ES2342966T3 - Membrana de separacion de plasma. - Google Patents
Membrana de separacion de plasma. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2342966T3 ES2342966T3 ES06116781T ES06116781T ES2342966T3 ES 2342966 T3 ES2342966 T3 ES 2342966T3 ES 06116781 T ES06116781 T ES 06116781T ES 06116781 T ES06116781 T ES 06116781T ES 2342966 T3 ES2342966 T3 ES 2342966T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- weight
- membrane
- pyrrolidone
- nap
- hollow fiber
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 67
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 67
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 54
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229920000110 poly(aryl ether sulfone) Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 claims abstract description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 31
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 8
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N N-Octyl-2-pyrrolidone Chemical compound CCCCCCCCN1CCCC1=O WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 18
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 8
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 6
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0002—Organic membrane manufacture
- B01D67/0009—Organic membrane manufacture by phase separation, sol-gel transition, evaporation or solvent quenching
- B01D67/0016—Coagulation
- B01D67/00165—Composition of the coagulation baths
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0002—Organic membrane manufacture
- B01D67/0009—Organic membrane manufacture by phase separation, sol-gel transition, evaporation or solvent quenching
- B01D67/0011—Casting solutions therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/081—Hollow fibre membranes characterised by the fibre diameter
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/085—Details relating to the spinneret
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
- B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
- B01D2325/022—Asymmetric membranes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/24—Mechanical properties, e.g. strength
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/28—Degradation or stability over time
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/36—Hydrophilic membranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
Abstract
Proceso para la fabricación de una membrana asimétrica de fibra hueca, que comprende las etapas de extruir una solución polimérica a través de la rendija anular exterior de una tobera de hilatura de fibras huecas, extruyendo simultáneamente un fluido central a través del agujero interior de la tobera de hilatura de fibras huecas, en un baño de precipitación, con lo cual la solución polimérica contiene entre un 10 y un 26% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona (PAES), entre un 8 y un 15% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y entre un 60 y un 80% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP), el fluido central contiene entre un 60 y un 70% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y entre un 30 y un 40% en peso de agua, y el baño de precipitación contiene entre un 70 y un 82% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y entre un 18 y un 30% en peso de agua.
Description
Membrana de separación de plasma.
La presente invención se refiere a un proceso
para la fabricación de una membrana asimétrica de fibra hueca, que,
entre otras aplicaciones, resulta particularmente adecuada para la
separación de plasma, aunque también se puede usar de forma
ventajosa en ciertas aplicaciones técnicas. Además, esta invención
se refiere a aquellas membranas que se pueden producir mediante el
proceso de la invención, y al uso de dichas membranas para
aplicaciones de separación de plasma, filtración de plasma,
microfiltración, terapia con plasma o filtración celular.
La separación de plasma o aféresis es una
tecnología médica en la que la sangre de un donante o paciente se
separa en el plasma, es decir, el componente de la sangre exento de
células, y las células sanguíneas. La separación del plasma se
puede efectuar por varias razones.
En la plasmaféresis terapéutica, el plasma
separado de la sangre de un paciente se descarta y es sustituido
por una solución sustitutoria o por plasma de un donante, y se
reinfunde en el paciente. Este planteamiento resulta útil en el
tratamiento de varias enfermedades y trastornos. Por ejemplo, en
enfermedades inmunológicas la plasmaféresis es útil para
intercambiar anticuerpos, antígenos, complejos inmunes o globulinas
inmunes. En enfermedades no inmunológicas, la plasmaféresis permite
la eliminación de metabolitos, productos de degradación, así como
toxinas endógenas y exógenas.
En una variante de la plasmaféresis terapéutica,
el fraccionamiento plasmático, el plasma separado de la sangre de
un paciente se somete a una segunda fase de separación adicional en
fracciones plasmáticas de alto peso molecular y bajo peso
molecular. La fracción de alto peso molecular se descarta, y la
fracción de bajo peso molecular del plasma y los componentes
celulares de la sangre se reinfunden en el paciente.
En una aplicación, denominada donación de
plasma, el plasma sanguíneo separado proveniente de donantes sanos
se usa para un intercambio de plasma terapéutico, o para el
aislamiento de componentes plasmáticos con fines farmacéuticos.
La separación de la sangre total en plasma y
componentes celulares se puede lograr o bien por centrifugación o
bien haciendo pasar la sangre a través de una membrana de separación
de plasma. Durante el desarrollo de la plasmaféresis, en primer
lugar se han usado centrífugas discontinuas, que a continuación, en
el comienzo de los años 70, se han sustituido por sistemas de
centrifugación continuos. Las técnicas de centrifugación tienen la
ventaja de ser rápidas y rentables, aunque con frecuencia tienen el
inconveniente de dejar impurezas de células o residuos celulares en
el plasma separado. A finales de los años 70, se introdujeron los
primeros sistemas de membrana para que la plasmaféresis superara
las desventajas de los sistemas de centrifugación.
Aunque están relacionados con ellas, los
requisitos de las membranas de separación de plasma están bastante
diferenciados con respecto a los requisitos de las membranas de
diálisis. La separación de plasma usa el efecto de la separación
por filtración, mientras que la diálisis usa en cambio la osmosis y
la difusión.
Algunos de los criterios esenciales de diseño de
una membrana de separación de plasma son la velocidad de
cizalladura en la pared, la caída de la presión transmembrana y la
velocidad de filtración del plasma.
\vskip1.000000\baselineskip
La velocidad de cizalladura en la pared en un
sistema de membrana de fibra hueca se calcula mediante la siguiente
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que N es el número de fibras
huecas, que presentan el radio interno r, en las que se distribuye
el flujo sanguíneo Q_{B}. Mediante la disminución de la porción
de plasma, el flujo sanguíneo cambia a lo largo de la fibra hueca.
En el cálculo de la velocidad de cizalladura en la pared se debe
considerar este
hecho.
\vskip1.000000\baselineskip
La presión transmembrana (TMP) es otro parámetro
importante, que se define como la diferencia de presión entre los
dos lados de la membrana. La presión transmembrana es la fuerza
impulsora para la separación en la membrana. En general, un aumento
de la presión transmembrana hace que aumente el flujo a través de la
membrana. La excepción a esta generalización se produce si en la
superficie de la membrana hay presente una torta de filtración
compresible. La presión transmembrana se calcula mediante la
siguiente ecuación:
en la que P_{Bi} es la presión en
la entrada de sangre, P_{Bo} es la presión en la salida de sangre,
y P_{F} es la presión en el lado del filtrado de la membrana
(lado del
plasma).
El coeficiente de cribado determinado cuánta
cantidad de un compuesto será eliminada mediante un proceso de
filtración. El coeficiente de cribado se define como la relación de
la concentración de un compuesto en el filtrado con respecto a la
concentración de este compuesto en la sangre. Un coeficiente de
cribado de "0" significa que el compuesto no puede pasar por
la membrana. Un coeficiente de cribado de "1" significa que el
100% del compuesto puede pasar por la membrana. Para el diseño de
membranas de separación de plasma, se desea que el espectro
completo de proteínas plasmáticas pueda pasar por la membrana de
filtración mientras que los componentes celulares deben quedar
completamente retenidos.
El documento DE 10 2004 008 220 da a conocer
membranas semipermeables hidrófilas de fibra hueca para el
tratamiento de la sangre, presentando las membranas una estructura
asimétrica y produciéndose mediante hilatura de una solución
polimérica a través de una tobera de hilatura hacia un baño de
precipitación de agua y con el uso de un fluido central que
contiene, en aquellos ejemplos pertenecientes a la invención de este
documento, un polielectrolito además de NAP y agua. La membrana
hueca resultante presentará un coeficiente de cribado muy bajo para
la albúmina, no mayor que 0,005, y un coeficiente de cribado para el
citocromo C de por lo menos 0,8.
Los requisitos de una membrana de separación de
plasma para la plasmaféresis se pueden resumir mediante las
siguientes características:
- \blacksquare
- alta permeabilidad o alto coeficiente de cribado para el espectro completo de proteínas plasmáticas y lipoproteínas;
- \blacksquare
- alta porosidad superficial y porosidad total de la membrana para lograr un rendimiento elevado de filtración;
- \blacksquare
- una estructura de membrana espontáneamente humectable, hidrófila;
- \blacksquare
- propiedades de bajo ensuciamiento para una filtración estable de larga duración;
- \blacksquare
- baja adsorción de proteínas;
- \blacksquare
- superficies uniformes en contacto con la sangre;
- \blacksquare
- tendencia baja o inexistente a la hemólisis durante el procesado de la sangre;
- \blacksquare
- propiedades de cribado y comportamiento de filtración constantes durante todo el periodo de tratamiento;
- \blacksquare
- alta biocompatibilidad, no activación del complemento, baja trombogenicidad;
- \blacksquare
- estabilidad mecánica;
- \blacksquare
- capacidad de esterilización por vapor, radiación gamma y/o ETO;
- \blacksquare
- baja cantidad de extraíbles.
Fig. 1: Micrografías Electrónicas de Barrido
(SEM) que muestran la morfología de la membrana de separación de
plasma del Ejemplo 7
Fig. 2: Micrografía electrónica de barrido de la
sección transversal de la pared de la membrana de fibra hueca del
Ejemplo 1 [Aumento 1.490; la barra blanca indica 20 \mum] y la
superficie interior (contacto con sangre) [Aumento 5.000; la barra
blanca indica 7 \mum]
Fig. 3: Índice de generación de TCC para la
membrana de Plasmaphan® y Cuprophan® (Membrana, Alemania) y la
membrana producida en el Ejemplo 6. El TCC se mide en el plasma
filtrado a través de la estructura porosa (o el pool para el
Cuprophan) y presenta una buena correlación con un nivel de TCC
aumentado en el pool. El experimento simula una terapia con plasma
combinada con una reinfunsión del plasma tratado. Puede observarse
que tanto la membrana de separación de plasma de Plasmaphan® como la
membrana de diálisis de Cuprophan® presentan un fuerte nivel de
activación (generación de TCC) en comparación con la membrana del
Ejemplo 6 de la presente invención.
El objetivo de la presente invención era
proporcionar una membrana novedosa de fibra hueca, particularmente
útil en aplicaciones de separación de plasma, que presentase
propiedades mejoradas con respecto a las membranas de la técnica
anterior, especialmente en relación con las características antes
mencionadas, y un proceso de producción de dicha membrana.
\vskip1.000000\baselineskip
Este y otros objetivos se logran mediante una
membrana que se puede obtener o se obtiene con el proceso de la
presente invención. De este modo, según la presente invención, se
proporciona
- un proceso para la fabricación de una membrana asimétrica de fibra hueca, que comprende las etapas de
- extruir una solución polimérica a través de la rendija anular exterior de una tobera de hilatura de fibras huecas, extruyendo simultáneamente un fluido central a través del agujero interior de la tobera de hilatura de fibras huecas, en un baño de precipitación, con lo cual
- la solución polimérica contiene entre un 10 y un 26% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona (PAES), entre un 8 y un 15% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y entre un 60 y un 80% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP), el fluido central contiene entre un 60 y un 70% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y entre un 30 y un 40% en peso de agua, y
- el baño de precipitación contiene entre un 70 y un 82% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y entre un 18 y un 30% en peso de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Aun cuando algunas de las membranas de la
técnica anterior pueden presentar, en comparación con la membrana
producida según la presente invención, características iguales o
similares con respecto a una o varias propiedades, la membrana
asimétrica de fibra hueca producida según la presente invención es
superior en la combinación de propiedades deseadas para una
membrana de separación, particularmente una membrana de separación
de plasma para plasmaféresis.
La membrana asimétrica de fibra hueca producida
según la presente invención presenta una alta permeabilidad para el
espectro completo de proteínas plasmáticas y lipoproteínas,
reflejada mediante un alto coeficiente de cribado. Preferentemente,
el coeficiente de cribado de la membrana asimétrica de fibra hueca
de la invención para todas las proteínas plasmáticas es > 0,90,
más preferentemente es > 0,95.
La membrana asimétrica de fibra hueca producida
según la presente invención presenta una elevada porosidad
superficial y porosidad total de la membrana para lograr un elevado
rendimiento de filtración. Tiene además una estructura de membrana
espontáneamente humectable, hidrófila, unas propiedades de bajo
ensuciamiento para una filtración estable de larga duración, y una
baja adsorción de proteínas. La membrana asimétrica de fibra hueca
producida según la presente invención tiene además superficies lisas
en contacto con la sangre, lo cual evita o minimiza la hemólisis
durante el procesado de la sangre. La membrana presenta unas
propiedades de cribado y un comportamiento de filtración constantes
durante el periodo completo de tratamiento. Presenta además una
alta biocompatibilidad, sin activación del complemento y una baja
trombogenicidad. La estabilidad mecánica de la membrana es
excelente, y es esterilizable por vapor, radiación gamma, y/o
ETO.
En el proceso de la presente invención, se
requiere que la solución polimérica contenga entre un 10 y un 26%
en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), con lo cual el más preferido es el uso
de poliariletersulfona (PAES). La solución polimérica contiene
además entre un 8 y un 15% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y
entre un 60 y un 80% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP).
El uso, en la solución polimérica, de una
cantidad menor que el 10% en peso de polisulfona (PSU),
polietersulfona (PES) o poliariletersulfona (PAES) provoca que la
membrana se haga muy frágil en comparación con la membrana según la
presente invención. Al mismo tiempo, ya no se puede lograr la
combinación de propiedades deseadas de la membrana. Además, el uso
de más del 26% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES)
o poliariletersulfona (PAES) da como resultado dificultades para
preparar la solución polimérica y para realizar la hilatura de
membranas de fibra hueca debido a una viscosidad demasiado elevada
de la solución polimérica.
El uso, en la solución polimérica, de una
cantidad menor que el 8% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) no
da como resultado la hidrofilia (morfología humectable
espontáneamente) requerida y la estructura global deseada de la
membrana. Además, el uso de más que el 15% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP) provoca una viscosidad extremadamente
alta de la solución polimérica y complica la hilatura de la membrana
de fibra hueca. Al mismo tiempo, se incrementa muchísimo la
cantidad de extraíbles (PVP). Además de esto, unas cantidades
demasiado elevadas de PVP reducen las propiedades mecánicas.
El uso, en la solución polimérica, de cantidades
menores que el 60% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) provoca dificultades para procesar la solución polimérica con
el fin de formar una membrana, debido a una viscosidad
extremadamente alta de la solución. Además, el uso de más que el 80%
en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) da como resultado una baja viscosidad de la solución. El
polímero presente en una solución de este tipo no proporcionará una
membrana microporosa ideal con fines relacionados con la separación
del plasma.
En una realización del proceso de la presente
invención, la solución polimérica contiene entre un 15 y un 21% en
peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), entre un 10 y un 12,5% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP) y entre un 66 y un 76% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP).
En otra realización del proceso de la presente
invención, la solución polimérica contiene entre un 17 y un 19% en
peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), entre un 10,75 y un 11,75% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP) y entre un 69 y un 72,5% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP).
En el proceso de la presente invención se
requiere que el fluido central contenga entre un 60 y un 70% en
peso de
N-aquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 30 y un 40% en peso de agua.
El uso, en el fluido central, de cantidades
menores que el 60% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) provoca que la membrana se haga demasiado apretada, es decir,
el tamaño de poro selectivo de la membrana se hace demasiado
pequeño para permitir que la mayor parte de las proteínas
plasmáticas pasen por la estructura de la membrana. Además, el uso
de más del 70% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) provoca que la membrana adquiera una superficie rugosa que
provoca hemólisis durante el tratamiento sanguíneo.
En una realización del proceso de la presente
invención, el fluido central contiene entre un 61 y un 67% en peso
de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 33 y un 39% en peso de agua.
En otra realización del proceso de la presente
invención, el fluido central contiene entre un 63 y un 65% en peso
de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 35 y un 37% en peso de agua.
En el proceso de la presente invención se
requiere que el baño de precipitación contenga entre un 70 y un 82%
en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 18 y un 30% en peso de agua.
El uso, en el baño de precipitación, de
cantidades menores que el 70% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) provoca que la membrana se haga demasiado apretada en el
exterior y/o la estructura global de la membrana. Esto da como
resultado una reducción drástica de los coeficientes de cribado de
las proteínas plasmáticas totales. Además, el uso de más del 82% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) provoca que la membrana resulte inestable durante el
procedimiento de formación de la membrana.
En una realización del proceso de la presente
invención, el baño de precipitación contiene entre un 73 y un 79% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 21 y un 27% en peso de agua.
En otra realización del proceso de la presente
invención, el baño de precipitación contiene entre un 75 y un 77% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 23 y un 25% en peso de agua.
En el proceso de la presente invención, la
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en la solución polimérica, en el fluido central y en el baño
de precipitación puede ser la misma o diferente, aunque de la forma
más preferente es la misma en la totalidad de las tres
soluciones.
Preferentemente, la
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) se selecciona del grupo consistente en
N-metil-2-pirrolidona
(NMP),
N-etil-2-pirrolidona
(NEP),
N-octil-2-pirrolidona
(NOP) o mezclas de los mismos, con lo que la más preferida es la
N-metil-2-pirrolidona
(NMP).
En otra realización del proceso de la presente
invención, la polivinilpirrolidona (PVP) en la solución polimérica
consiste en una mezcla de por lo menos dos homopolímeros de
polivinilpirrolidona con lo cual uno de los homopolímeros de
polivinilpirrolidona (=PVP de bajo peso molecular) tiene un peso
molecular relativo medio de aproximadamente entre 10.000 g/mol y
100.000 g/mol, de forma preferente aproximadamente entre 30.000
g/mol y 60.000 g/mol, y otro de los homopolímeros de
polivinilpirrolidona (=PVP de alto peso molecular) tiene un peso
molecular relativo medio de aproximadamente entre 500.000 g/mol y
2.000.000 g/mol, de forma preferente aproximadamente entre 800.000
g/mol y 2.000.000 g/mol. Se prefiere todavía más que la
polivinilpirrolidona (PVP) en la solución polimérica consista en
una mezcla de solamente dos homopolímeros de polivinilpirrolidona
del tipo antes mencionado.
El uso de una mezcla de dos homopolímeros de
polivinilpirrolidona de diferentes pesos moleculares relativos
medios da como resultado una hidrofilia, estructura y morfología
deseadas de la membrana. Sin pretender entrar en disquisiciones
teóricas, se supone que durante el proceso de producción la PVP de
alto peso molecular permanece incorporada en la membrana de fibra
hueca, mientras que la mayor parte de la PVP de bajo peso molecular
se elimina por enjuague.
En una realización de la invención, la PVP de
bajo peso molecular en la solución polimérica está presente en una
cantidad de entre un 5,7 y un 11,7% en peso y la PVP de alto peso
molecular está presente en una cantidad de entre un 2,3 y un 4,3%
en peso, basándose en el peso total de la solución polimérica. En
otra realización, la PVP de bajo peso molecular está presente en
una cantidad de entre un 7,1 y un 8,9% en peso y la PVP de alto
peso molecular está presente en una cantidad de entre un 2,9 y un
3,6% en peso, basándose en el peso total de la solución polimérica.
En otra realización, la PVP de bajo peso molecular está presente en
una cantidad de aproximadamente el 3,25% en peso y la PVP de alto
peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente el
8,0% en peso, basándose en el peso total de la solución polimérica.
No obstante, la cantidad total de PVP debería estar dentro de los
intervalos indicados anteriormente. Si la concentración de PVP de
alto peso molecular es demasiado baja, entonces el grado de
hidrofilia de la membrana podría no ser suficiente. Si la
concentración de PVP de alto peso molecular es demasiado alta,
entonces la viscosidad de la solución polimérica podría ser
demasiado alta provocando problemas importantes de procesabilidad.
Si la concentración PVP de bajo peso molecular es demasiado baja,
entonces esto da como resultado una estructura celular cerrada en
lugar de una estructura de membrana abierta. Si la concentración de
PVP de bajo peso molecular es demasiado alta, entonces esto
requeriría la eliminación de la PVP de bajo peso molecular mediante
lavado exhaustivo. Si en el producto de la membrana queda demasiada
cantidad de la PVP de bajo peso molecular, la membrana no se podría
usar para un tratamiento sanguíneo ya que la PVP extraíble
contaminaría la sangre o plasma.
En otra realización del proceso de la presente
invención, el baño de precipitación tiene una temperatura en el
intervalo de entre 10 y 60ºC, preferentemente entre 20 y 50ºC, más
preferentemente entre 30 y 40ºC. Si la temperatura del baño de
precipitación es demasiado baja, la precipitación de la membrana
podría ser demasiado lenta, lo cual podría dar como resultado una
estructura demasiado densa en el exterior. Si la temperatura del
baño de precipitación es demasiado alta, la fibra resulta inestable
durante el procedimiento de precipitación.
En otra realización del proceso de la presente
invención, la tobera de hilatura (matriz; hilera) de fibras huecas
se mantiene a una temperatura en el intervalo de entre 40 y 75ºC,
preferentemente entre 45 y 70ºC, más preferentemente entre 50 y
65ºC, de la forma más preferente a aproximadamente 50ºC. Si la
temperatura de la tobera de hilatura de fibras huecas es demasiado
baja, se incrementa la caída de presión en la matriz de hilatura.
La caída de presión se incrementa exponencialmente si se disminuye
la temperatura de la matriz. Una caída grande de presión da como
resultado condiciones inestables en la hilatura, es decir,
superficie exterior más rugosa, aumento de variaciones de la
dimensión, etcétera. Si la temperatura de la tobera de hilatura de
fibras huecas es demasiado alta, la velocidad del flujo de salida
del polímero fuera de la matriz podría ser demasiado elevada. Esto
daría como resultado condiciones inestables de hilatura.
En otra realización del proceso de la presente
invención, la distancia (separación) entre la salida de descarga de
la tobera de hilatura (matriz; hilera) de fibras huecas con respecto
a la superficie del baño de precipitación está en el intervalo de
entre 0,5 y 10 cm, preferentemente de entre 1 y 8 cm, más
preferentemente entre 2 y 5 cm. Si la distancia entre la salida de
descarga de la tobera de hilatura de fibras huecas con respecto a
la superficie del baño de precipitación es demasiado baja, no se
lograrán las propiedades deseadas del producto, por ejemplo,
superficie interior lisa. Si la distancia entre la salida de
descarga de la tobera de hilatura de fibras huecas y la superficie
del baño de precipitación es demasiado alta, la hilatura se hace
muy difícil o incluso imposible. La estabilidad de la fibra no se
alcanza si la distancia se incrementa por encima del límite
dado.
En otra realización del proceso de la presente
invención, la velocidad de hilatura de la membrana de fibra hueca
está en el intervalo de entre 1 y 20 m/min, preferentemente entre 3
y 15 m/min, más preferentemente entre 5 y 10 m/min. Si la velocidad
de hilatura de la membrana de fibra hueca es demasiado baja, las
condiciones de hilatura se hacen inestables y no se pueden lograr
las dimensiones deseadas de la membrana. Si la velocidad de
hilatura de la membrana de fibra hueca es demasiado alta, se reduce
el tiempo de residencia en el baño de precipitación, lo cual da
como resultado capas extremadamente densas en la sección
transversal. Estas capas densas no permiten un coeficiente de
cribado elevado suficiente para todas las proteínas plasmáticas.
En otra realización del proceso de la presente
invención, la solución polimérica tiene una viscosidad, medida a
temperatura ambiente, de entre 30.000 y 100.000 mPa x s
(Centipoise). Si la viscosidad es menor que 30.000 mPa x s
(Centipoise), entonces no se logra la estabilidad de la fibra en el
baño de precipitación, lo cual da como resultado rotura de las
fibras durante el proceso de hilatura. Si la viscosidad es mayor que
100.000 mPa x s (Centipoise), entonces la manipulación de la
solución, es decir, la preparación de la solución y el bombeo de la
solución resultan difíciles, y la caída de presión en la matriz de
hilatura se hace demasiado alta.
La presente invención abarca también membranas
de fibra hueca que se pueden obtener o se obtienen con el proceso
de la invención.
En una realización de la presente invención, la
membrana de fibra hueca está caracterizada por un coeficiente de
cribado de proteína plasmática total de > 0,90, preferentemente
> 0,95. Un coeficiente de cribado alto para la proteína
plasmática total es esencial para la membrana si la misma se usa,
por ejemplo, como membrana de separación de plasma. En la
separación del plasma, se desea tener la proteína plasmática total
en la fracción de plasma separada, mientras que los componentes
corpusculares más grandes de la sangre, como células sanguíneas y
residuos celulares, quedan retenidos por la membrana.
Para aplicaciones de separación de plasma, se
prefiere que la membrana de fibra hueca tenga un diámetro interior
en el intervalo de entre 100 y 500 \mum, preferentemente entre 150
y 450 \mum, más preferentemente entre 200 y 400 \mum. Diámetros
interiores menores son desventajosos ya que dan como resultado
velocidades de cizalladura demasiado altas en la pared y un
incremento de la caída de presión en la fibra con el módulo de
filtración completo. Por otro lado, si los diámetros interiores son
demasiado altos, esto daría como resultado velocidades de
cizalladura demasiado bajas, que incrementan el riesgo de hemólisis
a presiones transmembrana (TMP) bajas.
Se prefiere además para aplicaciones de
separación de plasma que la membrana de fibra hueca tenga un
espesor de la pared en el intervalo de entre 20 y 150 \mum,
preferentemente entre 30 y 125 \mum, más preferentemente entre 40
y 100 \mum. Espesores menores de la pared son desventajosos debido
a las propiedades mecánicas reducidas de la fibra durante la
producción y durante su uso en el propio módulo de separación de
plasma. Espesores mayores de la pared son desventajosos ya que
requieren un aumento de los intervalos de tiempo para realizar el
proceso de inversión de fase, lo cual da como resultado condiciones
inestables del proceso y una membrana inestable.
Se prefiere además para aplicaciones de
separación de plasma que la membrana de fibra hueca tenga un
diámetro medio de los poros de la capa de separación selectiva en la
membrana, en el intervalo de entre 0,1 y 1 \mum, preferentemente
entre 0,1 y 0,7 \mum, más preferentemente entre 0,1 y 0,4 \mum.
Diámetros medios menores de los poros de la capa de separación
selectiva son desventajosos debido al paso incompleto de proteínas
plasmáticas totales a través de la estructura porosa. Diámetros
medios mayores de los poros de la capa de separación selectiva son
desventajosos debido al aumento del riesgo de hemólisis (ruptura
celular).
En otra realización de la presente invención, la
membrana de fibra hueca está caracterizada por una distribución del
tamaño de los poros en la que los tamaños de los poros en la
superficie de la pared interior de la membrana (superficie del
lumen) son los más pequeños y se incrementan hacia la superficie
exterior de la pared de la membrana, en donde los tamaños de los
poros son los más grandes. Esta estructura tiene la ventaja de que
fracciones celulares no pueden entrar en la subestructura porosa, lo
cual podría dar como resultado un bloqueo e incluso ruptura de
algunas células. Al mismo tiempo, la superficie lisa que tiene los
poros más pequeños en la superficie de contacto con la sangre da
como resultado una biocompatibilidad/hemocompatibilidad
excepcionales, es decir, no hay activación de fracciones celulares y
no celulares del plasma.
El proceso de la presente invención para la
fabricación de membranas microporosas, particularmente membranas de
separación de plasma, es un procedimiento de separación de fases
inducida por difusión (DIPS). El diámetro medio de los poros
selectivos de dichas membranas de separación de plasma está en el
intervalo de entre 0,1 y 0,4 \mum. La estructura porosa junto a
la región de tamaño "selectivo" de los poros tiene poros
mayores de hasta varios \mum. Para lograr dichos poros mayores
junto a la capa selectiva de la estructura, el proceso de
separación de fases se debe realizar lentamente para permitir la
generación de los poros comenzando con un tamaño de poro de
aproximadamente 0,1 \mum y mayores. Para permitir un proceso de
separación lenta de fases, la cantidad de disolvente para el
polímero, en nuestro caso NAP
(N-alquil-2-pirrolidona),
preferentemente NMP
(N-metil-2-pirrolidona),
debe ser suficientemente alta. No obstante, una concentración alta
de disolvente en el fluido central (en el agujero de la fibra
hueca) y el baño de precipitación crea una inestabilidad de la
fibra. Esto dificulta la obtención de fibras estables en el baño de
precipitación y fuera de este baño. El desafío de la presente
invención era ajustar una concentración de NAP suficientemente alta
durante el procedimiento de precipitación (en el centro y el baño
de precipitación) y al mismo tiempo permitir la procesabilidad de la
fibra.
Uno de los descubrimientos principales de la
presente invención fue que el incremento de la cantidad de NAP en
el fluido central conduce a un incremento del tamaño de los poros en
la capa interior (selectiva). El tamaño de los poros es
evidentemente importante para lograr el paso requerido de proteínas
plasmáticas (coeficiente de cribado elevado). La anchura de la
distribución de los tamaños de poro es también muy importante para
permitir que todas las proteínas plasmáticas pasen por esta
membrana. No obstante, el incremento de la concentración de NAP en
el fluido central conduce a un procedimiento de separación más lenta
de fases (precipitación más lenta y formación más lenta de la
estructura de la membrana), lo cual da como resultado una
disminución de la estabilidad de la membrana. Además, al mismo
tiempo, la concentración de NAP en el fluido central se incrementa
por encima de un cierto valor, se incrementa también la rugosidad de
la superficie de la membrana interior, lo cual da como resultado
nuevamente un incremento de la hemólisis. El desafío fue hallar una
ventana de producción que permitiese ajustar (i) una concentración
suficientemente alta de NAP en el fluido central para generar una
morfología que permita pasar todas las proteínas plasmáticas, (ii)
una rugosidad aceptable para tener una hemólisis inexistente o
reducida, (iii) una concentración de NAP en el baño de precipitación
para obtener una estructura abierta suficiente en el exterior y en
la sección transversal, (iv) condiciones estables de hilatura.
Los presentes inventores han identificado en
este momento una vía del proceso que permite la producción de
membranas de separación de plasma que se ajustan al perfil deseado
de las propiedades.
En la Tabla 1 se presenta un ejemplo de
condiciones preferidas del proceso para la producción de una
membrana de separación de plasma según la presente invención (véase
también el ejemplo 7 posteriormente). La solución polimérica se
bombea a través de una matriz de hilatura y se forma la fibra hueca
líquida. La concentración de NMP en el fluido central conduce a una
estructura abierta microporosa en el lado interior de la membrana.
Los poroso más pequeños están directamente en el lado del lumen. El
aumento de la concentración de NMP en el baño de precipitación
conduce a una estructura exterior y global (sección transversal) muy
abierta. La estructura global y los poros en el exterior de la
membrana son mucho mayores (véase Figura 1). La capa selectiva
está, en este caso, en contacto directo con la sangre. El desafío de
la invención era ajustar las condiciones de hilatura para cumplir
el perfil de la membrana, es decir, biocompatibilidad, hemólisis y
alto coeficiente de cribado y velocidad de filtración elevada con
el tiempo.
El término "viscosidad" con respecto a la
solución polimérica de la presente invención significa la
viscosidad dinámica, a no ser que se indique lo contrario. Las
Unidades de la viscosidad dinámica de la solución polimérica vienen
dadas en Centipoise (cp) ó mPa x s. Para medir la viscosidad de la
solución polimérica se usó un Reómetro comercial de Rheometric
Scientific Ltd. (SR 2000). La solución polimérica se sitúa entre dos
placas controladas por temperatura. La medición se realiza a 22ºC.
La totalidad del resto de condiciones de la medición se hacen según
las instrucciones del fabricante.
La preparación de haces de membrana después del
proceso de hilatura es necesaria para preparar el haz de fibras de
una manera adecuada para las pruebas de rendimiento (medición del
coeficiente de cribado de la proteína total y determinación de las
propiedades de hemólisis de la membrana). La primera etapa del
proceso es fijar las fibras cerca de sus extremos mediante un
filamento. El haz de fibras se transfiere a un tubo de
esterilización y a continuación se esteriliza. Después de la
esterilización, el haz de fibras se corta a una longitud definida
de 23 cm. La siguiente etapa del proceso consiste en cerrar los
extremos de las fibras. Un control óptico garantiza que todas las
fibras están bien cerradas. A continuación, los extremos del haz de
fibras se transfieren a un capuchón de encapsulado. El capuchón de
encapsulado se fija mecánicamente, y sobre los capuchones de
encapsulado se coloca un tubo de encapsulado. Después de esto, se
realiza el encapsulado con poliuretano. Después del encapsulado, se
debe garantizar que el poliuretano se pueda endurecer durante por
lo menos un día. En la siguiente etapa del proceso, el haz de
membranas encapsulado se corta a una longitud definida. La última
etapa del proceso consiste en un control óptico del haz de fibras.
Durante esta etapa del proceso, se controlan la calidad del corte
(si el corte es liso o se producen daños por el cuchillo) y la
calidad del encapsulado (si el número de fibras abiertas del proceso
de encapsulado se ha reducido por las fibras que están encapsuladas
o si hay algún hueco visible en el que no haya poliuretano). Después
del control óptico, los haces de membrana se almacenan en seco
antes de que sean usados para las diferentes pruebas de
rendimiento.
Se preparan minimódulos, es decir, haces de
fibras en un receptáculo, mediante etapas similares del proceso a
las de la preparación de haces de mano. Los minimódulos son
necesarios para garantizar una protección de las fibras y un método
de fabricación muy limpio ya que las pruebas de biocompatibilidad se
llevan a cabo con plasma humano. La fabricación de los minimódulos
difiere en los siguientes puntos con respecto a la preparación de
haces de mano ya que i) el haz de fibras se corta a una longitud
definida de 20 cm, ii) el haz de fibras se transfiere al
receptáculo antes de cerrar las fibras, y iii), el minimódulo se
coloca en un horno de secado al vacío durante la noche antes del
proceso de encapsulado.
El coeficiente de cribado de la proteína total
de una membrana se determina bombeando sangre bovina con un
hematocrito definido bajo condiciones definidas (velocidad de
cizalladura [ajustando el Q_{B}], TMP) a través de un haz de
membrana y determinando la concentración de la proteína total en el
flujo alimentado, en la fracción retenida y en el filtrado. Si la
concentración de la proteína total en el filtrado es cero, se
obtiene un coeficiente de cribado del 0%. Si la concentración de la
proteína total en el filtrado es igual a la concentración de la
proteína en el flujo alimentado y la fracción retenida, se obtiene
un coeficiente de cribado del 100%. El muestreo tiene lugar en los
primeros 10 minutos después de que se ajuste una TMP constante. La
prueba se lleva a cabo en el modo de una sola pasada. La sangre
bovina es calentada por un intercambiador de calor a 37ºC antes de
entrar en el haz de fibras. Las muestras de la fracción retenida y
del flujo alimentado se centrifugan antes de la determinación de la
concentración de la proteína total. La determinación de la proteína
total se realiza de modo fotométrico. La prueba se puede modificar
para determinar la estabilidad de larga duración del coeficiente de
cribado de proteína total. En este caso, se aplica una TMP constante
durante una planificación de tiempo mayor.
La prueba de hemólisis se lleva a cabo de una
manera similar a la prueba del coeficiente de cribado antes
descrita. Las presiones transmembrana aplicadas están en el
intervalo de entre 30 y 150 mmHg. Antes del muestreo, se espera por
lo menos 10 minutos para garantizar una situación equilibrada.
Después de la prueba, las muestras del pool se centrifugan; no se
toman muestras de la fracción retenida para la determinación de la
hemoglobina libre. La determinación de la hemoglobina libre se
realiza de modo fotométrico. El valor de la hemoglobina libre en el
filtrado se ajusta con el valor en la muestra del pool para recibir
el contenido de hemoglobina libre generada por la membrana. De
forma paralela, se crea una curva patrón para obtener la
correlación entre la densidad óptica medida y el contenido de
hemoglobina libre. La curva patrón se prepara diluyendo 1 ml de
sangre bovina directamente en el comienzo con 9 ml de agua
destilada. Después de la centrifugación, se toma 1 ml del
sobrenadante y el mismo se diluye con 9 ml de solución isotónica de
cloruro sódico. Esto representa el patrón del 1%. Comenzando con
este patrón del 1%, se produce mediante dilución una serie de otras
concentraciones en el intervalo de entre el 0,05 y el 1%. Con el uso
de estas concentraciones se crea la curva patrón midiendo la
densidad óptica correspondiente. Un nivel de hemoglobina por debajo
del 0,2 en la fracción plasmática generada se caracteriza como
"no" hemolítico o hemolítico "bajo". Las concentraciones
por encima de 0,2 se pueden identificar visualmente (cambio de
color) como hemolíticas. Se realizan mediciones detalladas
fotométricamente.
Se usan los siguientes dos métodos para
caracterizar las propiedades de biocompatibilidad de la
membrana:
Se miden los niveles de
Trombina-Antitrombina III (TAT) y se realizan
recuentos de plaquetas después del paso de plasma rico en plaquetas
(PRP) por la membrana, a través de la membrana y en el pool como
marcador de la trombogenicidad. El experimento se lleva a cabo en
un modo recirculante ya que requiere un volumen elevado de plasma
para realizar la prueba en el "modo de una sola pasada".
Se mide la activación del complemento, según
generada el complejo terminal del complemento (TCC), antes y
después del paso de plasma humano nuevo a través del minimódulo.
Adicionalmente, se mide la generación de TCC en el filtrado. El
experimento se lleva a cabo en un modo recirculante, ya que se
requiere un volumen elevado de plasma para realizar pruebas en el
"modo de una sola pasada". Los detalles de la medición de
activación del complemento son según describen Deppisch, R., et
al., "Fluid Phase Generation of Terminal Complement Complex
as a Novel Index of Biocompatibility". Kidney International,
1990. 37: p. 696-706.
La activación del complemento no está
relacionada solamente con la activación celular sino también con la
activación de la fracción plasmática. En el caso de la separación
del plasma y el tratamiento posterior, por ejemplo, adsorción, la
activación del complemento con filtración doble se convierte en un
punto importante. En el caso de aumento de la activación del
complemento, es decir, generación de TCC, el plasma activado puede
provocar problemas serios de salud para un paciente, si el mismo se
le reinfunde.
\newpage
Ejemplo
1
Se preparó una solución polimérica disolviendo
un 18,0% en peso de polietersulfona (PES; BASF Ultrason 6020), un
3,25% en peso de polivinilpirrolidona de bajo peso molecular (PVP;
BASF K30) y un 8,0% en peso de polivinilpirrolidona de alto peso
molecular (PVP; BASF K85 ó K90) en un 70,75% en peso de
N-Metilpirrolidona (NMP). La viscosidad de la
solución polimérica a temperatura ambiente era de 64.250 mPa x
s.
Para preparar la solución, se colocó NMP en un
matraz de tres bocas con un agitador de
dedos-paletas (finger-paddle
agitator) en la boca central. A continuación, se adicionó la PVP
a la NMP y se agitaron a 50ºC hasta que se formó una solución clara
homogénea. Finalmente, se adicionó la polietersulfona (PES). La
mezcla se agitó a 50ºC hasta que se obtuvo una solución clara
altamente viscosa. La solución caliente se enfrió a 20ºC y se
desgasificó. Para desgasificar completamente la solución, la
solución polimérica altamente viscosa se transfirió a un recipiente
estable de acero inoxidable, el recipiente se cerró herméticamente y
se aplicó vacío al mismo. La solución se desgasificó a 50 mmHg
durante 6 horas. Durante este procedimiento de desgasificación, el
recipiente se movió para crear una mayor superficie y un espesor
pelicular menor de la solución polimérica en el recipiente con el
fin de mejorar el procedimiento de desgasificación.
Para formar una membrana, la solución polimérica
se calentó a 50ºC y se hizo pasar a través de una matriz de
hilatura a un baño de precipitación. Como fluido central se usó una
mezcla de un 38,50% en peso de agua y un 61,50% en peso de NMP. La
temperatura de la matriz era de 50ºC. La membrana de fibra hueca se
formó a una velocidad de hilatura de 5 m/min. El capilar líquido que
salía de la matriz se hizo pasar a un baño de precipitación que
consistía en un 81% en peso de NMP y un 19% en peso de agua y tenía
una temperatura de 40ºC. La distancia entre la salida de la matriz
y el baño de precipitación era de 4 cm. La membrana formada de
fibra hueca se guió a través de 5 baños diferentes de agua que
tenían una temperatura de 65ºC.
La membrana resultante de fibra hueca presentaba
un diámetro interior de 263 \mum, un diámetro exterior de 347
\mum y una estructura de membrana totalmente asimétrica. El
coeficiente de cribado medido de la proteína total fue del 95% a
una presión transmembrana (TMP) de 110 mmHg (Flujo Sanguíneo medio
Q_{B}: 2,3 ml/min, velocidad de cizalladura media: 200 1/s). El
grado de hemoglobina libre como el valor de filtrado corregido
(véase descripción de los métodos) estaba por debajo de la frontera
de inicio de la hemólisis de 0,2 para el valor sometido a prueba de
110 mmHg.
En la Figura 2 se muestran micrografías
electrónicas de barrido de la superficie interior y la sección
transversal de la membrana. La pared de la membrana presenta una
estructura asimétrica que tiene una estructura global de tipo
esponja. La superficie exterior presenta un tamaño de poro muy
grande.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En el Ejemplo 2 se usaron las mismas
composiciones de la solución polimérica y el fluido central que en
el Ejemplo 1. La viscosidad de la solución polimérica a temperatura
ambiente era de 64.250 mPa x s. El baño de precipitación consistía
en un 82% en peso de NMP y un 18% en peso de agua. El procedimiento
de formación de la membrana fue el mismo que en el Ejemplo 1 con
las excepciones de que la distancia entre la matriz y el baño de
precipitación fue de 0,5 cm, y la velocidad de hilatura fue de 10
m/min.
La membrana resultante de fibra hueca presentaba
un diámetro interior de 257 \mum, un diámetro exterior de 337
\mum y una estructura de membrana completamente asimétrica. El
coeficiente de cribado de la proteína total fue del 97% a una
presión transmembrana (TMP) de 30 y 70 mmHg y del 96% a una presión
transmembrana (TMP) de 110 mmHg (Flujo Sanguíneo medio Q_{B}: 2,3
ml/min, velocidad de cizalladura media: 190 1/s). El grado de
hemoglobina libre como el valor de filtrado corregido estaba por
debajo de la frontera de inicio de hemólisis de 0,2 para los
valores sometidos a prueba de 30, 70 y 110 mmHg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En el Ejemplo 3 se usaron las mismas
composiciones de la solución polimérica y el fluido central que en
el Ejemplo 1. La viscosidad de la solución polimérica a temperatura
ambiente era de 64.250 mPa x s. El baño de precipitación consistía
en un 82% en peso de NMP y un 18% en peso de agua. El procedimiento
de formación de la membrana fue el mismo que en el Ejemplo 1 con
las excepciones de que la distancia entre la matriz y el baño de
precipitación fue de 10 cm, y la velocidad de hilatura fue de 10
m/min.
La membrana resultante de fibra hueca presentaba
un diámetro interior de 257 \mum, un diámetro exterior de 335
\mum y una estructura de membrana completamente asimétrica. El
coeficiente de cribado de la proteína total fue del 98% a una
presión transmembrana (TMP) de 30 mmHg (Flujo Sanguíneo medio
Q_{B}: 2,5 ml/min, velocidad de cizalladura media: 200 1/s). El
grado de hemoglobina libre como el valor de filtrado corregido
(compárese descripción del método) estaba por debajo de la frontera
de inicio de hemólisis de 0,2 para el valor sometido a prueba de 30
mmHg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En el Ejemplo 4 se usaron las mismas
composiciones de la solución polimérica y el fluido central que en
el ejemplo 1. La viscosidad de la solución polimérica era de 73.850
mPa x s. La variación de la viscosidad del polímero en comparación
con los Ejemplos 1 a 3 es un resultado de las ligeras variaciones
entre diferentes lotes de materiales sin procesar dentro de
intervalos especificados. No obstante, dichas variaciones son
normales y deben aceptarse para las calidades de producto que se
usan en los procesos de producción de membranas. Sin embargo, para
la reproducibilidad del proceso, las viscosidades se miden con el
fin de garantizar que las mismas están dentro de los intervalos
aceptables de la presente invención. El baño de precipitación
consistía en un 76% en peso de NMP y un 24% en peso de agua. El
procedimiento de formación de la membrana fue el mismo que en el
Ejemplo 1 con las excepciones de que la velocidad de hilatura fue de
10 m/min, la temperatura de la matriz fue de 66%, y la temperatura
del baño de precipitación fue de 24ºC.
La membrana resultante de fibra hueca presentaba
un diámetro interior de 257 \mum, un diámetro exterior de 339
\mum y una estructura de membrana completamente asimétrica. El
coeficiente de cribado de la proteína total fue del 100% a una
presión transmembrana (TMP) de 30 mmHg, del 98% a una presión
transmembrana (TMP) de 70 mmHg y del 97% a una presión
transmembrana (TMP) de 110 y 150 mmHg (Flujo Sanguíneo medio
Q_{B}: 2,3 ml/min, velocidad de cizalladura media: 190 1/s). El
grado de hemoglobina libre como el valor de filtrado corregido
(comparar descripción del método) estaba por debajo de la frontera
de inicio de hemólisis de 0,2 para los valores sometidos a prueba
de 30, 70, 110 y 150 mmHg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En el Ejemplo 5 se usó la misma composición de
la solución polimérica que en el ejemplo 1. La viscosidad de la
solución polimérica fue de 65.500 mPa x s. Como fluido central se
usó una mezcla del 34,0% en peso de agua y el 66,0% en peso de NMP.
El baño de precipitación consistía en un 78% en peso de NMP y un 22%
en peso de agua. El procedimiento de formación de la membrana fue
el mismo que en el Ejemplo 1 con las excepciones de que la
velocidad de hilatura fue de 10 m/min, la temperatura de la matriz
fue de 45ºC, y la temperatura del baño de precipitación fue de
27ºC.
La membrana resultante de fibra hueca presentaba
un diámetro interior de 323 \mum, un diámetro exterior de 423
\mum y una estructura de membrana completamente asimétrica. El
coeficiente de cribado de la proteína total fue del 100% a una
presión transmembrana (TMP) de 30 mmHg (Flujo Sanguíneo medio
Q_{B}: 2,4 ml/min, velocidad de cizalladura media: 190 1/s). El
grado de hemoglobina libre como el valor de filtrado corregido
(compárese descripción del método) estuvo por debajo de la frontera
de inicio de hemólisis de 0,2 para el valor sometido a prueba
de
30 mmHg.
30 mmHg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En el Ejemplo 6 se usaron las mismas
composiciones de la solución polimérica y el fluido central que en
el ejemplo 1. La viscosidad de la solución polimérica fue de 70.700
mPa x s. El baño de precipitación consistió en un 76% en peso de
NMP y un 24% en peso de agua. El procedimiento de formación de la
membrana fue el mismo que en el Ejemplo 1 con las excepciones de
que la velocidad de hilatura fue de de 10 m/min, la temperatura de
la matriz fue de 64ºC, y la temperatura del baño de precipitación
fue de 30ºC.
La membrana resultante de fibra hueca presentaba
un diámetro interior de 261 \mum, un diámetro exterior de 343
\mum y una estructura de membrana completamente asimétrica. El
coeficiente de cribado de la proteína total fue del 100% a una
presión transmembrana (TMP) de 30, 70, 110 y 150 mmHg (Flujo
Sanguíneo medio Q_{B}: 2,5 ml/min, velocidad de cizalladura
media: 200 1/s). El grado de hemoglobina libre como el valor de
filtrado corregido (compárese descripción del método) estaba por
debajo de la frontera de inicio de la hemólisis de 0,2 para los
valores sometidos a prueba de 30, 70, 110 y 150 mmHg.
Se midió la activación del complemento con
minimódulos en comparación con las membranas de Plasmaphan® y
Cuprophan® (Membrana, Alemania). La Figura 3 muestra claramente los
resultados. Los valores de TCC de la membrana producida en el
Ejemplo 6 son muy bajos en comparación con las membranas de
Plasmaphan® y Cuprophan®.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En el Ejemplo 7 se usó la misma composición de
la solución polimérica que en el ejemplo 1. La viscosidad de la
solución polimérica fue de 58.900 mPa x s. Como fluido central se
usó una mezcla del 36,0% en peso de agua y el 64,0% en peso de NMP.
El baño de precipitación consistió en un 78% en peso de NMP y un 22%
en peso de agua. El procedimiento de formación de la membrana fue
el mismo que en el Ejemplo 1 con las excepciones de que la
distancia entre la matriz y el baño de precipitación fue de 3 cm, la
temperatura de la matriz fue de 60ºC, y la temperatura del baño de
precipitación fue de 30ºC.
La membrana resultante de fibra hueca presentaba
un diámetro interior de 320 \mum, un diámetro exterior de 418
\mum y una estructura de membrana completamente asimétrica. El
coeficiente de cribado de la proteína total fue del 100% a una
presión transmembrana (TMP) de 30, 70 y 110 mmHg (Flujo Sanguíneo
medio Q_{B}: 3,1 ml/min, velocidad de cizalladura media: 250
1/s). El grado de hemoglobina libre como el valor de filtrado
corregido (compárese descripción del método) estaba por debajo de la
frontera de inicio de la hemólisis de 0,2 para los valores
sometidos a prueba de 30, 70 y 110 mmHg.
Se llevaron a cabo mediciones de la
trombogenicidad, y la membrana producida presentó unas excelentes
propiedades de trombogenicidad (no se muestran los datos).
La Figura 1 muestra una micrografía electrónica
de barrido de una sección transversal y de las superficies interior
y exterior de la membrana producida en el Ejemplo 7. La pared
interior de la membrana presenta una superficie muy lisa en la capa
de separación selectiva. La pared exterior de la membrana presenta
también una superficie muy lisa, aunque tiene poros grandes del
orden de las micras.
Claims (20)
1. Proceso para la fabricación de una membrana
asimétrica de fibra hueca, que comprende las etapas de
- extruir una solución polimérica a través de la rendija anular exterior de una tobera de hilatura de fibras huecas, extruyendo simultáneamente un fluido central a través del agujero interior de la tobera de hilatura de fibras huecas, en un baño de precipitación, con lo cual
- la solución polimérica contiene entre un 10 y un 26% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona (PAES), entre un 8 y un 15% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y entre un 60 y un 80% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP),
- el fluido central contiene entre un 60 y un 70% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y entre un 30 y un 40% en peso de agua, y
- el baño de precipitación contiene entre un 70 y un 82% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y entre un 18 y un 30% en peso de agua.
2. Proceso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la solución polimérica contiene entre un 15 y
un 21% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), entre un 10 y un 12,5% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP) y entre un 66 y un 76% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP), preferentemente entre un 17 y un 19% en peso de polisulfona
(PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona (PAES), entre un
10,75 y un 11,75% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y entre un
69 y un 72,5% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP).
3. Proceso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que el fluido central contiene entre un 61 y un
67% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 33 y un 39% en peso de agua, preferentemente entre
un 63 y un 65% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 35 y un 37% en peso de agua.
4. Proceso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que el baño de precipitación contiene entre un 73
y un 79% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 21 y un 27% en peso de agua, preferentemente entre
un 75 y un 77% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y entre un 23 y un 25% en peso de agua.
5. Proceso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en la solución polimérica, en el fluido central y en el baño
de precipitación, si está presente, es la misma o diferente, de la
forma más preferente es la misma, y se selecciona del grupo
consistente en
N-metil-2-pirrolidona
(NMP),
N-etil-2-pirrolidona
(NEP),
N-octil-2-pirrolidona
(NOP) o mezclas de los mismas.
6. Proceso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en la solución polimérica, en el fluido central y en el baño
de precipitación, si está presente, es la misma y es
N-metil-2-pirrolidona
(NMP).
7. Proceso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la polivinilpirrolidona (PVP) en la solución
polimérica consiste en una mezcla de por lo menos dos homopolímeros
de polivinilpirrolidona con lo cual uno de los homopolímeros de
polivinilpirrolidona (=PVP de bajo peso molecular) tiene un peso
molecular relativo medio de aproximadamente entre 10.000 g/mol y
100.000 g/mol, de forma preferente aproximadamente entre 30.000
g/mol y 60.000 g/mol, y otro de los homopolímeros de
polivinilpirrolidona (=PVP de alto peso molecular) tiene un peso
molecular relativo medio de aproximadamente entre 500.000 g/mol y
2.000.000 g/mol, de forma preferente aproximadamente entre 800.000
g/mol y 2.000.000 g/mol.
8. Proceso de la reivindicación 7, en el que, en
la solución polimérica, basándose en el peso total de la solución
polimérica, la PVP de bajo peso molecular está presente en una
cantidad de entre un 5,7 y un 11,7% en peso y la PVP de alto peso
molecular está presente en una cantidad de entre un 2,3 y un 4,3% en
peso, preferentemente la PVP de bajo peso molecular está presente
en una cantidad de entre un 7,1 y un 8,9% en peso y la PVP de alto
peso molecular está presente en una cantidad de entre un 2,9 y un
3,6% en peso, de la forma más preferente la PVP de bajo peso
molecular está presente en una cantidad de aproximadamente el 3,25%
en peso y la PVP de alto peso molecular está presente en una
cantidad de aproximadamente el 8,0% en peso.
9. Proceso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que el baño de precipitación tiene una
temperatura en el intervalo de entre 10 y 60ºC, preferentemente
entre 20 y 50ºC, más preferentemente entre 30 y 40ºC.
10. Proceso de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la tobera de hilatura
(hilera) de fibras huecas se mantiene a una temperatura en el
intervalo de entre 40 y 75ºC, preferentemente entre 45 y 70ºC, más
preferentemente entre 50 y 65ºC, de la forma más preferente a
aproximadamente 50ºC.
11. Proceso de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la distancia entre la salida
de descarga de la tobera de hilatura (hilera) de fibras huecas con
respecto a la superficie del baño de precipitación está en el
intervalo de entre 0,5 y 10 cm, preferentemente entre 1 y 8 cm, más
preferentemente entre 2 y 5 cm.
12. Proceso de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la velocidad de hilatura de
la membrana de fibra hueca está en el intervalo de entre 1 y 20
m/min, preferentemente entre 3 y 15 m/min, más preferentemente
entre 5 y 10 m/min.
13. Proceso de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la solución polimérica tiene
una viscosidad, medida a temperatura ambiente, de entre 30.000 y
100.000 mPa x s (Centipoise).
14. Membrana de fibra hueca obtenible mediante
el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Membrana de fibra hueca de la reivindicación
14, caracterizada por un coeficiente de cribado de proteína
plasmática total de > 0,90, preferentemente > 0,95.
16. Membrana de fibra hueca de cualquiera de las
reivindicaciones 14 y 15, caracterizada por un diámetro
interior en el intervalo de entre 100 y 500 \mum, preferentemente
entre 150 y 450 \mum, más preferentemente entre 200 y 400
\mum.
17. Membrana de fibra hueca de cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, caracterizada por un espesor de la
pared en el intervalo de entre 20 y 150 \mum, preferentemente
entre 30 y 125 \mum, más preferentemente entre 40 y 100
\mum.
18. Membrana de fibra hueca de cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, caracterizada por un diámetro medio
de los poros de la capa de separación selectiva en la membrana, en
el intervalo de entre 0,1 y 1 \mum, preferentemente entre 0,1 y
0,7 \mum, más preferentemente entre 0,1 y 0,4 \mum.
19. Membrana de fibra hueca de cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 18, caracterizada por una distribución
del tamaño de los poros en la que los tamaños de los poros en la
superficie de la pared interior de la membrana (superficie del
lumen) son los más pequeños y se incrementan hacia la superficie
exterior de la pared de la membrana, en donde el tamaño de los
poros es el mayor.
20. Uso de la membrana de fibra hueca de
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19 ó preparada mediante el
proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la
separación de plasma, la filtración de plasma, una microfiltración,
una terapia con plasma, o una filtración celular.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06116781A EP1875956B1 (en) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | Plasma separation membrane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2342966T3 true ES2342966T3 (es) | 2010-07-20 |
Family
ID=37574959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06116781T Active ES2342966T3 (es) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | Membrana de separacion de plasma. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7931154B2 (es) |
| EP (1) | EP1875956B1 (es) |
| AT (1) | ATE460974T1 (es) |
| DE (1) | DE602006012955D1 (es) |
| ES (1) | ES2342966T3 (es) |
| WO (1) | WO2008003608A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110108478A1 (en) * | 2008-04-11 | 2011-05-12 | Kawasaki Jukogyo Kabushiki Kaisha | Hydrophilic Polyethersulfone Filtration Membrane, Process for Producing the Same, and Dope Solution |
| ES2422162T3 (es) | 2008-04-30 | 2013-09-09 | Gambro Lundia Ab | Membrana de fibra hueca para hemodiálisis con permeabilidad y selectividad mejoradas |
| EP2285475A4 (en) * | 2008-06-10 | 2012-10-10 | Aquatech Int Corp | MANUFACTURE OF A HIGH PERFORMANCE ULTRAFILTRATION MEMBRANE IN HOLLOW FIBERS |
| EP2556849A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-13 | Gambro Lundia AB | Separation material |
| EP2556848A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-13 | Gambro Lundia AB | Separation material comprising saccharide ligands |
| EP2604331B1 (en) * | 2011-12-15 | 2017-01-25 | Gambro Lundia AB | Doped membranes |
| PL2735360T3 (pl) | 2012-11-26 | 2017-09-29 | Gambro Lundia Ab | Urządzenie adsorbujące łączące granulki i membrany z włókien kanalikowych |
| EP2735359B1 (en) | 2012-11-26 | 2017-02-08 | Gambro Lundia AB | Integrated device for liver support systems |
| EP2735326B1 (en) | 2012-11-26 | 2017-03-08 | Gambro Lundia AB | Liver support system |
| WO2016182015A1 (ja) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | 東洋紡株式会社 | 多孔質中空糸膜及びその製造方法 |
| CN110776642A (zh) * | 2018-07-30 | 2020-02-11 | 天津大学 | 一种共混物、共混物膜及其制备方法和在超级电容器中的应用 |
| EP3669888A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Gambro Lundia AB | Extracorporeal devices for methods for treating diseases associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies |
| KR20210136035A (ko) | 2019-03-06 | 2021-11-16 | 감브로 룬디아 아베 | 알칼리성 포스파타제를 포함하는 혈액 처리 장치 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3584562D1 (de) * | 1984-06-13 | 1991-12-05 | Inst Nat Rech Chimique | Verfahren zur herstellung von hohlfasern und ihre verwendung in membrantrennverfahren. |
| US5151227A (en) * | 1991-03-18 | 1992-09-29 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Process for continuous spinning of hollow-fiber membranes using a solvent mixture as a precipitation medium |
| JP3232117B2 (ja) * | 1991-11-19 | 2001-11-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | ポリスルホン多孔質中空糸 |
| JPH07258915A (ja) * | 1994-03-14 | 1995-10-09 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 多孔質ポリスルホン中空糸 |
| DE69527961T2 (de) * | 1994-06-07 | 2003-04-10 | Mitsubishi Rayon Co | Poröse polysulfonmembrane und verfahren zu deren herstellung |
| US6355730B1 (en) * | 1995-06-30 | 2002-03-12 | Toray Industries, Inc. | Permselective membranes and methods for their production |
| US5938929A (en) * | 1995-06-30 | 1999-08-17 | Toray Industries, Inc. | Polysulfone hollow fiber semipermeable membrane |
| US6165363A (en) * | 1995-12-18 | 2000-12-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Hollow fiber type filtration membrane |
| US6890435B2 (en) * | 2002-01-28 | 2005-05-10 | Koch Membrane Systems | Hollow fiber microfiltration membranes and a method of making these membranes |
| MXPA05002747A (es) * | 2002-09-12 | 2005-06-06 | Asahi Medical Co | Membrana de purificacion de plasma y sistema de purificacion de plasma. |
| DE102004008221B4 (de) * | 2004-02-19 | 2006-01-26 | Membrana Gmbh | Dialysemembran mit verbesserter Mittelmolekülentfernung |
| DE102004008220B4 (de) * | 2004-02-19 | 2006-01-12 | Membrana Gmbh | High-Flux Dialysemembran mit verbessertem Trennverhalten |
| JP3642065B1 (ja) * | 2004-03-22 | 2005-04-27 | 東洋紡績株式会社 | 選択透過性分離膜および選択透過性分離膜の製造方法 |
| EP1658889A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-24 | "VLAAMSE INSTELLING VOOR TECHNOLOGISCH ONDERZOEK", afgekort "V.I.T.O." | Longitudinal reinforced self-supporting capillary membranes and method for manufacturing thereof |
-
2006
- 2006-07-07 EP EP06116781A patent/EP1875956B1/en active Active
- 2006-07-07 ES ES06116781T patent/ES2342966T3/es active Active
- 2006-07-07 AT AT06116781T patent/ATE460974T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-07-07 DE DE602006012955T patent/DE602006012955D1/de active Active
-
2007
- 2007-06-25 US US12/307,678 patent/US7931154B2/en active Active
- 2007-06-25 WO PCT/EP2007/056309 patent/WO2008003608A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1875956A1 (en) | 2008-01-09 |
| WO2008003608A1 (en) | 2008-01-10 |
| US7931154B2 (en) | 2011-04-26 |
| EP1875956B1 (en) | 2010-03-17 |
| ATE460974T1 (de) | 2010-04-15 |
| DE602006012955D1 (de) | 2010-04-29 |
| US20090283470A1 (en) | 2009-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2342966T3 (es) | Membrana de separacion de plasma. | |
| ES2342097T3 (es) | Membrana de separacion de plasma. | |
| ES2306095T3 (es) | Membrana para dialisis de alto flujo con comportamiento de separacion mejorado. | |
| JP4683506B2 (ja) | 合成分離膜 | |
| KR101413935B1 (ko) | 중공사막 및 중공사막 제조 방법 | |
| ES2528291T3 (es) | Membranas con rendimiento mejorado | |
| ES2328258T3 (es) | Membrana asimetrica enteriza, procedimiento para su produccion y su uso. | |
| JP5619878B2 (ja) | 改良された性能を有する膜 | |
| US8528744B2 (en) | Hydrophilic membranes with a non-ionic surfactant | |
| RU2663747C2 (ru) | Половолоконный мембранный модуль и способ его изготовления | |
| JP2023166376A (ja) | バイオベースのスルホンポリマーから得られる膜の使用を含む精製方法 | |
| US10888823B2 (en) | Membrane with improved permeability and selectivity | |
| CN112203749A (zh) | 用于毛细管微滤的膜 | |
| US20210245108A1 (en) | Microporous Membrane And Methods To Make Same | |
| JP2022522961A (ja) | フッ素含有中空繊維膜を含む透析器 | |
| ES2744357T3 (es) | Membrana capilar de fibras huecas y procedimiento para su fabricación | |
| US20220133967A1 (en) | Hemodialyzer | |
| JP2000350926A (ja) | ポリスルホン系選択透過性中空糸膜 | |
| JPH03173571A (ja) | 中空糸型血漿分離膜 |