JP2007520549A - 粘膜関門に存在するlpsを解毒するためのアルカリホスファターゼの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
エンドトキシンは、グラム陰性菌の細胞壁の外膜の一部である。エンドトキシンは、生物が病原体であろうとなかろうとグラム陰性菌に常に関連している。「エンドトキシン」という用語は、任意の細胞関連細菌毒を指すのに時々使用されるが、大腸菌(E. coli)、サルモネラ、シゲラ、シュードモナス(Ps. aureginosa)、ナイセリア(N. meningitidis)、ヘモフィルス(H. influenzae)、クラミジア(CHl. pneumoniae)、ヘリコバクター(H. pylori)及びその他の主要な病原体などのグラム陰性菌の外膜と関連したリポ多糖若しくはLPS複合体のことを指すことは適切には控えられる。
DSS(ICN化学物質から得られる。分子量40000)を、5%(w/v)の濃度で酸性飲料水に溶解し、メスのbalb/cマウス(Harlan)に自由に与える。該溶液は、毎日取り替える。処理7日後に、処理したマウス及び対照マウスを殺処分し、腸を分析することができる。結腸全体(盲腸から直腸まで)を切り取り、その長さを記録する。結腸の約半分を液体窒素で凍結させ、凍結切片を形態分析用に作製する。脾臓及び肝臓の小部分も免疫組織化学的分析のために液体窒素で手早く凍結させる。結腸の小部分を使用して、サイトカイン測定のために組織ホモジェネートを調製する。小さな結腸切片をLPSの非存在下若しくは存在下でRPMI/10%FCSで24時間培養する。上清のサイトカイン分泌(TNFα、IL−1β、IFNγ)を、特異的ELISA試験を使用して測定する。脾臓及び腸間膜リンパ節を切り出し、押しつぶして単細胞懸濁液を調製する。結腸の近くのバイエル板4個を切り出し、コラゲナーゼを使用して単細胞懸濁液を調製する。フローサイトメトリー技術を使用して細胞を特徴付ける。脾細胞をLPS若しくはConAの非存在下若しくは存在下でRPMI/10%FCSで24時間培養する。上清のサイトカイン分泌(TNFα、IL1β、IFNγ)を、特異的ELISA試験を使用して測定する。糞便を収集し、腸内細菌含量用にMcConkey寒天プレートで培養する。好気性菌総量のために、糞便を血液寒天プレートで培養する。
前述した試験を使用してインビボにおいてAPを含む組成物の有効性を測定する。サイトカイン分泌の減少を観察する。TNFα、Il−1β及びIFNγレベルの減少は、牛乳のアルカリホスファターゼの豊富な乳脂肪球膜の画分を経口投与した炎症性腸で測定する。
材料及び方法
実験計画
3種類の独立した実験を実施した。Charles River及びHarlan Nederland(Horst、オランダ)から、第1のDSS実験用には8週齢野生型C57BL/6マウス42匹を入手し、TNBS実験用には8週齢野生型BALB/cマウス20匹を入手した。第2のDSS実験用には、8週齢のC57BL/6マウス72匹をCharles River Nederlandから入手した。実験中、マウスは標準的条件下に収容し、水及び食餌を自由に摂取させた。
長軸に切断した結腸を、通常の組織学のために4%ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋した。各結腸試料から採取した3枚の横断切片(5μm)をヘマトキシリン−エオジンで染色し、光学顕微鏡で調べた。結腸の炎症は、盲検法で、1)関連領域の割合、2)濾胞の量、3)浮腫、4)線維症、5)びらん/潰瘍、6)陰窩破壊(crypt loss)及び7)顆粒球浸潤及び8)単球を見積もることによって評価し、最高スコア26とした。
TNBSマウスの尾部リンパ節細胞は、該リンパ節を40μmフィルター細胞濾過器(Becton/Dickson Labware製, New Jersey, USA)に通すことによって単離した。単離したリンパ球はL−グルタミン、10%牛胎児血清(FCS)及び抗生物質(ペニシリンGナトリウム10000U/ml、硫酸ストレプトマイシン25μg/ml。アンホテリシンB 25μg/ml、Gibcl/BRL製, Paisley, Scotland)を含むRPMI1640培地4ml中で懸濁させた。細胞を計数して、平底96ウェルプレートにウェル当たり細胞2×105個となるように、同培地の全量を200μlとして添加した。該細胞を、固定したα−CD3(濃度1:30、145.2C11クローン)及び可溶性α−CD28(濃度1:1000、PharMingen)の存在下で37℃で48時間培養した。上清を収集し、サイトカインビーズ試験(CBA)のために使用した。
肛門から6cmのところで採取した結腸のスイスロール試料を窒素で凍結させた。組織ホモゲナイザーでGreenberger溶解緩衝液(NaCl 300mmol/L、トリス15mmol/L、MgCl2 2mmol/L、トリトンX−100 2mmol/L(Sigma製, St Louis, MO))9体積、ペプスタチンA、ロイペプチン、アプロチニン(Roche製, Mannheim, Germany)、いずれも20ng/mL、pH7.4)でホモジェネートを作製した。該組織を氷上で1時間溶解して、3000rpmで7分間及び14000rpmで10分間遠心分離した。上清を収集して、酵素測定及びBDサイトカインビーズアレイ分析の日まで凍結保存した。
サイトカインビーズ試験は、Becton Dickinson(BD)の製造元の推奨に従って、またその他で記載されたように(37、図2.2参照)結腸ホモジェネート及びCLN細胞培養上清中でTNF−α、IFN−γ、IL−2、IL−4及びIL−5の産生を同時に測定するために実施した。簡単に説明すると、粒子(ポリスチレンビーズ)を5段階の蛍光強度で染色した。ふさわしい色素の発光波長は約650nm(FL−3)であった。各粒子は、チオール−マレイミド化学物質をベースとした共有結合によって、5種類のサイトカインのうちの1つに対する抗体と結合させ、これは固有のFL−3強度を有する別々の集団を表した。Ab粒子を、免疫測定パネルにおいて所与のサイトカインを捕捉するためのもので、混合物中で同時に検出することができた。捕捉したサイトカインは、約585nm(FL−2)で放射するフィコエリトリン(PE)に結合させた5種類の異なる抗体を使用して直接免疫試験で検出した。0から2000pg/mlの範囲の標準物は5種類のサイトカイン全ての混合物であり、したがって5種類の標準曲線が得られた。各試料及びサイトカイン標準混合物について、捕捉Abビーズ試薬10μl、試料若しくは標準物及び検出Ab−PE試薬を3時間インキュベートし、未結合の検出Ab−PE試薬を除去するために洗浄してからフローサイトメトリーでデータを取得した。FACScan(登録商標)フローサイトメトリー(Becton Dickinson Immunocytometry System(BDIS)製、San Jose, CA)を使用して2色フローサイトメトリー分析を実施した。データを採取し、Becton Dickinson Cytometric Bead Array(CBA)ソフトウェアを使用して分析した。
データは全て、平均±標準偏差で表す。指示されたならば、スチューデントのT検定を使用して異なる群の間の特定の測定値の違いについて統計学的有意差を計算した。p<0.05の値は、統計学的に有意と見なされた(*p<0.05)。
経口APがIBDに治療的に有望であるかどうかを調べるために、マウスにおけるTNBS及びDSS誘発大腸炎をモデルとして使用した。予測通り、TNBSの直腸点滴注入及びDSSの経口投与は、下痢及び消耗性疾患を引き起こした。2日目に、2治療群それぞれの10匹のマウスのうち2匹が死亡し(図2及び3参照)、早期炎症反応による死亡をAPは妨げないことが示された。TNBSを最初に直腸内投与してから2日後若しくは3日後に、遅延型過敏性反応4型が活性化し、ほとんどの炎症の原因となり、さらなる死亡を引き起こす。この最初の反応でAP処理はマウスの死を防御することができなかったが、2次的炎症反応による追加的な死は防御した。
TNBS及びDSSマウスの結腸ホモジェネートを、サイトカインビーズ試験により、サイトカインの産生について分析し、Th1反応の大きさを調べた。AP処理マウスのCLNではサイトカイン産生が増加していたのとは対照的に、対照マウスと比較してこれらのマウスの結腸ホモジェネートではTNF−α、IFN−γ、IL−2、IL−4及びIL−5の産生は低下していたが、有意な差はなかった(表1を参照)。2.5%DSS誘発大腸炎のマウスでは同様の結果が確認されるが、これらの結果もまた、統計学的有意には達しなかった(データは示さず)。
材料及び方法
研究の対象は、高用量のBIAP(ウシ腸アルカリホスファターゼ)を経口的に1回投与した後の局所的及び全身的生物学的利用率である。試験材料を溶液として送達し、使用するまで4℃で保存した。高圧滅菌した飲料水による希釈投薬物を、処理日に新たに調製した。高圧滅菌した飲料水を対照溶液として使用した。
DSSによる予備処理の間、マウスは大腸炎発症の指標として体重を毎日測定した。対照マウスと比較して約10%の体重損失をDSS誘発大腸炎の同定に使用する。6日目に、DSSで5日間処理したマウスは約10%の体重が減少しており(図8)、大腸炎の最中に投与されたBIAPの局所的及び全身的生物学的利用率を同定するための薬物動態実験に使用した。1日後、対照マウスを同様に使用した。
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- LPS毒性の防御若しくは減少が、LPSが媒介するか、若しくはLPSにより悪化する疾患の予防若しくは治療のためである請求項1に記載の使用。
- LPSが媒介するか、若しくはLPSにより悪化する疾患が、炎症性腸疾患、敗血症/敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)、髄膜炎菌血症、外傷/出血性ショック、熱傷、心臓血管手術/心肺バイパス、肝臓手術/移植、肝臓疾患、膵炎、壊死性腸炎、歯周病、肺炎、嚢胞性線維症、喘息、冠動脈心疾患、うっ血性心不全、腎疾患、溶血性***症候群、腎臓透析、自己免疫疾患、癌、アルツハイマー、関節リウマチ、狼瘡、全身性エリテマトーデスからなる群から選択される請求項1又は2に記載の使用。
- アルカリホスファターゼの供給源を経口的に投与する請求項1から3のいずれかに記載の使用。
- 体腔が胃腸管である請求項1から4のいずれかに記載の使用。
- 胃腸管の炎症性疾患の予防若しくは治療のためにアルカリホスファターゼの供給源を投与する請求項1から5のいずれかに記載の使用。
- 胃腸管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胆肝疾患、B型肝炎、C型肝炎、肝硬変、肝線維症、胆管炎症、胆道閉塞、膵炎、急性膵炎、腹膜炎、歯周病、全腸炎、壊死性腸炎からなる群から選択される請求項1から6のいずれかに記載の使用。
- 胃腸管のLPSの粘膜透過性が腸の血流減少若しくは虚血によって増加する請求項1から7のいずれかに記載の使用。
- 腸の血流減少若しくは虚血が、心肺バイパス、手術、外傷/創傷、熱傷、心臓手術、先天性心臓疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、虚血性心疾患によって引き起こされる請求項8に記載の使用。
- アルカリホスファターゼの供給源が吸入によって投与される請求項1に記載の使用。
- 体腔が、呼吸器官の気管支粘膜及び/又は肺粘膜である請求項10に記載の使用。
- 組成物が、呼吸器系の炎症性疾患の予防若しくは治療のために投与される請求項10又は11に記載の使用。
- 疾患が、肺炎、肺感染、喘息、嚢胞性線維症、気管支炎、肺気腫からなる群から選択される請求項10から12のいずれかに記載の使用。
- アルカリホスファターゼの供給源を粘膜層に局所的に投与する請求項1に記載の使用。
- 体腔が鼻腔、口腔、膣及び直腸からなる群から選択される請求項14に記載の使用。
- 組成物が、局所的若しくは全身的炎症性疾患のために投与される請求項14又は15に記載の使用。
- 疾患が、鼻腔、膣腔、口腔、直腸腔の感染、膣炎、性行為感染症、***症、歯周病からなる群から選択される請求項14又は16のいずれかに記載の使用。
- アルカリホスファターゼの供給源を含み、薬剤として許容される安定剤、活性化剤、担体、透過剤、噴射剤、消毒剤、保護剤、希釈剤、栄養剤及び体腔の粘膜にアルカリホスファターゼを輸送するためのその他の賦形剤を任意で含む組成物。
- アルカリホスファターゼの供給源を経口投与用に腸溶コーティングし、腸粘膜に輸送する請求項18に記載の組成物。
- アルカリホスファターゼが、哺乳類の腸アルカリホスファターゼ、組織非特異的アルカリホスファターゼ、胎盤アルカリホスファターゼ及び肝臓アルカリホスファターゼである請求項18又は19に記載の組成物。
- アルカリホスファターゼがヒト又はウシのものである請求項18から20のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が、経口摂取及びアルカリホスファターゼの胃腸管粘膜内層への輸送に適したアルカリホスファターゼの豊富な食品若しくは栄養補助食品である請求項18から21のいずれかに記載の組成物。
- 食品は、アルカリホスファターゼの供給源を含む、任意で遺伝的に改変された植物、野菜若しくは果物である請求項18から22のいずれかに記載の組成物。
- 食品が、アルカリホスファターゼの供給源を含む乳製品である請求項18から23のいずれかに記載の組成物。
- 乳製品が、低温殺菌されていないか、若しくは部分的に低温殺菌されたミルク若しくはミルク画分である請求項18から24のいずれかに記載の組成物。
- ミルク画分が、乳脂肪球膜画分である請求項18から25のいずれかに記載の組成物。
- 請求項18から26のいずれかで定義された組成物及び噴射剤及び/又は噴霧器を備えた吸入若しくは噴霧装置。
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