KR20110011654A - 통증, 알츠하이머병 및 정신분열증의 치료에 유용한 무스카린성 수용체 효능제 - Google Patents

통증, 알츠하이머병 및 정신분열증의 치료에 유용한 무스카린성 수용체 효능제 Download PDF

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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 염 및 제약 조성물 (상기 화합물 포함)을 제조한다. 이들은 요법, 특히 통증의 관리에서의 요법에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00305

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m, n, q, s, t, X, 및 Y는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

통증, 알츠하이머병 및 정신분열증의 치료에 유용한 무스카린성 수용체 효능제 {MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS USEFUL IN THE TREATMENT OF PAIN, ALZHEIMER'S DISEASE AND SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 무스카린성 수용체의 효능제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 효능제를 포함하는 조성물, 및 그를 이용하여 무스카린성 수용체 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 통증, 알츠하이머병 및/또는 정신분열증의 치료에 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
관련 기술의 논의
신경전달물질 아세틸콜린은 이온친화성 부류의 니코틴성 수용체 및 대사친화성 부류의 무스카린성 수용체의 두 가지 유형의 콜린성 수용체에 결합한다. 무스카린성 수용체는 원형질막-결합 G 단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 거대한 상위부류에 속하며, 종 및 수용체 아형 사이에 눈에띄게 큰 정도의 상동성을 나타낸다. 이들 M1-M5 무스카린성 수용체는, 중추 및 말초 조직에 대해 흥분성 및 억제성 조절을 발휘하고 수많은 생리학적 기능, 예컨대 심박동수, 흥분, 인식, 감각 처리 및 운동 조절에 참여하는 부교감신경계 내에서 우세하게 발현된다.
무스카린성 효능제, 예컨대 무스카린 및 필로카르핀, 및 길항제, 예컨대 아트로핀이 한 세기에 걸쳐 알려졌지만, 수용체 아형-선택적 화합물의 개발에는 거의 진전이 없었으며, 따라서 개별 수용체에 대한 특이적인 기능을 지정하는데 어려움이 있다. 예를 들어, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)]을 참조한다.
무스카린성 부류의 수용체는 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 정신분열증, 알츠하이머 (AchE 억제제) 및 통증을 위한 선도 약물을 비롯하여 다양한 질환을 위해 사용되는 수많은 약리학적 작용제의 표적이다.
예를 들어, 직접 작용성 무스카린성 수용체 효능제는 급성 통증의 다양한 동물 모델에서 항침해수용성인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.]; [Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.]).
몇몇 연구에서는 만성 또는 신경병 통증 상태에서 무스카린성 수용체 활성화의 역할을 시험하였다. 이들 연구에서, 콜린성 긴장도의 직접 및 간접적인 상승이 래트에서의 신경병 통증의 척수 결찰 모델에서 수막강내 투여후 촉각 이질통을 개선시키는 것으로 밝혀졌고, 이들 효과는 무스카린성 길항제에 의해 다시 역전되었다 (문헌 [Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.- K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999]; [Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.]). 따라서, 무스카린성 수용체의 직접 또는 간접적인 활성화는 급성 진통 활성을 유도하고 신경병 통증을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 무스카린성 효능제 및 ACHE-I은 인간에게 투여하는 경우 과다의 유해 사례를 유도하는 경향 때문에 임상적으로 널리 사용되지 않는다. 바람직하지 않은 부작용으로는 다른 유해 사례 중에서도, 과도한 타액 분비 및 발한, 증가된 위장 운동 및 서맥이 있다. 이들 부작용은 신체의 도처에서의 무스카린성 부류의 수용체의 편재된 발현과 연관된다.
실시양태의 기재
본 발명에 이르기까지, 5가지 아형의 무스카린성 수용체 (M1-M5)가 신체에서 상이한 분포로 다양한 종으로부터 클로닝 및 서열분석되었다.
따라서, 예를 들어 심장, 위장 또는 샘의 기능을 조절하는 무스카린성 수용체를 활성화시키지 않으면서 중추 신경계 기능을 조절하는 무스카린성 수용체의 선택적인 조절을 허용하는 분자의 제공이 바람직하였다.
또한, 무스카린성 수용체-매개 질환을 치료하는 방법이 요구된다.
또한, 아형 M1-M5에 대해 선택적인 무스카린성 수용체의 조절제가 요구된다.
용어 "Cm -n" 또는 "Cm -n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬의 예시적인 예에는 C1 - 6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 보다 장쇄의 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬은 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개의 구조를 함께 연결시키는 역할을 하는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2개 이상 내지 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐의 이중 결합은 또 다른 불포화기에 접합되거나 비접합될 수 있다. 적합한 알케닐기에는 C2 - 6알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3개 이상 내지 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가의 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬의 예에는 C3 - 7시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화 시클릭 및 바이시클릭 테르펜이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.
용어 "아릴"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비국소 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 갖고 5 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 부분으로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가의 헤테로원자를 갖고 고리(들) 내에 3개 이상 내지 약 20개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 지칭한다. 헤테로사이클은 포화되거나, 또는 하나 이상의 이중 결합을 함유하여 불포화될 수 있으며, 헤테로사이클은 하나 초과의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 고리는 융합되거나, 또는 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 그 사이에 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나, 또는 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 헤테로사이클로부터 1개의 수소가 제거되어 유도된 1가의 라디칼을 지칭한다.
헤테로시클릴에는, 예를 들어 모노시클릭 헤테로시클릴, 예컨대: 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜이 포함된다.
또한, 헤테로시클릴에는 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 포함된다.
또한, 헤테로시클릴에는 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 또는 비-방향족 둘 다 포함), 예를 들어 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐이 포함된다.
상기 기재된 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에도, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함하고, 여기서 2개 이상의 고리 사이의 고리 융합은 고리 둘 다에 공동인 1개 초과의 결합 및 고리 둘 다에 공동인 2개 초과의 원자를 포함한다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예에는 퀴누클리디닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵틸이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 불포화도가 없는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기의 예에는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 포함된다. 헤테로시클로알킬기는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환되거나, 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬기는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 보다 바람직하게는 모노시클릭 고리이고, 여기서 고리는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 본원에서 C3 - 6헤테로시클로알킬로 지칭된다.
용어 "6원"은 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "5원"은 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.
5원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 5원 고리 헤테로아릴에는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 있다.
6원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 6원 고리 헤테로아릴에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이 있다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 예시적인 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
"DCC"는 N.N'-디시클로헥실카르보디이미다이드를 의미한다.
"EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드를 의미한다.
"CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 2개 이상의 부분입체이성질체 (또한 "부분입체적 이성질체"로도 일컬음) 또는 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 비록 이들 부분입체적 이성질체 또는 거울상이성질체의 절대 구조 및 배위를 확인하거나 또는 결정할 수 없더라도, 이들 2개 이상의 부분입체적 이성질체 또는 거울상이성질체는 본 발명에 기재된 하나 이상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다. 이들 부분입체적 이성질체 또는 거울상이성질체를 확인하고/거나 서로 구별하기 위해서, 명칭, 예컨대 "부분입체적 이성질체 1", "부분입체적 이성질체 2", "부분입체이성질체 1", "부분입체이성질체 2" 또는 "거울상이성질체 1", "거울상이성질체 2"는 단리된 이성질체를 계획하기 위해 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 혼합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 플루오로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7알콕시, C3 - 7시클로알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐옥시, C2 - 6알케닐옥시-C1 - 6알킬, C2 - 6알키닐옥시, C2 - 6알키닐옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, 디-C1 - 6알킬아미노, C3 - 7헤테로시클로알킬옥시, C3 - 7헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알콕시, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬옥시, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알콕시 및 C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7알콕시, C3 - 7시클로알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐옥시, C2 - 6알케닐옥시-C1 - 6알킬, C2 - 6알키닐옥시, C2 - 6알키닐옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, 디-C1 -6알킬아미노, C3-7-헤테로시클로알킬옥시, C3 - 7헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알콕시, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬옥시, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알콕시 및 C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬은 페닐, C3 -6시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C3 - 5헤테로아릴, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NRR', 할로겐, -NO2, -NRR', -(CH2)pNRR' 및 -C(=O)-NRR'으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로겐화 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로겐화 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로겐화 C1 - 6알킬, CN, C1 - 6알콕시 및 할로겐화 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R3은 함께 C1-6알킬렌, C1 - 6알킬렌옥시 또는 할로겐화 C1 - 6알킬렌을 형성하고;
R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0,1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 -CR5R6-, -O- 또는 -S-이고;
X는 -CR5R6-, -NR7-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R5, R6 및 R7은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 할로겐화 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R 및 R'은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화 C1 - 6알킬이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 -CR5R6이고 추가로 상기 화합물은 (4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)-1-메틸시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온이 아니다.
일부 실시양태에서,
Y가 -CR5R6- 또는 -O-이고;
X가 -CR5R6- 또는 -NR7-이다.
일부 실시양태에서, Y가 -CR5R6-이다. 일부 실시양태에서, Y가 -O-이다. 일부 실시양태에서, Y가 -S-이다.
일부 실시양태에서, X가 -CR5R6-이다. 일부 실시양태에서, X가 -NR7-이다. 일부 실시양태에서, X가 -S-이다.
일부 실시양태에서, X가 -O-가 아니다.
일부 실시양태에서, X가 -CH2-또는 -NH-이다.
일부 실시양태에서, Y가 -S-가 아니다.
일부 실시양태에서, Y가 -CR5R6-인 경우에 X가 -CR5R6-이 아니고; X가 -CR5R6-인 경우에 Y가 -CR5R6-이 아니다.
일부 실시양태에서, X가 -CR5R6-인 경우에 Y가 -CR5R6-이 아니고; Y가 -CR5R6-인 경우에 X가 -CR5R6-이 아니다.
일부 실시양태에서, X가 -S-가 아니고; Y가 -S-가 아니고; X가 -CR5R6-인 경우에 Y가 -CR5R6-이 아니며; Y가 -CR5R6-인 경우에 X가 -CR5R6-이 아니다.
또 다른 실시양태에서, R1이 C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐옥시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1- 3알콕시, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알콕시 또는 할로겐화 C3 - 6시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1이 에틸, 에티닐옥시, 프로필옥시, 프로폭시메틸, 에톡시, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 시클로프로필메톡시 및 이소프로필옥시로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 R2가 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, C1 - 3알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 R3이 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, C1 - 3알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R4가 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소, C1 - 6알킬 또는 불소화 C1 - 6할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소 또는 C1 - 4알킬이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소, C1 - 4알킬 또는 불소화 C1 - 4할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소, C1 - 3알킬 또는 불소화 C1 - 3할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소, 메틸 또는 불소화 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소, C1 - 3알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R4가 수소이다.
추가 실시양태에서, n이 1이다.
또 다른 실시양태에서, n이 2이다.
추가 실시양태에서, n이 3이다.
또 다른 실시양태에서, m이 1이다.
또 다른 실시양태에서, t가 0이다.
또 다른 실시양태에서, s가 0이다.
또 다른 실시양태에서, q가 2이다.
또 다른 실시양태에서, q가 1이다.
추가 실시양태에서, X가 NH 및 N-R로부터 선택된다 (여기서 R이 C2 - 3알케닐, C1-3알킬, FCH2CH2-, F2CHCH2-또는 CF3CH2-임).
또 다른 실시양태에서, Y가 CH2 또는 O이다.
또 다른 실시양태에서, Y가 O이다.
또 다른 실시양태에서, Y가 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, X가 O이다.
또 다른 실시양태에서, X가 NH이다.
또 다른 실시양태에서, X가 CH2이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-(4-이소프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로프-2-이닐옥시)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-(4-에틸시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(시클로프로필메톡시)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)-4-메틸시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aR)-4-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(시스)-4-(1-((1s,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aR)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(3-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(3-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-((1S,3R)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aR)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aS,7aR)-4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온;
4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온;
(4aR,8aS)-1-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온
으로부터 선택된 화합물, 그의 거울상이성질체, 그의 부분입체이성질체, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미 혼합물로 존재하거나, 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 이후 기재되는 절차에 기초한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 기하 이성질체, 예를 들어 알켄의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 용매화된 (예컨대, 수화된) 형태, 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 범위 내에는 또한 화학식 I의 화합물의 염이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 이용해서, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예를 들어 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들어 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 형성함으로써 수득할 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양성자, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 갖는 본 발명의 화합물을 수성 매질 중에서 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합하게 염기성 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후, 통상의 정제 기술에 의해, 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조하는 것이 가능할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 약제, 특히 M1 수용체의 효능제로서의 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 M1 수용체의 효능제로서 선택적인 활성을 나타내며, 요법, 특히 다양한 통증 질병, 예컨대 만성 통증, 신경병 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의해 유발된 통증, 편두통, 내장 통증 등의 경감에 유용하다. 그러나, 이러한 목록이 남김없이 기재된 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 본 발명의 화합물은 M1 수용체의 기능이상이 존재하거나 관련되는 기타 질환 상태에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 알츠하이머병, 불안 장애, 우울증, 비만, 위장관 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항종양제 및 항바이러스제로 사용하기 위한 면역조절제, 특히 관절염과 같은 자가면역 질환, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과적 요구, 콜라겐 질환 및 각종 알레르기에 대한 면역조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 M1 수용체의 변성 또는 기능이상이 그 패러다임에 존재하거나 관련되는 질환 상태에 유용하다. 이는 진단 기술 및 영상화 적용, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 있어 동위원소 표지된 형태의 본 발명의 화합물의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회공포증 및 강박성 장애, 요실금, 조루증, 각종 정신병, 기침, 폐부종, 각종 위장 장애, 예컨대 변비, 기능성 위장 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 심근경색증 후 심장보호, 비만, 척수 손상 및 약물 중독 (알콜, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료 포함), 및 교감신경계 장애, 예를 들어 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 모니터링 마취 관리 동안 사용하기 위한 진통제로서 유용하다. 상이한 특성을 가진 작용제들의 조합물은 종종 마취 상태를 유지하기 위해 필요한 효과들 (예를 들어, 기억상실, 통각상실, 근육 이완 및 진정)의 균형을 달성하기 위해 사용된다. 이러한 조합에는 흡입 마취제, 진정제, 불안완화제, 신경근 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
또한, 상기 논의된 임의의 질병의 치료용 의약을 제조하기 위한 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 논의된 임의의 질병의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는, 상기 논의된 임의의 질병을 앓는 대상체의 치료 방법이다.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하여 언급하지 않는 한은 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"도 이와 같이 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥에서 용어 "요법"은 또한 이전부터 존재하는 질환 상태, 급성 또는 만성, 또는 재발성 질병을 완화시키기 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이 정의는 또한 질병의 재발 방지를 위한 예방적 요법 및 만성 장애를 위한 지속적인 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 요법, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병 통증, 요통, 암 통증 및 내장 통증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 통증 질병의 요법에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병 통증에 대한 요법에 유용하다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 만성 신경병 통증에 대한 요법에 유용하다.
온혈동물, 예컨대 인간에서의 요법 위해 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 통상의 제약 조성물의 형태로 임의의 경로로, 예컨대 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복막내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 수막강내, 경피, 뇌실내 및 관절 주사로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에게 가장 적절한 개별 섭생법 및 투여량 수준을 결정할 때 전문의에 의해 일반적으로 고려되는 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 비활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제가 포함된다.
고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있고, 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과 혼합되어 있다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 그안에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고, 응고시킨다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 조성물은 또한 활성 성분의 제제를, 활성 성분이 (다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이) 담체에 의해 둘러싸여 그와 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카쉐가 포함된다.
정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균성 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 수용액은 활성 성분을 물에 분산시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 99 중량％ (중량 백분율), 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다 (모든 중량％는 총 조성물을 기준으로 함).
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량은 당업자에 의해 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준을 사용함으로써 결정될 수 있으며, 이는 치료되거나 또는 예방될 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.
의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 임의의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범위 내에 있다.
통증 요법용 의약의 제조를 위한 임의의 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
추가로, 급성 통증, 만성 통증, 신경병 통증, 요통, 암 통증 및 내장 통증 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 다양한 통증 질병의 요법용 의약의 제조를 위한 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 논의된 임의의 질병의 요법이 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는, 상기 논의된 임의의 질병을 앓는 대상체의 요법을 위한 방법이다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 요법 보다 특히 통증의 요법을 위한 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 논의된 임의의 질병에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택된 하나 이상의 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아미트리프틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 도세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플룩세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트리프틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트리프틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ii) 비정형 항정신병제, 예를 들어 퀘티아핀 및 그의 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들); 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돈, 일로페리돈, 라모트리진, 리튬, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 그의 등가물;
(iii) 항정신병제, 예를 들어 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(iv) 항불안제, 예를 들어 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(v) 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vi) 알츠하이머병 치료제, 예를 들어 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vii) 파킨슨병 치료제, 예를 들어 데프레닐, L-도파, 레큅 (Requip), 미라펙스 (Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르 (Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경 산화질소 신타제의 억제제, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(viii) 편두통 치료제, 예를 들어 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ix) 뇌졸중 치료제, 예를 들어 압식시맙, 악티바제, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(x) 과활동성 방광 요실금 치료제, 예를 들어 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xi) 신경병 통증 치료제, 예를 들어 가바펙틴, 리도덤, 프레가블린, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xii) 침해수용성 통증 치료제, 예를 들어 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xiii) 불면증 치료제, 예를 들어 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들); 및
(xiv) 기분 안정제, 예를 들어 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 그의 등가물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들).
이러한 조합물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개된 참고 문헌에 기재된 투여량 내의 다른 제약 활성 화합물 또는 화합물들을 사용한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택된 하나 이상의 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 및 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택된 제2 활성 화합물을 함유하는, 만성 침해수용성 통증을 치료하기 위한 조합물을 투여하는 것이 특히 효과적일 수 있다. 이 요법의 효능은 하기 기재된 래트 SNL 열 통각과민 분석을 이용하여 입증될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 화합물
Figure pct00002
과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
R4는 수소이고,
R1, R2, R3, m, n, q, s, t, Y 및 X는 상기 정의되어 있다.
임의로, 화학식 II의 화합물을 화합물
Figure pct00005
과 반응시키는 단계는 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 그의 등가물의 존재하에 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 하기 반응식 (여기서, R1, R2, R3, R4, m, n, t, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00006
생물학적 평가
인간 M1 , 래트 M1 , 인간 M3 및 인간 M5 칼슘 동원 FLIPR (상표명) 분석
본 발명에서 화합물의 활성 (EC50 또는 IC50)은 전세포에서 약물 유도된 세포내 Ca2 방출을 모니터링하는 384 플레이트-기반 영상화 분석을 이용하여 측정한다. CHO 세포 (차이니즈 햄스터 난소 세포, ATCC)에서 발현된 hM1 (인간 무스카린성 수용체 아형 1, 진뱅크(gene bank) 수탁번호 NM_000738), rM1 (래트 무스카린성 수용체 아형 1, 진뱅크 수탁번호 NM_080773), hM3 (인간 무스카린성 수용체 아형 3, 진뱅크 수탁번호 NM_000740NM_000740) 및 hM5 (인간 무스카린성 수용체 아형 5, 진뱅크 수탁번호 NM_0121258) 수용체의 활성화는 몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices) FLIPR IITM 기기에서 형광 신호의 증가로서 정량화한다. 화합물에 의한 hM3 및 hM5의 억제는 2 nM 아세틸콜린 활성화에 대한 반응에서의 형광 신호의 감소에 의해 측정한다.
CHO 세포를 가습 인큐베이터 (5 ％ CO2 및 37℃)에서 선별제를 함유하지 않는 DMEM/F12 배지 (위센트 (Wisent) 319-075-CL) 중 8000개 세포/웰/50 ㎕로 24시간 동안 384-웰 흑색/투명 바닥 폴리-D-리신 플레이트 (벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson), 4663)에 플레이팅한다. 실험하기 전에, 플레이트를 뒤집어서 세포 배양 배지를 제거한다. 행크 (Hank) 균형 염 용액 1× (위센트 311-506-CL), 10 mM Hepes (위센트 330-050-EL) 및 2.5 mM 프로베니시드 (pH 7.4) (시그마 알드리치 캐나다 (Sigma Aldrich Canada) P8761-100g)의 로딩 용액 25 ㎕를 2 μM 칼슘 지시 염료 (FLUO-4AM, 몰레큘러 프로브즈 (Molecular Probes) F14202) 및 플루론산 F-127 0.002 ％ (인비트로겐 (Invitrogen) P3000MP)와 함께 각각의 웰에 첨가한다. 실험 시작 전에 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한다. 세포를 분석 완충액으로 4회 세척하여 인큐베이션을 종결하고, 웰 당 25 ㎕의 잔류 완충액을 남긴다. 이어서, 세포 플레이트를 화합물 첨가용으로 제조된 FLIPR로 옮긴다.
실험일에, FLIPR 장비에 첨가하기 위해 아세틸콜린 및 화합물을 분석 완충액으로 3배 농도 범위로 희석한다 (10 포인트 연속 희석). 모든 칼슘 분석을 위해, 10초 동안 기준선 판독을 행한 후, 12.5 ㎕의 화합물을 첨가하여, 37.5 ㎕의 전체 웰 부피를 생성한다. 효능제를 첨가하기 전에, 60개의 사진에 대해 매초마다 데이터를 수집하고, 이어서 20개의 사진에 대해 매 6초마다 수집한다. hM3 및 hM5의 경우, 효능제 첨가 이전에, 10초 동안 제2 기준선 판독을 행한 후, 효능제 또는 완충액 12.5 ㎕를 첨가하여, 50 ㎕의 최종 부피를 생성한다. 효능제 자극 이후, FLIPR은 계속해서 60개의 사진에 대해 매초마다 데이처를 수집하고, 이어서 20개의 사진에 대해 매 6초마다 수집한다. 보드 CCD 카메라 상에서 FLIPR에 의해 필터 1 (방출 510-570 nm)을 이용하여 형광 방출을 판독한다.
칼슘 동원 출력 데이터는 화합물 및 효능제 판독 프레임 둘 다에 대해 최대의 상대 형광 단위 (RFU)에서 최소값을 차감하여 계산한다 (최대 RFU만을 이용하는 hM1 및 rM1은 제외). 데이터는 비-선형 곡선-대입 프로그램 (엑스엘핏 (XLfit) 버전 4.2.2 엑셀 애드-인 (Excel add-in) 버전 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버전 2.1.2 빌드 18)의 S자형 대입을 이용하여 분석한다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n'회 독립적 실험 평균의 기하학적 평균 ± 표준 오차로서 기록한다.
hM2 수용체 GTP γS 결합
클로닝된 인간 M2 수용체 (인간 무스카린성 수용체 아형 2, 진뱅크 수탁 번호 NM_000739)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer)로부터 입수한다 (RBHM2M). 막을 37℃에서 해동시키고, 23-게이지의 끝이 무딘 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2 (pH 7.4), 100 μM DTT) 중에 희석한다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝 (Corning))에서 60 ㎕로 수행되는 10-포인트 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가한다. 투여량-반응 곡선 플레이트 (5× 농도)로부터 10 ㎕를 또 다른 384 웰 플레이트 (다음의 25 ㎕ 함유: hM2 막 5 ㎍, 플래쉬블루 비드 (Flashblue bead) (퍼킨-엘머) 500 ㎍ 및 GDP 25 μM)로 옮긴다. 3.3배의 (60,000 dpm) GTPγ35S (최종 0.4 nM)를 함유하는 추가 15 ㎕를 상기 웰에 첨가하여, 50 ㎕의 전체 웰 부피를 생성한다. 기저 및 최대 자극된 [35S]GTPγS 결합은 최종 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 존재 및 부재하에 측정한다. 막/비드 혼합물을 플레이트에 분포시키기 전에 15분 동안 실온에서 25 μM GDP와 함께 예비-인큐베이션한다 (최종 12.5 μM). [35S]GTPγS 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 2 μM)의 역전을 이용하여 화합물의 길항제 특성 (IC50)을 분석한다. 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 400 rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 방사성 (cpm)은 트리룩스 (Trilux) (퍼킨-엘머)에서 계수한다.
EC50, IC50 및 Emax의 값은 자극된 [35S]GTPγS 결합률(％) 대 로그 (리간드 (몰))의 비-선형 곡선-대입 프로그램 (엑스엘핏 버전 4.2.2 엑셀 애드-인 버전 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버전 2.1.2 빌드 18)의 S자형 대입을 이용하여 얻는다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n'회의 독립적 실험 평균의 기하학적 평균 ± 표준 오차로서 기록한다.
hM4 수용체 GTP γS 결합
클로닝된 인간 M4수용체 (인간 무스카린성 수용체 아형 4, 진뱅크 수탁 번호 NM_000741)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막은 퍼킨-엘머로부터 입수한다 (RBHM4M). 막을 37℃에서 해동시키고, 23-게이지의 끝이 무딘 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2 (pH 7.4), 100 μM DTT) 중에 희석한다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝)에서 60 ㎕로 수행되는 10-포인트 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가한다. 투여량-반응 곡선 플레이트 (5× 농도)로부터 10 ㎕를 또 다른 384 웰 플레이트 (다음의 25 ㎕ 함유: hM4 막 10 ㎍, 플래쉬블루 비드 (퍼킨-엘머) 500 ㎍ 및 GDP 40 μM)로 옮긴다. 3.3배의 (60,000 dpm) GTPγ35S (최종 0.4 nM)를 함유하는 추가 15 ㎕를 상기 웰에 첨가하여, 50 ㎕의 전체 웰 부피를 생성한다. 기저 및 최대 자극된 [35S]GTPγS 결합은 최종 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 존재 및 부재하에 측정한다. 막/비드 혼합물을 플레이트에 분포시키기 전에 15분 동안 실온에서 40 μM GDP와 함께 예비-인큐베이션한다 (최종 20 μM). [35S]GTPγS 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 10 μM)의 역전을 이용하여 화합물의 길항제 특성 (IC50)을 분석한다. 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 400 rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 방사성 (cpm)은 트리룩스 (퍼킨-엘머)에서 계수한다.
EC50, IC50 및 Emax의 값은 자극된 [35S]GTPγS 결합률(％) 대 로그 (리간드 (몰))의 비-선형 곡선-대입 프로그램 (엑스엘핏 버전 4.2.2 엑셀 애드-인 버전 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버전 2.1.2 빌드 18)의 S자형 대입을 이용하여 얻는다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n'회의 독립적 실험 평균의 기하학적 평균 ± 표준 오차로서 기록한다.
상기 기재된 하나 이상의 분석을 이용하여 측정된 본 발명의 특정 화합물의 특정 생물학적 특성을 하기 표 1에 열거한다.
Figure pct00007
래트 SNL 열 통각과민 분석
래트에서 문헌 [Kim and Chung (1992)] (참고 문헌 1)에 기재된 바와 같은 척수 신경 결찰 수술을 시행한다. 요컨대, 래트를 이소플루란으로 마취시키고, 좌측 L5 및 L6을 분리하고, 4-0 견사로 단단히 결찰시킨다. 상처를 봉합하고 조직 접착제를 도포하여 밀폐시킨다. 화합물 시험은 수술후 9일 내지 36일에 수행한다.
거동 시험을 위해, 동물을 최소 30분 동안 시험실 환경에 적응시킨다. 통각과민의 정도를 평가하기 위해, 동물을 유리 표면 (30 ℃로 유지됨) 상에 두고, 열-공급원을 왼발의 발바닥 표면에 집중시킨다. 열의 개시에서부터 동물이 발을 움츠릴 때까지의 시간을 기록한다. 각각의 동물에 대해 2회 시험한다 (두 시험 사이에는 10분의 간격을 둠). 미처리 (naive) 동물에 비한 발 움츠림 잠복기 (PWL, 두 시험의 평균)의 감소는 통각과민 상태를 나타낸다. 미처리 군의 평균 PWL보다 적어도 2초 낮은 PWL을 갖는 래트를 화합물 시험을 위해 선택한다.
각각의 개별 실험은 몇몇 군의 SNL 래트로 이루어지며, 한 군에게는 비히클을 제공하는 반면, 다른 군에는 상이한 투여량의 시험 제품을 제공한다. 모든 실험에서, 안정한 열-통각과민 기준선을 보장하기 위해 약물 또는 비히클 투여 이전에 발바닥 시험을 이용하여 열 통각과민에 대해 동물을 시험하고, 화합물 시험을 위해 래트를 균일하게 군으로 나눈다. 비히클 또는 약물 투여 후 적합한 간격에서, 또 다른 시험을 수행하여 PWL을 측정한다. 일반적으로, 2회의 개별 실험으로부터의 결과를 함께 모으고, 데이터는 평균 발 움츠림 잠복기 (PWL) (초) ± 평균의 표준 오차 (SEM)로서 나타낸다.
본 발명의 모델을 이용하여 예정된 비율의 (예를 들어, 0.64:1) 본 발명의 화합물 및 모르핀을 함유하는 조합물을 시험할 수 있다. 조합 약물을 래트에게 피하로, 경구로 또는 그의 조합으로, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 조합물에 대한 결과 (ED50으로 표현)를 동일하거나 유사한 투여량 범위에서 본 발명의 화합물 및 모르핀에 대해 단독으로 수득한 결과와 비교할 수 있다. 조합물의 ED50이 본 발명의 화합물 및 모르핀을 단독으로 사용하여 측정한 ED50을 기준으로 하여 계산한 이론적인 ED50보다 훨씬 더 낮은 경우, 조합물에 대한 상승효과를 나타낸다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 추가로 기재될 것이고, 하기 실시예에는 본 발명의 화합물을 제조하고, 정제하고, 분석하고, 생물학적으로 시험할 수 있는 방법이 기재되지만, 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
정제용 LCMS 조건: 고 pH LCMS 정제는 하기 사양으로 엑스브릿지 (Xbridge) 컬럼 상에서 수행하였다: 엑스브릿지 정제용 C18 OBD, 30 x 50, 5 um, 구동 시간: 10분, 고 pH 정제용 LCMS를 위한 이동상은 pH 약 10의 물 및 아세토니트릴이었다. pH 약 10의 물은 하기 방식으로 제조하였다: 매 4 ℓ의 물에 대해 NH4HCO3 (최종 농도 10 mM) 3.16 g, 진한 수산화암모늄 15 mL을 용해시켰다. 실험 부분에서의 구배에 대한 기재, 예컨대 "고 pH, 30→50 ％ CH3CN"은 구동의 출발 구배가 1분 동안 30 ％ CH3CN/70 ％ 물이고, 이어서 7분 내에 50 ％ CH3CN/50 ％ 물에 이른 후, 100 ％ CH3CN으로 2분 세척함을 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 캠브릿지소프트 (Chembridgesoft) 명명 프로그램 (켐오피스 (Chemoffice) 9.0.7)으로 명명할 수 있다.
키랄 초임계 유체 크로마토그래피 조건: 키랄 SFC는 하기 사양으로 키랄팩 (ChiralPak) AD-H 또는 키랄팩 AS-H 상에서 수행하였다: 크기 10 x 250 mm, 입도 5 uM, 주 용리액은 메탄올, 이소프로판올 및 디메틸에틸아민과 같은 공-용리액과 혼합된 CO2였다. 컬럼 온도: 35 ℃, 역압 100 Bar. 215 nM 파장에서 UV에 의해 검출.
중간체 합성
중간체 1: (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00008
단계 A. ((1S,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트의 제조
Figure pct00009
0 ℃에서, 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (10 g, 43.67 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (4 mL, 52 mmol)을 적가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (7.35 mL, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (15 g)로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00010
단계 B. tert-부틸 (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실카르바메이트의 제조
Figure pct00011
DMF (25 mL) 중 ((1S,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (3 g, 9.76 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (1.27 g, 19.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음으로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 1 N NaOH (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.48 g)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00012
단계 C. (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥산아민의 제조
Figure pct00013
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실카르바메이트 (2.482 g, 9.76 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl의 용액 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.2 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 D. tert-부틸 4-((1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00014
메탄올 (20 mL) 중 (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥산아민 (HCl 염, 7.53 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (7.53 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (3 g, 14.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 여러번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.48 g, 98 ％)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00015
단계 E: tert-부틸 4-((1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00016
MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 mmol)의 용액에 Zn 분말 (6.5 g, 100 mmol)에 이어서 NH4Cl (1.36 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00017
단계 F. tert-부틸 4-((4aR,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴나졸린-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00018
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 4-((1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.22 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 (10 mL)에 이어서 디클로로메탄 (80 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (20 mL 씩 2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다 (표준 수성 후처리). 진공하에 농축시키고, 잔류물을 고 pH 정제용 LC/MS로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (648 mg, 2단계에 걸쳐 38 ％)로서 수득하였다.
Figure pct00019
단계 G. (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00020
디옥산 중 4 N HCl (5 mL) 중 tert-부틸 4-((4aR,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴나졸린-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (421 mg, 1.25 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (338 mg, 99 ％)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00021
중간체 2: (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00022
단계 A. tert-부틸 4-((1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00023
중간체 1의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로헥산아민 (3.75 g, 18.3 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.44 g, 18.3 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물 (6.45 g, 91 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00024
단계 B. tert-부틸 4-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00025
EtOH (80 mL) 중 tert-부틸 4-((1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (16.6 mmol)의 용액에 시클로헥센 (20 mL)에 이어서 20 ％ Pd(OH)2/C (0.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 고체 물질을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (5.24 g, 98 ％)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00026
단계 C. tert-부틸 4-(2-클로로-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00027
디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 4-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (895 mg, 3.0 mmol)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.32 mL, 4.1 mmol)에 이어서 트리에틸 아민 (0.46 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 표준 수성 후처리 후, 표제 화합물 (1.08 g, 96 ％)을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00028
단계 D. tert-부틸 4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00029
0 ℃에서, 무수 THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.08 g, 2.88 mmol)의 용액에 tBuOK (5.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 후, 조 생성물 (0.81 g, 83 ％)을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00030
단계 E. (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00031
4 N HCl (2 mL) 중 tert-부틸 4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00032
중간체 3: 4-(프로폭시메틸)시클로헥사논
Figure pct00033
단계 A: 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00034
톨루엔 (55 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.4755 g, 32.17 mmol), 에틸렌 글리콜 (4.13 mL, 73.99 mmol) 및 진한 황산 (0.1 mL, 1.88 mmol)의 혼합물을, 딘 스타크 (Dean Stark) 트랩으로 물을 제거하면서 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 표준 후처리 후, 표제 화합물을 연한 황색 오일 (5.51 g, 80 ％)로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올의 제조
Figure pct00035
디에틸 에테르 (50 mL) 중 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (5.5053 g, 25.69 mmol)의 용액을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (1.336 g, 35.20 mmol)을 15분에 걸쳐 조금씩 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 물 (1.3 mL), 15 ％ NaOH (1.3 mL) 및 물 (3.9 mL)을 반응 혼합물에 연속적으로 서서히 첨가하였다. Na2SO4를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 Et2O로 잘 세척하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (4.15 g, 94 ％)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00036
단계 C: 8-(프로폭시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00037
DMSO (5 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (0.4879 g, 2.83 mmol), 1-요오도프로판 (1.105 mL, 11.33 mmol) 및 분쇄된 수산화칼륨 (0.636 g, 11.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 69시간 동안 교반하였다. 염수 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 디에틸 에테르 (20 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.584 g, 96 ％)을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 D: 4-(프로폭시메틸)시클로헥사논의 제조
Figure pct00038
THF (12 mL) 중 8-(프로폭시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.5842 g, 2.73 mmol)의 용액에 3 M HCl (2.5 mL, 7.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 고체상 추출 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 디에틸 에테르 (8 mL씩 3회)로 용출시켰다. 용리액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3→30 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.229 g, 49.3 ％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 4: 4-(에톡시메틸)시클로헥사논
Figure pct00040
단계 A: 8-(에톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00041
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (0.3131 g, 1.82 mmol) 및 요오도에탄 (0.582 mL, 7.27 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물 (0.340 g, 93 ％)을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00042
단계 B: 4-(에톡시메틸)시클로헥사논의 제조
Figure pct00043
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-(에톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.364 g, 1.82 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물 (0.211 g, 74.5 ％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 5: 4-(이소프로폭시메틸)시클로헥사논
Figure pct00045
단계 A: 8-(이소프로폭시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00046
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (0.4374 g, 2.54 mmol), 2-요오도프로판 (1.977 ml, 19.81 mmol) 및 산화은(I) (1.104 g, 4.76 mmol)의 혼합물을 빛으로부터 보호하면서 실온에서 141시간 동안 교반하였다. Et2O (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 여과하였다. 고체를 Et2O로 잘 세척하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)과 헥산 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.476 g, 87 ％)을 무색 액체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 4-(이소프로폭시메틸)시클로헥사논의 제조
Figure pct00047
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-(이소프로폭시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.4757 g, 2.22 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (3→30 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.251 g, 66.5 ％)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00048
중간체 6: 4-프로폭시시클로헥사논
Figure pct00049
단계 A: 4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조
Figure pct00050
메탄올 (100 mL) 중 4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (5.0134 g, 32.10 mmol)의 용액을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (3.64 g, 96.30 mmol)을 20분에 걸쳐 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 후, 표제 화합물 (5.56 g, 109 ％)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00051
단계 B: 8-프로폭시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00052
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.3865 g, 2.44 mmol) 및 1-요오도프로판 (0.953 mL, 9.77 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물 (0.346 g, 70.6 ％)을 연한 황색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00053
단계 C: 4-프로폭시시클로헥사논의 제조
Figure pct00054
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-프로폭시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.3456 g, 1.73 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (3→30 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.162 g, 60.0 ％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00055
중간체 7: 4-이소프로폭시시클로헥사논
Figure pct00056
단계 A: 8-이소프로폭시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00057
중간체 5의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.4401 g, 2.78 mmol) 및 2-요오도프로판 (2.166 ml, 21.70 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물 (0.449 g, 81 ％)을 연한 황색 액체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00058
단계 B: 4-이소프로폭시시클로헥사논의 제조
Figure pct00059
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-이소프로폭시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.4489 g, 2.24 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (3→30 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.278 g, 80 ％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 8: 4-(프로프-2-이닐옥시)시클로헥사논
Figure pct00061
단계 A: 8-(프로프-2-이닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00062
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.4080 g, 2.58 mmol) 및 3-브로모프로프-1-인 (자일렌 중 80 중량％) (0.286 mL, 2.58 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (3→30 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.085 g, 16.75 ％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00063
단계 B: 4-(프로프-2-이닐옥시)시클로헥사논의 제조
Figure pct00064
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-(프로프-2-이닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.3009 g, 1.53 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물 (0.214 g, 92 ％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
중간체 9: 4-(시클로프로필메톡시)시클로헥사논
Figure pct00066
단계 A: 8-(시클로프로필메톡시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00067
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.411 g, 2.60 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.3 mL, 3.09 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물 (0.544 g, 99 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 4-(시클로프로필메톡시)시클로헥사논의 제조
Figure pct00068
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-(시클로프로필메톡시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.5440 g, 2.56 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3→30 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.196 g, 45.5 ％)을 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 10: 4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥사논
Figure pct00070
단계 A: 8-((시클로프로필메톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00071
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 (0.599 g, 102 ％)을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (0.447 g, 2.60 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.3 mL, 3.09 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥사논의 제조
Figure pct00072
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-((시클로프로필메톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.599 g, 2.65 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.148 g, 30.6 ％)을 수득하였다.
Figure pct00073
중간체 11: 4-((2-플루오로에톡시)메틸)시클로헥사논
Figure pct00074
단계 A: 8-((2-플루오로에톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00075
수소화나트륨 (광유 중 60 ％) (0.087 g, 2.18 mmol)을 펜탄으로 세척하고, 이어서 질소 분위기하에 무수 DMSO (2 mL) 중에 현탁시켰다. 무수 DMSO (3 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (0.3407 g, 1.98 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.432 g, 1.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 Et2O (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (10 mL씩 3회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc / 헵탄 혼합물)로 정제하여, 표제 화합물 (0.137 g, 31.7 ％)을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 B: 4-((2-플루오로에톡시)메틸)시클로헥사논의 제조
Figure pct00077
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-((2-플루오로에톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.1246 g, 0.57 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5→60 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.074 g, 73.9 ％)을 수득하였다.
Figure pct00078
중간체 12: 4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥사논
Figure pct00079
단계 A: N3-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)피리딘-3,4-디아민의 제조
Figure pct00080
디클로로메탄 (23 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (0.767 g, 4.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 mL, 4.90 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 얼음 배스에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.68 mmol)를 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석한 후, 1 N NaOH (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.126 g, 101 ％)을 수득하였고, 이를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00081
단계 B: 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00082
수소화나트륨 (광유 중 60 ％) (0.180 g, 4.50 mmol)을 펜탄으로 세척하고, 이어서 질소 분위기하에 무수 THF (2 mL) 중에 현탁시켰다. 무수 THF (4 mL) 중 2,2-디플루오로에탄올 (0.369 g, 4.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (4 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸 메탄술포네이트 (0.5627 g, 2.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 50시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 용액 (10 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 수성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 히드로매트릭스 고체상 추출 카트리지에 로딩하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (12 mL씩 3회)로 용출시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0→100 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 생성물 (0.314 g, 59.1 ％)을 약간 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00083
단계 C: 4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥사논의 제조
Figure pct00084
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.313 g, 1.33 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5→60 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.235 g, 92 ％)을 수득하였다.
Figure pct00085
중간체 13: 4-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로헥사논
Figure pct00086
단계 A: 8-((시클로부틸메톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00087
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (0.5168 g, 3.00 mmol) 및 (브로모메틸)시클로부탄 (0.405 mL, 3.60 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물 (0.475 g, 65.9 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 4-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로헥사논의 제조
Figure pct00088
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-((시클로부틸메톡시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.4752 g, 1.98 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc와 헵탄의 혼합물로 용출), 표제 화합물 (0.106 g, 27.4 ％)을 수득하였다.
Figure pct00089
중간체 14: 4-(에톡시메틸)-4-메틸시클로헥사논
Figure pct00090
단계 A: 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00091
THF (10 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (1.666 mL, 3.33 mmol)의 용액을 -78 ℃ 배스로 냉각시켰다. THF (10 mL) 중 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.3569 g, 1.67 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.26 mL, 4.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. Et2O (15 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 추가의 Et2O (15 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5→50 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.327 g, 86 ％)을 수득하였다.
Figure pct00092
단계 B: (8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올의 제조
Figure pct00093
중간체 3의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.327 g, 1.43 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물 (0.264 g, 99 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00094
단계 C: 8-(에톡시메틸)-8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure pct00095
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 (0.254 g, 1.36 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물 (0.304 g, 104 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00096
단계 D: 4-(에톡시메틸)-4-메틸시클로헥사논의 제조
Figure pct00097
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 8-(에톡시메틸)-8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.3 g, 1.39 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc / 헵탄), 표제 화합물 (0.175 g, 74.2 ％)을 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 15: 3-(에톡시메틸)시클로펜타논
Figure pct00099
단계 A: 에틸 1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트의 제조
Figure pct00100
톨루엔 (7 mL) 중 3-옥소시클로펜탄카르복실산 (0.6402 g, 5.00 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.557 mL, 9.99 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (0.416 mL, 2.50 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.048 g, 0.25 mmol)의 혼합물을, 딘 스타크 트랩으로 물을 제거하면서 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (30 mL)와 NaHCO3의 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-일메탄올의 제조
Figure pct00101
중간체 3의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 에틸 1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트 (0.8631 g, 4.31 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (25→100 ％ EtOAc/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.293 g, 43.0 ％)을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 C: 7-(에톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.4]노난의 제조
Figure pct00103
중간체 3의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-일메탄올 (0.2855 g, 1.80 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물 (0.361 g, 107 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00104
단계 D: 3-(에톡시메틸)시클로펜타논의 제조
Figure pct00105
중간체 3의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 7-(에톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.4]노난 (0.335 g, 1.8 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3→30 ％ EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.202 g, 79 ％)을 수득하였다.
Figure pct00106
중간체 16: ((1s,4s)-4-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로헥실)메탄올
Figure pct00107
단계 A: (1s,4s)-에틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 제조
Figure pct00108
에탄올 (150 mL) 중 (1s,4s)-에틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 (12.07 g, 70.5 mmol) 및 탄산칼륨 (9.72 g, 70.05 mmol)의 혼합물을 환류하에 15분 동안 교반하였다. 물 (75 mL) 중 1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄 요오다이드의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (100 mL) 및 NaHCO3의 수용액 (5 ％, 100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0→10 ％의 메탄올 (1 ％ NH4OH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (11.78 g, 66 ％)을 수득하였다.
Figure pct00109
단계 B: (1s,4s)-에틸 4-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 제조
Figure pct00110
디클로로메탄 (100 mL) 중 (1s,4s)-에틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (11.3 g, 44.6 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 0 ℃에서, 트리에틸 오르토포르메이트 (37.09 mL, 22.30 mmol)에 이어서 p-톨루엔 술폰산을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (5 ％, 150 mL)에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 생성물 (11.4 g, 78 ％)을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 C: ((1s,4s)-4-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로헥실)메탄올의 제조
Figure pct00112
테트라히드로푸란 중 수소화알루미늄리튬 (2.84 g, 74.8 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 (1s,4s)-에틸 4-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (14.4 g, 44.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0 ℃에서, 물 (2.8 mL), 수산화나트륨의 용액 (15 ％, 8.4 mL) 및 물 (8.4 mL)을 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 황산마그네슘 (25 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 생성물 (10.6 g, 85 ％)을 수득하였다.
Figure pct00113
중간체 17: (4aR,8aR)-6,6-디플루오로-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00114
단계 A: 트랜스-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조
Figure pct00115
질소 분위기하에, iPrOH (60 mL) 중 7-옥사스피로[바이시클로[4.1.0]헵탄-3,2'-[1,3]디옥솔란] (4.81 g, 30.80 mmol) (공지된 방법으로 제조: 문헌 [C. Y. Cheng, S. C. Wu, L. W. Hsin, S. W. Tam; Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7]) 및 페닐메탄아민 (3.92 g, 36.58 mmol)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 및 MeOH)로 정제하여, 표제 생성물 (4.85 g, 60 ％)을 수득하였다.
Figure pct00116
단계 B: (7R,8R)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조
Figure pct00117
트랜스-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (4.14 g, 15.72 mmol)을 실온에서 에틸 아세테이트 (40 mL)와 iPrOH (10 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. D-아미그달린산 ((R)-(-)-만델산) (1.196 g, 7.86 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 80 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 (3.09 g)를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 이소프로판올/MeOH (1:1, 40 mL)에 이어서 MeOH (20 mL) 중에서 재결정화시켜, (7R,8R)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (1.350 g, 20.67 ％)의 (R)-(-)-만델산 염을 수득하였다. 절대 배위는 (7R,8R)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 (R)-(-)-만델산 염의 x-선으로 확인하였다. (7R,8R)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 (R)-만델산 염을 1 N NaOH로 처리하여, 유리 염기 형태의 (7R,8R)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올을 수득하였다.
Figure pct00118
단계 C: (7R,8R)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조
Figure pct00119
MeOH (60 mL) 중 (7R,8R)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (2.00 g, 7.59 mmol) 및 10 ％ Pd/C (0.6 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 40 psi의 수소 가스 분위기 및 실온에서 2일 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.130 g, 86 ％)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00120
단계 D: 벤질 4-((7R,8R)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00121
CH2Cl2 (30 mL) 중 (7R,8R)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.93 g, 5.37 mmol) 및 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.252 g, 5.37 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.422 g, 6.71 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (30 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 / MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (1.720 g, 82 ％)을 수득하였다.
Figure pct00122
단계 E: 벤질 4-(2-브로모-N-((7R,8R)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00123
CH2Cl2 (40 mL) 중 벤질 4-((7R,8R)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.762 g, 4.51 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.8 mL, 4.51 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 -45 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 2-브로모아세틸 클로라이드 (0.710 g, 4.51 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -45 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (50 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수, 2 N HCl (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.85 g)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 F: 벤질 4-((4aR,8aR)-3-옥소헥사히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-6,2'-[1,3]디옥솔란]-4(7H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00125
무수 THF (40 mL) 중 벤질 4-(2-브로모-N-((7R,8R)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.85 g)의 용액을 -45 ℃로 냉각시켰다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트의 용액 (THF 중 1 M, 9.02 mL, 9.02 mmol)을 반응 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 -45 ℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하였다. EtOAc (100 mL)를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc / 헵탄), 표제 화합물 (0.450 g, 23.2 ％, 2단계)을 수득하였다.
Figure pct00126
단계 G: 벤질 4-((4aR,8aR)-3,6-디옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00127
THF (5 mL) 중 벤질 4-((4aR,8aR)-3-옥소헥사히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-6,2'-[1,3]디옥솔란]-4(7H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.05 mmol) 및 HCl의 수용액 (3 N, 2 mL, 6.00 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (10 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 (265 mg)을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00128
단계 H: 벤질 4-((4aR,8aR)-6,6-디플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00129
0 ℃에서, 디클로로메탄 (1 mL) 중 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (240 mg, 1.49 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (5 mL) 중 벤질 4-((4aR,8aR)-3,6-디옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (265 mg, 0.69 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하였다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물 (176 mg, 62.8 ％)을 수득하였다.
Figure pct00130
단계 I: (4aR,8aR)-6,6-디플루오로-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00131
iPrOH (30 mL) 중 벤질 4-((4aR,8aR)-6,6-디플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (172 mg, 0.42 mmol) 및 Pd/C (10 ％) (30 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 30 psi 압력하에 30분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 생성물 (112 mg, 97 ％)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00132
중간체 18: (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00133
단계 A: (7S,8S)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조
Figure pct00134
트랜스-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (2.63 g, 9.99 mmol)을 실온에서 에탄올 (40 mL) 중에 용해시켰다. 에탄올 (10 mL) 중 (S)-2-히드록시-2-페닐아세트산 (0.760 g, 4.99 mmol)의 용액을 50 ℃에서 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 50 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 수집하고, MeOH로부터 2회 재결정화시켜, (7S,8S)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 (S)-만델산 염 (1.650 g, 39.8 ％)을 수득하였다. 염을 그의 유리 염기로 전환시켰다.
Figure pct00135
단계 B: (7S,8S)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조
Figure pct00136
MeOH (40 mL) 중 (7S,8S)-7-(벤질아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (1.15 g, 4.37 mmol) 및 10 ％ Pd/C (0.3 g, 0.28 mmol)의 혼합물을 40 psi 압력하에 실온에서 2일 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.745 g, 98 ％)을 수득하였다.
Figure pct00137
단계 C: 벤질 4-((7S,8S)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00138
CH2Cl2 (25 mL) 중 (7S,8S)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.735 g, 4.24 mmol) 및 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.990 g, 4.24 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.124, 5.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (10 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH / 디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물 (1.313 g, 79 ％)을 수득하였다.
Figure pct00139
단계 D: 벤질 4-(2-브로모-N-((7S,8S)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00140
CH2Cl2 (15 mL) 중 벤질 4-((7S,8S)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.06 g, 2.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.529 mL, 2.99 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 -40 ℃에서 10분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (2 mL) 중 브로모아세틸 클로라이드 (0.427 g, 2.71 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl의 용액 (1 N, 3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (10 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.260 g, 91 ％)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00141
단계 E: 벤질 4-((4aS,8aS)-3-옥소헥사히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-6,2'-[1,3]디옥솔란]-4(7H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00142
THF (30 mL) 중 벤질 4-(2-브로모-N-((7S,8S)-8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.26 g, 2.46 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 -40 ℃에서 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M) (5 mL, 5.00 mmol)를 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 -40 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)에 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc / 헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (0.420 g, 39.6 ％)을 수득하였다.
Figure pct00143
단계 F: 벤질 4-((4aS,8aS)-3,6-디옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00144
THF (5 mL) 중 벤질 4-((4aS,8aS)-3-옥소헥사히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-6,2'-[1,3]디옥솔란]-4(7H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (405 mg, 0.94 mmol) 및 3 N HCl 수용액 (2 mL, 6.00 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (20 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00145
단계 G: 벤질 4-((4aS,8aS)-6,6-디플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00146
CH2Cl2 (6 mL) 중 벤질 4-((4aS,8aS)-3,6-디옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.83 mmol) 및 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (267 mg, 1.66 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (10 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물 (221 mg, 65.3 ％)을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 H: (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00148
iPrOH (60 mL) 중 벤질 4-((4aS,8aS)-6,6-디플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (205 mg, 0.42 mmol) 및 Pd/C (10 ％) (50 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 30 psi 압력하에 30분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (130 mg, 94 ％)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제없이 사용하였다.
Figure pct00149
실시예 1 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 2 (부분입체이성질체 2): (4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00150
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 부분입체이성질체의 제조
Figure pct00151
MeOH (8 mL) 중 (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (HCl 염, 0.2424 g, 0.89 mmol)의 용액에 미세다공성-카르보네이트 수지 (3.07 mmol/g, 1.2 g, 3.7 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH로 잘 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 4-(프로폭시메틸)시클로헥사논 (0.151 g, 0.89 mmol) 및 아세트산 (10.14 ㎕, 0.18 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.263 g, 1.24 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 120시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 배리안 켐엘루트 (Varian ChemElut) 추출 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 디클로로메탄 (12 mL씩 3회)으로 세척하였다. 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 35→55 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (31.0 ％)로서 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 [조건: 키랄팩 AS 컬럼 (250 x 10 mm), 10 mL/분, 주 용리액: CO2, 공-용리액: 35 ％ (이소프로판올 중 0.1 ％ 디메틸에틸아민)]로 정제하여, 표제 화합물의 상응하는 2개의 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)를 수득하였다.
백색 고체로서 수득한 제1 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (실시예 1) (0.0249 g)이었다.
Figure pct00152
연한 황색 고체로서 수득한 제2 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 2 (실시예 2) (0.0597 g)였다.
Figure pct00153
실시예 03 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 04 (부분입체이성질체 2): (4aR,8aS)-1-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00154
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00155
실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (HCl 염, 0.2569 g, 0.94 mmol) 및 4-(이소프로폭시메틸)시클로헥사논 (0.160 g, 0.94 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 35→55 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (0.142 g, 38.6 ％)로서 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 상응하는 2개의 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)를 수득하였다.
백색 고체로서 수득한 제1 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (실시예 3) (0.0168 g)이었다.
Figure pct00156
백색 고체로서 수득한 제2 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 2 (실시예 4) (0.0340 g)였다.
Figure pct00157
실시예 5 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 6 (부분입체이성질체 2): (4aR,8aS)-1-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00158
(4aR,8aS)-1-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00159
실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (HCl 염, 0.1263 g, 0.46 mmol) 및 4-프로폭시시클로헥사논 (0.072 g, 0.46 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 45→65 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물의 상응하는 2개의 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)를 수득하였다.
백색 고체로서 수득한 제1 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (실시예 5) (0.024 g, 13.49 ％)이었다.
Figure pct00160
백색 고체로서 수득한 제2 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 2 (실시예 6) (0.020 g, 11.48 ％)였다.
Figure pct00161
실시예 7 (부분입체이성질체 1): (4aR,8aS)-1-(1-(4-이소프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 부분입체이성질체 1
Figure pct00162
(4aR,8aS)-1-(1-(4-이소프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00163
실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (HCl 염, 0.1207 g, 0.44 mmol) 및 4-이소프로폭시시클로헥사논 (0.069 g, 0.44 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 45→65 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물의 상응하는 2개의 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)를 수득하였다.
백색 고체로서 수득한 제1 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (0.0235 g, 14.12 ％)이었다.
Figure pct00164
백색 고체로서 수득한 제2 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 2 (실시예 7) (0.0268 g, 16.10 ％)였다.
Figure pct00165
부분입체이성질체 2를 상기 기재된 생물학적 분석 중 하나 이상을 이용하여 시험할 경우 효능이 나타나지 않았다.
실시예 8: (4aR,8aS)-1-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00166
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)의 제조
Figure pct00167
실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (HCl 염, 0.1248 g, 0.46 mmol) 및 4-(에톡시메틸)시클로헥사논 (0.071 g, 0.46 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 35→55 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (0.0344 g, 19.99 ％) (연한 황색 고체)로서 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 9: (4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로프-2-이닐옥시)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00169
(4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로프-2-이닐옥시)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00170
실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (HCl 염, 0.1221 g, 0.45 mmol) 및 4-(프로프-2-이닐옥시)시클로헥사논 (0.068 g, 0.45 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 35→55 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (연한 황색 고체) (0.0398 g, 23.89 ％)로서 수득하였다.
Figure pct00171
<표 1>
Figure pct00172
실시예 13 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 14 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00173
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00174
디클로로메탄 (5 mL) 중 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염, 0.2402 g, 0.87 mmol), 트리에틸아민 (0.097 mL, 0.70 mmol) 및 4-(에톡시메틸)시클로헥사논 (0.150 g, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.278 g, 1.31 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 94시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 배리안 켐엘루트 추출 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 디클로로메탄 (12 mL씩 3회)으로 세척하였다. 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 40→60 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (0.083 g, 24.93 ％)로서 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 [조건: 키랄팩 AD 컬럼 (250 x 10 mm), 10 mL/분, 주 용리액: CO2, 공-용리액: 55 ％ (메탄올 중 0.1 ％ 디메틸에틸아민)]로 정제하여, 표제 화합물의 상응하는 2개의 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)를 수득하였다.
황색 고체로서 수득한 제1 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (실시예 13)이었다.
Figure pct00175
황색 고체 (0.0369 g, 44.5 ％)로서 수득한 제2 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 2 (실시예 14)였다.
Figure pct00176
실시예 15: (4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00177
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00178
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염, 0.2482 g, 0.90 mmol) 및 4-(이소프로폭시메틸)시클로헥사논 (0.169 g, 0.99 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 50→70 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (0.236 g, 66.6 ％) (연한 황색 고체)로서 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 16 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 17 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00180
(4aS,8aS)-4-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00181
실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염, 0.1385 g, 0.50 mmol) 및 4-프로폭시시클로헥사논 (0.079 g, 0.50 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 45→65 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물의 상응하는 2개의 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)를 수득하였다.
갈색 검으로서 수득한 제1 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (실시예 16) (3.80 mg, 1.992 ％)이었다.
Figure pct00182
갈색 검으로서 수득한 제2 용출 분획은 표제 화합물의 부분입체이성질체 2 (실시예 17) (8.80 mg, 4.61 ％)였다.
실시예 18 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 19 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00184
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00185
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체의 혼합물 (실시예 15) (0.236 g, 0.60 mmol)을 키랄 고정상 상에서 SFC (조건: 키랄셀 (ChiralCel) AD 컬럼, 25 ％ (iPrOH + 0.1 ％ 디메틸에틸아민):CO2)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1)를 추가로 고 pH 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 50→70 ％ CH3CN)로 정제하였다 (실시예 18) (HCl 염, 0.082 g, 31.7 ％).
Figure pct00186
제2 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2)를 추가로 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 50→70 ％ CH3CN)로 정제하였다 (실시예 19) (HCl 염, 0.030 g, 11.55 ％).
Figure pct00187
실시예 20 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 21 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-(시클로프로필메톡시)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00188
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(시클로프로필메톡시)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00189
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (0.209 g, 0.76 mmol) 및 4-(시클로프로필메톡시)시클로헥사논 (0.1281 g, 0.76 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 45→65 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1) (실시예 20) (0.046 g, 15.47 ％)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
제2 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2) (실시예 21) (0.057 g, 19.23 ％)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 22 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 23 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00192
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00193
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염) (0.114 g, 0.48 mmol) 및 4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥사논 (0.0869 g, 0.48 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 50→70 ％ CH3CN)에 이어서 키랄 고정상 상에서 SFC 분리 (키랄팩 AD 컬럼, 30 ％ (iPrOH + 0.1 ％ DMEA):CO2)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1) (실시예 22) (0.045 g, 23.48 ％).
Figure pct00194
제2 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2) (실시예 23) (9.80 mg, 5.08 ％).
Figure pct00195
실시예 24 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 25 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00196
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00197
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염) (0.111 g, 0.40 mmol) 및 4-((2-플루오로에톡시)메틸)시클로헥사논 (0.0703 g, 0.40 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 40→60 ％ CH3CN)에 이어서 키랄 고정상 상에서 SFC (키랄팩 AD 컬럼, 55 ％ (MeOH + 0.1 ％ DMEA):CO2)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1) (실시예 24) (0.018 g, 11.44 ％).
Figure pct00198
제2 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2) (실시예 25) (0.038 g, 23.62 ％).
Figure pct00199
실시예 26 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 27 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00200
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00201
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염) (0.218 g, 0.79 mmol) 및 4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥사논으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 50→70 ％ CH3CN)에 이어서 키랄 고정상 상에서 SFC (키랄팩 AD 컬럼, 55 ％ (MeOH + 0.1 ％ DMEA):CO2)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1) (실시예 26).
Figure pct00202
제2 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2) (실시예 27) (0.075 g, 22.73 ％)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 28 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 29 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00204
(4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00205
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염) (0.134 g, 0.49 mmol) 및 4-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로헥사논 (0.0955 g, 0.49 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 60→80 ％ 아세토니트릴)에 이어서 키랄 고정상 상에서 SFC (키랄팩 AD 컬럼, 35 ％ (iPrOH + 0.1 ％ DMEA):CO2)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1) (실시예 28) (0.020 g, 9.92 ％).
Figure pct00206
제2 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2) (실시예 29) (0.013 g, 6.48 ％).
Figure pct00207
실시예 30 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 31 (부분입체이성질체 2): (4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)-4-메틸시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체
Figure pct00208
(4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)-4-메틸시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00209
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 염 (0.273 g, 0.99 mmol) 및 4-(에톡시메틸)-4-메틸시클로헥사논 (0.169 g, 0.99 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 50→70 ％ 아세토니트릴)에 이어서 키랄 고정상 상에서 SFC (키랄팩 AD 컬럼, 40 ％ (EtOH + 0.1 ％ DMEA):CO2)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 1) (실시예 30) (0.049 g, 12.65 ％).
Figure pct00210
제2 용출 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2) (실시예 31) (0.027 g, 7.01 ％).
Figure pct00211
실시예 32: (4aR,8aR)-4-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00212
단계 A: (4aR,8aR)-4-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00213
0 ℃에서 질소 분위기하에, 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M, 2.74 ml, 2.74 mmol)를 THF (11.0 ml) 중 2-브로모-N-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (665 mg, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 50→70 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물 (180 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00214
단계 B: 1-((1s,4s)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)-4,4-디에톡시피페리딘의 제조
Figure pct00215
질소 분위기하에, DMF (44.6 ml) 중 수소화나트륨 (1.069 g, 26.74 mmol)의 현탁액을 DMF (22.28 ml) 중 ((1s,4s)-4-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로헥실)메탄올 (4.24 g, 13.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화나트륨 (2.004 g, 13.37 mmol)에 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (5.00 g, 37.0 mmol)을 생성된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가량의 (브로모메틸)시클로프로판 (4.30 g, 31.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 반응물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 중에 용해시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올 / EtOAc (8→12 ％))로 정제하여, 표제 화합물 (2.380 g, 52.4 ％)을 수득하였다.
Figure pct00216
단계 C: 1-((1s,4s)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-온의 제조
Figure pct00217
1-((1s,4s)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)-4,4-디에톡시피페리딘 (2.38 g, 7.01 mmol)을 THF (58.4 ml) 중에 용해시키고, HCl (물 중 6 N, 11.68 ml, 70.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물 (2.15 g)을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 30→50 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물 (0.500 g, 26.9 ％)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00218
단계 D: (1R,2R)-2-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00219
질소 분위기하에, 빙초산 (9.5 ㎕, 0.17 mmol)을 디클로로메탄 (13.100 ml) 중 (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (191 mg, 1.66 mmol) 및 1-((1s,4s)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-온 (500 mg, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (527 mg, 2.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 NaHCO3 (150 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물 (500 mg, 83 ％)을 수득하였다.
단계 E: 2-브로모-N-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드의 제조
Figure pct00221
-45 ℃에서 질소 분위기하에, DIPEA (0.240 ml, 1.37 mmol) 및 2-브로모아세틸 클로라이드 (227 mg, 1.37 mmol)를 디클로로메탄 (13.50 ml) 중 (1R,2R)-2-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올 (500 mg, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -45℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제없이 사용하였다.
Figure pct00222
실시예 33 (거울상이성질체 1) 및 실시예 34 (거울상이성질체 2): (시스)-4-(1-((1s,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 거울상이성질체
Figure pct00223
단계 A: (시스)-4-(1-((1s,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2의 제조
Figure pct00224
실시예 32의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 2-브로모-N-(1-((1s,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-((트랜스)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (1553 mg, 3.38 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 50→70 ％ 아세토니트릴)에 이어서 정제용 LCMS (저 pH, 물 중 30→50 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물을 거울상이성질체의 혼합물 (TFA 염, 300 mg)로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 정제용 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 15:85 (0.1 ％ 디에틸아민을 함유하는 에탄올): 헵탄)로 분리하여, 표제 화합물의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 분획은 거울상이성질체 1 (실시예 33) (98 mg, 6.99 ％)이었다. 체류 시간: 15.0분 (키랄팩 AD 컬럼, 15:85 (0.1 ％ 디에틸아민을 함유하는 에탄올): 헵탄).
Figure pct00225
제2 용출 분획은 거울상이성질체 2 (실시예 34) (110 mg, 7.84 ％)였다. 체류 시간: 20.3분 (키랄팩 AD 컬럼, 15:85 (0.1 ％ 디에틸아민을 함유하는 에탄올): 헵탄).
Figure pct00226
단계 B: 4,4-디에톡시-1-((1s,4s)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘의 제조
Figure pct00227
DMSO (38.2 ml) 중 ((1s,4s)-4-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로헥실)메탄올 (5.00 g, 17.52 mmol), 요오도에탄 (5.60 ml, 70.07 mmol) 및 분쇄된 수산화칼륨 (3.93 g, 70.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 염수 (90 mL) 및 디에틸 에테르 (120 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (120 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00228
단계 C: 1-((1s,4s)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-온의 제조
Figure pct00229
HCl (물 중 1 N, 20 mL, 658.24 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중 4,4-디에톡시-1-((1s,4s)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘 (4.00 g, 12.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 이어서 1 N NaOH 용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00230
단계 D: (시스)-2-(1-((1S,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올 (라세미체)의 제조
Figure pct00231
디클로로메탄 (26.500 ml) 중 (시스)-2-아미노시클로헥산올 (513 mg, 3.38 mmol) (라세미체), 1-((1s,4s)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-온 (810 mg, 3.38 mmol) 및 DIPEA (0.473 ml, 2.71 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1076 mg, 5.08 mmol)를 생성된 혼합물에 첨가하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액 (10 mL) 및 NaOH 용액 (1 N, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00232
단계 E: 2-브로모-N-(1-((1s,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-((트랜스)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드의 제조
Figure pct00233
실시예 32의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 2-(1-((1s,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 35 및 실시예 36: (4aR,8aR)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (부분입체이성질체 1, 실시예 35) 및 (4aR,8aR)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (부분입체이성질체 2, 실시예 36)
Figure pct00234
CH2Cl2 (6 mL) 중 (4aR,8aR)-6,6-디플루오로-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (112 mg, 0.41 mmol) 및 4-(이소프로폭시메틸)시클로헥사논 (87 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (108 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 (3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (10 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (시스/트랜스 혼합물) (106 mg, 60 ％)로서 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 SFC (키랄셀 OD-H, 20 ％ MeOH (0.1 ％ DMEA 함유), 초임계 CO2)로 정제하여, 표제 생성물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
부분입체이성질체 1 (실시예 35) (54 mg). 체류 시간: 3.80분.
Figure pct00235
부분입체이성질체 2 (실시예 36) (28 mg). 체류 시간 4.85 분.
Figure pct00236
실시예 37 및 38: (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (부분입체이성질체 1, 실시예 37) 및 (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (부분입체이성질체 2, 실시예 38)
Figure pct00237
CH2Cl2 (6 mL) 중 (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (130 mg, 0.47 mmol) 및 4-(이소프로폭시메틸)시클로헥사논 (130 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (126 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 (3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (10 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (108 mg, 53 ％)로서 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 SFC (키랄팩 AD-H 컬럼, 20 ％ MeOH (0.1 ％ DMEA 함유), 초임계 CO2)로 분리하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
부분입체이성질체 1 (실시예 37): (12.00 mg), 체류 시간: 6.63분.
Figure pct00238
NMR 결과를 근거로, 부분입체이성질체 1의 하단 헥실 고리 상의 치환기는 트랜스 배위를 가질 수 있다.
부분입체이성질체 2 (실시예 38): (48.0 mg), 체류 시간 7.93분.
Figure pct00239
NMR 결과를 근거로, 부분입체이성질체 2의 하단 헥실 고리 상의 치환기는 시스 배위를 가질 수 있다.
실시예 39: (4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2
Figure pct00240
단계 A: (4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00241
무수 DMSO (5.00 mL) 중 (4aS,8aS)-4-(1-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2 (48 mg, 0.15 mmol), 수산화칼륨 (40.0 mg, 0.71 mmol) 및 요오도에탄 (0.06 mL, 0.75 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동결건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 30→50 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물 (8.8 mg, 17 ％)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
단계 B: 에틸 3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)시클로부탄카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)의 제조
Figure pct00243
나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (1.827 g, 8.19 mmol)를 디클로로메탄 (55 mL) 중 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (1.5 g, 5.46 mmol), 에틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (0.854 g, 6.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.913 mL, 6.55 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (80 mL)을 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (80 mL씩 2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 생성물 (2.180 g, 110 ％)을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00244
단계 C: 3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)시클로부탄카르복실산의 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00245
2 N 수산화나트륨의 용액 (11.80 mL, 23.60 mmol)을 메탄올 (55 mL) 중 에틸 3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)시클로부탄카르복실레이트 (1.83 g, 4.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류 수용액을 pH 1로 산성화시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 10→30 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2 (0.746 g, 47.0 ％)를 고체로서 수득하였다.
제1 용출 부분입체이성질체는 표제 생성물의 부분입체이성질체 1이었다 (특징화되지 않음). 제2 용출 부분입체이성질체는 표제 화합물의 부분입체이성질체 2였다.
Figure pct00246
단계 D: (4aS,8aS)-4-(1-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00247
0 ℃에서, 톨루엔 중 이소프로필 카르보노클로리데이트의 용액 (1.886 ml, 1.89 mmol)을 THF 중 3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)시클로부탄카르복실산의 부분입체이성질체 2 (334 mg, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.394 ml, 2.83 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 60분 동안 교반한 후, 물 (1.2 ml) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (143 mg, 3.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 90분 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 물 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 30 ％ → 50 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물 (144 mg, 47.4 ％)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 40: (4aS,8aS)-4-(1-(3-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2
Figure pct00249
DMF (3.0 mL) 중 (4aS,8aS)-4-(1-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2 (95 mg, 0.29 mmol)의 용액을 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서, 수소화나트륨 (35.4 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, (브로모메틸)시클로부탄 (226 mg, 1.47 mmol)을 적가하고, 혼합물을 160 ℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (5 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 50 ％ → 70 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물 (26.0 mg, 20.67 ％)을 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 41: (4aS,8aS)-4-(1-(3-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2
Figure pct00251
(4aS,8aS)-4-(1-(3-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00252
0 ℃에서 질소 분위기하에, 수소화나트륨 (27.9 mg, 0.70 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 (4aS,8aS)-4-(1-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2 (45 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, (브로모메틸)시클로프로판 (0.108 mL, 1.12 mmol)을 적가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 물 (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (5 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (고 pH, 물 중 40 ％ → 60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물 (20.80 mg, 36.1 ％)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 42: (4aS,8aS)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00254
단계 A: (4aS,8aS)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00255
수소화나트륨 (22.74 mg, 0.57 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-클로로-N-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (110 mg, 0.27 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 배스로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 용액 (5 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc (25 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 물 (50 mL씩 2회) 및 염수 (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ MeCN)로 정제하여, 표제 생성물을 고체 (HCl 염, 37.0 mg, 33.6 ％)로서 수득하였다.
Figure pct00256
단계 B: (1S,3R)-에틸 3-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로펜탄카르복실레이트의 제조
Figure pct00257
에탄올 (25 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노시클로펜탄카르복실산 (1.3 g, 10.07 mmol) 및 탄산칼륨 (3.48 g, 25.16 mmol)의 혼합물을 환류하에 가열하였다. 물 (10 mL) 중 1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄 요오다이드 (4.06 g, 15.10 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 용액이 pH 1에 도달할 때까지 2 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (100 mL)에 녹이고, 고체 물질을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (100 mL)에 녹였다. 진한 H2SO4 (1 ml)를 혼합물에 첨가하고, 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액 (200 mL)에 서서히 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (고 pH, 50→70 ％ MeCN)로 정제하여, 표제 생성물 (0.6 g, 19 ％)을 수득하였다.
Figure pct00258
단계 C: ((1S,3R)-3-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로펜틸)메탄올의 제조
Figure pct00259
수소화알루미늄리튬의 용액 (THF 중 2 M, 1.196 ml, 2.39 mmol)을 디에틸 에테르 (50 mL) 중 (1S,3R)-에틸 3-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로펜탄카르복실레이트 (0.6 g, 1.91 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (0.1 mL), 15 ％ NaOH (0.1 mL) 및 물 (0.3 mL)을 반응 혼합물에 연속적으로 서서히 첨가하였다. Na2SO4를 혼합물에 첨가하고, 여과하였다. 고체를 Et2O로 잘 세척하고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.51 g, 98 ％)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00260
단계 D: 4,4-디에톡시-1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘의 제조
Figure pct00261
요오도에탄 (0.607 mL, 7.52 mmol)을 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 ((1S,3R)-3-(4,4-디에톡시피페리딘-1-일)시클로펜틸)메탄올 (0.51 g, 1.88 mmol) 및 분쇄된 수산화칼륨 (0.422 g, 7.52 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염수 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 디에틸 에테르 (20 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.5 g, 89 ％)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00262
단계 E: 1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-온의 제조
Figure pct00263
염산 (2 N, 15 mL, 30.00 mmol)을 메탄올 (15 mL) 중 4,4-디에톡시-1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘 (0.5 g, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. pH > 8이 될 때까지 중탄산나트륨의 포화 용액을 잔류 용액에 서서히 첨가하고, 디클로로메탄 (30 mL씩 2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물 (0.220 g, 58 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00264
단계 F: (1S,2S)-2-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00265
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.310 g, 1.46 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 (0.112 g, 0.98 mmol) 및 1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-온 (0.22 g, 0.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물 (0.150 g, 47.3 ％)을 수득하였다.
Figure pct00266
단계 G: 2-클로로-N-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드의 제조
Figure pct00267
2-클로로아세틸 클로라이드 (0.057 g, 0.51 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중 (1S,2S)-2-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올 (0.15 g, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.129 mL, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염수 (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 (0.130 g, 70.1 ％)을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00268
실시예 43: (4aS,8aS)-4-(1-((1S,3R)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00269
실시예 42 (단계 A 내지 단계 G)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (1R,3S)-3-아미노시클로펜탄카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00270
실시예 44 (부분입체이성질체 3) 및 실시예 45 (부분입체이성질체 4): (4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 3 및 부분입체이성질체 4
Figure pct00271
단계 A: (4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)의 제조
Figure pct00272
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aS,8aS)-4-(피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (HCl 염) (0.319 g, 1.16 mmol) 및 3-(에톡시메틸)시클로펜타논 (0.1815 g, 1.28 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (구배: H2O 중 30→50 ％ CH3CN)로 정제하여, 표제 생성물의 부분입체이성질체의 혼합물 (0.305 g, 72.1 ％)을 수득하였다.
단계 B: (4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 3 및 부분입체이성질체 4의 제조
(4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 (0.288 g, 0.79 mmol)를 키랄 상 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 20 ％ (EtOH + 0.1 ％ 디에틸아민):80 ％ 헵탄)에 이어서 또 다른 키랄 상 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 10 ％ (EtOH + 0.1 ％ 디에틸아민):10 ％ (MeOH + 0.1 ％ 디에틸아민):80 ％ 헵탄 (필요한 경우))로 분리하였다.
제1 HPLC 조건 (키랄팩 AD 컬럼, 20 ％ (EtOH + 0.1 ％ 디에틸아민):80 ％ 헵탄)하의 제1 용출 이성질체 (0.040 g, 13.82 ％)는 표제 화합물의 부분입체이성질체 1이었고, 실시예 43과 동일하였다.
제1 HPLC 조건 (키랄팩 AD 컬럼, 20 ％ (EtOH + 0.1 ％ 디에틸아민):80 ％ 헵탄)하의 제2 용출 이성질체 (6.60 mg, 2.292 ％)는 표제 화합물의 부분입체이성질체 2였고, 실시예 42와 동일하였다.
제1 HPLC 조건 (키랄팩 AD 컬럼, 20 ％ (EtOH + 0.1 ％ 디에틸아민):80 ％ 헵탄)하의 제3 용출 이성질체 (4.70 mg, 1.632 ％)는 표제 화합물의 부분입체이성질체 3 (실시예 44)이었다.
Figure pct00273
제1 HPLC 조건 (키랄팩 AD 컬럼, 20 ％ (EtOH + 0.1 ％ 디에틸아민):80 ％ 헵탄)하의 제4 용출 이성질체 (0.012 g, 4.27 ％)는 표제 화합물의 부분입체이성질체 4 (실시예 45)였다.
Figure pct00274
실시예 46: (4aR,8aR)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00275
단계 A: (4aR,8aR)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure pct00276
실시예 42의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 2-클로로-N-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)-N-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (0.125 g, 0.31 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 40→60 ％ MeCN)로 정제하여, 표제 생성물 (0.060 g, 48.0 ％)을 수득하였다.
Figure pct00277
단계 B: (1R,2R)-2-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올의 제조
Figure pct00278
실시예 42의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (0.082 g, 0.71 mmol) 및 1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-온 (0.16 g, 0.71 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물 (0.11g, 47 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00279
단계 C: 2-클로로-N-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)-N-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아세트아미드의 제조
Figure pct00280
실시예 42의 단계 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (1R,2R)-2-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일아미노)시클로헥산올로부터 제조하였다. 조 생성물 (0.125 g, 92 ％)을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00281
실시예 47: (4aS,7aR)-4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온
Figure pct00282
단계 A: (4aS,7aR)-4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00283
실시예 32의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 2-브로모-N-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 (60 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. 물 중 옥살산 용액을 첨가하여 옥살레이트 염을 제조하였다.
Figure pct00284
단계 B: (1R,2S)-2-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로펜탄올의 제조
Figure pct00285
질소 분위기하에, 트리에틸아민 (0.156 ml, 1.12 mmol)을 디클로로메탄 (3.996 ml) 중 (1R,2S)-2-아미노시클로펜탄올 (63.0 mg, 0.62 mmol) 및 1-((1s,4s)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-온 (188 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (198 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 NaHCO3 (15 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 생성물 (20 mg, 9 ％)을 수득하였다.
Figure pct00286
단계 C: 2-브로모-N-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드의 제조
Figure pct00287
실시예 32의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (1R,2S)-2-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로펜탄올로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00288
실시예 48 (거울상이성질체 1) 및 실시예 49 (거울상이성질체 2): 4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
Figure pct00289
단계 A: 4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2의 제조
Figure pct00290
32의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 실시예, 표제 화합물을 2-브로모-N-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 (702 mg, 1.49 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물의 거울상이성질체의 혼합물 (42 mg, 7.22 ％)을 수득하였다.
표제 화합물의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 키랄 SFC (키랄팩 OD-H 컬럼, 25:75 (0.1 ％ 디메틸에틸아민을 함유하는 이소프로판올): 초임계 CO2)로 분리하였다.
제1 용출 분획은 표제 화합물의 거울상이성질체 1 (실시예 48) (15.0 mg, 2.4 ％)이었다. 체류 시간: 5.02분 (키랄팩 OD-H 컬럼, 25:75 (0.1 ％ 디메틸에틸아민을 함유하는 이소프로판올): 초임계 CO2).
Figure pct00291
제2 용출 분획은 표제 화합물의 거울상이성질체 2 (실시예 49)였다. 체류 시간: 5.44분 (키랄팩 OD-H 컬럼, 25:75 (0.1 ％ 디메틸에틸아민을 함유하는 이소프로판올): 초임계 CO2).
Figure pct00292
단계 B: 2-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로펜탄올의 제조
Figure pct00293
실시예 47의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 트랜스-2-아미노시클로펜탄올 (369 mg, 2.68 mmol) 및 1-((1s,4s)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-온 (810 mg, 2.68 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 40→60 ％ 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물 (521 mg, 55.4 ％)을 수득하였다.
Figure pct00294
단계 C: 2-브로모-N-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)-N-(2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드의 제조
Figure pct00295
실시예 32의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 트랜스-2-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일아미노)시클로펜탄올 (521 mg, 1.49 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00296
실시예 50 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 51 (부분입체이성질체 2): (4aR,8aS)-1-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2
Figure pct00297
단계 A: (4aR,8aS)-1-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 제조
Figure pct00298
실시예 13 및 실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (HCl 염) (0.2517 g, 0.92 mmol) 및 4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥사논 (0.194 g, 1.01 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (고 pH, 물 중 50→70 ％ 아세토니트릴)에 이어서 키랄 고정상 상에서 SFC (키랄팩 AD 컬럼, 55 ％ (EtOH + 0.1 ％ DMEA):CO2)로 정제하여, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
제1 용출 이성질체 (0.049 g, 12.97 ％)는 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (실시예 50)이었다. 체류 시간: 2.67분 (키랄팩 AD-H 컬럼, 55 ％ EtOH (0.1 ％ DMEA 함유), 초임계 CO2).
Figure pct00299
제2 용출 이성질체 (0.022 g, 5.68 ％)는 표제 화합물의 부분입체이성질체 2 (실시예 51)였다. 체류 시간: 3.39분 (키랄팩 AD-H 컬럼, 55 ％ EtOH (0.1 ％ DMEA 함유), 초임계 CO2).
Figure pct00300

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00301

    상기 식에서,
    각각의 R1은 플루오로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7알콕시, C3 - 7시클로알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐옥시, C2 - 6알케닐옥시-C1-6알킬, C2 - 6알키닐옥시, C2 - 6알키닐옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, 디-C1 - 6알킬아미노, C3 - 7헤테로시클로알킬옥시, C3 - 7헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알콕시, C6 - 10아릴-C1-3알킬, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알콕시, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1-3알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬옥시, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시 및 C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7알콕시, C3 - 7시클로알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐옥시, C2 - 6알케닐옥시-C1-6알킬, C2 - 6알키닐옥시, C2 - 6알키닐옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, 디-C1 - 6알킬아미노, C3 -7-헤테로시클로알킬옥시, C3 - 7헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알콕시, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬옥시, C3 - 7시클로알킬-C1-3알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시 및 C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬은 페닐, C3 -6시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C3 - 5헤테로아릴, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NRR', 할로겐, -NO2, -NRR', -(CH2)pNRR' 및 -C(=O)-NRR'으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로겐화 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로겐화 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로겐화 C1 - 6알킬, CN, C1 - 6알콕시 및 할로겐화 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R3은 함께 C1-6알킬렌, C1 - 6알킬렌옥시 또는 할로겐화 C1 - 6알킬렌을 형성하고;
    R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
    q는 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0,1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Y는 -CR5R6-, -O- 또는 -S-이고;
    X는 -CR5R6-, -NR7-, -O- 또는 -S-이고;
    각각의 R5, R6 및 R7은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 할로겐화 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R 및 R'은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화 C1 - 6알킬이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 -CR5R6이고 추가로 상기 화합물은 (4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)-1-메틸시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CH2-또는 -NH-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 CH2 또는 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐옥시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알콕시, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C3 - 6시클로알킬-C1-3알콕시 또는 할로겐화 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, C1 - 3알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, C1 - 3알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, q가 2인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, t가 0인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, s가 0인 화합물.
  15. (4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-(4-이소프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-(4-(프로프-2-이닐옥시)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-(4-에틸시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-프로폭시시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-(시클로프로필메톡시)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(4-(에톡시메틸)-4-메틸시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aR)-4-(1-((1s,4S)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (시스)-4-(1-((1s,4S)-4-(에톡시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aR)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(3-((시클로부틸메톡시)메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(3-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로부틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-((1S,3R)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,8aS)-4-(1-(3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aR)-4-(1-((1R,3S)-3-(에톡시메틸)시클로펜틸)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aS,7aR)-4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온;
    4-(1-((1s,4R)-4-((시클로프로필메톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-3(2H)-온;
    (4aR,8aS)-1-(1-(4-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)옥타히드로퀴나졸린-2(1H)-온
    으로부터 선택된 화합물, 그의 거울상이성질체, 그의 부분입체이성질체, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물.
  16. (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 그의 부분입체이성질체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물.
  17. (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-((1r,4S)-4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물.
  18. (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-((1s,4S)-4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물.
  19. 실시예 38에서 제조한 바와 같은 (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 2, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물.
  20. 실시예 38에서 제조한 바와 같은 (4aS,8aS)-6,6-디플루오로-4-(1-(4-(이소프로폭시메틸)시클로헥실)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 부분입체이성질체 1, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 통증의 요법을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 정신분열증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  26. 통증의 요법이 필요한 온혈동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 통증의 요법을 위한 방법.
  27. 알츠하이머병의 요법이 필요한 온혈동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 알츠하이머병의 요법을 위한 방법.
  28. 정신분열증의 요법이 필요한 온혈동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 정신분열증의 요법을 위한 방법.
  29. 불안증의 요법이 필요한 온혈동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 불안증의 요법을 위한 방법.
  30. 우울증의 요법이 필요한 온혈동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 우울증의 요법을 위한 방법.
  31. 하기 화학식 II의 화합물을 화합물
    Figure pct00302
    과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00303

    <화학식 II>
    Figure pct00304

    상기 식에서,
    각각의 R1은 플루오로, C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7알콕시, C3 - 7시클로알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐옥시, C2 - 6알케닐옥시-C1-6알킬, C2 - 6알키닐옥시, C2 - 6알키닐옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, 디-C1 - 6알킬아미노, C3 - 7헤테로시클로알킬옥시, C3 - 7헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알콕시, C6 - 10아릴-C1-3알킬, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알콕시, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1-3알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬옥시, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시 및 C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C3 - 7시클로알킬, C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7알콕시, C3 - 7시클로알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐옥시, C2 - 6알케닐옥시-C1-6알킬, C2 - 6알키닐옥시, C2 - 6알키닐옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, 디-C1 - 6알킬아미노, C3 -7-헤테로시클로알킬옥시, C3 - 7헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알콕시, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬옥시, C3 - 7시클로알킬-C1-3알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시 및 C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬은 페닐, C3 -6시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C3 - 5헤테로아릴, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NRR', 할로겐, -NO2, -NRR', -(CH2)pNRR' 및 -C(=O)-NRR'으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로겐화 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로겐화 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 할로겐화 C1 - 6알킬, CN, C1 - 6알콕시 및 할로겐화 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R3은 함께 C1-6알킬렌, C1 - 6알킬렌옥시 또는 할로겐화 C1 - 6알킬렌을 형성하고;
    R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
    q는 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0,1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Y는 -CR5R6-, -O- 또는 -S-이고;
    X는 -CR5R6-, -NR7-, -O- 또는 -S-이고;
    각각의 R5, R6 및 R7은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 할로겐화 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R 및 R'은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화 C1 - 6알킬이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 -CR5R6이다.
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