜は、グリセリンの除去及び引き続く乾燥の後にも、鮮明な分離特徴でのその特性を保持する。記載のように、本発明による中空糸膜は、抽出及び乾燥の後に、乾燥の前に細孔安定化添加剤での処理を行わない場合でもその特性を有する。鮮明な分離特徴に関連して、更にこの膜が透析器の製造の際に通常適用される後続の滅菌が行われているか否かは重要ではない。従って、本発明には、滅菌された膜も包含される。

本発明による中空糸膜は、５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率を有する。５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を下回るアルブミン溶液中の限外濾過率は、血液から除去すべき物質の対流輸送と結びついている血液処理の場合の充分多量の水を除去するためには充分ではない。これに反して、２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）を上回るアルブミン溶液中の限外濾過率の場合には−記載のように−その使用時に著しい流量変動が現れ、従って透析器の一領域内での負の膜間圧力差に基づく逆濾過のリスクが生じる危険がある。

親水性中空糸膜の膜構造を構成する第１のポリマーは、本発明によれば合成ポリマーであり、本発明の方法ではこれが１２〜３０質量％の濃度で紡糸液中に含有されている。この第１の合成ポリマーは親水性合成ポリマーであってよいか又は異なる親水性の合成ポリマーの混合物であってもよい。例えば、親水性ポリアミド、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリエーテル−ポリアミドブロックコポリマー、ポリエチレンオキシド−ポリカーボネートコポリマー又は当初は疎水性の、変性されたポリマー、例えばスルホン酸基で親水性に変性されたポリスルホン又はポリエーテルスルホンを使用することができる。

第１の親水性ポリマーの使用下における本発明による膜の製造時に、紡糸液は、更なる成分として、紡糸液中で粘度上昇作用を有しかつ／又は膜構造の形成時に成核剤及び細孔形成剤としても機能する第２の親水性ポリマーを含有することができる。

有利な１実施形で、本発明による中空糸膜を構成する第１の合成ポリマーは、第２の親水性ポリマーと組み合わされている第１の疎水性ポリマーである。第１の疎水性ポリマーの使用の場合には、第２の親水性ポリマーは、本発明による方法で紡糸液の粘度を高め及び／又は成核剤及び細孔形成剤として機能する作用と並んで、本発明による中空糸膜の親水性を確保する目的をも有する。従って、この有利な中空糸膜は、第１の疎水性ポリマーと第２の親水性ポリマーとを包含している。

第２の親水性ポリマーの使用の場合には、紡糸液中のその濃度は、紡糸液の質量に対して０．１〜３０質量％である。紡糸液中の第２の親水性ポリマーの濃度は、好ましくは紡糸液の質量に対して１〜２５質量％、特に好ましくは５〜１７質量％である。

本発明の方法のために、第１の合成ポリマーとして、極性の非プロトン性溶剤中の良好な溶解性を有し、これから非対称膜の形成下に沈殿されうる様なポリマーを使用することができる。好ましい膜形成性の、即ち本発明による中空糸膜の構造を構成する第１の疎水性ポリマーとして、本発明の範囲では、芳香族スルホンポリマーの群からの工業用プラスチックス、例えばポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルホン又はポリアリールエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリフェニレンスルフィド、これらポリマーのコポリマー又は変性体又はこれらポリマーの混合物が使用される。特別好ましい１実施形では、この第１の疎水性ポリマーは、次の式Ｉ及びＩＩで記載される繰り返し分子単位を有する、ポリスルホン又はポリエーテルスルホンである：

本発明による中空糸膜の製造のために、本質的に技術水準から公知の、水で湿潤可能な親水性の半透性中空糸膜を製造する方法を、一体型非対称構造及びその内側に分離層を有する合成ポリマーから出発することができる。技術水準によるこのような方法は、例えば、ＥＰ１６８７８、ＥＰ７１６８５９、ＥＰ７５０９３８、ＥＰ８２８５５３又はＥＰ９９７１８２中に記載されており、それらの関連開示内容がここで参照されうる。例えばそこに記載の方法から出発して、本発明によるＵＦＲ_Ａｌｂと関連している本発明の関係式に当てはまるチトクロームＣのふるい係数と一緒に高くても０．００５のアルブミンのふるい係数を有する中空糸膜の形成のために、本発明の方法では、負の固定電荷を有する高分子電解質を含有する内部充填物が使用される。

本発明によれば、紡糸液中の第１の合成ポリマーの濃度は１２〜３０質量％である。１２質量％の濃度を下回ると、紡糸法の実施の際に、かつ製造された中空糸膜の機械的安定性に関して欠点が生じる。他方、３０質量％を上まわる第１の合成ポリマーを有する紡糸液から得られる膜は、緻密すぎる構造及び低すぎる浸透性を有する。この紡糸液は第１の合成ポリマー１５〜２５質量％を含有するのが有利である。この第１の合成ポリマーは、膜の特性を所望のように変性するために、添加剤、例えば酸化防止剤、成核剤、ＵＶ−吸収剤等を含有することができる。

第２の親水性ポリマーとしては、その一方側上に第１の合成ポリマーに対する相容性を有し、かつ繰り返しポリマー単位を生じ、それ自体が親水性である、長鎖状ポリマーを使用するのが有利である。この第２の親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリグリコールモノエステル、ポリソルビテート、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、カルボキシメチルセルロース又はこれらポリマーの変性体又はコポリマーが有利である。ポリビニルピロリドンが特別好ましい。もう一つの好ましい実施形では、種々の親水性ポリマーの混合物、殊に異なる分子量を有する親水性ポリマーの混合物、例えばそれらの分子量が５倍以上も異なっているポリマーの混合物を使用することも可能である。

第２の親水性ポリマーの大部分は、本発明による中空糸膜の製造時に膜構造から洗出される。しかしながら、本発明による中空糸膜の親水性及びその湿潤性に目を向けると、第１の合成ポリマーとして有利な第１の疎水性ポリマーの使用の場合には、特定割合の第２の親水性ポリマーがこの膜中に残存することが必要である。従って、第１の合成ポリマーとして第１の疎水性ポリマーの好ましい使用の場合には、この完成中空糸膜は、第２の親水性ポリマーを、有利に１〜１５質量％、殊に好ましくは３〜１０質量％（完成中空糸膜の質量に対して）の範囲の濃度で有している。更にこの第２の親水性ポリマーは、完成膜中で、なお化学的又は物理的に変性されていてもよい。例えば、ポリビニルピロリドンは後から網状化によって水不溶性にすることができる。

使用すべき溶剤系は、使用される第１の合成ポリマーに、かつ場合によっては第２の親水性ポリマーに適合させることができる。本発明によれば、紡糸液の製造のために使用される溶剤系には極性の非プロトン性溶剤が包含され、例えば殊にジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又はε−カプロラクタム又はこれら溶剤の相互の混合物が好適である。この溶剤系は、更なる溶解助剤を含有することができ、ε−カプロラクタムの使用の場合には、ブチロラクトン、プロピレンカーボネート又はポリアルキレングリコールが効を奏する。更にこの溶剤系は、ポリマーに対する非溶剤、例えば水、グリセリン、ポリエチレングリコール又はアルコール、例えばエタノール又はイソプロパノールを含有することができる。

脱ガス及び不溶粒子の除去のための濾過の後に均質紡糸液は、慣用の中空糸ノズルのリングスリットを通して押出されて中空糸にされる。中空糸ノズル中のリングスリットに対して同軸に配置されている中央ノズル開口部を通して、第１の疎水性ポリマーの凝固媒体であり同時に中空糸の空洞を安定化する内部充填物が押出される。

この内部充填物、即ち内部凝固媒体は、先に記載の溶剤、有利に紡糸液の溶剤系中でも使用される溶剤又は紡糸液の製造のために使用される溶剤系並びに必要な場合には非溶剤から成っている。この非溶剤は、第１の合成ポリマーの凝固を惹起させるが、場合により存在する第２の親水性ポリマーを有利に溶解させるものである。溶剤系中に非溶剤が含有されている場合には、それは内部充填物中に含有されていると同じ非溶剤であってよく、この際、充分な沈殿作用を得るためには、内部充填物中の非溶剤濃度は、溶剤系中のそれと比べて当然高い。しかしながら、内部充填物のためには、溶剤系のためのものとは異なる非溶剤を使用することもできる。使用される非溶剤は、複数の種々の非溶剤成分からの組成を有することもできる。

本発明によれば、内部充填物は負の固定電荷を有する高分子電解質を含有し、この際、この高分子電解質は内部充填物中に溶解した形で存在する。本発明の範囲で、負の固定電荷を有する高分子電解質とは、負電荷を有する官能基を含有するか又はこのような基を充分な塩基性媒体中で形成することのできるポリマーであると理解され、この際、これら官能基はこのポリマーに共有結合している。これによって、必然的に、負電荷も共有結合で、従ってポリマーに堅固に結合している。

本発明により使用される負の固定電荷を有する高分子電解質は、実際に前記定義の特性を有するポリマーであること、即ち多数の、有利には少なくとも数百及び特別好ましくは少なくとも数千のモノマー単位が共有結合しており、これによって有利に＞７０００ドルトンの範囲、特別好ましくは＞７００００ドルトンの範囲にある分子量を生じる分子であることが重要である。内部充填物中での負の固定電荷を有する低分子電解質、例えばその３個の酸基が３個の陰イオンを形成することのできるクエン酸の使用は、高い分離感度（Trennschaerfe)を有しない膜を生じさせる。同様に、本発明により使用される高分子電解質は負の固定電荷を有することが重要である。内部充填物に正の固定電荷を有する高分子電解質、例えばビニルピロリドンとメタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリドとからのコポリマーを添加する場合には、やはり高い分離感度を有しない膜が生じる。

本発明の好ましい１実施形では、負の固定電荷を有する高分子電解質が、ポリ燐酸、ポリスルホン酸又はポリカルボン酸の群から、かつ後者の場合には、殊にアクリル酸のホモポリマー及びコポリマーから選択されている。中空糸膜の分離性能を改善するために、部分架橋されたアクリル酸、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとからのコポリマー、アクリル酸とビニルピロリドンとからのコポリマー及びアクリル酸、ビニルピロリドン及びメタクリル酸ラウリルからのコポリマーが特別有効であることが判明した。

負の固定電荷を有する高分子電解質を、それが沈殿剤として作用する内部充填物中に完全に可溶であるが、この内部充填物の個々の成分中には不溶であるように選択する場合に、分離感度の特別優れた上昇が観察される。更に、本発明により使用される負の固定電荷を有する高分子電解質が紡糸液との接触時に沈殿するように選択される場合に、この分離感度の特別顕著な上昇が観察される。

負の固定電荷を有する高分子電解質が内部充填物中に、内部充填物の質量に対して０．０１〜５質量％の濃度で存在するのが有利である。０．０１質量％を下回る濃度では、本発明による鮮明な分離特徴はもはや達成できない。これに反して、５質量％を上まわる本発明により使用される高分子電解質の濃度では、内部充填物中の添加剤の溶解性及び従って充分な紡糸安定性はもはや保証されない。更に、５質量％を上まわる濃度は、屡々、この膜の浸透性を低下させる。負の固定電荷を有する高分子電解質の濃度は０．０５〜１質量％であることが特別好ましい。

内部充填物の沈殿作用は、その内側に、即ち中空糸膜の空洞側に分離層を形成し、かつその上の中空糸膜の外側の方向で隣接している支持層を形成するように調節されるべきである。内部充填物への負の固定電荷を有する高分子電解質の添加と組み合わせてはじめて、乾燥後に、かつ膜壁中の細孔を安定化する添加剤、例えばグリセリンでの前処理なしでも、チトクロームＣの殊に高いふるい係数と共に本発明により必要な鮮明な分離特徴を有する、本発明による中空糸膜を製造することができる。負の固定電荷を有する高分子電解質は、分離層の形成への影響、殊に分離層中の細孔の形成への、狭い孔径分布の方向での影響を有し、かつ膜の表面極性への影響も有することが推定される。後者は、本発明による膜の使用の際に二次膜への変化の方向で作用する。更に分離層に関するこの変化は、本発明による膜の発熱物質通過に対する高い安全性の原因であると推定される。

この場合に、負の固定電荷を有する高分子電解質は分離層中で物理的に結合している。このことは、記載の高分子電解質が本発明による膜の分離層中で化学的に結合しているのではないことを意味する。分離層中の高分子電解質のこの物理的結合は、膜の湿式化学的製造時に避けられない洗浄又は抽出も本発明による膜の滅菌又は使用も、膜の言うに足る高分子量電解質の損失を、又は高分子量電解質不含の膜をもたらすことがない程度に安定である。次の説明に固執するつもりはないが、例えば本発明の方法の間に、工程ｂ）で形成された溶剤含有中空糸の内側を高分子電解質含有内部充填物と接触させることにより起こるような高分子電解質のポリマー連鎖と膜形成性ポリマーのポリマー連鎖との間の噛み合い及び絡み合いによって、高分子電解質が本発明による膜の分離層中に堅固に係留されている状態になっていると想像される。

適切な検査法、例えばＥＳＣＡ／ＸＰＳ、ＩＲ−分光分析検査、例えばフーリエ変換赤外線分光分析法（ＦＴＩＲ−ＡＴＲ）によって、又は酸性高分子電解質と塩基性染料との反応によって、本発明の方法を用いて製造された中空糸膜において、負の固定電荷を有する高分子電解質が分離層中に含有されていることが確認できる。これに反して支持層の主要部分は、本質的に負の固定電荷を有する高分子電解質を含有していない。

分離層に隣接している支持層の所望構造に依存して、又は中空糸膜の外表面の範囲内で好ましい１実施形では、中空糸が、中空糸ノズルから出た後に先ず、それが外の凝固浴中に浸積され、この中を通って導かれる前に、もう一つの空間スペース(Luftspalt)を通って進む。この場合に、この空間スペースは、特に好ましくは水蒸気で状態調整され、かつ熱調節されており、これによって凝固の開始前の規定条件を中空糸の外側で設定することができ、例えば状態調整された雰囲気からの非溶剤の配量吸収によって前凝固が遅延される。次いで、拡散誘導されたこの凝固を、外部沈殿浴（これは有利に熱調節されており、有利に水浴である）中で完結させ、かつ膜構造を固定させることができる。しかしながら、この外部凝固浴は、なお膜構造を固定させ、かつ中空糸が外部沈殿浴中の浸漬の前に内部液体の沈殿作用に基づき内から外に向かって沈殿される場合には、既に中空糸膜の抽出を保証する課題を有することもできる。外側での凝固を遅延化するように状態調整された空間スペースの使用の代わりに、内部充填物よりも僅かに沈殿作用が優れている外部凝固浴中に直接押出すこともできる。

凝固及び膜構造の固定に引き続き、こうして生じた中空糸膜を抽出して、それから溶剤系及び他の可溶性有機物質の残分を除く。第２の親水性ポリマーの使用の場合には、この抽出時に通常は、第２の親水性ポリマーの大部分も除去される。しかしながら第１の疎水性ポリマーの使用の場合には、充分な親水性及び湿潤性の確保のために、第２の親水性ポリマーの一部が本発明による膜中に残存する。従って、第２の親水性ポリマーの濃度は、本発明による膜の質量に対して有利に１〜１５質量％、特に好ましくは３〜１０質量％である。

この抽出の後にこの中空糸膜を乾燥させ、場合によっては、後の束中での中空糸膜の交換特性を改善するためにテクスチャ処理をし、かつ最後に通常の方法で、例えばスプールに巻き上げるか又は適当な糸番号及び長さを有する束に加工する。束の製造の前に、この中空糸膜に、中空糸膜の相互の上下間隔を確保し、かつ個々の中空糸膜の周りの良好な流動性を保証するために、例えばマルチフィラメントヤーン（Multifilamentgarn)の形の補助糸を加えることもできる。

本発明による中空糸膜中に残っている第２の親水性ポリマーを、例えば線照射及び／又は熱の使用によって架橋させて、これを不溶性にし、かつ後の使用時の親水性ポリマーの洗出を避けることも可能である。このためには、技術水準から公知の慣用法を使用することができる。

本発明による中空糸膜の有利な１実施形では、支持層が分離層から外向きに本質的に中空糸膜の全壁を通じて広がっており、フィンガー状孔(Fingerpore)のないスポンジ状構造を有する。このような膜は、空洞状の大きい孔、即ちフィンガー状孔を有する構造を有する膜と比べて高い機械強度を有する。これによって、薄い壁厚及びそれから生じる本発明による膜の水力学的浸透性に関する大きい範囲が実現できる。

有利に、本発明による膜の内径は１００〜５００μｍ、特に好ましくは１５０〜３００μｍである。壁厚は好ましくは１０〜６０μｍ、特に好ましくは２５〜４５μｍである。

本発明のもう一つの好ましい１態様では、分離層から離れた側上のスポンジ状支持層に、その細孔が支持層中の細孔と比べて小さい細孔径を有するか又はその中で細孔径が外側に向かって低下しているか又はスポンジ状支持層の構造が膜壁の外側範囲で、外表面方向に向かってより緻密になっている層が結合している。このような細孔構造を有する膜は、ＥＰ８２８５５３に記載されており、その開示内容をここで参照することができる。

次に記載の実施例につき本発明を詳述する。

実施例中では、得られた膜の特徴付けのために次の方法を使用した：
アルブミン溶液中の限外濾過率、チトクロームＣ及びアルブミンのふるい係数
アルブミン溶液（ＢＳＡ−溶液）中の限外濾過率（以後、これをＵＦＲ_Ａｌｂと記載する）並びにチトクロームＣのふるい係数ＳＫ_ＣＣ及びアルブミンのふるい係数ＳＫ_Ａｌｂを、ＤＩＮ５８３５３、パート２に従って測定する。

試験溶液として、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）５０ｇ／ｌ及びチトクロームＣ１００ｍｌｇ／ｌを有する、燐酸塩緩衝食塩溶液（ＰＢＳ）を使用する。ＰＢＳ−溶液の処方は、ドイツ医薬品集（DAB 10,1.Nachtrag 1992,VII.I.3 ”Phosphat-Pufferloesung pH 7.4、natriumchloridhaltige R”）に由来する。測定を、約２５０ｃｍ^２の有効膜面積及び１８０ｍｍの有効中空糸膜長を有する中空糸膜モジュールで行なう。この測定は、３７℃で実施する。膜モジュールの流入側の第１ポンプを介して２００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ^２）の中空糸膜を通る流量Ｑ_Ｂを、かつ流出側の第１ポンプに対する膜モジュールの流出側の第２ポンプの調整によって、１０ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ^２）の膜壁を通る濾液流量Ｑ_Ｆを調節する。濾液流量Ｑ_Ｆの結果として生じる膜貫通圧ＴＭＰを、この測定の間に検出する。ＵＦＲ_Ａｌｂは次の式から得られる：

Ｑ_Ｆ＝有効膜面積１ｍ^２に対する濾液流量［ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ^２）］
ＴＭＰ＝膜間圧力差［ｈＰａ］。

ふるい係数ＳＫの測定は、次の式に従って行われる：

Ｃ_Ｆ＝濾液中のアルブミン又はチトクロームＣの濃度
Ｃ_ＳＴ＝アルブミン又はチトクロームＣの当初濃度
Ｃ_Ｒ＝保留液中のアルブミン又はチトクロームＣの濃度。

ＢＳＡの濃度を、Boehringer Mannheimの方法で、臨床化学用の自動分析器、例えばHitachi 704 Automatic Analyzersを用いて測定する。試験原理として、ブロムクレゾールグリーン−法を使用する。チトクロームＣもこのHitachi 704を用いて測定される。波長λ＝４１５ｎｍにおけるチトクロームCの吸光のＢＳＡによる障害を除くために、先ず、ＢＳＡ０〜８０ｇ／ｌのＰＢＳ中のＢＳＡの希釈率列を測定し、ＢＳＡ濃度に対する波長λ＝４１５ｎｍでの吸光曲線の勾配を測定すべきである。補正率は、この勾配と試料中のＢＳＡの実際の濃度Ｃ_ＳＴとから得られる。

比較例１
紡糸液の製造のために、ポリエーテルスルホン（Ultrason E 6020,Fa.BASF）１９．０質量％、ポリビニルピロリドン（PVP K30,Fa.ISP）１３．６８質量％、ε−カプロラクタム３１．９８質量％、γ−ブチロラクトン３１．９８質量％及びグリセリン３．３６質量％を、約１００℃の温度で強く混合させた。生じた均質溶液を約６０℃まで冷却させ、脱ガスし、濾過し、かつ中空糸ノズルのリングスリット（これは６２℃に熱調節されている）に供給した。空洞及び内部分離層の形成のために、この中空糸ノズルのノズルニードル(Duesennadel)に通して、５５：４５の質量比でε−カプロラクタム／水から成っている内部充填物を押出した。形成された中空糸を、状態調整路（約５５℃；相対湿度８０％）に通し、約５５０℃に熱調節された水を含有する沈殿浴中で沈殿させ、かつ固定させ、約９０℃の温水で洗浄し、最後に約９０℃で乾燥させた。約０．２ｍｍの空洞直径及び約０．０３５ｍｍの壁厚を有する中空糸膜が生じた。

例１
内部充填物中に、その質量に対して０．５質量％の付加的な高分子電解質アクリリドン（Acrylidone)ＡＣＰ１００５（Ｆａ．ＩＳＰ）を溶かしたことで相違して、比較例１と同様にして中空糸膜を製造した。内部充填物の製造のために、先ず、ε−カプロラクタム／水の混合物を装入し、この混合物中にアクリリドンＡＣＰ１００５を溶かした。

第１表中に、比較例１及び例１からの中空糸膜のＵＦＲ_Ａｌｂ、ＳＫ_ＣＣ及びＳＫ_Ａｌｂがまとめられている。

第１表が示しているように、内部充填物への高分子電解質の添加によって、アルブミンとチトクロームＣとの分離のためのかなり高い選択性を有する中空糸膜が生じている。

比較例２
ポリエーテルスルホン膜の製造のために、ポリエーテルスルホン（Ultrason E 6020, Fa.BASF）１９．０質量％、ポリビニルピロリドン（PVP K90,Fa.ISP）４．７５質量％、ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）６８．６２質量％及びグリセリン７．６３質量％から、約７０℃の温度での強い撹拌によって、均質紡糸液を製造した。生じた溶液を約５０℃まで冷却させ、脱ガスし、濾過し、４５℃に熱調節された中空糸ノズルのリングスリットに供給した。中空糸ノズルのノズルニードルに通して、ＤＭＡＣ３０質量部、水６５質量部及びグリセリン５質量部から成っている内部充填物を押出した。形成された中空糸を状態調整路（約５０℃；相対湿度９０％）に通し、７０℃に熱調節された水から沈殿させ、かつ固定させ、約９０℃の温水で洗浄し、引き続き約９０℃で乾燥させた。０．２ｍｍの空洞直径及び０．０３５ｍｍの壁厚を有する中空糸膜が生じた。こうして得られた中空糸膜の特性は、第２表にまとめられている。

例２
内部充填物中に、その質量に対して０．５質量％の付加的な高分子電解質アクリリドンＡＣＰ１００５（Ｆａ．ＩＳＰ）を溶かしたことで相違して、比較例２と同様にして中空糸膜を製造した。内部充填物の製造のために、先ず、アクリリドンＡＣＰ１００５をジメチルアセタミド中に分散させ、引き続き水を加え、約７０℃で均質溶液を製造した。この溶液を最後に３０℃まで冷却させた。

第２表中に、比較例２及び例２からの中空糸膜のＵＦＲ_Ａｌｂ、ＳＫ_ＣＣ及びＳＫ_Ａｌｂがまとめられている。

例３ａ−ｈ
撹拌容器中で、ポリエーテルスルホン（Ultrason E 6020,Fa.BASF）１９．０質量％、ポリビニルピロリドン（PVP K30,Fa.ISP）１３．３質量％、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６２．９６質量％及び水４．７４質量％から、約７０℃の温度で強く混合して均質紡糸液を製造した。この溶液を約５０℃まで冷却させ、濾過し、脱ガスし、かつ４５℃に熱調節された中空糸ノズルのリングスリットに供給した。空洞及び内部分離層の形成のために、ＮＭＰ及び水から成る内部充填物を、この中空糸ノズルのノズルニードルに通して押出した。

アルブミン溶液中の異なる限外濾過率を有する８種の種々の膜を製造した。このために、内部充填物の組成をＮＭＰ：水の質量割合に関して段階的に４５：５５〜５２：４８の範囲で変えた。ＮＭＰ及び水以外にこの内部充填物中には、それぞれその質量に対して０．１質量％の高分子電解質ロハガイト（Rohagit）Ｓｈｖ(Fa.Degussa/Roehm）が溶かされていた。この内部充填物の製造のために、それぞれ先ず、ロハガイトＳｈｖをＮＭＰ中に分配させ、水の添加の後に約７０℃で溶かし、引き続き３０℃まで冷却させた。

それぞれの形成された中空糸を、状態調整路（約５０℃；相対湿度９０％）に通し、約７０℃に熱調節された水浴中で沈殿させた。８０℃の温水での洗浄及び熱空気を用いる乾燥の後に、０．２ｍｍの空洞直径及０．０３５ｍｍの壁厚を有する中空糸膜が生じた。第３表中に、例３ａ−ｈからの中空糸膜のＵＦＲ_Ａｌｂ、ＳＫ_ＣＣ及びＳＫ_Ａｌｂがまとめられている。

図１中には、例３ａ−ｈのＳＫ_ＣＣが、ＵＦＲ_Ａｌｂに対してプロットされている。実験で得られたＳＫ_ＣＣの値はそれぞれ、ＵＦＲ_Ａｌｂに関係して本発明で請求されているＳＫ_ＣＣの限界曲線の上に存在することが認められる。

比較のために、例３ａ−ｈと同様にして、ロハガイトＳｈｖを含有しない内部充填物を用いて中空糸膜を製造した。慣用のローフラックス血液透析のための、即ち約４〜１５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂに対して、それぞれ、０．００１のＳＫ_Ａｌｂの場合に、０．０５０〜０．２５０の範囲のＳＫ_ＣＣが得られた。例えば低い置換容積での慣用の血液透析濾過で使用される、約１５〜約２３．５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のＵＦＲ_Ａｌｂを有する膜では、０．００１のＳＫ_Ａｌｂの場合に０．２５〜０．５の範囲のＳＫ_ＣＣが測定された。

比較例４
均質紡糸液の製造のために、ポリエーテルスルホン（Ultrason E 6020,Fa.BASF）１９．０質量％、ポリビニルピロリドン（PVP K30,Fa.ISP）１３．３質量％、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６２．９６質量％及び水４．７４質量％を、約６０℃の温度で強く撹拌した。生じた溶液を、脱ガスし、濾過し、かつ４５℃に熱調節された中空糸ノズルのリングスリットに供給した。空洞及び内部分離層の形成のために、この中空糸ノズルのノズルニードルに通して、ＮＭＰ４４質量部及び水５６質量部から成る内部充填物を押出した。形成された中空糸を、ノズルを出た後に状態調整路（約５０℃；相対湿度７０％）に通し、５８℃に熱調節された水浴中で沈殿させた。約９０℃の温水での洗浄及び熱空気で乾燥の後に、０．２ｍｍの空洞直径及び０．０３ｍｍの壁厚を有する中空糸膜が生じた。

例４
内部充填物がＮＭＰ４３．８７質量部、水５５．８８質量部及びスチレゼ（Ｓｔｙｌｅｚｅ）２００００．２５質量部の添加物から成っていることで相違して、比較例４と同様にして中空糸膜を製造した。

第４表中には、比較例４及び例４の膜のＵＦＲ_Ａｌｂ、ＳＫ_Ａｌｂ及びＳＫ_ＣＣがまとめられている。

比較例５
ポリスルホン（Ultrason S 6010,Fa.BASF）１９．０質量％、ポリビニルピロリドン（PVP K30,Fa.ISP）１３．３質量％、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６５．８７質量％及び水１．８３質量％から、均質紡糸液を製造した。このために、ポリスルホンを先ずＮＭＰの主要部中に７０℃の温度で撹拌導入し、引き続き９０℃の温度で均一に溶解させた。その後、撹拌下にＰＶＰＫ３０を加え、同様に溶解させた。生じた溶液を５０℃まで冷却させ、引き続き、水並びに残りの量のＮＭＰを添加した。こうして得られた均質溶液を、脱ガスし、濾過し、かつ、約４０℃に熱調節されている中空糸ノズルのリングスリットに供給した。この中空糸ノズルのノズルニードルを通して、ＮＭＰ６０質量部及び水４０質量部から成る内部充填物を押出した。形成された中空糸を状態調整路（約５０℃；相対湿度９０％）に通し、７０℃に熱調節されている水を有する沈殿浴中で沈殿させ、固定させ、かつ引き続き洗浄し、かつ乾燥させた。０．２ｍｍの空洞直径及び０．０３５ｍｍの壁厚を有する中空糸膜が得られた。

例５
内部充填物中にその質量に対して０．５質量％の付加的な高分子電解質アクリリドンＡＣＰ１００５（Fa.ISP）を溶かしたことで相違して、比較例５の記載と同様にして、ポリスルホン−中空糸膜を製造した。内部充填物の製造のために、先ずアクリリドンＡＣＰ
１００５をＮＭＰ中に分散させ、引き続きこれに水を添加し、約７０℃で均質溶液を製造する。この溶液を最後に３０℃まで冷却させた。

第５表中に、比較例５及び例５からの中空糸膜のＵＦＲ_Ａｌｂ、ＳＫ_ＣＣ及びＳＫ_Ａｌｂがまとめられている。

比較例６
ポリフェニレンスルホン（Radel R 5000NT、Fa.Solvay）１９．０質量％、ポリビニルピロリドン（PVP K30,Fa.ISP）１３．３質量％、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６４．３２質量％及び水３．３８質量％から、均質紡糸液を製造した。このために、ポリフェニレンスルホンを先ずＮＭＰの主要部中に７０℃の温度で撹拌導入し、引き続き９０℃で均一に溶解させた。その後、撹拌下にＰＶＰＫ３０を加え、同様に溶解させた。生じた溶液を５０℃まで冷却させ、引き続き水並びに残量のＮＭＰを添加した。こうして得られた均質溶液を脱ガスし、濾過し、かつ４５℃に熱調節されている中空糸ノズルのリングスリットに供給した。中空糸ノズルのノズルニードルを通して、ＮＭＰ６３質量部及び水３６質量部から成る内部充填物を押出した。形成された中空糸を、状態調整路（約５０℃；相対湿度９０％）に通し、７０℃に熱調節された水を有する沈殿浴中で沈殿させた。９０℃の温水での洗浄及び乾燥の後に、空洞直径０．２ｍｍ及び壁厚０．０３５ｍｍを有する中空糸膜が生じた。こうして得られた中空糸膜の特性が、第６表中にまとめられている。

例６
内部充填物中に、その質量に対して０．５質量％の付加的な高分子電解質アクリリドンＡＣＰ１００５（Fa.ISP）を溶かすことで相違して、比較例６の記載と同様にして、ポリフェニレンスルホン−中空糸膜を製造した。内部充填物の製造のために、先ず、アクリリドンＡＣＰ１００５をＮＭＰ中に分散させ、引き続き水を加え、約７０℃で均質溶液を製造した。この溶液を引き続き３０℃まで冷却させた。

第６表中に、これらの中空糸膜のＵＦＲ_Ａｌｂ、ＳＫ_ＣＣ及びＳＫ_Ａｌｂがまとめられている。

図１は、アルブミン溶液中の限外濾過率ＵＦＲ_Ａｌｂと関係しているチトクロームＣのふるい係数の関係式（１）、（２）、（３）を示す曲線Ａ、Ｂ及びＣである

Claims

第１の合成ポリマーを包含している、血液浄化用の、水で湿潤可能な親水性の半透性中空糸膜であり、その壁を通じて開放気泡性の一体型非対称構造を有し、かつ空洞に面している壁の内面上に、細孔を有する厚さ０．１〜２μｍの分離層を有し、かつこの分離層に隣接して開放気泡性支持層を有しており、並びに５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率を有している中空糸膜であって、この中空糸膜が、膜壁中の細孔を安定化させる添加剤なしに、かつ予めの乾燥の後に、高くても０．００５のアルブミンのふるい係数を、関係式：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数と一緒に有していることを特徴とする中空糸膜。
関係式：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数を有していることを特徴とする、請求項１に記載の中空糸膜。
更に第２の親水性ポリマーを包含していることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項に記載の中空糸膜。
第１の合成ポリマーが第１の疎水性ポリマーであり、中空糸膜が更に第２の親水性ポリマーを包含していることを特徴とする、請求項１及び２のいずれか１項に記載の中空糸膜。
第１の疎水性ポリマーが芳香族スルホンポリマー、例えばポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルホン又はポリアリールエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリフェニレンスルフィド又はこれらポリマーのコポリマー又は変性体又はこれらポリマーの混合物であることを特徴とする、請求項４に記載の中空糸膜。
第１の疎水性ポリマーがポリスルホン又はポリエーテルスルホンであることを特徴とする、請求項５に記載の中空糸膜。
第２の親水性ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリグリコールモノエステル、ポリソルビテート、カルボキシメチルセルロース又はこれらポリマーの変性体又はコポリマーであることを特徴とする、請求項３から６までのいずれか１項に記載の中空糸膜。
支持層が分離層から出発して本質的に中空糸膜の全壁を通じて広がっていて、スポンジ状構造を有しており、かつフィンガー状孔を有していないことを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の中空糸膜。
高くても０．００３のアルブミンのふるい係数を有していることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の中空糸膜。
分離層中に、負の固定電荷を有する高分子電解質が物理的に結合されていることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の中空糸膜。
１０〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率を有している、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の中空糸膜。
請求項１に記載の、水で湿潤可能な親水性の半透性中空糸膜を製造する方法にあたり：
ａ．第１の合成ポリマーの１２〜３０質量％並びに場合により他の添加剤を溶剤系中に含有している均質紡糸液を製造する工程、
ｂ．この紡糸液を中空糸ノズルのリングスリットを通して押出して中空糸にする工程、
ｃ．この中空糸ノズルの中心開口部を通して内部充填物を押出す工程、この際、この内部充填物は、溶剤及び第１の合成ポリマーに対する非溶剤を包含している、第１の合成ポリマー用の凝固媒体である、
ｄ．内部充填物と中空糸の内側とを接触させて、中空糸の内部で凝固を起こさせかつ中空糸の内側に分離層及び膜構造を形成させる工程、
ｅ．中空糸を凝固浴に通して、場合により膜構造の形成を完成させ、かつ膜構造を固定する工程、
ｆ．こうして形成された中空糸膜を抽出して、溶剤系並びに可溶性物質を除去する工程、
ｇ．中空糸膜を乾燥させる工程、
を包含する方法において、前記内部充填物が負の固定電荷を有する高分子電解質を含有し、これによって、５〜２５ｍｌ／（ｈ・ｍ^２・ｍｍＨｇ）の範囲のアルブミン溶液中の限外濾過率及び高くても０．００５のアルブミンのふるい係数を、関係式（１）：

に当てはまるチトクロームＣのふるい係数と一緒に有している中空糸膜を得ることを特徴とする方法。
紡糸液が更に第２の親水性ポリマーの０．１〜３０質量％を包含していることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
第１の合成ポリマーが第１の疎水性ポリマーであり、かつ紡糸液が更に第２の親水性ポリマーの０．１〜３０質量％を包含していることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
第１の疎水性ポリマーとして、芳香族スルホンポリマー、例えばポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルホン又はポリアリールエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリフェニレンスルフィド、これらポリマーのコポリマー、変性体又はこれらポリマーの混合物を使用することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
第２の親水性ポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリグリコールモノエステル、ポリソルビテート、カルボキシメチルセルロース又はこれらポリマーの変性体又はコポリマーを使用することを特徴とする、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の方法。
溶剤系が極性の非プロトン性溶剤を包含していることを特徴とする、請求項１２から１６までのいずれか１項に記載の方法。
高分子電解質がポリ燐酸、ポリスルホン酸又はポリカルボン酸の群から選択されていることを特徴とする、請求項１２から１７までのいずれか１項に記載の方法。
ポリカルボン酸がアクリル酸のホモポリマー又はコポリマーであることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
高分子電解質の質量割合が内部充填物の質量に対して０．０１〜１質量％であることを特徴とする、請求項１２から１９までのいずれか１項に記載の方法。